CH678272A5

CH678272A5 -

Info

Publication number: CH678272A5
Application number: CH385288A
Authority: CH
Inventors: Sumiaki Tsuru; Ichiro Masuno
Original assignee: Ars Japan Kk
Priority date: 1988-10-13
Filing date: 1988-10-14
Publication date: 1991-08-30
Also published as: DE3834944A1

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft einen Arzneimittelträger gemäss Oberbegriff des Anspruchs 1.

Wird im Falle einer Entzündung oder eines Tumors ein Arzneimittel angewandt, hängt der Heilungseffekt davon ab, wie lange es auf den örtlich betroffenen Teil einwirken kann. Im allgemeinen besteht im lebenden Körper die Tendenz, ein Arzneimittel als eine fremde Substanz in möglichst kurzer Zeit aus dem Körper zu entfernen. Unmittelbar nach Verabreichung eines Arzneimittels an den lebenden Körper beginnt die Absorption des Arzneimittels durch den Blutkreislauf und die Ausscheidung des Medikaments aus dem lebenden Körper nach Passieren der Nieren oder der Leber.

Um einen lang anhaltenden Heilungseffekt zu erzielen, ist es notwendig, das Medikament gegen die schnelle Ausscheidung aus dem lebenden Körper solange als möglich in der Nähe der betroffenen Teile zurückzuhalten. Um dieser Forderung gerechtzuwerden, ist eine Vielzahl von Dosierungsverfahren und Arzneimittelfreigabematerialien vorgeschlagen worden und zur Anwendung gekommen.

Beispielsweise wird ein Arzneimittel allmählich in Intervallen in ein ausgewähltes Blutgefäss gegeben, wodurch die Konzentration des Arzneimittels im Blut auf einem gegebenen konstanten Wert gehalten wird. Gemäss einem weiteren Beispiel wird ein vorgegebenes Volumen eines Arzneimittels in einer Lipo-somkapsel oral an einen lebenden Körper verabreicht, wobei dann das eingekapselte Arzneimittel allmählich beim Durchlaufen des Darmtraktes innerhalb von etwa 10 Stunden über die Darmwand absorbiert wird. Diese herkömmlichen Dosierungsverfahren erlauben es jedoch nicht, das Arzneimittel in der Nähe der betroffenen Teile eines lebenden Körpers, etwa von Tumoren, zu halten, so dass das Arzneimittel seine heilende Wirkung auf den betroffenen Teil nicht bis an seine Grenzen ausüben kann.

Daher ist es Ziel der Erfindung, einen Arzneimittelträger der eingangs erwähnten Art bereitzustellen, durch den die oben beschriebenen Nachteile der herkömmlichen Dosierungsverfahren vermieden werden und der eine hinreichend lange Präsenz des Arzneimittels an den zu behandelnden Teilen des Körpers gewährleistet, so dass seine Heilwirkung auf die betroffenen Teile voll ausgenutzt wird.

Dieses Ziel wird erfindungsgemäss mittels des im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 definierten Arzneimittelträgers erreicht.

Der den Arzneimittelträger bildende poröse Formkörper kann implantierbar sein und in direktem Kontakt mit einem bestimmten betroffenen Teil oder in der Nähe eines bestimmten betroffenen Teils des Körpers eingepflanzt werden. Er kann aber auch in Form kleiner, injizierbarer Teilchen vorliegen, die in ein ausgewähltes Blutgefäss eingeführt werden, das zu dem zu behandelnden betroffenen Teil des Körpers führt.

Wesentlich ist dabei, dass der Formkörper biokompatibel ist, was bedeutet, dass er nicht immunogen, toxisch oder irritierend ist. Ausserdem sollte seine Porosität hinreichend gross sein, um eine relativ grosse Menge an Arzneimittel aufzunehmen.

Materialien, die diesen Anforderungen gerecht werden, sind

(1) Anorganische Materialien, wie Hydroxycaiciumapatit (HAP), Calciumtriphosphat (TCP) und andere Calciumphosphate;

(2) Synthetische makromolekulare Materialien, wie polymeres 2-HydroxyethyImethacrylat (HEMA) oder Polyvinylalkohol (PVA);

(3) Natürliche makromolekulare Materialien, wie Chitin oder Chitosan;

(4) Natürliche makromolekulare Materialien, wie Collagen und Collagenderivate.

Diese Substanzen sind bioverträglich und können in poröser Form hergestellt'werden. Tatsächlich können solche porösen Teilchen bei einem Gewicht von einem Gramm eine Gesamtoberfläche im Bereich von 50 bis 500 m2 in ihren offenen Poren aufweisen, wodurch eine hinreichend grosse Fläche bereitgestellt wird, durch welche das Arzneimittel in der benötigten Menge absorbiert und festgehalten wird.

Die Substanzen der Gruppe (1) können in poröser Form hergestellt werden, indem ein Treibmittel, etwa Wasserstoffperoxid, untergemischt wird, die resultierende aufschlemmungsähnliche Mischung getrocknet wird und die trockene Mischung gebrannt wird. Die Substanzen der Gruppen (2), (3) und (4) können durch glelchmässlges Mischen mit bestimmten Medien und Gefriertrocknen der Mischung in poröser Form hergestellt werden.

HAP und TCP aus der Gruppe (1) haben ein hohes Absorptionsvermögen für Protein, Zucker, Proteo-glycan und andere makromolekulare Substanzen, beispielsweise durch Cheiatbindungen, Wasserstoffbindungen und Quadrupolwechselwirkung. Poröse Körper aus diesen Substanzen sind geeignet, eine erhöhte Menge eines Arzneimittels, etwa eines Polysaccharids (Antikrebsmittel) in ihren offenen Poren aufzunehmen und es zu den betroffenen Teilen des lebenden Körpers zu transportieren.

Was HEMA, PVA, Chitin, Chitosan, Collagen und ihre Derivate anbelangt, so zeigen diese Substanzen der Gruppen (2), (3) und (4) an ihrer Oberfläche eine ausgewogene Hydrophilie und Hydrophobie. Diese Eigenschaften, zusammen mit elektrostatischen Eigenschaften der Oberflächen, bewirken eine wirksame Absorption von Proteinen, Farbstoffen und Sacchariden. Somit sind aus diesen Materialien hergestellte poröse Körper geeignet, erhöhte Mengen eines Arzneimittels festzuhalten und zu den betroffenen Teilen des lebenden Körpers zu transportieren.

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Ausführungsbeispiele werden nachstehend anhand der Zeichnungen näher beschrieben; dabei zeigen:

Fig. 1 (A) bis Fig. 6 (A) Draufsichten des Arzneimittelträgers;

5 Fig. 1 (B) bis Fig. 3 (B), Fig. 5 (B) und Fig. 6 (B) Seitenansichten des Arzneimittelträgers;

Fig. 4 (B) einen Schnitt durch einen Arzneimittelträger;

Fig. 7 die Veränderung der ADR-Konzentration in Mäuseblut in Abhängigkeit von der Zeit bei der chemischen Behandlung unter Verwendung von Adriamycin (Doxorubicin; ADR 1,5 mg/kg);

Fig. 8 die Veränderung der Tumorgrösse mit der Zeit bei der chemischen Behandlung unter Verwen-1 o dung von Adriamycin (Doxorubicin; ADR 1,5 mg/kg); und

Fig. 9 die Veränderung der Tumorgrösse mit der Zeit bei der chemischen Behandlung von 15 ausgewählten Patienten.

Beispiele für poröse Körper aus den vorstehend in den Gruppen (1), (2), (3) und (4) beschriebenen 15 Substanzen werden in Fig. 1 und Fig. 2 gezeigt.

Eine arzneimittelfreisetzende poröse Scheibe 1 nach Fig. 1 hat eine Dicke von 1 mm und einen Durchmesser von 5 mm und weist offene Poren auf. Die Porengrösse liegt im Bereich von 50 bis 500 nm.

Zuerst wird die poröse Scheibe der Sterilisation unterworfen und die so sterilisierte Scheibe in eine Arzneimittellösung eingetaucht. Wenn der Umgebungsdruck vermindert wird, wird die Luft in jeder Pore 20 durch das Arzneimittel ersetzt und dann das Arzneimittel an den inneren Wänden der Poren absorbiert. Dies führt zur Arzneimittel freisetzenden Scheibe 1. Wenn diese Scheibe in der Nähe eines zu behandelnden Tumors implantiert wird, übt das Arzneimittel über eine relativ lange Zeit seine Wirkung auf den Tumor aus. Genauer gesagt, reicht diese Wirkung von einigen Wochen bis zu mehreren Monaten, je nach der Größe der Scheibe, der das Arzneimittel absorbierenden und festhaltenden Kraft und anderen 25 Faktoren.

Einige Arzneimittel erfordern die Verwendung eines Liganden, der eine Wirkung auf die Bindung des Arzneimittels an die innere Oberfläche einer jeden Pore hat. Das poröse Material der das Arzneimittel freisetzenden Scheibe hat eine hohe Bioverträglichkeit, so dass die Scheibe von normalen Zellen oder durch Einwachsen in die interzelluläre Matrix im lebenden Körper festgehalten wird. Dann wird das Arz-30 neimittel aus den einzelnen Poren freigesetzt, tritt durch die Zellmembran oder die interzelluläre Matrix und erreicht die Zielzellen. Das Arzneimittel kann, wenn es mit einem monoklonalen Antikörper für die ausgewählten Zellen gekoppelt ist, eine Neigung für die ausgewählten Zielzellen aufweisen.

Die Scheibe 1 nach Fig. 1 hat eine abgerundete umgebende Kante, damit es das umgebende Gewebe nicht verletzt. Die Scheibe kann aus dem gleichen Grunde verschiedene Querschnittsformen aufwei-35 sen, wie in Fig. 2B gezeigt. Mit noch grösserer Sicherheit kann auch ein eiförmiger Körper 1, wie in Fig. 3 gezeigt, verwandt werden.

Ein dünner Körper 1 gemäss Fig. 4 hat zwei kleine Löcher 2, um die Bindung an das Gewebe zu erleichtern. Die dünnen Körper gemäss Fig. 5 und Fig. 6 haben aus dem gleichen Grund Eintrittsöffnungen 3.

Eine einzelne Arzneimittel freisetzende Freigabescheibe kann Träger für mehrere Arzneimittel sein, 40 wodurch ein kombinierter Heileffekt auf die betroffenen Teile des lebenden Körpers voll ausgenutzt werden kann. Es kann auch eine Vielzahl von arzneimittelfreigebenden Scheiben in der Nähe eines ausgewählten betroffenen Teils implantiert werden, wodurch ein gemeinsamer Heileffekt auf den gleichen betroffenen Teil ausgeübt wird.

Alle in den Fig. 1 bis 6 dargestellten Scheiben haben einen Durchmesser von mehreren mm, insbeson-45 dere von bis zu etwa 10 mm. Grössere oder kleinere Scheiben sind schwierig an einem festen Platz im lebenden Körper zu implantieren.

Nachstehend wird die Herstellung kleiner als Arzneimittelträger verwendbarer Teilchen am Beispiel von gebrannten Calciumphosphaten, z.B. HAP oder TCP, beschrieben. Diese Teilchen weisen einen Durchmesser von 10 bis 1000 nm auf. Kleinere Teilchen mit weniger als 10 nm werden bei der Injektion in 50 eine Arterie (zu) leicht transportiert, so dass es zu einer Anreicherung dieser Teilchen in der Niere kommen kann. Teilchen mit mehr als 1000 nm können nur unter Schwierigkeiten in eine Arterie injiziert werden.

Das Ca:P-Verhältnis in der Zusammensetzung des Calciumphosphats ist vorzugsweise gleich oder größer als 1,0, jedoch kleiner als 2,0 (1,0 Ca/P 2,0). Ein Ca:P-Verhältnis ausserhalb dieses Bereichs 55 macht das Arzneimittel freigebende Material leicht schmelzbar, was die Fähigkeit zum Festhalten und zur stetigen Freigabe des Arzneimittels über einen längeren Zeitraum vermindert.

Die Temperatur, bei der das Calciumphosphat calciniert wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 600 bis 1350°C. Die Calcinierung bei einer Temperatur unterhalb 600°C reicht nicht aus, um Teilchen zu bilden, so dass das calcinierte Material nur ein schlechtes Absorptionsvermögen für Makrophagen-ähnli-60 che Monocyten aufweist. Die Calcinierung bei einer Temperatur oberhalb von 1350°C zersetzt Apatit, so dass kein aktives keramisches Material gebildet werden kann.

Wenn die so hergestellten Arzneimittel freisetzenden Teilchen in eine zu einem bestimmten Tumor, etwa einer Krebsgeschwulst in einem lebendem Körper, führende Arterie injiziert werden, erreichen die das Arzneimittel freisetzenden Teilchen die Krebsgeschwulst und verbleiben dort, wobei sie eine anhal-65 tende Heilwirkung auf die Krebsgeschwulst ausüben und sich gleichzeitig dort anreichern und die zur

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Krebsgeschwulst führenden Kapillargefässe blockieren, wodurch die Nahrungsversorgung der Krebsgeschwulst und damit deren Wachstum verhindert wird.

Einige Beispiele der Anwendung der erfindungsgemässen Arzneimittel-freigebenden Teilchen auf experimentelle Tumoren und auf bösartige menschliche Lebertumoren werden nachstehend gegeben.

Beispiele

Der Heileffekt der arzneimittelfreisetzenden Teilchen wurde an MethA-Tumoren studiert, die in die Muskeln der rechten Hinterbeine einiger ausgewählter Mäuse übertragen wurden. Das verwandte Cal-ciumphosphatwarHydroxycalciumapatit (reiner Apatit; HAP). Die einzelnen Daten sind wie folgt.

Calcinierungstemperatur: 700 bis 800°C,

Ca/P-Stöchiometrie: 1,66, und durchschnittliche Teilchengröße: 50 bis 100 nm.

Zwei Wochen nach der Verpflanzung der Tumoren auf die rechten Hinterbeine ausgewählter Mäuse wurden diese Mäuse in zwei Gruppen getrennt. Der ersten Gruppe dieser Mäuse wurde Adriamycin (1,5 mg/kg ADR) in die gewöhnlichen Hüftarterien der gleichen Seite injiziert, auf weiche die MethA-Tu-moren übertragen worden waren. Entsprechend wurden der zweiten Gruppe dieser Mäuse mit Adriamycin (ADR) gefällte Apatit(HAP)teilchen in die Arterie injiziert. Die ADR-Konzentration wurde jeweils in Blutproben bestimmt, die einer jeden Maus in Abständen dem Fundus Venengeflecht entnommen wurde (HPLC-Methode) und die Tumor-inhibierende Wirkung bestimmt.

Die ADR-Konzentrationen im Serum erreichten 2 Minuten nach der arteriellen Injektion in der ersten und zweiten Gruppe Spitzenwerte. Im Verqleich mit der nur durch ADR-Arterieninjektion behandelten Gruppe, war die ADR-Konzentration in der durch HAP + ADR-Arterieninjektion behandelten Gruppe deutlich geringer (p 0,005); (siehe Fig. 7).

Die ADR-Konzentration im Tumor war in der durch HAP + ADR-Arterieninjektion behandelten Gruppe deutlich höher (p 0,001): Die HAP-Teilchen schienen als Mikro-BIockierung gewirkt und dadurch den Tumor mit einer erhöhten ADR-Konzentration versorgt zu haben (siehe Tabelle 1).

Bei der durch ADR-Arterienînjektion behandelten Gruppe (1,5 mg/kg) wurde keine Tumor-inhibierende Wirkung gefunden, während bei der durch HAP + ADR-Arterieninjektion behandelten Gruppe ein bemerkenswerter inhibierender Effekt gefunden wurde. In der durch HAP-Arterieninjektion behandelten Gruppe wurde ein bestimmbarer Tumor-inhibierender Effekt gefunden (siehe Fig. 8).

Verateichsbeispiele

Es wurden 15 Patienten ausgewählt, deren Leberkrebs nicht durch chirurgische Operation behandelt werden konnte.

Es wurde das gleiche Calciumphosphat verwandt, wie in den vorstehenden Beispielen. Sich entwickelnde Tumore wurden durch Angiographie und CT nach den für Hepatome geltenden Standards studiert, Ausgewählt wurden 5 Fälle in 2 Gebieten; 3 Fälle in 3 Gebieten; und 7 Fälle in 4 Gebieten und entfernten Transpositionen.

7 so ausgewählte Fälle waren blockiert; 6 Fälle war tuberös; und 2 Fälle waren infiltrativ.

Es wurden mit ADR gefüllte HAP-Teilchen verwandt (20 bis 50 mg). Eine sichere Injektion von HAP-ADR in die Bauch-Zwölffingerdarm-Arterie war nicht gewährleistet, weshalb die notwendigen Injektionen in die Leberarterie und ausgewählte Arterien seitlich der Leber vorgenommen wurden. Es wurde nur eine Behandlung durchgeführt.

Der Heileffekt wurde anhand der Reduktion der Tumorgrösse, hauptsächlich mit Hilfe der Angiographie, bestimmt, wobei aber auch das Ergebnis der Ultraschalldiagnose in Betracht gezogen wurde.

7 Fälle zeigten eine Tumorreduktion von 50 oder mehr Prozent (PR); 4 Fälle eine Tumorreduktion von 20 bis 50% (MR); 4 Fälle eine Tumorreduktion von 25 oder weniger Prozent (NC); und kein Fall eine Tu-morvergrösserung von 25 oder mehr Prozent (PD). Kurz gesagt betrug der therapeutische Effekt mit einer Wirkung, die gleich oder grösser war als PR, 47%, und der mit einer Wirkung, die gleich oder grösser als MR 73% (siehe Fig. 9).

Aus dem vorstehenden wird deutlich, dass nur eine einzige arterielle Injektion von gebrannten Teilchen aus Hydroxycalciumapatit oder Calciumtriphosphat eine bestimmbare Heilwirkung auf betroffene Teile des lebenden Körpers ausübte, ohne Irritationen zu verursachen. Die stetige Freisetzung von Arzneimittel aus HAP-Teilchen an betroffene Teile und die Blockierung der umgebenden Kapillargefässe bewirkte einen bemerkenswerten Tumor-inhibierenden Effekt.

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Tabelle 1

ADR-Konzentration im Tumori Stunde nach der chemischen Blockierungsbehandlung unter Verwendung von ADR (1,5 mg/kg)

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Chemische Behandlung

ADR-Konzentration

(g/g)

ADR allein

4,8

HAP + ADR-Btockierung

11,6

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Claims

Patentansprüche

15 1. Zur verzögerten Freigabe eines Arzneimittels bestimmter, in einen lebenden Körper einbringbarer, mindestens ein Arzneimittel enthaltender Arzneimittelträger, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelträger ein biokompatibler poröser Formkörper ist, dessen Poren mit Arzneimittel gefüllt sind.
2. Arzneimittelträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er implantierbar ist.
3. Arzneimittelträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er injizierbar ist.

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4. Arzneimittelträger nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Formkörper aus einem teilchenförmigen porösen anorganischen oder organischen Material gebildet ist.
5. Arzneimittelträger nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das teilchenförmige poröse anorganische Material ein gebranntes Calciumphosphat ist.
6. Arzneimittelträger nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Material ein

25 natürliches oder synthetisches makromolekulares Material ist.
7. Arzneimittelträger nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das synthetische makromolekulare Material polymeres 2-Hydroxyethylmethacrylat ist.
8. Arzneimittelträger nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das synthetische makromolekulare Material Polyvlnylalkohol ist.

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9. Arzneimittelträger nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche makromolekulare Material Chitin oder Chitosan ist.
10. Arzneimittelträger nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der poröse Körper scheibenförmig ist und eine Dicke von annähernd 1 mm und einen Durchmesser von 5 mm, vorzugsweise von annähernd 10 mm oder mehr, aufweist und dass die Porengrösse 50 bis 500 nm beträgt.

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11. Arzneimittelträger nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der teilchenförmige poröse Körper aus gebranntem Calciumphosphat gebildet ist und dass die durchschnittliche Teilchengrösse einem mittleren Durchmesser von 10 bis 1000 nm entspricht.

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