JPH0764803B2 - カプサイシン誘導体 - Google Patents
カプサイシン誘導体Info
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- JPH0764803B2 JPH0764803B2 JP1334681A JP33468189A JPH0764803B2 JP H0764803 B2 JPH0764803 B2 JP H0764803B2 JP 1334681 A JP1334681 A JP 1334681A JP 33468189 A JP33468189 A JP 33468189A JP H0764803 B2 JPH0764803 B2 JP H0764803B2
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- aminoethoxy
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- ethyl
- thiourea
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
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- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、医薬特性を有する新規化合物、それらの製
造方法、それらを含有する医薬組成物および医薬として
のそれらの用途に関するものである。
造方法、それらを含有する医薬組成物および医薬として
のそれらの用途に関するものである。
［発明の構成］ この発明は、式（Ｉ） ［式中、 R1は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-16アルコキシ、ベ
ンジルオキシまたはハロゲンもしくはフェニルで置換さ
れたベンジルオキシであり、 R2は、水素であるか、またはR1に対して与えられた意味
のいずれか１つを有し、 R3は、水素またはC1-4アルキルであり、 Ｘは、−（CH2）ｎ−（式中、ｎは１、２または３であ
る］ で示される化合物並びにその生理学的に加水分解可能で
許容し得るエステルもしくはアミドおよびその医薬的に
許容し得る塩を提供する。
ンジルオキシまたはハロゲンもしくはフェニルで置換さ
れたベンジルオキシであり、 R2は、水素であるか、またはR1に対して与えられた意味
のいずれか１つを有し、 R3は、水素またはC1-4アルキルであり、 Ｘは、−（CH2）ｎ−（式中、ｎは１、２または３であ
る］ で示される化合物並びにその生理学的に加水分解可能で
許容し得るエステルもしくはアミドおよびその医薬的に
許容し得る塩を提供する。
R1としての置換ベンジルオキシ基には、ハロゲンまたは
フェニルにより置換されたベンジルオキシが含まれる。
置換は、例えばベンジルオキシ基の２位および／または
４位に存在し得る。好適にはベンジルオキシ基はモノ置
換されている。好ましくは、ベンジルオキシ基は４位が
モノ置換されている。
フェニルにより置換されたベンジルオキシが含まれる。
置換は、例えばベンジルオキシ基の２位および／または
４位に存在し得る。好適にはベンジルオキシ基はモノ置
換されている。好ましくは、ベンジルオキシ基は４位が
モノ置換されている。
R1ないしR3としてのアルキル基並びにR1またはR2として
のアルコキシ基のアルキル部分は、分子鎖状または直鎖
状であり得る。好ましくは、それらのアルキル基および
部分は直鎖状である。
のアルコキシ基のアルキル部分は、分子鎖状または直鎖
状であり得る。好ましくは、それらのアルキル基および
部分は直鎖状である。
ハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を包
含する。
含する。
式（Ｉ）で示される化合物の一群は、R1が置換ベンジル
オキシ以外の前記の意味であり、Ｒ、R2〜R3およびＸが
前記の意味である化合物を包含する。
オキシ以外の前記の意味であり、Ｒ、R2〜R3およびＸが
前記の意味である化合物を包含する。
式（Ｉ）で示される化合物においては、下記の意味を個
々に有するか、または幾つかの組み合わせもしくは部分
的組み合わせを有する場合が好ましい。
々に有するか、または幾つかの組み合わせもしくは部分
的組み合わせを有する場合が好ましい。
1.R1は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-16アルコキシま
たは置換もしくは非置換ベンジルオキシ、特にハロゲ
ン、C1-16アルコキシまたは置換もしくは非置換ベンジ
ルオキシである。R1がC1-16アルコキシである場合、こ
れは好適にはｎ−オクチルオキシである。R1が置換ベン
ジルオキシである場合、これは好適にはハロ−またはフ
ェニル−ベンジルオキシ、特に４−ハロ−または４−フ
ェニル−ベンジルオキシである。R1は好ましくは４位に
位置する。
たは置換もしくは非置換ベンジルオキシ、特にハロゲ
ン、C1-16アルコキシまたは置換もしくは非置換ベンジ
ルオキシである。R1がC1-16アルコキシである場合、こ
れは好適にはｎ−オクチルオキシである。R1が置換ベン
ジルオキシである場合、これは好適にはハロ−またはフ
ェニル−ベンジルオキシ、特に４−ハロ−または４−フ
ェニル−ベンジルオキシである。R1は好ましくは４位に
位置する。
2.R2は、水素、ハロゲンまたはC1-4アルキル、特に水素
またはハロゲンである。R2が水素以外の場合、それは好
ましくは２位に位置する。
またはハロゲンである。R2が水素以外の場合、それは好
ましくは２位に位置する。
3.R3は、水素またはメチル、好適にはメチルである。
4.Xは−（CH2）ｎ−（式中、ｎは前記の意味を有する）
である。好ましくはｎは１または２、特に２である。
である。好ましくはｎは１または２、特に２である。
式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい群は、Ｘが上
記４項記載の意味を有する化合物、および特にR1および
R2が上記１および２項記載の意味である前記化合物であ
る。式（Ｉ）で示される化合物のさらに好ましいは群
は、Ｘが上記４項記載の意味である化合物、特にR1およ
びR2が上記１および２項記載の意味である前記化合物で
ある。
記４項記載の意味を有する化合物、および特にR1および
R2が上記１および２項記載の意味である前記化合物であ
る。式（Ｉ）で示される化合物のさらに好ましいは群
は、Ｘが上記４項記載の意味である化合物、特にR1およ
びR2が上記１および２項記載の意味である前記化合物で
ある。
この明細書で使用されている「生理学的に加水分解可能
で許容し得るエステルまたはアミド」という語は、生理
学的条件下で加水分解可能であって、自体非毒性であ
る、すなわち所望の用量レベルで重大な望ましくない副
作用を示すことのない酸を生成し得るエステル類［例、
式（Ｉ）（ただし、R3が水素である）で示される化合
物］またはアミド類を包含する。それらのエステル類に
は、モノ−およびジ−カルボン酸によるエステル類、例
えば式（Ｉ）（ただし、３−ヒドロキシ基はアセチル化
されている）で示される化合物のエステルが含まれる。
それらのアミド類には、有機カルボン酸から誘導された
アミド、例えば酢酸アミド、アミノ酸、例えばグリシン
アミドが含まれる。
で許容し得るエステルまたはアミド」という語は、生理
学的条件下で加水分解可能であって、自体非毒性であ
る、すなわち所望の用量レベルで重大な望ましくない副
作用を示すことのない酸を生成し得るエステル類［例、
式（Ｉ）（ただし、R3が水素である）で示される化合
物］またはアミド類を包含する。それらのエステル類に
は、モノ−およびジ−カルボン酸によるエステル類、例
えば式（Ｉ）（ただし、３−ヒドロキシ基はアセチル化
されている）で示される化合物のエステルが含まれる。
それらのアミド類には、有機カルボン酸から誘導された
アミド、例えば酢酸アミド、アミノ酸、例えばグリシン
アミドが含まれる。
またこの発明は、この発明の化合物、アミド、エステル
および塩の製造方法であって、 ａ）式（Ｉ）で示される化合物を製造するために、式
（II） （式中、Ｒ、R1〜R3およびＸは前記の意味である） で示される化合物をヒドラジンと反応させ、 ｂ）式（Ｉ）で示される化合物を製造するために、式
（Ｉ）で示されるアミノ保護化合物に存在する少なくと
も１個のアミノ酸保護基を除去し、 ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に加水分解可
能で許容し得るエステルまたはアミドを製造するため
に、例えばR3が水素である式（Ｉ）の化合物を、適当な
アシル化またはアミド化剤と反応させることにより各々
エステル化またはアミド化し、こうして得られた式
（Ｉ）で示される化合物の遊離または塩形態を回収する
ことを含む方法を提供する。
および塩の製造方法であって、 ａ）式（Ｉ）で示される化合物を製造するために、式
（II） （式中、Ｒ、R1〜R3およびＸは前記の意味である） で示される化合物をヒドラジンと反応させ、 ｂ）式（Ｉ）で示される化合物を製造するために、式
（Ｉ）で示されるアミノ保護化合物に存在する少なくと
も１個のアミノ酸保護基を除去し、 ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に加水分解可
能で許容し得るエステルまたはアミドを製造するため
に、例えばR3が水素である式（Ｉ）の化合物を、適当な
アシル化またはアミド化剤と反応させることにより各々
エステル化またはアミド化し、こうして得られた式
（Ｉ）で示される化合物の遊離または塩形態を回収する
ことを含む方法を提供する。
製造工程ａ）は、公知方法と同様に、例えば不活性溶媒
または希釈剤、例えばアルカン／アルカノール中、周囲
温度または高温、例えば０℃〜還流温度で式（II）の化
合物とヒドラジン水和物との反応により行なわれ得る。
製造工程ｂ）は、当業界で知られているアミノ保護基の
除去に関する標準技術に従い行なわれ得る。適当なアミ
ノ保護基には、ｐ−トルエンスルホニル、ベンジル、ホ
ルミルおよびトリフルオロアセチルがある。
または希釈剤、例えばアルカン／アルカノール中、周囲
温度または高温、例えば０℃〜還流温度で式（II）の化
合物とヒドラジン水和物との反応により行なわれ得る。
製造工程ｂ）は、当業界で知られているアミノ保護基の
除去に関する標準技術に従い行なわれ得る。適当なアミ
ノ保護基には、ｐ−トルエンスルホニル、ベンジル、ホ
ルミルおよびトリフルオロアセチルがある。
また製造工程ｃ）は、慣用的アシル化またはアミド化方
法を用いて、例えば適当な例えばC1-4アシルハライドま
たは無水物との反応により行なわれ得る。
法を用いて、例えば適当な例えばC1-4アシルハライドま
たは無水物との反応により行なわれ得る。
製造工程（ａ）で出発材料として使用されている式（I
I）の化合物は、下記反応式ＡまたはＢにより製造され
得る。
I）の化合物は、下記反応式ＡまたはＢにより製造され
得る。
（式中、Ｒ、R1〜R3およびＸは前記の意味、Ｙはハロゲ
ン、例えば臭素である） 式（VIII）で示される化合物は、例えば公開されたイギ
リス国特許出願第2206347A号に、それらの製造方法と一
緒に記載されている。式（VIII）で示される他の化合物
は、既知化合物と同様の方法または類似方法により製造
され得る。
ン、例えば臭素である） 式（VIII）で示される化合物は、例えば公開されたイギ
リス国特許出願第2206347A号に、それらの製造方法と一
緒に記載されている。式（VIII）で示される他の化合物
は、既知化合物と同様の方法または類似方法により製造
され得る。
次頁の反応式Ｂにおいて、Ｒ、R1〜R3およびＸは前記の
意味であり、Ｙはハロゲン、例えば臭素である。
意味であり、Ｙはハロゲン、例えば臭素である。
式（Ｘ）、（VIII）、（VI）、（Ｖ）、（II）および
（III）で示される反応式ＡおよびＢにおける中間体は
新規であり、それら自体はまたこの発明の一部分を形成
する。
（III）で示される反応式ＡおよびＢにおける中間体は
新規であり、それら自体はまたこの発明の一部分を形成
する。
出発材料の製造について特記しない場合、それらの化合
物は公知方法と同様にして製造され得る。
物は公知方法と同様にして製造され得る。
前記式（Ｉ）の化合物は、遊離または塩形態で存在し得
る。それらの塩類にはまた、医薬的に許容し得る酸付加
塩類、例えば無機または有機酸、例えば塩酸、酢酸、フ
マール酸、クエン酸および安息香酸による塩類が含まれ
る。
る。それらの塩類にはまた、医薬的に許容し得る酸付加
塩類、例えば無機または有機酸、例えば塩酸、酢酸、フ
マール酸、クエン酸および安息香酸による塩類が含まれ
る。
［実施例］ 以下、実施例によりこの発明の方法を説明する。
下記省略形を用いる。
DMF＝ジメチルホルムアミド TLC＝薄層クロマトグラフィー。
実施例１ Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−ベ
ンジル］−Ｎ′−［２−（４−クロロフェニル−エチ
ル］チオ尿素。
ンジル］−Ｎ′−［２−（４−クロロフェニル−エチ
ル］チオ尿素。
丸底フラスコ中2.0gのＮ−［４−（２−フタルイミドエ
トキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ′−［２−（４
−クロロフェニル）エチル］チオ尿素（0.0038モル）を
10mlのエタノールに懸濁し、溶液が均一になるまで60℃
に加熱する。0.10mlの１−ヘキセンおよび0.95mlのヒド
ラジン水和物64％水溶液を加え、混合物を90分間加熱す
る。15分後、白色沈澱が形成し始める。少量のエタノー
ルを加えることにより、混合物を流動状態に保つ。反応
を鎮め、分離漏斗に移し、10mlのメチル−ブチルエーテ
ル、5mlの水、5mlの1N−NaOHおよび0.5mlの50％NaOHを
加える。生成した混合物を徹底的に振り混ぜ、有機層を
上記と同様に２回抽出し、次いで食塩水で洗浄する。有
機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去する。残留
物を、まずCH2Cl2:MeOH（10:1）、次いでMeOHで溶離す
る、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精
製する。生成物フラクションを濃縮し、減圧乾燥（30
℃、0.1mmHg）することにより、標記化合物が固体無色
ガラス状物として得られる。
トキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ′−［２−（４
−クロロフェニル）エチル］チオ尿素（0.0038モル）を
10mlのエタノールに懸濁し、溶液が均一になるまで60℃
に加熱する。0.10mlの１−ヘキセンおよび0.95mlのヒド
ラジン水和物64％水溶液を加え、混合物を90分間加熱す
る。15分後、白色沈澱が形成し始める。少量のエタノー
ルを加えることにより、混合物を流動状態に保つ。反応
を鎮め、分離漏斗に移し、10mlのメチル−ブチルエーテ
ル、5mlの水、5mlの1N−NaOHおよび0.5mlの50％NaOHを
加える。生成した混合物を徹底的に振り混ぜ、有機層を
上記と同様に２回抽出し、次いで食塩水で洗浄する。有
機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去する。残留
物を、まずCH2Cl2:MeOH（10:1）、次いでMeOHで溶離す
る、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精
製する。生成物フラクションを濃縮し、減圧乾燥（30
℃、0.1mmHg）することにより、標記化合物が固体無色
ガラス状物として得られる。
式（Ｉ）で示される下記化合物も同様の方法により得ら
れる。
れる。
また式（Ｉ）で示される下記化合物も同様である。
実施例 R11 ｎ ４ ベンジル ２ ５ ４−ブロモベンジル ２ ６ Ｎ−オクチル ２ ７ Ｎ−オクチル １ ８ ４−クロロベンジル ２ ９ ４−フェニルベンジル ２ 特性データ 1.1HNMRデータ［400MHz］ 実施例1:［D6DMSO］ δ2.80（2H,t,J＝7.2Hz）、2.99（2H,t,J＝5.5Hz）、3.
61（2H,S,広い）、3.75（3H,s）、4.00（2H,t,J＝5.5H
z）、5.57（2H,s,広い）、6.79（1H,d,J＝1.8Hz）、6.9
4（1H,d,J＝8.1Hz）、6.96（1H,d,J＝1.6Hz）、7.26（2
H,d,J＝8.2Hz）、7.34（2H,d,J＝8.1Hz）、7.75（1H,s,
広い）、7.99（1H,s,広い）。
61（2H,S,広い）、3.75（3H,s）、4.00（2H,t,J＝5.5H
z）、5.57（2H,s,広い）、6.79（1H,d,J＝1.8Hz）、6.9
4（1H,d,J＝8.1Hz）、6.96（1H,d,J＝1.6Hz）、7.26（2
H,d,J＝8.2Hz）、7.34（2H,d,J＝8.1Hz）、7.75（1H,s,
広い）、7.99（1H,s,広い）。
実施例2:［CDCl3］ δ1.55（3H,s,広い）、2.84（2H,t,J＝6.9Hz）、3.10
（2H,t,J＝5.3Hz）、3.74（2H,s,広い）、3.83（3H,
s）、4.02（2H,t,J＝5.3Hz）、4.41（2H,s,広い）、5.7
2（1H,s,広い）、6.18（1H,s,広い）、6.70−6.81（2H,
m）、6.93−6.98（2H,m）、7.06−7.10（2H,m）。
（2H,t,J＝5.3Hz）、3.74（2H,s,広い）、3.83（3H,
s）、4.02（2H,t,J＝5.3Hz）、4.41（2H,s,広い）、5.7
2（1H,s,広い）、6.18（1H,s,広い）、6.70−6.81（2H,
m）、6.93−6.98（2H,m）、7.06−7.10（2H,m）。
実施例3:［CDCl3］ δ1.52（3H,s,広い）、2.99（2H,t,J＝7.0Hz）、3.11
（2H,t,J＝5.3Hz）、3.75（2H,s,広い）、3.84（3H,
s）、4.03（2H,t,J＝5.3Hz）、4.45（2H,s,広い）、5.8
2（1H,s,広い）、6.17（1H,s,広い）、6.79−6.84（4H,
m）、7.10−7.17（3H,m）、7.35（2H,d,J＝1.8Hz）。
（2H,t,J＝5.3Hz）、3.75（2H,s,広い）、3.84（3H,
s）、4.03（2H,t,J＝5.3Hz）、4.45（2H,s,広い）、5.8
2（1H,s,広い）、6.17（1H,s,広い）、6.79−6.84（4H,
m）、7.10−7.17（3H,m）、7.35（2H,d,J＝1.8Hz）。
実施例4:［CD3OD］ δ2.80（2H,t,J＝7.1Hz）、3.09（2H,t,J＝5.1Hz）、3.
68（2H,S,広い）、3.83（3H,s）、4.06（2H,t,J＝5.1H
z）、4.60（2H,s,広い）、5.04（2H,s）、6.80−7.13
（5H,m）、7.29−7.43（4H,m）。
68（2H,S,広い）、3.83（3H,s）、4.06（2H,t,J＝5.1H
z）、4.60（2H,s,広い）、5.04（2H,s）、6.80−7.13
（5H,m）、7.29−7.43（4H,m）。
実施例5:［CD3OD］ δ2.78（2H,t,J＝7.15Hz）、3.13（2H,t,J＝5.1Hz）、
3.68（2H,S,広い）、3.84（3H,s）、4.08（2H,t,J＝5.1
Hz）、4.60（2H,s,広い）、5.01（2H,s）、6.81−7.12
（7H,m）、7.43（4H,dd,J＝8.3Hz,J＝64.5Hz）。
3.68（2H,S,広い）、3.84（3H,s）、4.08（2H,t,J＝5.1
Hz）、4.60（2H,s,広い）、5.01（2H,s）、6.81−7.12
（7H,m）、7.43（4H,dd,J＝8.3Hz,J＝64.5Hz）。
実施例6:［CD3OD］ δ0.92（3H,m）、1.28−1.38（8H,m）、1.46（2H,m）、
1.75（2H,m）、3.27（2H,t,J＝5.0Hz）、3.83（3H,
s）、3.94（2H,t,J＝6.4Hz）、4.16（2H,t,J＝5.0H
z）、4.63（4H,s,広い）、6.82−7.90（5H,m）、7.19−
7.21（2H,m）。
1.75（2H,m）、3.27（2H,t,J＝5.0Hz）、3.83（3H,
s）、3.94（2H,t,J＝6.4Hz）、4.16（2H,t,J＝5.0H
z）、4.63（4H,s,広い）、6.82−7.90（5H,m）、7.19−
7.21（2H,m）。
実施例7:［CD3OD］ δ0.90（3H,m）、1.28−1.35（8H,m）、1.46（2H,m）、
1.74（2H,m）、2.79（2H,t,J＝7.25Hz）、3.16（2H,t,J
＝5.15Hz）、3.68（2H,s,広い）、3.85（3H,s）、3.92
（2H,t,J＝6.45Hz）、4.11（2H,t,J＝5.15Hz）、4.63
（2H,s,広い）、6.70−7.11（7H,m）。
1.74（2H,m）、2.79（2H,t,J＝7.25Hz）、3.16（2H,t,J
＝5.15Hz）、3.68（2H,s,広い）、3.85（3H,s）、3.92
（2H,t,J＝6.45Hz）、4.11（2H,t,J＝5.15Hz）、4.63
（2H,s,広い）、6.70−7.11（7H,m）。
実施例8:［CD3OD］ δ2.8（2H,t,J＝7.15Hz）、3.02（2H,t,J＝5.25Hz）、
3.68（2H,S,広い）、3.83（3H,s）、4.03（2H,t,J＝5.2
5Hz）、4.59（2H,s,広い）、5.03（2H,s）、6.80−6.97
（5H,m）、7.11（2H,d,J＝8.45Hz）、7.38（4H,dd,J＝
8.5Hz,J＝13.4Hz）。
3.68（2H,S,広い）、3.83（3H,s）、4.03（2H,t,J＝5.2
5Hz）、4.59（2H,s,広い）、5.03（2H,s）、6.80−6.97
（5H,m）、7.11（2H,d,J＝8.45Hz）、7.38（4H,dd,J＝
8.5Hz,J＝13.4Hz）。
実施例9:［d6DMSO］ δ2.74（2H,t,J＝7.3Hz）、2.94（2H,t,J＝5.65Hz）、
3.56（2H,s,広い）、3.74（3H,s）、3.95（2H,t,J＝5.6
5Hz）、4.56（2H,s,広い）、5.12（2H,s）、6.78（1H,
m）、6.80−6.97（4H,m）、7.15（2H,d,J＝8.5Hz）、7.
37（1H,m）、7.45−7.54（5H,m）、7.66−7.69（4H,
m）。
3.56（2H,s,広い）、3.74（3H,s）、3.95（2H,t,J＝5.6
5Hz）、4.56（2H,s,広い）、5.12（2H,s）、6.78（1H,
m）、6.80−6.97（4H,m）、7.15（2H,d,J＝8.5Hz）、7.
37（1H,m）、7.45−7.54（5H,m）、7.66−7.69（4H,
m）。
実施例９の化合物は、90−92℃の融点を有する。
HPLC保持時間 下記の勾配および条件を用い、Ｃ−18ミクロボンダパッ
ク（商標）逆相カラムにおいて実施例１〜９の化合物の
保持時間を測定した。
ク（商標）逆相カラムにおいて実施例１〜９の化合物の
保持時間を測定した。
溶液A:0.1％トリフルオロ酢酸 溶液B:アセトニトリル 時間（分） 流速（ml/分） ％Ａ ％Ｂ 0 2.25 90 10 2 2.25 90 10 6 2.25 45 55 22 2.25 40 60 29 2.25 0 100 31 2.25 90 10 下記の結果が得られた。
実施例 保持時間（分） １ 9.404 ２ 9.415 ３ 9.740 ４ 9.752 ５ 10.297 ６ 10.827 ７ 11.317 ８ 10.080 ９ 10.482 反応式Ｂの工程に従い、出発材料として使用される化合
物は次の要領で製造され得る。
物は次の要領で製造され得る。
ａ）ｔ−Boc−バニリルアミン 18.0gのバニリルアミン塩酸塩（0.095モル）および10.6
gのトリエチルアミン（0.11モル）を250mlの水に溶か
し、１の丸底フラスコに入れる。200mlのジオキサン
中20.5gのジ−ｔ−ブチルジカルボナート（0.095モル）
を15分間かけて撹はんしながら加える。生成した混合物
を室温で一夜撹はんする。
gのトリエチルアミン（0.11モル）を250mlの水に溶か
し、１の丸底フラスコに入れる。200mlのジオキサン
中20.5gのジ−ｔ−ブチルジカルボナート（0.095モル）
を15分間かけて撹はんしながら加える。生成した混合物
を室温で一夜撹はんする。
ジオキサンを真空除去し、水性残留物をCHCl3（５×10m
l）で抽出する。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、ろ過
し、溶媒を真空除去すると、褐色油状物が残る。これを
フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シクロヘキ
サン:EtOAc/5:2）により精製すると、無色油状物が得ら
れ、これを放置すると結晶化する。［薄層クロマトグラ
フィー（t.l.c.）、シクロヘキサン:EtOAc/1:1、r.f.＝
0.5］。
l）で抽出する。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、ろ過
し、溶媒を真空除去すると、褐色油状物が残る。これを
フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シクロヘキ
サン:EtOAc/5:2）により精製すると、無色油状物が得ら
れ、これを放置すると結晶化する。［薄層クロマトグラ
フィー（t.l.c.）、シクロヘキサン:EtOAc/1:1、r.f.＝
0.5］。
ｂ）ｔ−Boc−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−メ
トキシベンジルアミン 21.0gのｔ−Boc−バニリルアミン（0.083モル）、250ml
の1,2−ジブロモエタン、66mlの40％KOHおよび6.6mlの4
0％水酸化テトラブチルアンモニウムを500mlの丸底フラ
スコ中で合わせ、生成した混合物を急速撹はんしながら
50℃で３時間加熱する。
トキシベンジルアミン 21.0gのｔ−Boc−バニリルアミン（0.083モル）、250ml
の1,2−ジブロモエタン、66mlの40％KOHおよび6.6mlの4
0％水酸化テトラブチルアンモニウムを500mlの丸底フラ
スコ中で合わせ、生成した混合物を急速撹はんしながら
50℃で３時間加熱する。
混合物を冷却し、200mlのCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し
（３×200ml）、水性洗浄液を合わせ、600mlのCH2Cl2に
より１回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去すると、白色
固体が残る。これはそれ以上精製せずに使用する。［t.
l.c.シクロヘキサン:EtOAc/1:1、r.f.＝0.6］。
（３×200ml）、水性洗浄液を合わせ、600mlのCH2Cl2に
より１回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去すると、白色
固体が残る。これはそれ以上精製せずに使用する。［t.
l.c.シクロヘキサン:EtOAc/1:1、r.f.＝0.6］。
ｃ）ｔ−Boc−（４−（２−フタルイミドエトキシ）−
３−メトキシベンジルアミン 23.0gのｔ−Boc−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−
メトキシベンジルアミン（0.064モル）および11.8gのフ
タルイミドカリウム（0.064モル）を、丸底フラスコ中
で500mlの乾燥DMFに懸濁する。生成した懸濁液を50℃で
２時間急速撹はんしながら加熱する。30分間の前記加熱
／撹はん後、混合物は均一になる。次いで、混合物を冷
却し、DMFを高度真空下で除去する。生成した固体残留
物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シクロ
ヘキサン:EtOAc/1:1）により精製すると、白色固体が得
られる。［t.l.c.（シクロヘキサン:EtOAc/1:1）rf＝0.
45］。
３−メトキシベンジルアミン 23.0gのｔ−Boc−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−
メトキシベンジルアミン（0.064モル）および11.8gのフ
タルイミドカリウム（0.064モル）を、丸底フラスコ中
で500mlの乾燥DMFに懸濁する。生成した懸濁液を50℃で
２時間急速撹はんしながら加熱する。30分間の前記加熱
／撹はん後、混合物は均一になる。次いで、混合物を冷
却し、DMFを高度真空下で除去する。生成した固体残留
物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（シクロ
ヘキサン:EtOAc/1:1）により精製すると、白色固体が得
られる。［t.l.c.（シクロヘキサン:EtOAc/1:1）rf＝0.
45］。
ｄ）４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシ
ベンジルアミン.TFA 500mlの丸底フラスコ中、26.5gのｔ−Boc−（４−（２
−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシベンジルアミ
ン（0.062モル）を200mlのCH2Cl2に溶かす。15mlのトル
フルオロ酢酸を撹はんしながら滴下する。滴下完了後、
混合物をさらに２時間室温で撹はんする（この反応は、
出発材料（シクロヘキサン:EtOAc/1:1）の消失により完
了したことが示される）。最初は水流ポンプ、次いで高
度真空により溶媒を減圧除去する。生成した無色油状物
は放置後に固化し、それ以上精製せずに使用される。
ベンジルアミン.TFA 500mlの丸底フラスコ中、26.5gのｔ−Boc−（４−（２
−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシベンジルアミ
ン（0.062モル）を200mlのCH2Cl2に溶かす。15mlのトル
フルオロ酢酸を撹はんしながら滴下する。滴下完了後、
混合物をさらに２時間室温で撹はんする（この反応は、
出発材料（シクロヘキサン:EtOAc/1:1）の消失により完
了したことが示される）。最初は水流ポンプ、次いで高
度真空により溶媒を減圧除去する。生成した無色油状物
は放置後に固化し、それ以上精製せずに使用される。
ｅ）Ｎ−［４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メ
トキシベンジル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）
エチル］チオ尿素 2.0gの４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキ
シベンジルアミン.TFA（0.005モル）および0.5gのEt3N
（0.005モル）を、乾燥窒素雰囲気下で30mlの乾燥EtOAc
に懸濁する。10mlの乾燥EtOAc中0.9gの２−（４−クロ
ロフェニル）エチルイソチオシアナート（0.0045モル）
を滴下し、混合物を室温で３時間撹はんする。
トキシベンジル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）
エチル］チオ尿素 2.0gの４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキ
シベンジルアミン.TFA（0.005モル）および0.5gのEt3N
（0.005モル）を、乾燥窒素雰囲気下で30mlの乾燥EtOAc
に懸濁する。10mlの乾燥EtOAc中0.9gの２−（４−クロ
ロフェニル）エチルイソチオシアナート（0.0045モル）
を滴下し、混合物を室温で３時間撹はんする。
EtOAcを減圧除去し、残留物を50mlの水に懸濁し、次い
で３×50mlのCH2Cl2により抽出する。有機層を合わせ、
MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去すると、褐色
油状物が残る。これをカラム・クロマトグラフィーによ
り精製する［tlc（シクロヘキサン:EtOAc/1:1）rf＝0.
2］。融点＝59−61℃。
で３×50mlのCH2Cl2により抽出する。有機層を合わせ、
MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去すると、褐色
油状物が残る。これをカラム・クロマトグラフィーによ
り精製する［tlc（シクロヘキサン:EtOAc/1:1）rf＝0.
2］。融点＝59−61℃。
［発明の効果］ この発明の化合物およびアミドおよびエステルは、例え
ば次の標準試験モデルにおいて示され得る通り、医薬用
途、特に鎮痛および抗炎症用途を有する。
ば次の標準試験モデルにおいて示され得る通り、医薬用
途、特に鎮痛および抗炎症用途を有する。
1.マウスにおけるテイル（尾）‐フリック試験。
この方法は、ダムール等、「ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュー
ティックス」（J.Pharmacol.Exp.Ther.）、72、74−79
頁（1941年）の方法に基づくものであるが、ただし非絶
食マウス（ｏ＋ｏ、16−25g）を使用する。動物を対照
および試験群に分け、対照動物には担体注射のみを行
う。各試験動物を個別のパースペクス・シリンダーに入
れることにより、狭い溝に沿って突き出ている尾の動き
を抑える。各動物の尾を、尾の下に直接置いた既知出力
および温度のランプによって、尾の付け根から約35mmの
場所で放射熱のビームに晒す。シリンダーへの導入の30
分後、試験物質を経口または皮下投与する。試験物質投
与の30〜15分前に、マウスがその尾を光ビームからフリ
ックするのにかかった時間（秒）を記録する。反応時間
が25％より高い率で異なる動物は除外する。反応時間を
投与の15および30分後に再測定する。同じ動物において
平均前処理値を＞75％越える反応時間の延長を、鎮痛応
答の指標とする。１試験物質当たり３用量および１用量
当たり10動物を使用する。リッチフィールドおよびウィ
ルコクソンの方法に従いED50値（95％信頼限界）を評価
する。これらは、試験動物の50％において＞75％の率で
処理反応時間を延長する用量を表す。
マコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュー
ティックス」（J.Pharmacol.Exp.Ther.）、72、74−79
頁（1941年）の方法に基づくものであるが、ただし非絶
食マウス（ｏ＋ｏ、16−25g）を使用する。動物を対照
および試験群に分け、対照動物には担体注射のみを行
う。各試験動物を個別のパースペクス・シリンダーに入
れることにより、狭い溝に沿って突き出ている尾の動き
を抑える。各動物の尾を、尾の下に直接置いた既知出力
および温度のランプによって、尾の付け根から約35mmの
場所で放射熱のビームに晒す。シリンダーへの導入の30
分後、試験物質を経口または皮下投与する。試験物質投
与の30〜15分前に、マウスがその尾を光ビームからフリ
ックするのにかかった時間（秒）を記録する。反応時間
が25％より高い率で異なる動物は除外する。反応時間を
投与の15および30分後に再測定する。同じ動物において
平均前処理値を＞75％越える反応時間の延長を、鎮痛応
答の指標とする。１試験物質当たり３用量および１用量
当たり10動物を使用する。リッチフィールドおよびウィ
ルコクソンの方法に従いED50値（95％信頼限界）を評価
する。これらは、試験動物の50％において＞75％の率で
処理反応時間を延長する用量を表す。
この発明の化合物およびアミドおよびエステルは、上記
試験モデルにおいて約1.0〜約120.0μm/kg（皮下）程度
の用量で活性を示す。
試験モデルにおいて約1.0〜約120.0μm/kg（皮下）程度
の用量で活性を示す。
2.マウスにおける酵母誘発炎症試験。
20μｌの新鮮な20％酵母懸濁液を一方の後足の足底領域
に注射し、他方には食塩水を注射する。注射の２時間
後、足の重量の相対的増加（酵母注射対食塩水注射）に
より炎症の程度を評価する。試験物質を様々な用量で酵
母／食塩水処理と同時に皮下投与する。１用量当たり５
動物を使用し、各用量での試験を２−３回反復し、上記
と同様に対照および試験値を統計的に比較する。試験物
質を与えなかった対照動物と比べて炎症の50％阻害の達
成に必要とされる用量をED50値とし、炎症％対用量をプ
ロットした用量応答曲線から確立する。この発明の化合
物およびエステルは、上記試験モデルにおいて約2.5〜1
00マイクロモル/kg程度の皮下用量で活性を示す。
に注射し、他方には食塩水を注射する。注射の２時間
後、足の重量の相対的増加（酵母注射対食塩水注射）に
より炎症の程度を評価する。試験物質を様々な用量で酵
母／食塩水処理と同時に皮下投与する。１用量当たり５
動物を使用し、各用量での試験を２−３回反復し、上記
と同様に対照および試験値を統計的に比較する。試験物
質を与えなかった対照動物と比べて炎症の50％阻害の達
成に必要とされる用量をED50値とし、炎症％対用量をプ
ロットした用量応答曲線から確立する。この発明の化合
物およびエステルは、上記試験モデルにおいて約2.5〜1
00マイクロモル/kg程度の皮下用量で活性を示す。
従って、この発明の化合物、エステル、アミドおよび医
薬的に許容し得る塩は、医薬として、例えば様々な発生
源または病因を有するとう痛、例えば歯痛および頭痛、
特に血管性頭痛、例えば片頭痛、群発生頭痛および混合
血管性症候群および非血管性緊張性頭痛の処置を目的と
する鎮痛剤、並びに炎症疾患または状態の処置、例えば
関節炎およびリューマチ疾患、レイノー病、炎症性腸疾
患、三叉神経痛またはヘルペス性神経痛、炎症性眼病、
例えばブドウ膜炎、乾せん、ぼうこう炎および他の慢性
的炎症状態の処置を目的とする抗炎症剤として有用であ
る。
薬的に許容し得る塩は、医薬として、例えば様々な発生
源または病因を有するとう痛、例えば歯痛および頭痛、
特に血管性頭痛、例えば片頭痛、群発生頭痛および混合
血管性症候群および非血管性緊張性頭痛の処置を目的と
する鎮痛剤、並びに炎症疾患または状態の処置、例えば
関節炎およびリューマチ疾患、レイノー病、炎症性腸疾
患、三叉神経痛またはヘルペス性神経痛、炎症性眼病、
例えばブドウ膜炎、乾せん、ぼうこう炎および他の慢性
的炎症状態の処置を目的とする抗炎症剤として有用であ
る。
それらの鎮痛／抗炎症プロフィールに関連して、それら
は、炎症性とう痛の処置、痛覚過敏症の処置および特に
重要な慢性的とう痛の処理、例えば外科的方法の代替法
として求心路遮断性とう痛の処置に特に有用である。
は、炎症性とう痛の処置、痛覚過敏症の処置および特に
重要な慢性的とう痛の処理、例えば外科的方法の代替法
として求心路遮断性とう痛の処置に特に有用である。
別の実施態様によると、式（Ｉ）で示される化合物、そ
れらのエステル、アミドおよび医薬的に許容し得る塩は
また、上皮組織損傷または機能不全、例えば自然発生病
変の予防または治療処置、および呼吸器、尿生殖器、胃
腸および血管レベルでの内臓運動性障害の制御、例えば
外傷、火傷、皮膚アレルギー反応、そうよう症および白
斑の処置、胃腸疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍およ
び下痢の予防または治療処置、壊死剤、例えばエタノー
ルにより誘発された胃病変の予防または治療処置、血管
運動神経性またはアレルギー性鼻炎の処置並びに気管支
疾患またはぼうこう疾患の処置に有用である。上皮組織
損傷または機能不全の処置における有用性は、例えば下
記の標準試験において示され得る。
れらのエステル、アミドおよび医薬的に許容し得る塩は
また、上皮組織損傷または機能不全、例えば自然発生病
変の予防または治療処置、および呼吸器、尿生殖器、胃
腸および血管レベルでの内臓運動性障害の制御、例えば
外傷、火傷、皮膚アレルギー反応、そうよう症および白
斑の処置、胃腸疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍およ
び下痢の予防または治療処置、壊死剤、例えばエタノー
ルにより誘発された胃病変の予防または治療処置、血管
運動神経性またはアレルギー性鼻炎の処置並びに気管支
疾患またはぼうこう疾患の処置に有用である。上皮組織
損傷または機能不全の処置における有用性は、例えば下
記の標準試験において示され得る。
エタノール誘発性胃病変 水は自由に与えたが一夜絶食させた雄ラット（200−250
g）を用いて試験を行なう。試験物質を皮下投与または
金属製胃管により経口投与する。試験物質投与の30分
後、無水エタノールを経口投与し、１時間後動物を殺
す。大湾に沿って開腹し、ピンで平らに留める。２方
式、すなわちびらんの面積および長さにより出血性びら
んを定量する。
g）を用いて試験を行なう。試験物質を皮下投与または
金属製胃管により経口投与する。試験物質投与の30分
後、無水エタノールを経口投与し、１時間後動物を殺
す。大湾に沿って開腹し、ピンで平らに留める。２方
式、すなわちびらんの面積および長さにより出血性びら
んを定量する。
約0.1〜20mg/kgの用量で試験化合物として式（Ｉ）で示
される化合物を投与した場合、試験化合物の代わりにプ
ラセボを投与した対照群により得られた結果と比べ、エ
タノールにより誘発された胃病変のかなりの阻害が観察
される。
される化合物を投与した場合、試験化合物の代わりにプ
ラセボを投与した対照群により得られた結果と比べ、エ
タノールにより誘発された胃病変のかなりの阻害が観察
される。
上記用途の場合、勿論、必要とされる用量は、投与方
法、処置される特定の状態および所望の効果により変化
する。しかしながら、一般的には鎮痛用途の場合、約１
〜約20mg/kg、例えば約１〜約1mg/kgの経口用量割合、
および抗炎症用途の場合、約１〜約20mg/kgの経口用量
割合で投与すると、満足すべき結果が得られる。すなわ
ち、大型ほ乳類における適当な一日用量割合は、好都合
には１回投与形態、２〜４回／日の分割用量形態または
持効性もしくは遅延形態で、鎮痛用途の場合、約２〜約
1000または2000mg（経口）、例えば約75〜750または150
0mg（経口）程度、および抗炎症用途の場合、約10〜約2
000mg（経口）、例えば75〜1500mg（経口）程度であ
る。従って、経口投与に適した用量形態は、適当な固体
または液体の医薬的に許容し得る希釈剤または担体と混
合した形で、約0.5〜約500または1000mg、例えば約20〜
約375または750mg（鎮痛用途）、または約2.5〜約1000m
g、例えば約20〜約750mg（抗炎症用途）の有効成分（す
なわち、この発明の化合物、エステル、アミドまたは医
薬的に許容し得る塩）を含む。
法、処置される特定の状態および所望の効果により変化
する。しかしながら、一般的には鎮痛用途の場合、約１
〜約20mg/kg、例えば約１〜約1mg/kgの経口用量割合、
および抗炎症用途の場合、約１〜約20mg/kgの経口用量
割合で投与すると、満足すべき結果が得られる。すなわ
ち、大型ほ乳類における適当な一日用量割合は、好都合
には１回投与形態、２〜４回／日の分割用量形態または
持効性もしくは遅延形態で、鎮痛用途の場合、約２〜約
1000または2000mg（経口）、例えば約75〜750または150
0mg（経口）程度、および抗炎症用途の場合、約10〜約2
000mg（経口）、例えば75〜1500mg（経口）程度であ
る。従って、経口投与に適した用量形態は、適当な固体
または液体の医薬的に許容し得る希釈剤または担体と混
合した形で、約0.5〜約500または1000mg、例えば約20〜
約375または750mg（鎮痛用途）、または約2.5〜約1000m
g、例えば約20〜約750mg（抗炎症用途）の有効成分（す
なわち、この発明の化合物、エステル、アミドまたは医
薬的に許容し得る塩）を含む。
前述したことから、この発明はまた、 A.処置を必要とする対象において、 ｉ）様々な発生源または病因を有するとう痛の処置、例
えば前述の疾患または状態の処置、 ii）炎症性疾患および／または炎症性とう痛の処置、例
えば前述の疾患または状態の処置、 iii）上皮組織損傷または機能不全、胃腸疾患、壊死剤
により誘発された胃病変の予防または治療処置、 iv）呼吸器、尿生殖器、胃腸および血管レベルでの内臓
運動性障害の制御、または ｖ）鼻炎および気管支またはぼうこう疾患の処置 を行うために、前記対象に、前述の式（Ｉ）で示される
化合物またはその生理学的に加水分解可能で許容し得る
エステルもしくはアミド、またはその医薬的に許容し得
る塩の有効量を投与することを含む方法、 B.医薬用、例えば鎮痛および／または抗炎症剤および／
または上皮組織損傷または機能不全の処置における予防
もしくは治療剤として使用される、前述の式（Ｉ）で示
される化合物またはその生理学的に加水分解可能で許容
し得るエステルもしくはアミド、またはその医薬的に許
容し得る塩、並びに C.医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に、前述
の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に加水
分解可能で許容し得るエステルもしくはアミドまたはそ
の医薬的に許容し得る塩を含んで成る医薬組成物 を提供する。
えば前述の疾患または状態の処置、 ii）炎症性疾患および／または炎症性とう痛の処置、例
えば前述の疾患または状態の処置、 iii）上皮組織損傷または機能不全、胃腸疾患、壊死剤
により誘発された胃病変の予防または治療処置、 iv）呼吸器、尿生殖器、胃腸および血管レベルでの内臓
運動性障害の制御、または ｖ）鼻炎および気管支またはぼうこう疾患の処置 を行うために、前記対象に、前述の式（Ｉ）で示される
化合物またはその生理学的に加水分解可能で許容し得る
エステルもしくはアミド、またはその医薬的に許容し得
る塩の有効量を投与することを含む方法、 B.医薬用、例えば鎮痛および／または抗炎症剤および／
または上皮組織損傷または機能不全の処置における予防
もしくは治療剤として使用される、前述の式（Ｉ）で示
される化合物またはその生理学的に加水分解可能で許容
し得るエステルもしくはアミド、またはその医薬的に許
容し得る塩、並びに C.医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に、前述
の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に加水
分解可能で許容し得るエステルもしくはアミドまたはそ
の医薬的に許容し得る塩を含んで成る医薬組成物 を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロジャー・リグルスワース イギリス国セブンオークス、ケムシング、 ピルグリムス・ウエイ 73番 (56)参考文献 特開 昭63−295537（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、 R1は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-16アルコキシ、ベ
ンジルオキシまたはハロゲンもしくはフェニルで置換さ
れたベンジルオキシであり、 R2は、水素であるか、またはR1に対して与えられた意味
のいずれか１つを有し、 R3は、水素またはC1-4アルキルであり、 Ｘは、−（CH2）ｎ−（式中、ｎは１、２または３であ
る）］ で示される化合物またはその生理学的に加水分解可能で
許容し得るエステルもしくはアミドまたは前記化合物の
医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはアミド。 - 【請求項２】ａ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−
３−メトキシベンジル］−Ｎ′−［２−（４−クロロフ
ェニル）エチル］チオ尿素、 ｂ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
ベンジル］−Ｎ′−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］チオ尿素、 ｃ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
ベンジル］−Ｎ′−［２−（2,4−ジクロロフェニル）
エチル］チオ尿素、 ｄ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
ベンジル］−Ｎ′−［２−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）エチル］チオ尿素、 ｅ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
ベンジル］−Ｎ′−［２−（４−（４−ブロモベンジル
オキシ）フェニル）エチル］チオ尿素、 ｆ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
ベンジル］−Ｎ′−［２−（４−（Ｎ−オクチルオキ
シ）フェニル）エチル］チオ尿素、 ｇ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
ベンジル］−Ｎ′−［４−Ｎ−オクチルオキシベンジ
ル］チオ尿素、 ｈ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
ベンジル］−Ｎ′−［２−（４−（４−クロロベンジル
オキシ）フェニル）エチル］尿素、および ｉ）Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
ベンジル］−Ｎ′−［２−（４−（４−フェニルベンジ
ルオキシ）フェニル）エチル］チオ尿素 から成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物または
その生理学的に加水分解可能で許容し得るエステルもし
くはアミドまたは前記化合物の医薬品に許容し得る塩、
エステルもしくはアミド。 - 【請求項３】請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物
またはまたはその生理学的に加水分解可能で許容し得る
エステルもしくはアミドまたはその医薬的に許容し得る
塩を有効成分とする鎮痛または抗炎症剤。
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