CH678598A5 - - Google Patents

Description

CH 678 598 A5

Beschreibung

Diese Erfindung bezieht sich auf orale Hygiene-Zusammensetzungen, welche das Wachstum von Bakterien auf Zahnoberflächen hemmen.

5 Die Vermeidung von haftenden Belägen von dentaler Plaque auf Säugerzähnen (insbesondere m menschlichen Zähnen) ist ein hocherwünschtes Resultat. Die dentale Plaque entsteht, wenn kariogene >'

oder andere Bakterientypen in Kolonien auf der Oberfläche der Zähne aggregieren und eine Ablagerung bilden, welche sich hartnäckig an der Oberfläche festhält. Es wird angenommen, dass die Ablagerung _

von Plaque' an der Oberfläche eines Zahnes eine der ersten Stufen der Entwicklung von dentaler Karies 10 und paradontaler Leidendarstellt.

Es sind schon viele Versuche unternommen worden, um die Ablagerung von Plaque an den Zahnoberflächen zu vermeiden und die Entfernung von Plaque von solchen Oberflächen zu bewirken. Beispielsweise ist das Bürsten, die Behandlung mit Zahnseide und die Verwendung von oralen Spülgeräten und interdentalen Stimulatoren versucht worden. Solche Behandlungen sind jedoch nicht vollständig erfolg-15 reich und müssen häufig durch periodische Behandlungen durch zahnärztliche Fachleute ergänzt werden.

In der europäischen Patentanmeldung EP-A 0 182 523 sind pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, welche für die Prävention oder merkliche Reduktion der (a) Kolonisierung auf Zahnoberflächen oder simulierten Zahnöberflächen durch kariogene oder andere Mikroorganismen, die gewöhnlich in ei-20 ner oralen Umgebung gefunden werden und (b) die haftenden Ablagerungen auf Zahnoberflächen von dentaler Plaque, die von solchen Mikroorganismen stammt, wirksam sind.

Die Herstellung von Polymeren für die Verwendung in den obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen ist in der EP-A 0 182 523 beschrieben, auf welche ausdrücklich Bezug genommen wird.

Chlorhexidin ist ein kationisches Antiseptikum, welches für die Verwendung in den medizinischen Be-25 rufen als topisches, antibakterielles Mittel während mehr als 20 Jahren weit verbreitet ist; seine Herstellung ist in der GB-A 705 838 beschrieben. Es wurde geschildert (Löe et al., Journal of Periodontal Research, 1970, Vol. 5, Seiten 79 bis 83), dass Chlorhexidin in der oralen Umgebung als Antiseptikum eingesetzt werden kann und dass unter gewissen Umständen eine Tendenz besteht, dass Chlorhexidin die Zähne färbt. Eine solche Färbung hat sich als Eigenschaft erwiesen, welche bei kationischen Anti-30 septika üblich ist. Es wurde gezeigt (Addy et al., Journal of Periodontal Research, Vol. 9, Seiten 134 bis 140), dass eine solche Färbung das Resultat einer Wechselwirkung zwischen dem kationischen Antiseptikum und diätetischen Komponenten darstellt, insbesondere mit solchen, die reich an Tannin sind, wie beispielsweise Kaffee, Tee oder Rotwein.

Es wurde nun gefunden, dass wenn gewisse Oberflächen, beispielsweise Zähne oder Hydroxyapatit 35 mit Kombinationen von sowohl (a) einem Polymer, welches nachstehend definiert wird und angehängte Po-lyalkylenoxidketten trägt, als auch mit (b) einem kationischen, antibakterielien Mittel behandelt wird, die resultierenden Zahnoberflächen überraschenderweise sowohl eine verbesserte antihaftende als auch antibakterielle Eigenschaften gegen gewisse orale Mikroorganismen aufweisen, z.B. kann die Kombination die sogenannte «Bio-Fäule» auf Zahnoberflächen kontrollieren.

40 Tatsächlich können äquivalente antibakterielle Effekte in Gegenwart des genannten Polymers beobachtet werden, wenn die Zahnoberfläche mit einer niedrigeren Konzentration einer Lösung des antibakteriellen Mittels behandelt wird. Im weiteren ist nun überraschenderweise gefunden worden, dass (i) die vorher genannte Tendenz der Färbung mit Chlorhexidin zumindest reduziert wird, es wird oft keine Zunahme der Färbung beobachtet, sogar, wenn mehr Chlorhexidin an der Zahnoberfläche in Gegenwart 45 des vorgenannten Polymers adsorbiert wird; dass (ii) die antibakteriellen Eigenschaften von gewissen kationischen antibakteriellen Mitteln, wie beispielsweise Chlorhexidin und Alexidin auf simulierten Zahnoberflächen erhöht werden, wenn die Oberfläche folgend auf oder mit einer Kombination eines sauren Polymers, z.B. Polymer 93W (wie nachstehend definiert) und dem vorhergenannten Mittel behandelt wird; und (iii) wenn Komposit-Wiederherstellungen, z.B. mit Occlusion (RTM), Opalux, Silux und Valux 50 P50 usw., zur Färbung durch kationische Antibiotika neigen, werden solche Färbungen in Gegenwart des vorhergenannten Polymers zumindest vermindert. Es wird darauf hingewiesen, dass die Reduktion mindestens dieser Färbung von den vorderen Zähnen besonders wünschenswert ist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demzufolge eine orale Hygiene-Zusammensetzung, die

55 (a) eine wirksame Menge mindestens eines kationischen, antibakterielien Mittels; und

(b) eine wirksame Menge mindestens eines Polymers, welches angehängte Polyalkylenoxid-Seitenket- y-

ten trägt, enthält.

Als antibakterielle Mittel, welche für die vorliegende Erfindung verwendet werden können, werden ^

60 u.a. Benzoalkoniumchlorid, bis-Pyridinamine, z.B. Octenidin oder vorzugsweise Polybiguanid, z.B. Aiexi- "

din oder bevorzugter ein bis-Biguanidin, z.B. Chlorhexidin erwähnt.

Unter «Polybiguanid» wird eine Verbindung verstanden, welche eine Mehrzahl von «in-chain» -Bigua-nidresten der allgemeinen Formel I

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NH NH M 11

-NH-C-NH-C-NH- 1

oder Tautomere davon aufweist. Oft bestehen zwei, drei oder vier solcher «in-chain»-Restè im erfin-dungsgemäss verwendeten antibakterielien Mittel. Die Möglichkeit, dass es genügend sein kann, mindestens den Hauptteil der sich wiederholenden Einheiten eines Polymers mit einem höheren Molekulargewicht, beispielsweise einem Molekulargewicht bis zu etwa 10 000 damit zu versehen, soll nicht ausgeschlossen werden.

Es wird darauf hingewiesen, dass falls ein Polybiguanid in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, es als freie Base vorhanden sein kann; vorzugsweise jedoch ist es als Salz davon, z.B. als Acetat oder Hydrochlorid oder bevorzügter, insbesondere wenn das Polybiguanid ein bis-Biguanid ist, welches die Struktur der allgemeinen Formel II aufweist, als das di-Gluconat, d.h. dass di-Gluconat von 1,6-di(4-Chlorphenyidiguanido)hexan vorhanden ist, wobei das letztere im Fachgebiet als Chlorhexidin bekannt ist.

NH NH

H II __

NH-C-NH-C-NH(CH2)6NH-C-NH-C-NH/ tfC1 11 II II ^'

NH NH

Es wird die Möglichkeit nicht ausgeschlossen, dass wenn Polybiguanid, beispielsweise Chlorhexidin in Form einer freien Base in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, dass dies in einer Zumischung (z.B. als Salz) auf der Zahnoberfläche als Salz mit einem sauren Polymer, wie es nachstehend definiert ist, geschehen kann.

Als mögliche Erklärungen, ohne daran gebunden zu sein, wird für die verbesserte antibakterielle Wirkung der erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzung vorgeschlagen:

(i) eine Erhöhung der Chlorhexidin-Menge, welche auf der Zahnoberfläche adsorbiert wird; und/oder

(ii) eine Änderung der Adsorptionsstärke des Chlorhexidines auf der Zahnoberfläche, so dass es für die Ausübung seines antibakteriellen Effektes auf der Oberfläche zugänglicher ist; und/oder

(iii) eine Änderung der Orientierung auf der Zahnoberfläche des adsorbierten Chlorhexidines, wodurch seine antibakteriellen Gruppen für die Bakterien, die sich zugänglicher sind; und/oder

(iv) eine lonenpaarung zwischen dem kationischen, antibakteriellen Mittel und, falls vorhanden, mit den sauren Anionen des Polymers.

In der erfindungsgemässen Zusammensetzung können mehrfache Wasserstoffbindungen zwischen dem Polymer und den Biguanid-Kationen zur vorgenannten Verbesserung bezüglich der Menge oder Änderung der Adsorptionsstärke oder der Orientierung beitragen.

Polymere, welche in der erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzung enthalten sind, sind vorzugsweise sauer, was bedeutet, dass mindestens eine Carbonsäure-Gruppe am Polymer-Gerüst vorhanden ist. Wir schliessen jedoch die Möglichkeit nicht aus, dass das Polymer amphoter, basisch oder neutral sein kann, obschon dies nicht bevorzugt wird.

Die Polyalkylenoxid-Seitenketten, die an die Polymere gebunden sind, welche von der erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzung erhalten sind, sind vorzugsweise Ethylenoxid-Gruppen. Es wird jedoch nicht ausgeschlossen, dass mindestens ein Teil davon alternative Polyniederalkylenoxid-Gruppen, wie beispielsweise Polypropylen sein kann.

Als Beispiele von Polymeren, welche in der erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzung enthalten sind, sollen u.a. Polymere erwähnt werden, welche eine oder mehrere sich wiederholende Einheiten der allgemeinen Struktur A

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X

und eine oder mehrere, sich wiederholende Einheiten der allgemeinen Struktur B

y enthalten, worin

X, das in der sich wiederholenden Einheit der Struktur A gleich oder verschieden sein kann und Y, welches in den sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, Kohlenwasserstoffreste oder substituierte Kohlenwasserstoffreste als Gerüst für das Polymer bedeuten; Z —CHRMDHR2- oder -(CH2)m- ist; worin, wenn Z -CHR1-CHR2 ist,

R1, das in der gleichen, sich wiederholenden Einheit der Struktur B (wenn n oder q 2 oder mehr ist) oder in verschiedenen, sich wiedèrholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe darstellt und

R2, welches in der gleichen, sich wiederholenden Einheit der Struktur B (wenn n oder q 2 oder mehr ist) oder in verschiedenen, sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest darstellt, mit der Ausnahme, dass R1 und R2 in einer einzelnen -CHRMÎHRZ-O- nicht beide Kohlenwasserstoffreste sein können;

R3, welches in der gleichen, sich wiederholenden Einheit der Struktur B (wenn q 2 oder mehr ist) oder in verschiedenen, sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe oder eine Acyl-Gruppe, welche von einer Alkansäure mit bis zu 5 C-Atomen abgeleitet ist, darstellt;

m, falls vorhanden, eine Zahl von 3 bis 10 ist n eine Zahl von 1 bis 60 ist, wobei n nicht in allen sich wiederholenden Einheiten 1 sein kann;

p eine Zahl von 1 bis 4 ist; und q eine Zahl von 1 bis 4 ist;

jede (C02H)-Gruppe über L an den Kohlenwasserstoffrest X gebunden sind, und falls p 2 bis 4 ist, durch L an eines oder verschiedene Kohlenstoffatome von X gebunden ist;

L gleich oder verschieden in sich wiederholenden Einheiten der Struktur A ist und eine oder mehrere direkte Bindungen oder Atomgruppen bedeutet, wobei jede Gruppe eine Kette aus einem oder mehreren Atomen für die Bindung einer (C02H)-Gruppe mit X zur Verfügung stellt, mit der Ausnahme, dass nicht mehr als zwei (C02H)-Gruppen direkt an das gleiche C-Atom in X gebunden sein können;

jede (ZO)nR3-Gruppe über einen oder mehrere M an den Kohlenwasserstoffrest Y gebunden ist und falls q 2 bis 4 ist durch M aus gleichen oder verschiedenen Kohlenstoffatomen von Y gebunden ist; M in sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden ist und aus einer oder mehreren direkten Bindungen und eine oder mehrere Gruppen von Atomen bedeutet, wobei jede Gruppe eine Kette aus einem oder mehreren Atomen für die Verbindung einer (ZO)nR3-Gruppe mit Y zur Verfügung stellt, mit der Ausnahme, dass nicht mehr als zwei (ZO)nR3-Gruppen nicht an das gleiche C-Atom in Y gebunden sein können; das Verhältnis der Anzahl -CCteH-Gruppen zur Anzahl der (ZO)R3-Gruppen im Bereich von 1:20 bis 20:1 liegt. .

Vorzugsweise sind sowohl R1 als auch R2, falls sie vorhanden sind, Wasserstoff.

Wenn R1 oder R2 eine Kohlenwasserstoff-Gruppe darstellt, ist es vorzugsweise eine Niederalkyl-gruppe, bevorzugter Methyl.

R3 ist vorzugsweise eine Niederalkylgruppe, bevorzugter Methyl.

Falls Z -(CH2)m- ist, bedeutet m vorzugsweise 4; dies erlaubt eine leichte Herstellung von -(ZO)n-aus Tetrahydrofuran.

Es wird darauf hingewiesen, dass die Definition des Polymers, welches in der Zusammensetzung enthalten ist (wie oben angegeben), ebenfalls ein Polymer enthalten soll, in welchem mindestens einige der

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Carboxylgruppen in den sich wiederholenden Einheiten der allgemeinen Struktur A in die entsprechenden Salzanionen CO2- übergeführt worden sind (diese werden als -COaH-Gruppen betrachtet, sofern das Verhältnis von Carboxyl zu -ZO-Gruppen betroffen ist), die entsprechenden Kationen sind beispielsweise diejenigen von Ammonium (NH+4) oder Erdalkalimetalle oder vorzugsweise Alkalimetalle (z.B. Na+, K+). Die Möglichkeit, dass das Kation von einem kationischen, antibakteriellen Mittel per se abgeleitet ist, soll nicht ausgeschlossen werden; tatsächlich besteht eine Tendenz, dass die Färbung weiter reduziert wird, wenn das kationische, antibakterielle Mittel als Salz des Säurepolymers in solcher Weise vorhanden ist, dass im wesentlichen kein freies Chlorhexidin im Mund vorhanden ist.

In der allgemeinen Struktur A ist jede Carboxylgruppe an den Kohlenwasserstoffrest X mittels eines oder mehrerer Zwischenreste (d.h. durch eine oder mehrere Verbindungseinheiten), diese werden als L bezeichnet, welches ausgewählt ist aus einer oder mehreren direkten Bindungen (d.h. eine oder mehrere direkte Bindungen) und einer oder mehreren Gruppen von Atomen, welche Ketten aus einem oder mehreren Atomen für die Bindung von Carboxylgruppen an X darstellen. Falls p 2 bis 4 ist, kann jede Carboxylgruppe durch L an das gleiche oder falls L mehr als einen Zwischenrest darstellt, an das gleiche oder verschiedene C-Atome in X gebunden sein, obschon mehr als zwei Carboxygruppen natürlich nicht direkt an das gleiche Kohlenstoffatom von X gebunden sein können (und ebenfalls unter der Annahme, dass in solchen Fällen X mindestens zwei C-Atome aufweist, während darauf hingewiesen wird, dass es unter den Bereich der vorliegenden Erfindung fällt, wenn X nur ein C-Atom aufweist). Es wird ebenfalls angemerkt, dass im Prinzip L bis zu 4 unterschiedliche Zwischenreste in der Struktur A darstellen kann (in den Fällen, wo p 4 ist). L kann in den sich wiederholenden Einheiten der Struktur A gleich oder verschieden sein.

In den Fällen, wo L eine oder mehrere Gruppen von Atomen darstellt, wobei jede Gruppe eine Bindekette von Atomen darstellt, kann die Kette normalerweise ein oder mehrere Kohlenstoffatome aufweisen (welche z.B. Kohlenstoffatome in einem Arylring umfassen können) und/oder Heteroatome (insbesondere N und/oder O). Beispiele von möglichen Verbindungen durch L sind:

I l I

CHa CHj CHJ

I I I

CHj CH

I / \

(direkte Verbindung oder Bindung)

worin (neben der direkten Bindung) die oberste Bindung an X und die unteren Bindungen am Carboxyl sind. Es wird jedoch in der vorliegenden Erfindung bevorzugt, dass L eine oder mehrere direkte Bindungen darstellt, so dass jede Carboxylgruppe direkt mit einem Kohlenstoffatom im Polymerrückgrat verbunden ist.

In der Struktur A ist p vorzugsweise 1 oder 2, bevorzugter 1 (damit L einen oder meistens zwei Zwischenreste darstellt).

In der Struktur B ist jede (ZO)nR3-Gruppe an den Kohlenwasserstoffrest Y mittels eines Zwischenrestes oder mehrerer Zwischenreste gebunden (d.h. durch eine oder mehrere Verbindungseinheiten), welche mit M bezeichnet werden, welche ausgewählt sind aus einer oder mehreren direkten Verbindungen (d.h. einer oder mehreren direkten Bindungen) und einer oder mehreren Atomgruppen, die eine Kette aus einem oder mehreren Atomen zur Bindung einer (ZO)nR3-Gruppe mit Y darsteilen. Falls q 2 bis 4 ist, kann jede (ZO)nR3-Gruppe durch M an eine oder falls M mehr als einen Zwischenrest darstellt, an das gleiche oder verschiedene C-Atome in Y gebunden sein, obschon mehr als zwei (ZO)n R3-Gruppen natürlich nicht direkt an das gleiche Kohienstoffatom von Y gebunden sein können (und ebenfalls unter der Annahme, dass in solchen Fällen Y mindestens zwei Kohlenstoffatome aufweist, während darauf hingewiesen wird, dass es unter den Bereich der vorliegenden Erfindung fällt, wenn Y nur ein Kohlenstoffatom aufweist). M kann in den sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein.

Während M eine oder mehrere direkte Bindungen darstellt, wird in der vorliegenden Erfindung bevorzugt, dass M eine oder mehrere Atomgruppen darstellt, welche eine verbindende Atomkette darstellen; eine solche Kette enthält normalerweise ein oder mehrere Kohlenstoffatome (welche beispielsweise Kohlenstoffatome in einem Arylring, wie z.B. Benzylether umfassen können) und/oder Heteroatome (besonders N und/oder O). Besonders bevorzugte Beispiele von Ketten für N sind:

NH I

CO l

I

CO I

NH I

CH(CH3)

I

CO 1

NH I

CH (0H) I

5

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!

CO I

0 !

und

\

CO !

NH I

worin die oberste Bindung an Y und die unterste Bindung an (ZO)nR3 gebunden ist.

In der Struktur B ist q vorzugsweise 1 oder 2, bevorzugter 1 (damit M einen oder meistens zwei Zwischenreste darstellen kann).

Vorzugsweise stellt die Struktur A eine sich wiederholende Einheit dar, die durch Additionspolymerisation (normalerweise durch freie Radikale eingeleitet) einer polymerisierbaren olefinisch ungesättigten Carbonsäure dar. Beispiele solcher Säuren sind Maleinsäure (oder Fumarsäure), Itakonsäure und die Säuren der Formeln

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C(CH3)=CH2 !

CO I

NHCH(CH3)C02H

N-Methacryloylalanin und

CH=CHj i

CO I

NHCH(OH)CO2H

N-Acryloyl-hydroxy-

glycin oder vorzugsweise Acrylsäure oder Methacrylsäure.

Vorzugsweise stellt die Struktur B eine sich wiederholende Einheit dar, die durch Polymerisation (normalenweise eingeleitet durch freie Radikale) eines additionspolymerisierbaren olefinisch ungesättigten Esters oder Amides abgeleitet ist, weiche aus der Reaktion einer ungesättigten Carbonsäure (oder eines veresterbaren oder amidierbaren Derivates davon, wie einem Säurechlorid oder -Anhydrid) und einer Hydroxyverbindung der Formel HO(ZO)nR3 (zur Bildung des Esters) oder einem Amin der Formel H2N(ZO)nR3 (zur Bildung des Amides) gebildet sind.

Vorzugsweise ist die Säure, von welcher die Struktur B ableitbar ist, Acrylsäure oder Methacrylsäure, insbesondere die letztere ergibt, wenn ein Ester- oder Amidderivat von Methacrylsäure verwendet wird, die folgenden entsprechenden Strukturen für B:

•C ( CHa ) -—CHa — I

CO I

0 (20) n R3,

imd

-C(CH3)— CHa-I

CO I

NH (ZO)n R3

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Vorzugsweise sind die sauren Polymere, welche in den erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzungen enthalten sind, bezüglich der gebundenen Polyalkylenoxidreste in einem Verhältnis von etwa 6:1 vorhanden (worin jede Seitenkette Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 350 ist, d.h. das sogenannte PEG 350).

Polymere für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind vollständiger in der vorhergenannten EP-A 0 182 523 beschrieben, auf welche hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.

In den erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzungen ist mindestens ein Polymer darin vorhanden, typischerweise mindestens in einer Konzentration von 0,05 bis 30 Gew.-% der Zusammen6

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setzung, die bevorzugte Konzentration liegt im Bereich von etwa 0,1 bis 5 Gew.-% und mehr, vorzugsweise bei 0,2 bis 2 Gew.-%.

Die Konzentration des antibakteriellen Mitteis in den oralen Hygiene-Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung liegt normalerweise im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-% der Zusammenset-5 zung, die bevorzugte Konzentration liegt im Bereich von 0,001 bis '1 Gew.-% und mehr und vorzugsweise bei 0,01 bis 0,1 Gew.-%. In der Zusammensetzung ist mindestens ein solches antibakterielles Mittel vorhanden.

Vorzugsweise ist die Masse des Polymers höher als die Masse des antibakteriellen Mittels in der erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzung. Es wird jedoch nicht ausgeschlossen, dass mehr 10 antibakterielles Mittel als Polymer vorhanden sein kann.

Die erfindungsgemässe orale Hygiene-Zusammensetzung enthält typischerweise nur ein Polymer, wie vorher definiert, obschon nicht ausgeschlossen wird, dass zwei oder mehrere solche Polymere in der Zusammensetzung vorhanden sein können. Der Fachmann kann durch einen einfachen Versuch ermitteln, welche Bestandteile für die Formulierung von erfindungsgemässen Zusammensetzungen erforder-15 lieh sind und in welchem Verhältnis das antibakterielle Mittel zum Polymer eingesetzt werden muss, damit unerwünschte Reaktionen vermieden werden.

Die erfindungsgemässe orale Hygiene-Zusammensetzung enthält typischerweise ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, welches mit der antibakteriellen Wirksamkeit des kationischen, antibakteriellen Mittels, beispielsweise dem Chlorhexidin verträglich sein muss. Zur Aufrechterhaltung der Wirksamkeit 20 von Chlorhexidin kann es nötig sein, die Konzentration in einem besonderen Vehikel einzustellen, eine zweckmässige Konzentration kann durch den Fachmann mittels eines Versuches ermittelt werden.

Zweckmässige konventionelle, pharmazeutisch annehmbare Vehikel, welche in den erfindungsgemässen Hygiene-Zusammensetzungen verwendet werden können, umfassen Wasser, Ethanol (worin Wasser oder eine Wasser/Ethanolmischung häufig als Hauptkomponente des Vehikels verwendet wird); sol-25 che Feuchthaltemittel, wie Propylenglykol, Isopropanol, Glycerin und Sorbit; solche Gelierungsmittel, wie Zellulosederivate, z.B. Hydroxypropyl- und Hydroxyethyl-Zellulose, Polyoxypropylen/Polyoxyethylen-Blockcopolymere (sogenannte «Poioxamere») z.B. Synperonic PE 39/70 und PEF 87; gewisse Gelstabilisatoren, wie Polyvinylpyrrolidon; Süssstoffe, wie Natriumsaccharin; Konservierungsmittel, wie Cetylpy-ridiniumchlorid und gewisse Niederalkyl-parahydroxy-benzoate; oberflächenaktive Mittel, wie Po-30 lyoxyethylen-isohexadecyl-ether (Arlasolve 200) und gewisse von der EWG oder der FD&C-Liste zugelassene Färb- und Geschmacksstoffe. Es wird darauf hingewiesen, dass die obengenannten Vehikel so ausgewählt werden, dass sie die Wirksamkeit der erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzung nicht beeinträchtigen, insbesondere ist ein anionisches Material, beispielsweise ein anionisches Zellulose-Derivat oder ein anionisches Synperonic nicht bevorzugt.

35 Die erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzungen können in Form von konventionellen, pharmazeutisch annehmbaren Hygiene-Formulierungen vorliegen, welche eine wirksame Menge eines Polymers und eines antibakteriellen Mittels, wie es vorher definiert ist, enthalten (und damit verträglich sind). Als Beispiele für solche Formulierungen können u.a. Mundwaschlösungen, Spülmittel, Spüllösungen, abreibende und nicht abreibende Gel-Zahnpasten, Zahnreiniger, beschichtete Zahnseide, be-40 schichtete oder imprägnierte Zahnbürstenborsten (natürlich oder synthetisch), interdentale Stimula-tionsbeschichtungen, Kaugummis, Pastillen, Atemerfrischer, Schäume und Sprays erwähnt werden.

Die vorliegende Erfindung wird nun durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert. Die der Beispielsnummer vorangestellten Buchstaben «CT» weisen auf einen Vergleichstest hin.

In den meisten der folgenden Beispiele wurde das orale Bakterium Streptococcus mutans NCTC 45 10 449 als Standard-Bakterium verwendet. Es wurde in einer Hirn-Herz-Infusion (BHI) (ex Oboid) in einem Bioflo Fermenter-Modell C30 gezüchtet. Es wurde ein 750-ml-Gefäss verwendet, welches 350 ml Bakteriensuspension enthielt. Die Bakterien wurden bei 37°C mit einem Verdünnungsgrad von 0,1 h~1, einer Luftumwälzung von 0,24 l/min und einer Rührgeschwindigkeit von 300 Umdrehungen/min gezüchtet. Eine Probe (ungefähr 20 ml) der Bakteriensuspension wurde aus dem Fermenter für jedes Experi-50 ment entnommen. Die Bakterien wurden während 10 min bei 4000 Umdrehungen/min zentrifugiert, sie wurden in modifizierter Ringer-Salzlösung resuspendiert (0,54 g/l NaCI; 0,02 g/l KCl; 0,03 g/l CaCÌ2; und 0,75 g/l Natriummercaptoacetat), wieder zentrifugiert, resuspendiert und in modifizierten Ringer-Salz-lösungen (10 x) verdünnt. Die approximative bakterielle Konzentration in den verdünnten Salzlösungen betrug 108 ml-1.

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Streptococcus mitior

NCTC 7864 wurde in 100 ml Hirn-Herz-Infusionsbrühe in einer Batch-Kultur während 24 h gezüchtet. Die Kultur wurde dann während 30 min bei 3500 Umdrehungen/min zentrifugiert und zweimal durch Re-60 suspendierung der Pellets in Salzlösung gewaschen und zentrifugiert. Die bakterielle Suspension wurde dann auf ungefähr 107 bis 10® Zellen/ml eingestellt.

Die gesamte Saliva wurde in weiteren Beispielen verwendet.

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Adsorotionsoberflächen

Es wurden Hydroxyapatit-Scheiben hergestellt, indem Hydroxyapatit-Pulver (Kalziumphosphat triba-sisch (Cai0(OH)2(PO4)6 (ex Aldrich)) komprimiert und bei 1100°C gesintert wurde. Die Scheiben wurden 5 nach der Erwärmung in einem Ofen während 2 Std. bei 900°C zwischen Versuchen wieder verwendet.

Anwendung von Polymeren

Hydroxyapatit-Platten wurden während 2 min bei Zimmertemperatur mit einer Polymer-Lösung (1% w/v) 10 behandelt, z.B. mit Polymer 93W, in einer 1:1 Mischung (Volumen) von industriell methyliertem Spiritus/Wasser. Die Scheiben wurden dann gewaschen, indem sie in einen Behälter mit fliessendem Wasser von etwa 15°C getaucht und fünfmal geschüttelt wurden.

Anwendung des antibakteriellen Mittels

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Wässrige Chlorhexidin-Lösungen und IMS-Lösungen von Alexidin wurden separat während einer gewissen Zeitperiode auf den Oberflächen der Hydroxyapatit-Platten adsorbiert und dann, falls erforderlich, mit Polymer behandelt (unbehandelte Platten wurden in Vergleichstests verwendet). Die Scheiben wurden dann gewaschen, indem sie in einen Behälter mit fliessendem Wasser getaucht und fünfmal ge-20 schüttelt wurden.

Polymere

Das Polymer, welches hier als «Polymer 93W» bezeichnet wird, ist ein saures Polymer und ist im Bei-25 spiel 5 der vorhergenannten EP-A 0 182 523 beschrieben und kann danach hergestellt werden (andere «saure» Polymere, welche nachstehend beschrieben sind, wurden mittels eines ähnlichen Verfahrens hergestellt). Das Polymer 93W enthält Methacrylsäure und PEG350MAt-Reste in einem Molverhältnis von 6:1.

«PEG350MAt» bedeutet ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 350, welches durch 30 Methoxy und Methoxyacryloyl-Gruppen abgeschlossen ist, d.h.

(CH2=C(CH3)C00(CH2CH20)nCH3, worin n etwa 8 ist.

PEG 150Mat, PEG1000 Mat und PEG 2000 Mat stehen für ähnliche Polyethylenoxide mit den Molekulargewichten 150,1000 und 2000.

Das Polymer M11 wurde unter den Bedingungen hergestellt, wie sie in Beispiel 15 der EP-A 0 182 523 35 beschrieben sind, mit der Ausnahme, dass ein PEG mit einem endständigen Hydroxyrest anstelle eines PEG mit einem endständigen Aminorest verwendet wurde.

Loeffler-Methvlen-Blau

40 95% Ethylalkohol (30 ml), Methylen-Blau (0,3 g) und Wasser (100 ml).

Beispiele 1-2

Diese Beispiele demonstrieren, dass das Polymer 93W seine antihaftenden Eigenschaften in Gegen-45 wart von adsorbiertem Chlorhexidin beibehält.

Hydroxyapatit-Platten wurden mit einer 1% w/w-Lösung Polymer 93W und dann mit gewissen antibakteriellen Mitteln während vorgebenen Zeitperioden behandelt. Die so behandelten Platten wurden in eine bakterielle Suspension (30 ml) während 2 Std. in eine Petri-Schale getaucht. Die Scheiben wurden von der bakteriellen Suspension entfernt und wurden durch Eintauchen und fünfmaliges Schütteln in einem 50 Behälter fliessenden Wassers behandelt. Die Bakterien, welche an den Platten hafteten, wurden unter Verwendung von Loeffler-Methylen-Blau gefärbt. Die Reduktion der bakteriellen Haftung wurde mittels einer mikroskopischen Prüfung bestimmt.

Die Resultate sind in Tabelle 1 gezeigt.

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Tabelle 1

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Beispiel Nr.

Antibakterielles Mittel

Polymer

% Anti-Haftung

CT1

0

1%93W

99

1

C

1%93W

99

2

A

1%93W

99

CT1 :1 % 93W wurde allein verwendet C: 1% Chlorhexidin A: 1% Alexidin

Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, dass Chlorhexidin und Alexidin die anchattenden Eigenschaften des auf 15 Hydroxyapatit-Platten abgelagerten Polymers 93W nicht reduzieren.

«% Anti-Haftung» («%AA») wird durch die folgende Gleichung definiert:

20

25

Bereich der reinen Ì % AA = | Oberfläche mit Bak-7 terien bedeckt /

Bereich der Polymerbeschichteten Oberflä-; che mit Bakt. bedeckt

/Bereich der reinen | Oberfläche mit Bak

terien bedeckt

)

30

Es wird darauf hingewiesen, dass (a) wenn das Polymer den Bereich, welcher mit Bakterien beschichtet ist, nicht reduziert, dann:

35

% AA =X-X x 100 = 0 X

40

und (b) wenn das Polymer die Adhésion der Bakterien auf der Oberfläche verhindert, dann:

45

% AA = X-0 x 100 = 100

X

Es wurden ähnliche Resultate erhalten, wenn eine Materialprobe in üblicher Weise bei der Herstellung eines dentalen, prosthetischen Mittels, wie nachstehend beschrieben, mit Polymer 93W und Chiorhexi-50 din behandelt und dann dem Streptococcus mitior NCTC 7864 ausgesetzt wurde.

Beispiele 3-5

Diese Beispiele demonstrieren, dass auf Hydroxyapatit der antibakterielle Effekt von Chlorhexidin 55 bei gewissen Konzentrationen erhöht wird, wenn es in Gegenwart des Polymers 93W verwendet wird.

Es wurden Lösungen von Chlorhexidin auf sterile Hydroxyapatit-Platten adsorbiert, welche mit Polymer 93W behandelt worden sind. Zellen von S. mutans wurden von einem Fermenter genommen und 10Ofach in BHI-Agar bei 40°C verdünnt. Der inokulierte Agar wurde auf HAP-Scheiben überschichtet. Die Agar-beschichteten Scheiben wurden über Nacht bei 37°C inkubiert. Das bakterielle Wachstum 60 auf dem Agar wurde einer Skala von 0 (kein Wachstum) bis 10 (Kontrolle) zugeordnet.

Da die Oberfläche jeder Hydroxyapatit-Scheibe in jedem Fall in Kontakt mit der gleichen Anzahl Bakterien gebracht wurde, konnte die Antiadhesion nicht zum beobachteten Resultat beitragen, d.h. der antibakterielle Effekt allein wurde gemessen. Die Resultate in Tabelle 2 zeigen, dass die Kombination des Polymers 93W und Chlorhexidin einen verbesserten antibakteriellen Effekt ergab, im Vergleich mit Chlor-65 hexidin allein und in gleicher Konzentration aufgetragen.

9

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In den Vergleichstests CT 2, 3, 4 und 5 wurden die Scheiben nicht mit Polymer 93W behandelt. Der Vergleichstest 2 ist eine Blindprobe; im Vergleichstest 2A wurde die Scheibe nur mit Polymer 93W behandelt.

Tabelle 2

Beispiel Nr.

Aufgetragene Chlorhexidin-Konzentration

Behandlung mit Polymer 93W

Bakterielles Wachstum

CT2

o •

nein

10

CT2A

0

Ja

10

CT3

1

Nein

8

CT4

0,1

Nein

10

CT5

0,01

Nein

10

3

1

Ja

0

4

0,1

Ja

2

5

0,01

Ja

4

Beispiele 6-9

25 Diese Beispiele demonstrieren die Kombination der antiadhesiven und antibakteriellen Resultate, welche durch die Verwendung im Vergleich zu den einzelnen Komponenten per se bewirkt.

Sterile Hydroxyapatit-Platten wurden mit einer 1% w/v-Lösung des Polymers 93W und dann mit Lösungen von gewissen Chlorhexidin-Konzentrationen behandelt. Die Scheiben wurden in frisch gesammeltem Vollspeichel während i h bei 37°C inkubiert und durch Eintauchen und fünfmaliges Schütteln in einem Be-

30 hälter mit fliessendem Wasser gewaschen. Das überschüssige Wasser wurde von der Oberfläche jeder Scheibe durch Berühren der Kante mit Filterpapier entfernt.

BHI-Agar mit 0,04% w/v Brom-Cresol-Grün (um das Bakterienwachstum auf der weissen Hydroxy-apatit-Platte sichtbar zu machen) wurde bei 40°C auf die Platte diskettiert in solcher Weise, dass ein dünner Agar-Film auf der Oberfläche gebildet wurde.

35 Die Scheiben wurden bei 37°C über Nacht inkubiert. Die Resultate sind in Tabelle 3 dargestellt. In den Vergleichstests 6 bis 10 wurde die Behandlung mit dem Polymer 93W ausgelassen. Im Vergleichstest 11 wurde das Polymer 93W in Abwesenheit von Chlorhexidin verwendet.

Tabelle 3

Beispiel Nr.

Chlorhexidin-Konzentration (%)

Gegenwart des Polymers 93W

Bakterielles Wachstum

45

CT6

1

Nein kein Wachstum

6

1

Ja kein Wachstum

GT7

0,1

Nein

Kontr.stufe 4

7

0,1

Ja kein Wachstum

50

CT8

0,01

Nein

Kontr.stufe 5

8

0,01

Ja wenige Kolonien; grösser als 99% Reduktion im Vergleich mit Kontr.stufe 5

CT9

0,001

Nein

Kontr.stufe 6

55

9

0,001

Ja

99% Reduktion im Vergleich mit Kontr.stufe 6

CT10

0

Nein dickes Wachstum: Kontr.stufe 7

CT11

0

Ja

90% Reduktion im Vergleich mit Kontr.stufe 7(017)

Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, dass für gewisse Chlorhexidin-Konzentrationen, beispielsweise für 0,01 und 0,001%, die Gegenwart des Polymers 93W den bakteriziden und/oder bakteriostatischen Effekt darauf vergrössert. CT11 demonstriert die Reduktion des bakteriellen Wachstums, was von den Polymereigenen antiadhesiven Eigenschaften herrührt.

10

CH 678 598 A5

Beispiele 10-20

Diese Beispiele zeigen, dass die Behandlung von Hydroxyapatit-Scheiben mit gewissen Polymeren

5 (a) die Menge des darauf adsorbierten Chlorhexidins erhöhen und

(b) die Rückhaltung des adsorbierten Chlorhexidins während anschliessender Waschbehandlungen verbessert.

Herstellung der Polymere B3 und B18

10

Methacryloylchlorid (0,58 mol) wurde während 2 h zu einer Mischung von Toluol (600 ml), Jeff «360» oder «2070» (0,5 mol) und 2,6-Lutidin (0,56 mol) in einem Eisbad gekühlt zugegeben. Es wird ein reichlicher weisser Niederschlag gebildet. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Std. stehengelassen und der weisse Niederschlag wurde abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem 15 Druck abgedampft, und der Rückstand wurde unter Vakuum gehalten, um die flüchtigen Bestandteile zu entfernen. Die Produkte (Ausbeute 80 bis 90%) wurde mittels Infrarot- und Protonenkernresonanz-Spektroskopie charakterisiert.

Die Produkte mit endständigen Amino-Gruppen aus beiden Reaktionen (mit terminalen Butoxy- oder Methoxy-Gruppen von «360» bzw. «2070») wurden separat in die N-Methacrylaloyl-Derivate davon 20 umgewandelt und mit Methacrylsäure unter den Bedingungen wie sie im Beispiel 11 der EP-A 0 182 523 beschrieben sind, copolymerisiert.

Die Hydroxyapatit-Platten wurden in doppelt-destilliertem Wasser während 1 h vorequilibriert. Die Platten wurden vom Wasser entfernt, abgetrocknet und bei Zimmertemperatur während etwa 30 min aufbewahrt. Es wurde ein UV-Reflektions-Scan darauf durchgeführt. Die optische Dichte bei 266 nm war 25 typischerweise etwa 0,9. Jede Platte, welche eine optische Dichte aufwies, die merklich verschieden von dieser Zahl war, wurde verworfen.

Die annehmbaren Platten wurden in 1% w/w (1:1/IMS:Wasser) Lösung des Polymers während 5 min eingetaucht. Die Platten wurden aus der Polymer-Lösung entfernt; wurden durch Eintauchen und fünfmaliges Schütteln in einem Behälter mit fliessendem Wasser gewaschen; trockengerieben; während 30 min 30 stehengelassen und dann einem Scanning unterworfen.

Jede der Polymer-beschichteten Platten wurde in eine wässrige (15 ml) Chlorhexidin-Lösung (0,02% w/v) während 1 h eingetaucht. Sie wurden, wie oben beschrieben, gewaschen, während 30 min stehengelassen und dann dem Scanning unterworfen. Sie wurden dann in einen Durchfluss (250 ml/min) Waschtank (1200 ml) während 1 h gebracht; trockengerieben; während 30 min stehengelassen und dem 35 Scanning unterworfen.

40

45

50

55

60

65

11

CH 678 598 A5

Tabelle 4

Beispiel

Polymer

Applizierte Chlor

Unterschied der

% Chlorhexidin zurückgehalten

Nr.

hexidin- Konzen optischen Dichte nach Waschen während

tration %

bei 266 nm gegenüber HA-Platten Blindprobe

1 Stunde

17 Stunden

CT12

73

0.02

0.01

nd nd

10

CT13

B12

0.02

0.02

nd nd

10

62

0.02

0.12

80

49

11

86

0.02

0.15

93

58

15

12

93W

0.02

0.20

79

47

13

66

0.02

0.12

82

39

14

B9

0.02

0.22

82

50

15

58

0.02

0.14

86

68

20

16

B3

0.02

0.22

82

45

17

B10

0.02

0.19

77

54

18

B18

0.02

0.30

85

57

19

B17

0.02

0.25

77

66

25

20

M11

0.02

0.23

b b

CT14

PMMA

0.02

0.02

nd nd

CT15

keine

0.02

0.01

nd nd

CT16

keine

0.2

0.06

nd nd

30

CT17

keine

2

0.18

23

nd

PMMA: Polymethacrylsäure n.d.: nicht nachgewiesen, d.h. unter der Nachweisgrenze b: nicht bestimmt

35 Die Bedeutungen, welche den in Tabelle 4 aufgelisteten Polymer zugeschrieben werden, sind in Tabelle 5 gezeigt.

40

45

50

55

65

12

CH 678 598 A5

Tabelle 5

5

Polymer

A

Rückgrat

Natur

(Quelle)'

B

Seitenkette M3

Molverhältnisse

10

A:B

CHR1CHR2 0 : C0SH

Gruppen

15

73

basisch (DMAEM)

PEG 350

3:1

B12

aitphoterisch

PEG 350

1.9:1.1:1

20

(MAA:DMAEM)

62

sauer

(MAA)

PEG 150

3:1

1:1

86

sauer

(MAA) •

PEG 350

3.5:1

2.3:1

25

93W

sauer

(MAA)

PEG 350

6:1

1.3:1

66

sauer

(MAA)

PEG 1000

3:1

7.7:1

B9

sauer

(MAA)

PEG 1000

25:1

0.9:1

30

58

sauer

"(MAA)

PEG 2000

10:1

4.5:1

35

B3

sauer .

(MAA)

Jeff 360

6:1

1.1:1

BIO

sauer

(MAA)

Allyl-PEG 350

6:1

1.3:1

40

B18 B17

sauer sauer

(MAA) (MAA)

Jeff2070 PPG 1000

34:1 -17:1

1.2:1 1:1

Mil-

sauer

(MAA)

PEG 350

5:1

0.9:1

45

DMAEM: N,N-Dimethyl-2-amlnoethy1-methacry1at

MAAr Methacrylsäure-

50 MA: Maleinsäure-

PEG: Polyethylenglykol

PPG: polypropylengl.ykol

55

60

65

Jeff 360: n-C4Hg COCH^fl^OCB^CHCCH.^ )OCH2CH(CH3 )NH2 ;

Jeff 2070: CH3OCH2CH2OCCH2CHO)nCH2CH(CH3)NH2

R

worin n so ausgewählt ist, dass «2070» ein MG von etwa 2000 aufweist und R = H oder CH 3 in einem Verhältnis von etwa 7:3 ist;

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 678 598 A5

Allyl-PEG 350: ethoxylierter Allyl-Alkohol; mit der Ausnahme für B10, sind die Methacrylat- oder Methacrylamido-Derivate der angegebenen Seitenketten als allgemeine Struktur B vorhanden;

B10: enthält endständige Hydroxy-Gruppen.

Die obengenannte UV-Abtastung (Scanning) wurde durchgeführt unter Verwendung eines Unican SP1750 Ultraviolett-Foto-Spektrometers. »

Die «Unterschied in optischer Dichte»-Resultate, welche in der Tabelle 4 gezeigt sind, wurden daraus bestimmt.

Aus den Tabellen 4 und 5 ist ersichtlich, dass die sauren Polymere den Anteil des adsorbierten Chlor- -

hexidins merklich vergrössern. Viele der Hydroxyapatit-Oberflächen, welche mit einem sauren Polymer °

beschichtet sind, adsorbieren mehr Chlorhexidin aus einer 0,02% w/v-Lösung, als dies die reine Hy-droxyapatit-Oberfläche aus einer 2% w/v-Lösung von Chlorhexidin kann, d.h. es wurde eine mehr als hundertfache Verbesserung beobachtet. Die basischen (Polymer 73) und die amphoterischen (Polymer B12) Polymere ergaben keine Verbesserung bezüglich der Menge des adsorbierten Chlorhexidins. In ähnlicher Weise zeigte Poiymethacrylsäure keine Verbesserung des adsorbierten Chlorhexidins, was zeigt, dass es die PEG-(oder die PPG-)Ketten waren und nicht die Carboxy-Gruppen, welche für die beobachtete Wirkung verantwortlich waren.

Die Resultate der Waschexperimente zeigten, dass nach 1 h ungefähr 23% des ursprünglich adsorbierten Chlorhexidins an den nackten Hydroxyapatit-Platten immer noch absorbiert war, während der Anteil für die behandelten Polymer-Platten ungefähr 80% betrug. Nach einer Waschung über Nacht war die Menge des adsorbierten Chlorhexidins, die auf den reinen HAP-Platten vorhanden war, unterhalb der Nachweisgrenze, sofern solches vorhanden war; und ungefähr 50 bis 60% der Chlorhexidin-Men-ge, die ursprünglich auf den Polymer-behandelten Platten adsorbiert war, blieben adsorbiert. Demzufolge adsorbierten die Polymer-behandelten Platten mehr Chlorhexidin, als die nackten Platten, und es war ebenfalls leichter, es von der Oberfläche abzuwaschen.

Beispiele 21-29

Diese Beispiele in Kombination mit den Beispielen 10 bis 20 und 6 bis 9 zeigten eine Zunahme der antibakteriellen Eigenschaften (bei gewisser Chlorhexidin-Konzentratiön) ohne die erwartete Erhöhung der Färbung.

Allgemeines Verfahren

Die Hydroxyapatit-Platten wurden in doppelt-destilliertem Wasser während 1 h vorequilibriert. Die vorequilibrierten Platten wurden in 1% w/v wässrige oder IMS:Wasser (1:1) Polymer-Lösung während 5 min eingetaucht. Sie wurden aus der Polymer-Lösung entfernt und durch Eintauchen und fünfmaliges Schütteln in einem Behälter mit fliessendem Wasser gewaschen. Die gewaschenen Platten wurden dann in 15 ml wässrige Chlorhexidin-Lösung (mit einer Konzentration, wie in Tabelle 6 dargestellt) während 5 min eingetaucht. Die Platten wurden aus der Chlorhexidin-Lösung entfernt und in 15 ml Tee-Lösung während 1 h bei Zimmertemperatur eingetaucht. Die Platten wurden aus der Tee-Lösung entfernt und wie oben beschrieben gewaschen. Die Schritte der Eintauchung in Chlorhexidin und Tee-Lösung und die Waschung wurde dreimal wiederholt, wobei jedesmal frische Chlorhexidin- und Tee-Lösungen verwendet wurden. Nach diesen drei Zyklen wurden die Platten in der Tee-Lösung über Nacht eingetaucht; sie wurden dann wie oben beschrieben gewaschen und während 1 h bei Zimmertemperatur stehengelassen und es wurde der Anteil der produzierten Färbung daraus bestimmt.

Die Tee-Lösung wurde hergestellt, indem 500 ml siedendes Wasser auf 2 Teebeutel gegossen wurde.

Die Teebeutel wurden nach 5 min entfernt und der Tee wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Tee wurde unter Verwendung von Normfilterpapier filtriert und vor der Verwendung bei 4°C aufbewahrt.

Die gefärbten Platten, die durch das allgemeine Verfahren hergestellt wurden, wurden unter Verwendung der UV/sichtbar-Reflektionsspektroskopie gemäss den Beispielen 10 bis 20 abgetastet und mit den Tee-Blindproben verglichen (d.h. ohne Chlorhexidin-Adsorption). Die Fig. 1 zeigt typische UV-Kurven,

wie sie erhalten wurden. In Fig. 1 : a = nackte Hydroxyapatit-Platte; b = Blindprobe und c, d, e = Tee/Chlorhexidin-Behandlungen bei 0,002%, 0,02% bzw. 0,2% Chlorhexidin-Konzentrationen.

Die Polymere, die in Tabelle 6 aufgelistet sind (die chemische Zusammensetzung ist in Tabelle 5 angegeben) wurde bezüglich ihres Effektes auf die Farbbildung von Chlorhexidin in Gegenwart von Tee ausgewertet. Die Polymere wurden separat aus 1% w/v IMS/Wasser (1:1)-Lösungen adsorbiert. 0,2%, ? 0,02% und 0,002% w/v wässrige Lösungen von Chlorhexidin wurden verwendet. Die Platten wurden unter Verwendung von UV/sichtbar-Reflektionsspektroskopie einem Scanning unterworfen und es wurden die OD bei 266,410 und 510 nm gemessen. Die optischen Dichten von Tee-Blindproben wurden eben-falls bei diesen Wellenlängen gemessen und diese Werte wurden von denjenigen von Platten, die mit 1 Chlorhexidin- oder Polymer/Chlorhexidin-Kombinationen behandelt wurden, subtrahiert. Die Tabelle 6 gibt die Resultate bei 510 nm an. Sie sind als Verhältnisse bezogen auf die produzierte Farbe durch eine Tee-Blindprobe = 1,0 angegeben. Ähnliche Resultate wurden bei 266 und 410 nm erhalten. In CT 18 wurde das Polymer weggelassen, d.h. es wurde Chlorhexidin allein verwendet.

14

CH 678 598 A5

«

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Tabelle 6

Vergleichende Färbungsentwicklung verglichen mit «natürlich» aufgebauter Färbung mittels Aussetzung an Tee-Lösungen

Beispiel Polymer Verhältnis der optischen Dichte (im Vergleich mit natürlicher Teefär-Nr. bung) bei 510 nm bei applizierten Chlorhexidin-Konzentrationen von 02% 0,02% 0,002%

CT18

-

4,57

2,76

1,67

21

73

4,48

3,01

1.0

22

62

4,98

2,65

1,0

23

86

4,48

3,26

1,0

24

93W

4,98

2,79

1,0

25

B9

4,75

3,09

<1,0

26

B3

4,39

3,34

1,0

27

B10

4,76

3,34

<1,0

28

B18

4,20

3,12

<1,0

29

B17

5,03

2,95

<1,0

Aus Tabelle 6 ist ersichtlich, dass bei den zwei höheren Chlorhexidin-Konzentrationen (d.h. bei 0,2 und 0,02%) die Gegenwart oder die Natur des Polymères keinen wesentlichen Einfluss auf die Menge der produzierten Färbung bei der Behandlung der HAP-Platten hatte. Bei der tiefsten Konzentration (d.h. bei 0,002%) des applizierten Chlorhexidins zeigte die Mehrheit der Beispiele eine merkliche Reduzierung der Färbung, die gleich oder kleiner war als die minimalen Stufen, wie sie im Zusammenhang mit der Aussetzung der HAP-Platten an Tee-Lösungen auftraten. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass aus den Resultaten in den Beispielen 10 bis 20 und 6 bis 9 für ungefähr die gleiche Färbung, wie die Kontrolle aufwies, die Polymere mehr adsorbiertes Chlorhexidin darauf aufwiesen und demzufolge einen erhöhten antibakteriellen Effekt aufwiesen.

Beispiele 30 bis 31

Diese Beispiele erläutern die Zunahme der Menge des Chlorhexidins, welches auf einer Hydroxyapa-tit-Platte absorbiert war, die mit einer Mischung von Chlorhexidin und Polymer 93W behandelt war, im Vergleich zur Behandlung der HAP-Platte mit einer Lösung mit Chlorhexidin allein.

Es wurde eine IMS-Lösung (2% w/v) Polymer 93W mit einer zweckmässigen (0,04% w/v)-Lösung von Chlorhexidin in Wasser in Lösung mit einem Volumenverhältnis von 1:1 gemischt. Die Hydroxyäpatit-Plat-ten wurden in der Mischung während 1 h stehengelassen und fünfmal mit Wasser gewaschen. Die auf den Platten adsorbierte Chlorhexidin-Menge wurde mittels UV-Reflektionsspektroskopie, wie in den Beispielen 10 bis 20 beschrieben, bestimmt (die optische Dichte wurde bei 266 nm gemessen).

In den Vergleichstests 20 und 21 wurden die Platten während 1 h mit 0,2 bzw. 0,02% Lösungen von Chlorhexidin in 1:1 (Volumen)-Mischung von industriell methyliertem Spiritus und Wasser behandelt. Die Resultate sind in Tabelle 7 dargestellt. Aus Tabelle 7 ist ersichtlich, dass die Behandlung von HAP mit der Polymer 93W/Chlorhexidiri-Mischung dazu führte, dass mehr Chlorhexidin adsorbiert wurde, als aus einer Lösung mit reinem Chlorhexidin.

Tabelle 7

Beispiel Zustand der Zusammen- Chlorhexidin-Konzentration Zunahme der optischen Nr. setzungszugabe %w/v Dichte bei 266 nm

30

Mischung

0,2

0,44

31

Mischung

0,02

0,12

CT19

Rein

Chlorhexidin Lösung

0,2

0,0

CT20

Rein

Chlorhexidin Lösung

0,02

0,0

15

CH 678 598 A5

Beispiele 32—33

Diese Beispiele erläutern die erhöhte «Tötungsrate» einer Polymer 93W/Chlorhexidin-Mischung im Vergleich mit einer Lösung mit reinem Chlorhexidin.

5 Die gemäss den Beispielen 30 bis 31 hergestellten Platten wurden über Nacht in Wasser gewaschen und einem S. mutans-Aaar-Überzuasversuch unterworfen. Sie wurden in eine Petri-Schale plaziert und mit BHI-Agar überzogen (25 ml). S. mutans (100 p.l), gezüchtet in einem Fermenter (wie oben beschrieben) und hundertmal in Ringers-Salzlösung verdünnt, wurde auf das Agar pipettiert und glatt ausgebreitet. Die Bakterien wurden über Nacht bei 37°C gezüchtet; Bakterien-«Rasen» und von Bakterien freie 10 «klare Zonen» wurden bemerkt und gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 8 dargestellt. Die klaren Zonen, d.h. wo kein Wachstum vorkam, sind als Prozentsatz des Bereichs der Platte angegeben.

Tabelle 8 " - ;

15 Beispiel Platte, hergestellt Chlorhexidin-Konzentrat % Bereich der Platte,

Nr. in Beispiel Nr. % w/v wo kein Wachstum vorkam

32

30

0,2

225

33

31

0,02

64

20

CT21

CT19

0,2

3

CT22

CT20

0,02

0

Es wird darauf hingewiesen, dass wo «% des Bereichs der Platte, wo kein Wachstum vorkommt» mehr 25 als 100% ist, dies zeigt, dass die Hemmung über die Agar-Schicht über den Bereich der Platte hinaus ausgebreitet war.

Aus Tabelle 8 ist ersichtlich, dass die Mischung eine verbesserte antibakterielle Aktivität im Vergleich mit reinem Chlorhexidin aufweist.

30 Beispiele 34-65

Diese Beispiele zeigen, dass die Kombination einer antiadhesiven Verbindung, Polymer 93W und Chlorhexidin den Anteil der Färbung reduzieren, im Vergleich mit Chlorhexidin allein, auf einer Vielzahl von Oberflächen, wie sie in der oralen Umgebung vorkommen. Die Oberflächen umfassen Zähne, Kom-35 posit-Restaurierungsmaterialien, z.B. Occlusin und Opalux und Harz auf Methacrylat-Basis, wie es üblicherweise bei der Herstellung von dental-prosthetischen Mitteln verwendet wird (nachstehend der Einfachheit halber als «PR» bezeichnet).

Muster

40

Das restliche Fleisch wurde mit einem Skalpell von frisch gezogenen Zähnen entfernt, die Zähne wurden dann 20 min in 50% Natriumhypochlorit-Lösungen geschwenkt und dann auf der Oberfläche mit destilliertem Wasser gewaschen. Diese und Zähne, weiche Restaurationsmaterial enthalten, wurden in Alkohol während 10 min beschallt und dann getrocknet.

45 DR-Proben (25 mm x 10 mm x 3 mm) und Platten der vorhergenannten Komposit-Restaurationsmateria-lien wurden in Alkohol gewaschen und getrocknet.

Lösungen

50 a 1% und 0,5%-Lösungen des Polymers 93W (1 g) in einer Mischung von industriell methyliertem Spiritus (50 ml) und Wasser (50 ml).

b Lösungen (0,2%, 0,02% und 0,002%) Chlorhexidin in Wasser.

c Zweckmässige Mischungen von Polymer 93W und Chlorhexidin wurden erhalten, indem gleiche Volumen von Lösungen a und b gemischt wurden, um die in den nachstehenden Tabellen angegebenen Kon-55 zentrationen zu erhalten.

d Humaner Speichel wurde erhalten, indem Proben (20 ml) von je 6 Volontären genommen wurden und &

während 20 min bei 25 000 Umdrehungen zentrifugiert und gepoolt wurden.

e Teelösung wurde hergestellt, indem eine Probe (8 g) eines kommerziellen Markentees in destilliertem Wasser (80 ml) während 2 min gekocht wurde, das Produkt auf Zimmertemperatur abgekühlt und die 60 überbleibenden Teeblätter abfiltriert wurden. *

Auswertung

Jede Oberfläche wurde 10 min mit einer Speichelprobe behandelt. Der überschüssige Speichel wurde 65 abgewaschen.

16

CH 678 598 A5

In den Beispielen 34 bis 49 wurde die Oberfläche einer ersten Behandlung während 10 min unterworfen, die Oberfläche mit destilliertem Wasser gewaschen und während 10 min einer zweiten Behandlung unterworfen, gespült und dann in die Teelösung während 1 h eingetaucht; das Verfahren wurde wiederholt, die Probe wurde in der Teelösung über Nacht stehengelassen und das gesamte Verfahren wurde je-5 den Tag während 5 Tagen wiederholt.

In den Beispielen 50 bis 65 wurde das obige 5-Tage-Verfahren wiederholt, mit der Ausnahme, dass die erste Behandlung 5 min betrug und die zweite Behandlung ausgelassen wurde, die Proben wurden mit zweckmässigen Mischungen des Polymers 93W und Chlorhexidin behandelt.

Die Färbung der Oberfläche wurde visuell mit der gleichen Oberfläche verglichen, welche nur mit 1 o Wasser behandelt wurde und durch die folgende Skala bewertet.

Skala

0: keine Färbung (d.h. Wasserkontrolle wurde als 0 angenommen, obschon eine leichte Verfärbung 15 stattfand);

1 : leichte Färbung;

2: bescheidene Färbung;

3: starke Färbung; und 4: sehr starke Färbung.

20 In den Tabellen 9,10, und 17

OC = Occlusin OP =Opalux T = Zahn 25 PR = prosthetisches Harz A = 0,5% Polymer 93W AA=1% Polymer 93W B = Wasser X = 0,1 % Chlorhexidin 30 XX = 0,2% Chlorhexidin Y = 0,01% Chlorhexidin YY = 0,02% Chlorhexidin Z = 0,001% Chlorhexidin ZZ = 0,002% Chlorhexidin 35 W = 0,0001 % Chlorhexidin

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 678 598 A5

Tabelle 9

Beispiel Nr.

Oberfläche

Behandlungen erste oder einzelne (10 min)

zweite (10 min)

Bewertung

CT23

OC

B

0

CT24

OP

B

0

CT25

T

B

0

CT26

PR

B

0

CT27

OC

X

3

CT28

OP

X

3

CT29

T

X

3

CT30

PR

X

3

CT31

OC

AA

0

CT32

OP

AA

0

CT33

T

AA

0

CT34

PR

AA

0

34

OC

AA

XX

3

35

OC

AA

YY

1

36

OC

AA

ZZ

0

CT35

OC

B

XX

3

CT36

OC

B

YY

2

CT37

OC

B

ZZ

1

37

OP

AA

XX

4

38

OP

AA

YY

2

39

OP

AA

ZZ

0

CT38

OP

B

XX

3

CT39

OP

B

YY

2

CT40

OP

B

ZZ

1

40

T

AA

XX

4

41

T

AA

YY

2

42

T

AA

ZZ

0

CT41

T

B

XX

3

CT42

T

B

YY

2

GT43

T .

B

ZZ

1

43

PR.

AA

XX

4

44

PR

AA

YY

2

45

PR

AA

ZZ

0

CT44

PR

B

XX

3

CT45

PR

B

YY

2

CT46

PR

B

ZZ

1

46

OC

XX

AA

0

47

OP

XX

AA

0

48

T

XX

AA

0

49

PR

XX

AA

0

18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 678 598 A5

Tabelle 10

Beispiel Nr.

Oberfläche

Behandlungen (Mischung während 5 min)

Bewertung

CT47

OC

B

0

CT48

OC

X

4

CT49

OC

Y

3

CT50

OC

Z

1

CT51

OC

w

1

CT52

OC

A

0

50

OC

A+Y

2

51

OC

A+Y

0

52

OC

A + Z

0

53

OC

A + W

0

CT53

OP

B

0

CT54

OP

X

4

CT55

OP

Y

3

CT56

OP

Z

1

CT57

OP

W

1

CT58

OP

A

0

54

OP

A + X

4

55

OP

A + Y

3

56

OP

A + Z

1

57

OP

A + W

1

19

CH 678 598 A5

Tabelle 11

10

15

20

25

30

Beispiel Nr.

Oberfläche

Behandlung (Mischung während 5 min)

Bewertung

CT59

T

B

0

CT60

T

X

4

CT61

T

Y

3

CT62

T

Z

1

CT63

T

w

1

CT64

T

A

0

58

T

A + X

2

59

T

A + Y

0

60

T

A + Z

0

61

T

A + W

0

CT65

PR

B

0

CT66

PR

X

4

CT67

PR

Y

2

CT68

PR

Z

1

CT69

PR

W

1

CT70

PR

A

0

62

PR

X

2

63

PR

Y

0

64

PR

Z

0

65

PR

A + W

0

*0

<** -«r

Aus Tabelle 9 ist ersichtlich, dass eine niedere Konzentration (z.B. 0,002%) Chlorhexidin die Färbung 35 von dentalem Restaurationsmaterial, von Zähnen oder prosthetischem Harz reduziert, wenn ihre Oberfläche zuerst mit einem gewissen Polymer behandelt worden ist. Es ist weiter ersichtlich (Beispiele 46 bis 49), dass falls die Oberflächen mit einer Chlorhexidin-Lösung und dann mit Polymer 93W behandelt worden ist, die Färbung auf die Kontrollstufen reduziert werden konnte.

Die Tabelle 10 zeigt die erhaltenen Resultate bei der Behandlung von Occlusin- und Opalux-Öberflä-40 chen mit Mischungen von Chlorhexidin und Polymer 93W. Es besteht eine signifikante Reduktion der Färbung von Occlusin auf die Kontrollstufen bei Chlorhexidin-Konzentrationen von 0,01% und weniger; eine ähnliche Tendenz ist bei Opalux ersichtlich.

Die Tabelle 11 zeigt die erhaltenen Resultate bei der Behandlung von Zahnoberflächen und eines prosthetischen Materials mit einer Mischung aus Chlorhexidin und Polymer 93W. Die Tendenz der Re-45 duktion der Färbung ist ähnlich wie diejenige, welche bei Occlusin und Opalux beobachtet wurde.

Falls ein Zahn mit einem Occlusin-Implantat der obigen Auswertung unterworfen wurde, wurde Zahn und Implantat schwach im gleichen Ausmass gefärbt, so dass die Umrisse des Implantates weiter vermindert wurden.

Claims (13)

50 Patentansprüche

1. Orale Hygiene-Zusammensetzung, enthaltend

(a) einen wirksamen Anteil mindestens eines kationischen, antibakterielien Mittels; und

(b) eine wirksame Menge mindestens eines Polymers, welches angehängte Polyalkylenoxid-Seitenket-55 ten trägt.

2. Orale Hygiene-Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das kationische, antibakterielle Mittel ein Polybiguanid oder ein Salz davon ist.

3. Orale Hygiene-Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, worin das Polybiguanid ein bis-Biguanid ist.

4. Orale Hygiene-Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, worin das bis-Biguanid Chlorhexidin ist.

60

5. Orale Hygiene-Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin mindestens ein Polymer eine oder mehrere sich wiederholende Einheiten der allgemeinen Struktur A

65

20

CH 678 598 A5

10

und eine oder mehrere sich wiederholende Einheiten der allgemeinen Struktur B

enthält, worin

X in der sich wiederholenden Einheit der Struktur A gleich oder verschieden sein kann und Y in der sich wiederholenden Einheit der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, Kohlenwasserstoffreste oder substituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten und ein Gerüst für das Polymer darstellen;

Z -CHFP-CHR2- oder -(CH2)m- ist; worin, falls Z -CHRMDHR2- bedeutet

R1, welches in der gleichen sich wiederholenden Einheit der Struktur B, falls n oder q 2 oder mehr ist, oder in verschiedenen sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann und Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt; und

R2, welches in der gleichen sich wiederholenden Einheit der Struktur B, wenn n oder q 2 oder mehr ist, oder in verschiedenen sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, mit der Ausnahme, dass R1 und R2 in einer einzelnen Einheit -CHRMÎHR2-©- nicht beide Kohlenwasserstoffreste bedeuten können; 35 R3, welches in der gleichen sich wiederholenden Einheit der Struktur B, wenn q 2 oder mehr ist, oder in verschiedenen sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden ist, Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest oder eine Acyigruppe einer Alkansäure mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet;

m, falls vorhanden, eine Zahl von 3 bis 10 ist;

40 n eine Zahl von 1 bis 60 ist, wobei n nicht in allen sich wiederholenden Einheiten 1 sein kann;

p eine Zahl von 1 bis 4 ist; und q eine Zahl von 1 bis 4 ist;

jede COaH-Gruppe über L an den Kohlenwasserstoffrest X gebunden ist und falls p 2 bis 4 bedeutet, durch L an eines oder verschiedene Kohlenstoffatome von X gebunden ist;

L in den sich wiederholenden Einheiten der Struktur A gleich oder verschieden ist und eine oder mehrere direkte Bindungen oder Atomgruppen bedeutet, wobei jede Gruppe eine Kette aus einem oder mehreren Atomen zur Verfügung stellt, um eine (C02H)-Gruppe mit X zu verbinden, mit der Ausnahme, dass nicht mehr als zwei (C02H)-Gruppen direkt an das gleiche Kohlenstoffatom in X gebunden sein können;

jede (ZO)nR3-Gruppe über einen oder mehrere M an den Kohlenwasserstoffrest Y gebunden ist, und 50 falls q 2 bis 4 ist durch M am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen von Y gebunden ist;

M in sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden ist und eine oder mehrere direkte Bindungen oder Atomgruppen bedeutet, wobei jede Gruppe eine Kette aus einem oder mehreren Atomen für die Bindung an (ZO)nR3-Gruppen mit Y zur Verfügung stellt, mit der Ausnahme, dass nicht mehr als zwei (ZO)nR3-Gruppen direkt an das gleiche Kohienstoffatom in Y gebunden sein können; 55 das Verhältnis der Anzahl der -C02H-Gruppen zur Anzahl (ZO)nR3-Gruppen im Bereich von 1:20 bis 20:1 liegt.

6. Orale Hygiene-Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, worin Z -CHRMDHR2- ist, wobei R1 und R2 Wasserstoff bedeuten.

7. Orale Hygiene-Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, worin R3 Methyl ist.

60

8. Orale Hygiene-Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, worin in der Struktur A L eine direkte Bindung, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH=, -NH-CO-, -CONHCH(CH3)- oder-CONHCH(OH)- ist.

9. Orale Hygiene-Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, worin in der Struktur A p 1 oder 2 ist.

10. Orale Hygiene-Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, worin in der Struktur B M -COO- oder -CONH-ist.

65

11. Orale Hygiene-Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, worin in der Struktur B q 1 oder 2 ist.

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12. Orale Hygiene-Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, worin A oder B eine sich wiederholende Einheit darstellt, die durch eine Additionspolymerisation einer poiymerisierbaren, olefinisch ungesättigten Carbonsäure oder eines Esters oder Amides davon ableitbar ist.

13. Orale Hygiene-Zusammensetzung gemäss Anspruch 12, worin die poiymerisierbare, olefinisch ungesättigte Carbonsäure Acrylsäure oder Methacrylsäure ist.

ifi

10

20

30

40

50

55

60

65

22