CH678810A5 - - Google Patents
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Description
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CH 678 810 A5
Beschreibung
Diese Erfindung bezieht sich auf einen neuen Haarwuchs-Wiederhersteller und ein Verfahren zur Erhöhung der Geschwindigkeit des Haarwachstums. Die Erfindung bezieht sich auf einen Haarwuchs-Wiederhersteller, der als Wirkstoffkomponente eine Verbindung der allgemeinen Formel I:
Rt-R2 (l)
worin Rt eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen, die durch Hydroxyl oder Acyloxy substituiert sein kann, oder eine acyclische verzweigte Acyl-gruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder un-substituierte Alkoxy-, Alkyfthio-, Alkylsulfinyl-, Aikylsulfonyl-, Carbamoyloxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, wenn R1 die zuerst genannte Bedeutung hat, und eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxygruppe bedeutet, wenn R1 die zuletzt genannte Bedeutung hat, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält, und auf ein Verfahren zur Erhöhung der Geschwindigkeit des Haarwachstums.
Haarwuchs-Wiederhersteller enthalten herkömmlicherweise verschiedene Wirkstoffe. Bekannte Haarwuchs-Wiederhersteller enthalten z.B. Aminosäuren, wie Serin, Methionin und dergleichen; Vaso-dilatatoren, wie Acetylcholinderivate und dergleichen; entzündungshemmende Mittel, wie Salicylsäure, Lithospermi-Radix-Extrakt und dergleichen; Hormonpräparate, wie Östradiol und dergleichen; Vitamine, wie Vitamin E und dergleichen; Keratolytika; Netzmittel; Parfums; Schuppenunterdrückungsmittel; Kühlmittel; rohe Drogenextrakte; und Fettsäuren.
Die japanische Patentanmeldung Kokai (Offenlegungsschrift) Nr. 4 113/1985 beschreibt als Wirkstoff-komponente für Haarwuchs-Wiederhersteller einen Alkohol mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen oder seine Derivate. Die japanische Patentanmeldung Kokai (Offenlegungsschrift) Nr. 207321/1986 beschreibt als Wirkstoffkomponente für Haarwuchs-Wiederhersteller einen höheren aliphatischen Alkohol mit 22 bis 34 Kohlenstoffatomen.
Jedoch haben die herkömmlichen Haarwuchs-Wiederhersteller keine genügende Haarwuchs-Wiederherstellungswirkung.
Im Hinblick auf die obige Situation wurden Untersuchungen über Substanzen ausgeführt, die eine hervorragende Haarwuchs-Wiederherstellungswirkung für Alopecia haben, ohne irgendeine Nebenwirkung zu zeigen. Als Ergebnis wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze eine hervorragende Haarwuchs-Wiederherstellungswirkung zeigen.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es, einen Haarwuchs-Wiederhersteller zur Verfügung zu stellen, der als Wirkstoffkomponente eine Substanz mit hervorragender Haarwuchs-Wiederherstellungswirkung enthält.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung ist es, eine topische Zubereitung für die Aufbringung auf die Haut von Menschen und Säugetieren (z.B. Mäusen, Schafen, Kaninchen, Affen, Nerzen, Menschen und dergleichen) zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein gewerbliches Verfahren zur Erhöhung der Geschwindigkeit des Haarwachstums zur Verfügung zu stellen.
Andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich werden,
Erfindungsgemäss wird ein Haarwuchs-Wiederhersteller zur Verfügung gestellt, der als Wirkstoffkomponente eine Verbindung der allgemeinen Formel I:
R1-R2 (I)
worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält
In bezug auf R1 in der Verbindung der allgemeinen Formel I umfasst die acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen z.B. die Phylylgruppe (die 3,7,11,15-Te-tramethyl-2-hexadecen-1-y!gruppe), die Isophytylgruppe (die 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl-gruppe), die Geranyllinalylgruppe (die 3,7,11,15-Tetramethylhexadecan-1,6,10,14-tetraen-3-yIgruppe) und dergleichen; die acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen, die durch Hydroxyl substituiert ist, umfasst z.B. die 7-Hydroxymethyl-3,1i,15-trimethyI-hexadecan-2,6,1Ö,14-tetraen-1-yIgruppe, die 2,3-Dihydroxy-3,7,11,15-tetramethyihexadecanyIgruppe und dergleichen; die acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Koh-lenstoffatomen, die durch Acyloxy substituiert ist, umfasst die obigen acyclischen verzweigten höheren aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, die durch die gleichen Acyloxygruppen substituiert sind wie in der weiter unten folgenden Definition von R2, z.B. die 2,3-Diacetoxy-3,7,11,15-tetramethylhexadecanyl-gruppe und dergleichen; und die acyclische verzweigte Acylgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen umfasst z.B. die 3,7,11,15-Tetramethy!-2-hexadecenoyigruppe und dergleichen.
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In bezug auf R2 umfasst die Alkoxygruppe z.B. Alkoxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen; die Alkylthiogruppe umfasst Alkyl-thiogruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, Butyl-thio und dergleichen; die Alkylsulfinylgruppe umfasst Alkylsulfinylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, lsopropylsulfinyl, Butylsulfinyl und dergleichen; die Alkylsulfonylgruppe umfasst Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methylsul-fonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl und dergleichen; und die Acyl-oxygruppe umfasst aliphatische Acyloxygruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, z.B. Alkanoyloxygrup-pen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryioxy, Isobutyryloxy, Isovaleryl-oxy, Pivaloyloxy, Lauroyloxy, Palmitoyloxy, Stearoyloxy und dergleichen; Alkenoyloxygruppen mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Acryloyioxy und dergleichen; Alkinoyloxygruppen mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Propioloyloxy und dergleichen; und Cycloalkylcarbonyloxygruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, wie Cyclopropylearbonyloxy, Cyclohexylcarbonyloxy und dergleichen; Aroyloxy-gruppen, wie Benzoyloxy, Naphthoyloxy und dergleichen; und 5- oder 6gliedrige Heterocycluscarbonyl-oxygruppen, wie Nicotinoyioxy, Isonicotinoyloxy, 1,4-DihydropyridylcarbonyIoxy, Prolyloxy, Thenoyloxy, Furoyloxy und dergleichen; die Carbamoyloxygruppe umfasst z.B. die Carbamoyloxygruppe selbst; N-Alkylcarbamoyloxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie N-Methylcarbamoyloxy, N-Ethylcarbamoyloxy und dergleichen; N.N-Dialkylcarbamoylöxygruppen mit je 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, wie N,N-DimethylcarbamoyIoxy, N.N-Diethylcarbamoyloxy und dergleichen; und N-Arylcarbamoyloxygruppen, wie N-Phenylcarbamoyloxy und dergleichen.
Die obigen Gruppen können mindestens einen Substituenten haben, der gewählt ist aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und dergleichen; Cycloalkylgrup-pen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl und dergleichen; Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und dergleichen; Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio und dergleichen; Acyloxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryioxy und dergleichen; Alkylendioxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylendioxy, Ethylendi-oxy und dergleichen; Hydroxylgruppen; Arylgruppen, wie Phenyl, 3-NitrophenyI, Naphthyl und dergleichen; Carboxylgruppen; Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, wie Meth-oxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und dergleichen; Aminogruppen; Alkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylamino, Ethylamino und dergleichen; Dialkylaminogruppen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, wie Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino und dergleichen; und Triälkylammoniogruppen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, wie Trimethylam-monio, Triethylammonio und dergleichen.
Von diesen Substituenten können die Hydroxylgruppe, die Carboxylgruppe, die Aminogruppe, die Alkylaminogruppen usw. geschützt sein durch z.B. die herkömmlichen Schutzgruppen, die z.B. in Protec-tive Groups in Organic Synthesis, Theodra W. Green, John Wiley & Sons, Inc. beschrieben sind.
Das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel I kann ein -beliebiges .pharmazeutisch unbedenkliches Salz sein und umfasst z.B. Salze mit Alkalimetallen (z.B. Natrium, Kalium und dergleichen), Erdalkalimetallen (z.B. Magnesium, Calcium und dergleichen), organischen Basen (z.B. Triethylamin, Pyridin und dergleichen), Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen) und Sulfonsäuren (z.B. Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen).
Als nächstes werden die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben.
Verfahren (1)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel la:
R13-R23 (|a)
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, worin R1a die gleiche acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet wie in der Definition von R1 und R23 die gleiche substituierte oder unsubstituierte Acyloxygruppe bedeutet wie in der Definition von R2, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib:
Ria-OH (Ib)
worin R1a die obige Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II: R2a-H (II)
worin R2* die obige Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon in der Carboxylgruppe umsetzt.
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Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib umfassen z.B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen.
Die reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II in der Carboxylgruppe umfassen z.B. Säurehalogenide, aktive Säureamide, aktive Ester, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride und dergleichen.
Die Verwendung eines herkömmlichen Wasserabspaltungs-Kondensationsmittels, wie Dicyclohexyl-carbodiimid oder dergleichen, ist zu bevorzugen, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet wird. Wenn das reaktionsfähige Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel II in der Carboxylgruppe verwendet wird, ist es zu bevorzugen, eine anorganische oder organische Base, wie Natriumhydrid, Pyridin, Triethylamin oder dergleichen, zu verwenden.
Die obige Reaktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, und das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion in nachteiliger Weise beein-flusst, und umfasst z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; hatoge-nierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofu-ran, Dioxan und dergleichen; Pyridin; Amide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, N,N-Dimethylform-amid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen. Diese Lösungsmittel können aliein oder in Form von Gemischen von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
In der obigen Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel II oder das reaktionsfähige Derivat davon in der Carboxylgruppe in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Ib oder des Salzes davon verwendet. Das verwendete Wasserabspaltungs-Konden-sationsmittel oder die verwendete Base wird in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Ib oder des Salzes davon verwendet.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 80°C während 10 Minuten bis 10 Stunden ausgeführt werden.
Verfahren (2)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel la oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III:
R1a-X (III)
worin R1a die obige Bedeutung hat und X eine entfernbare Gruppe ist, mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt.
Die entfernbare Gruppe X umfasst z.B. Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, lod und dergleichen; Alkansulfonyloxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy und dergleichen; und Arylsulfonyloxygruppen, wie Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy und dergleichen,
Die Salze der Verbindung der allgemeinen Formel II umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen.
Die obige Reaktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, und das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht in nachteiliger Weise be-einflusst, und umfasst die gleichen Lösungsmittel wie im Verfahren (1).
In der obigen Reaktion wird das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel II in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei -70 bis 150°C während 10 Minuten bis 20 Stunden ausgeführt werden.
Verfahren (3\
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic:
R1a_R2b (|c)
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, worin R1a die obige Bedeutung hat und R20 die gleiche substituierte oder unsubstituierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet wie in der Definition von R2, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III:
Ria-X (III)
worin R1a und RX die obigen Bedeutungen haben, mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
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R2b-H (IV)
worin R20 die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel IV umfassten z.B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen, und Salze mit organischen Basen, wie Triethylamln, Pyridin und dergleichen.
Die obige Reaktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, und das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht in nachteiliger Weise be-einflusst, und umfasst z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; halo-genierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen; Ether, wie Tetrahy-drofuran, Dioxan und dergleichen; Pyridin; Amide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form von Gemischen von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
In der obigen Reaktion wird das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel IV in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 80°C während 10 Minuten bis 10 Stunden ausgeführt werden.
Verfahren (4)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Id:
R1a_R2c (|d)
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, worin R1a die obige Bedeutung hat und R20 die gleiche substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet wie in der Definition von R2, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel le:
Rla_R2d ([g)
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, worin R1a die obige Bedeutung hat und R2d die gleiche substituierte oder unsubstituierte Alkylthiogruppe bedeutet wie in der Definition von R2, mit 1 oder 2 Äquivalenten eines Oxidattonsmittels umsetzt, um eine entsprechende Sulfinylverbindung (Suifoxid) oderSulfonylverbindung (Sulfon) zu erzeugen.
Die obige Reaktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, und das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht in nachteiliger Weise be-einflusst. Es umfasst z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; haloge-nierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen; Pyridin; Amide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethyiacetamid und dergleichen; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form von Gemischen von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die in der obigen Reaktion zu verwendenden Oxidationsmittel umfassen z.B. anorganische Oxidations-mittel, wie Kaliumpermanganat, Kaliumperiodat und dergleichen, und organische Oxidationsmittel, wie Peressigsäure, Benzoylperoxid und dergleichen.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 8Ö°C während 10 Minuten bis 10 Stunden ausgeführt werden.
Verfahren
Die Verbindungen der allgemeinen Formel If:
R1a_R2e (If)
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, worin R1a die obige Bedeutung hat und R2e die gleiche substituierte oder unsubstituierte Carbamoyloxygruppe bedeutet wie in der Definition von R2, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib:
R1a-OH (Ib)
worin R1a die obige Bedeutung hat, mit einem Cyanat, einem substituierten Isocyanat oder einem substituierten Carbamoylhalogenid umsetzt.
Die in der obigen Reaktion zu verwendenden Cyanate umfassen z.B. Natriumcyanat, Kaliumcyanat usw. Die substituierten Isocyanate umfassen z.B. Alkylisocyanate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Al-kylrest, wie Methylisocyanat, Ethylisocyanat, Propylisocyanat und dergleichen; Arylisocyanate, wie
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Phenylisocyanat und dergleichen; usw. Die substituierten Carbamoylhalogenide umfassen z.B. durch AI-kyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Carbamoylhalogenide, wie N-Methyicarbamoylchlorid, N-Ethylcarbamoylchlorid und dergleichen; dialkylsubstituierte Carbamoylhalogenide mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, wie N,N-Dimethylcarbamoylchlorid, N-Ethyl-N-methylcarbamoylchlorid, N,N-DiethyIcarbamoylchIorid und dergleichen; usw.
Die obige Reaktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, und das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht in nachteiliger Weise be-einflusst, und umfasst die gleichen Lösungsmittel wie in Verfahren (3).
In der obigen Reaktion wird das Cyanat, das substituierte Isocyanat oder das substituierte Carba-moylhalogenid in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Ib verwendet.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 100°C während 10 Minuten bis 20 Stunden ausgeführt werden.
Verfahren (6Ï
Die Verbindungen der allgemeinen Formel lg:
Rih-R2f (Ig)
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, worin R1b die gleiche acyclische verzweigte Alkylgrup-pe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet wie in der Definition von R1 und Ra die gleiche substituierte oder unsubstituierte Alkoxygruppe bedeutet wie in der Definition von R2, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ih:
R1h-OH(lh)
worin R1b die obige Bedeutung hat, oder ein reaktionfähiges Derivat davon in der Carboxylgruppe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V:
Rä-H (V)
worin R2t die obige Bedeutung hat, oder einem Salz davon umsetzt.
Die Salze der Verbindung der allgemeinen Formel V umfassen z.B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen.
Die reaktionsfähigen Derivate der Verbindung der allgemeinen Formel Ih in der Carboxylgruppe umfassen z.B. Säurehalogenide, aktive Säureamide, aktive Ester, Säureanhydride und gemischte Säureanhydride und dergleichen.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel Ih verwendet wird, ist es vorzuziehen, ein herkömmliches Wasserabspaitungs-Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder dergleichen, zu verwenden. Wenn das reaktionsfähige Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel Ib in der Carboxylgruppe verwendet wird, ist es vorzuziehen, eine anorganische oder organische Base, wie Natriumhydrid, Pyridin,Triethylamin, 4-(N,N-DimethylamÌno)-pyridin oder dergleichen, zu verwenden.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, und das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst, und umfasst die gleichen Lösungsmittel wie im Verfahren (3).
In der obigen Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel V oder das Salz davon in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Ih oder des reaktionsfähigen Derivates davon in der Carboxylgruppe verwendet. Wenn das Wasserabspaltungs-Kondensations-mittel oder die Base verwendet wird, beträgt die Menge desselben bzw. derselben mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel V oder des Salzes davon.
Die Reaktion kann gewöhnlich bei -70 bis 150°C während 10 Minuten bis 20 Stunden ausgeführt werden.
Die in irgendeinem der obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen werden der Entfernung von Schutzgruppen mittels einer herkömmlichen Methode unterworfen und dann mittels einer herkömmlichen Methode, wie Säulentrennung, Destillation oder dergleichen, gereinigt.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon Isomere haben (z.B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere usw.), umfasst diese Erfindung alle diese Isomeren und auch alte Kristallformen und Solvate.
Der Gehalt an der Verbindung der allgemeinen Formel I oder dem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon in dem Haarwuchs-Wiederhersteller gemäss der Erfindung ist nicht kritisch; er beträgt jedoch vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew-%, insbesondere 0,5 bis 5 Gew.-%.
Der Haarwuchs-Wiederhersteller gemäss der Erfindung kann in einem solchen Ausmass, dass seine Wirkung nicht beeinträchtigt wird, mindestens eine Komponente enthalten, die aus verschiedenen Additiven gewählt ist, die herkömmlicherweise in Haarwuchs-Wiederherstellern verwendet werden, wie Amino6
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25
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säuren (z.B. Serin, Methionin), Hormonpräparate (z.B. Progesteron, Östradiol), entzündungshemmende Mittel (z.B. Lithospermi-Radix-Extrakt, Glycyrrhethinsäure, Hydrocortisonacetat), Vasodilatatoren (z.B. Nicotinsäure, Minoxidil), rohe Drogenextrakte (z.B. japanischer Chirata-Extrakt, Karrottenextrakt), Schuppenunterdrückungsmittel (z.B. Hinokitiol, Schwefel), Kühlmittel (z.B. ^-Menthol, Campher), Netzmittel (z.B. Glycerin, Mucopolysaccharide, Pyrrolldoncarbonsäure), Keratolytika (z.B. Harnstoff, Resorcin), Parfums (z.B. Lavendelöl, Neroliöl, Bergamottöl), Vitamin A, Vitamin E, Vitamln-E-Derivate, Vitamin B6, Vitamin H, Lecithin, Fettsäuren und dergleichen.
Als Grundlage des erfindungsgemässen Haarwuchs-Wiederherstellers können z.B. gereinigtes Wasser, einwertige Alkohole (z.B. Ethanol, Isopropylalkohol), mehrwertige Alkohole (z.B. Glycerin, Propy-lenglycol), höhere Fettsäuren (z.B. Palmitinsäure, Linolsäure), Fette und Öle (z.B. Fettsäureglyceride, Olivenöl, Squalen, Bienenwachs), flüssiges Paraffin, oberflächenaktive Mittel (z.B. ethoxyliertes hydriertes Rizinusöl, Stearyltrimethylammoniumchlorid, Distearyldimethylammoniumchlorid, Natriumlauryl-sulfat), Emulatoren (Cetylalkohol) und Lösungsvermittler verwendet werden.
Der erfindungsgemässe Haanwuchs-Wiederhersteller kann in verschiedenen Formen hergestellt werden, wie Pulver, Gelees, Haarspülungen, Haartonika, Haarcremes, Haarlotionen, Haarsprays, Haaraerosole und dergleichen.
Als nächstes wird die Wirkung des erfindungsgemässen Haanwuchs-Wiederherstellers beschrieben.
Test auf die Wirkung auf das Haarwachstum
Eine Gruppe von vier oder fünf männlichen BDFi-Mäusen (6 Wochen alt) wurde auf dem Rücken bis zum Steiss mit einem Sicherheitsrasierer rasiert. Während einer Woche ab dem Tag nach dem Rasieren wurden 0,2 ml/Maus einer Ethanollösung, die 1 Gew.-% oder 2 Gew.-% Testosteron enthielt (1% in dem Test in Tabelle 1 und 2% in dem Test in Tabelle 2), einmal täglich auf den rasierten Teil jeder Maus aufgebracht, um die Haarwuchs-Wiederherstellung zu unterdrücken. Während 3 Wochen ab dem 8. Tag nach dem Rasieren wurden 0,2 ml/Maus der gleichen Lösung zweimal pro Woche aufgebracht.
Unterdessen wurden während 3 Wochen (mit Ausnahme der Sonntage) vom 8. Tag nach dem Rasieren ab 0,2 ml/Maus jeder Testlösung einmal täglich aufgebracht. In der Kontrollgruppe wurden während 3 Wochen (mit Ausnahme der Sonntage) vom 8. Tag nach dem Rasleren ab 0,2 ml/Maus einer Lösung einmal täglich aufgebracht, die aus 85,5 Gew.-Teilen Ethanol, 10,0 Gew.-Teilen Glycerin und 4,5 Gew.-Tei-len gereinigtem Wasser bestand (diese Lösung wird im folgenden als Lösung A bezeichnet).
Das Ausmass der Haarwuchs-Wiederherstellung wurde jeden Tag visuell beobachtet, und die Haarwuchs-Wiederherstellungswirkung wurde bestimmt auf Basis der Anzahl der Mäuse, bei denen der Haarwuchs vollständig oder über die ganze Oberfläche des rasierten Teiles wiederhergestellt worden war.
Die Haarwuchs-Wiederherstellungswirkung ist gleich dem Quotienten aus der Anzahl der Mäuse, bei denen der Haarwuchs vollständig wiederhergestellt worden war, und der Anzahl der getesteten Mäuse.
In den folgenden Tabellen 1 und 2 werden die Haarwuchs-Wiederherstellungswirkungen innerhalb von 2 Wochen bzw. 3 Wochen nach der Aufbringung der Testlösung wiedergegeben.
Jede Testlösung wurde hergestellt, indem man jede der in Tabelle 1 oder 2 angegebenen Verbindungen bei einer Konzentration, die ebenfalls in den Tabellen 1 bzw. 2 angegeben ist, in Lösung A einmischte.
Tabelle 1
Testlösung
Haarwuchs-Wiederherstellungswirkung
Testverbrrrdung
Konzentration (%)**
Nach 2 Wochen
Nach 3 Wochen
Phytol
3
0/5
5/5
Isophytol
3
0/5
4/5
Phytantriol
3
0/5
5/5
Vergleichsverbindung*
3
015
0/5
Lösung A
-
015
0/5
Fussnoten:
* 1-Pentadecanoylglycerin
** Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Testlösung
7
5
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Tabelle 2
Testlösung Nummer des Bezugsbeispiels
Konzentration (%)**
Haarwuchs-Wiederherstellungswirkung Nach 2 Wochen Nach 3 Wochen
1
3
0/4
4/4
2
3
0/4
4/4
3
3
0/4
4/4
6
3
0/4
3/4
7
3
0/4
4/4
9
3
0/4
3/4
10
3
0/4
m
18
3
0/4
4/4
20
3
0/4
4/4
22
3
0/4
4/4
24
3
0/4
4/4
26
3
0/4
3/4
29
3
0/4
3/4
30
3
0/4
3/4
31
3
0/4
3/4
32
3
0/4
3/4
33
3
0/4
3/4
37
3
0/4
3/4
38
3
0/4
4/4
39
3
0/4
3/4
Vetgleichsverbindung *
3
0/4
0/4
Lösung A
-
0/4
0/4
Fussnoten:
* 1 -Pentadecanoylglycerin
** Qew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Testlösung
Wie aus den obigen Resultaten deutlich wird, zeigt der erfindungsgemässe Haarwuchs-Wiederherstellereine ausgezeichnete Haarwuchs-Wiederherstellungswirkung.
Als nächstes werden die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze gemäss der Erfindung unter Bezugnahme auf Bezugsbeispiele mehr im einzelnen beschrieben.
In den Bezugsbeispielen beziehen sich die Mischungsverhältnisse von gemischten Lösungsmitteln alle auf das Volumen, und der Träger, der bei der Säulenchromatographie verwendet wird, ist Kieselgel 60 Artikel 7734 (ein Kieselgel, das von der Merck Co. hergestellt wird), wenn nichts anderes angegeben ist.
Bezuasbeispiel 1
Zu einem Gemisch, das aus 10,0 g Phytol, 9,0 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid bestand, wurden bei 30 bis 40°C 7,2 g Nicotinsäurechlorid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der angegebenen Reihenfolge mit verdünnter Salzsäure, 3%iger wässriger Natriumhydragencarbo-natlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, wobei 12,1 g (Ausbeute: 90%) öliges Phytylnicotinat erhalten wurden.
IR (pur), cm-i: 2920,2850,1725
NMR (CDCIs), S-Wert:
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 0.99-1.65 (19H, m), 1.76 (3H, s), 1.70-2.25 (2H, m), 4.87 (2H, d, J=7.0Hz), 5.48 (1H, t, J=6.4Hz), 7.33, 7.40 (1H, dd, J=7.9Hz, J=4.6Hz), 8.22, 8.35 (1H, dt, J=4.6Hz, J=1.9Hz), 8.74, 8.77 (1H, dd, J=4.6Hz, J=1.9Hz), 9.23 (1H, d, J=1.9Hz).
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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In der gleichen Weise wurden die Verbindungen von Tabelle 3 erhalten:
Tabelle 3
Nr. des
Bezugs-
beispiels
Name der Verbindung
IR (pur), cm :
2
Phytylpropionat
2920,
2850,
1740
3
Phytylisobutyrat
2920,
2850,
1737
4
Monophyfylsuccinat
2910,
2850,
1735
5
Phytyl-3,4-methylen-
2920,
dioxybenzoat
2850,
.
1715
6
Phytyl-3,4,5-trime-
2920,
thoxybenzoat
2850,
1715
7
Phytylacetat
2920,
2860,
1742
8
3-Phytyl-5-ethyl-2,6-
3320,
dimethyI-4-(3-nitro-
2910,
phenyl)-1,4-di-
2840,
hydropyridin-3,5-dh
1690,
carboxylat
1670
9
Phytylacetyllactat
2920,
2840,
1750
10
Phytylpivalat
2900,
2840,
1720
11
Phylylisovalerat
2910,
2840,
1725
12
Phytylcyclohexyl-
2910,
carboxylat
2840,
1727
13
Phytylcyclohexyl-
2900,
acetat
2840,
1727
14
Phytylethoxyprapio-
2920,
nat
2850,
1755
15
Monophytylmaleat
2920,
2850,
1720
16
Methylphytylsucdnat 2910,
2850,
1730
17
Isophytylacetat
2920,
2850,
1735
18
Phylylformyllactat
2920,
2850,
1750
NMR (CDCb), 5-Wert:
0.86 (12H, d, J=5.6Hz), 1.09 (3H,s), 1.00-1.60 (19H, m),
1.69 (3H, s), 1.80-Ä28 (2H, m), 2.28-2.88 (2H, m), 4.58
(2H, d, J=7Hz), 5.34 (1H, t, J=6.4Hz)
0.87 (12H, d, J=5.6Hz), 1.00-1.65 (25H, m), 1.69 (3H, s),
1.80-2.60 (3H, m), 4.59 (2H, d, J=7Hz), 5.40 (1H,t,
J=6.8Hz)
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.60 (19H, m), 1.68 (3H, s),
1.85-2.40 (2H, m), 2.64 (4H, s), 4.61 (2H, d, J=7.3Hz),
5.34 (IH, t, J=6.5Hz), 10.50 (1H, s)
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 0.99-1.55 (19H, m), 1.74 (3H, s),
1.70-2^0 (2H, m), 4.79 (2H, d, J=7.0Hz), 5.45 (1H, t,
J=6.4Hz), 5.98 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.2Hz), 7.45 (1H, d,
J=1.5Hz), 7.63,7.65 (1H, dd, J=8.2Hz, J=1.5Hz)
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.55 (19H, m)r 1.77 (3H, s),
1.70-2.20 (2H, m), 3.89 (9H, s), 4.83 (2H, d, J=7.0Hz),
5.47 (1H, t, J=6.4Hz), 7.31 <2H, s)
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 0.99-1.55 (19H, m), 1.69 (3H, s),
1.76-2.20 (2H, m), 2.02 (3H, s), 4.58 (2H, d, J=7.0Hz),
5.34 (1H, t, J=6.4Hz)
0.86 (12H, d, J=5.6Hz), 1.00-1.55 (22H, m), 1.62 (3H, s), 1.76-2.20 (2H, m), 2.32 (6H, s), 3.80-4.30 (2H, m), 4.52 (2H, d, J=6.1 Hz), 5.05-5.40 (2H, m), 6.71 (1H, bs), 7.10-8.20 (3H,m)
0.87 (12H, d, J=5.6Hz), 1.00-1.50 (19H, m), 1.61 (3H, d, J=7.0Hz), 1.70 (3H,s), 1.80-2.30 (2H, m),2.11 (3H, s),
4.65 (2H, d, J=7.3Hz), 5.00-5.70 (2H, m)
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.82 (28H, m), 1.69 (3H, s),
1.92-2.16 (2H, m), 4.58 (2H, d, J=7.0Hz), 5.34 (1H, t, J=6.4Hz)
0.60-1.04 (18H, m), 1.04-1.62 (20H, m), 1.69 (3H, s),
1.93-2.80 (4H, m), 4.58 (2H, d, J=7.0Hz), 5.35 (1H, t, J=6.4Hz)
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-2.60 (35H, m), 4.56 (2H, d, J=7.0Hz), 5,34 (1H, tr J=7.0Hz)
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-2.20 (37H, m)t4.57(2H, d, J=7.0Hz), 5.34 (1H, t, J=7.0Hz)
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.63 (24H, m), 1.71 (3H, s), 1.85-2.30 (2H, m), 3.59 (2H, q, J=7.0Hz), 4.04 (2H, s),
4.66 (2H, d, J=7.3Hz), 5.36 (IH, t, J=6.4Hz)
0.86 (12H, d, J=5.6Hz), 1.00-1.60 (19H, m), 1.69 (3H, s),
1.80-2.28 (2H, m), 4.79 (2H, d, J=7,0Hz), 5.34 (1H, t,
J=6.4Hz), 6.29 (2H, s), 10.06 (1H, s)
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.01-1.60 (19H, m), 1.68 (3H, s),
1.80-2.15 (2H, m), 2.61 (4H, s), 3.68 (3H, s), 4.61 (2H, d,
J=7.0Hz)r 5.34 (1H, t, J=7.1Hz)
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.80 (24H, m), 2.09 (3H, s),
5.00-550 (2H, m), 5.80-6.50 (1H, m}
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.50 (19H, m), 1.55 (3H, d, J=7.0Hz), 1.70 (3H, s), 1.80-2.30 (2H, m), 4.65 (2H, d, J=7.3Hz), 5.00-5.70 (2H, m), 8.06 (1H, s)
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
en
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Bezuasbeisoiel 19
10 ml einer Lösung in Methylenchlorid, die 10,0 g Chloracetylmandelsäurechlorid enthielten, wurden bei 30 bis 40°C in eine Lösung von 10,0 g Phytol und 4,5 g Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid getropft. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der angegebenen Reihenfolge mit verdünnter Salzsäure, 3%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst. Bei Raumtemperatur wurden 3,8 g Triethylamin und 2,9 g Thioharnstoff hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die resultierende Lösung wurde in der angegebenen Reihenfolge mit verdünnter Salzsäure, 3%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel: n-Hexan:Ethy!acetat = 9:1), wobei 13,0 g (Ausbeute: 90%) öliges PhyJylmandelat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:3500,2920,2850,1730 NMR (CDCU), 8-Wert:
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 0.99-1.55 (19H, m), 1.60 (3H, s), 1.70-2.20(2H, m), 3.64 (1H, bs), 4,64 (2H, d, J=7.3Hz), 5.14 (1H, s), 5.27 (1H, t, J=7.0Hz), 7.10-7.55 (5H, m).
Bezuasbeispiel 20
Phytyllactatwurde in dergleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 19 erhalten.
IR (pur), cm-1:3450,2920,2860,1730 NMR (CDCIs), 8-Wert:
0.86 (12H, d, J=5.4Hz), 1.00-1.60 (22H, m), 1.69 (3H, s), 1.85-2.30 (2H, m), 4.10-4.50 (1H, m), 4,68 (2H, d, J=6.8Hz), 5.35 (1H, t, J=6.8Hz).
Bezuasbeispiel 21
10,0 g Bromphytyl wurden zu einer Lösung von 6,4 g Natriumnicotlnat in 40 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in n-Hexan gelöst. Die Lösung wurde in der angegebenen Reihenfolge mit verdünnter Salzsäure, 3%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfemt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-He-xan:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, wobei 8,4 g (Ausbeute: 75%) öliges Phytylnicotinat erhalten wurden.
Die Eigenschaften (IR und NMR) dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 1 erhalten wurde.
Bezuasbeispiel 22
Eine Lösung von 4,74 g N-Acetylglycin und 12,36 g 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in 70 ml Methylenchlorid wurde auf -50°C abgekühlt. 4,25 g Methansulfonylchlorid wurden hineingetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang gerührt. Bei der gleichen Temperatur wurden 10,00 g Phytol hinzugetropft, wonach die Temperatur des Gemisches in 6 Stunden auf Raumtemperatur erhöht wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der angegebenen Reihenfolge mit 2-normaler Salzsäure, 3%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform) gereinigt, wobei 12,00 g (Ausbeute: 90,2%) Öliges N-Acetylglycylphytyl erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:3280,2920,1747,1650 NMR (CDCI3), 8-Wert:
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.60 (19H, m), 1.69 (3H, s), 1.85-2.30 (5H, m), 4.01 (2H, d, J=4.9Hz), 4.66 (2H, d, J=7.3Hz), 5.39 (1H, t, J=7.1 Hz), 6.23 (1H, bs).
In dergleichen Weise wurden die Verbindungen von Tabelle 4 erhalten.
10
CH 678 810 A5
Tabelle 4
Nr. des
Name
IR (pur),
NMR (CDCI3), 5-Wert:
Bezugs der Verbindung cm :
5
beispiels
23
N-Acetyl-L-methio-
2910,
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.55 (19H, m), 1.71 (3H, s),
nylphytyl
2850, 1740,
1.81-2.28 (10H, m), 2.28-2.70 (2H, m), 4.80 (2H, d, J=7.0Hz), 5.34 (1H, t, J=7.0Hz), 6.70 (1H, d, J=10.0Hz)
10
1650
24
N,N-Dimethylgly-
2920,
0.86 (12H, d, J=5.6Hz), 1.05-1.60 (19H, m), 1.70 (3H, s),
cylphytyl
2850, 1740
1.90-2.30 (2H, m), 2.35 (6H, s), 3.15 (2H, s), 4.64 (2H, d, J=7.0Hz), 5.36 (1H, t, J=6.4Hz)
15
25
N-Acetyl-L-proIyl-
2920,
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.60 (19H, m), 1.70 (3H, s),
phytyl
2860, 1740, 1650
1.82-2.40 (9H, m), 3.30-3.80 (2H, m), 4.20-4.80 (3H, m), 5.38 (1H, t, J=6.8Hz)
26
N-Acetyl-D,L-va-
3280,
0.50—1.05 (18H, m), 1.05-1.60 (19H, m), 1.71 (3H, s),
20
lylphytyl
2920, 2860, 1730, 1650
1.82-2.50 (6H, m), 4.30-4.80 (3H, m), 5.34 (1H, t, J=6.8Hz), 6.32 (1H, d, J=10.5Hz)
25
Bezuasbeispiel 27
Eine Lösung von 5,00 g N-Trichlorethoxycarbonylglycin und 6,10 g 4-(N,N-DImethyIamino)-pyridin in 30 35 ml Methylenchlorid wurde auf -50°C abgekühlt. 2,10 g Methansulfonylchlorid wurden hineingetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang gerührt. 4,93 g Phytol wurden bei der gleichen Temperatur hineingetropft, wonach die Temperatur des Reaktionsgemisches in 6 Stunden auf Raumtemperatur erhöht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in der angegebenen Reihenfolge mit 2-normaler Salzsäure, 3%iger wässriger Natrium-35 hydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 86 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 86 ml 0,5-nor-male wässrige Monokaliumdihydrogenphosphatlösung und 13,40 g Zinkpulver zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde fil-40 friert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 30 ml Ethylacetat hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. In die resultierende Lösung wurde Chlorwas-serstoffgas eingeleitet. Dann wurde das Lösungsmittel aus der resultierenden Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 5,80 g (Ausbeute: 90%) öliges Glycylphytyl-hydrochlorid er-45 halten wurden.
IR (pur), cm-1:3400,2920,2860,1745 NMR (CDCI3), 8-Wert:
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.60 (19H, m), 1.68 (3H, s), 1.95-2.12 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.61 (2H, d, J=6.6Hz), 5.30 (1H, t, J=6.6Hz).
50
Bezuasbeispiel 28
D,L-ValyIphyty!-hydrochlorid wurde in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 27 erhalten.
IR(pur), cm-1; 2910,2850,1730 55 NMR (CDCI3), 8-Wert:
0.50-1.5 (18H, m), 1.05-1.60 (19H, m), 1.71 (3H, m), 1.82-2.50 (3H, m), 4.00 (1H, s), 4.70 (2H, d, J=7.0Hz), 5.32 (1H, t, J=7.0Hz), 8.30 (2H, s)
Bezuasbeispiel 29
60
4,5 g Methyliodid wurden zu einer Lösung von 10,0 g N,N-Dimethylglycylphytyl in 30 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 12,0 g (Ausbeute: 88%) öliges Phytyl-a-trimethylammonioacetat-iodid erhalten wurden. 65 IR (pur), cm-1:2910,2850,1735
11
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH678 810 A5
NMR (CDCIs), 8-Wert:
0.89 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.65 (19H, m), 1.71 (3H, s), 1.90-2.30 (2H, m), 3.74 (9H, s), 4.70-5.10 (4H, m), 5.34 (1 H, t, J=6.1 Hz)
Bezuasbeispiel 30
10,0 g Phytylchlorid wurden in eine Lösung von 2,0 g Natriummethylat in 70 ml Methanol getropft. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang bei 60°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Ethylacetat gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde der Destillation unterworfen (Siedepunkt: 148 bis 150°C, 1,5 mm Quecksilbersäule), wobei 9,4 g (Ausbeute: 95%) öliger Methylphytylether erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:2920, 2850,1095 NMR (CDCIs), 8-Wert:
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1,60 (19H, m), 1.74 (3H, s), 1.85-2.30 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.92 (2H, d, J=6.7Hz), 5.34 (IH, t, J=6.7Hz)
In der gleichen Weise wurden die Verbindungen von Tabelle 5 erhalten.
Tabelle 5
Nr. des
Name
IR (pur), cm 1:
NMR (CDCI3), S-Wert:
Bezugs der Verbindung
beispiels
31
Ethylphytylether
2920, 2860, 1100
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.60 (22H, m), 1.65 (3H, s), 1.86-2.20 (2H, m), 3.47 (2H, q, J=7.0Hz), 3.96 (2H, d, J=6.7Hz), 5.34 (1H, t, J=6.7Hz)
32
Isopropylphytylether
2920, 2860, 1060
0.86 (18H, m), 1.00-1.60 (19H, m), 1.64 (3H, s), 1.82-2.40 (2H, m), 3.20-3.85 (1H, m), 3.85 (2H, d, J=6.7Hz), 5.35 (lH,t, J=6.7Hz)
33
tert-Butylphytylether
2920, 2860, 1060
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.60 (28H, m), 1.65 (3H, s), 1.85-2.30 (2H, m), 3.89 (2H, d, J=6.7Hz), 5.30 (1H, t, J=6.7Hz)
Bezuasbeispiel 34
0,84 g Natriumhydrid wurden zu einer Lösung von 2,40 g Ethyimercaptan in 30 ml N,N-DimethyIform-amid zugesetzt. 10,00 g Phytylchlorid wurden bei 40°C hineingetropft. Das resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das resultierende Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Ethylacetat gelöst. Die resultierende Lösung wurde in der angegebenen Reihenfolge mit 1-normaler Salzsäure, 3%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-He-xan:Ethy!acetat = 9:1) gereinigt, wobei 10,00 g (Ausbeute: 92%) öliger Ethylphytyithioether erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:2920,2860
NMR (CDCIs) 8-Wert:
0,86 (12H, d, J=5.6Hz), 1.00-1.60 (22H, m), 1.63 (3H, s), 1.80-2.20 (2H, m), 2.20-2.80 (2H, m), 3.14 (2H, d, J=7.5Hz), 5.30 (1H, t, J=7.5Hz).
Bezuasbeispiel 35
5,1 g m-Chlorperbenzoesäure wurden zu einer Lösung von 10,0 g Ethylphytyithioether in 30 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der angegebenen Reihenfolge mit 2%iger wässriger Natriumhydrogensulfitlösung, 3%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, wobei 9,4 g (Ausbeute: 90%) öliges Ethylphytylsulfoxid erhalten wurden.
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH678 810A5
IR (pur), cm-1:2910,2860,1050 NMR (CDCIs), 8-Wert;
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.60 (22H, m), 1.72 (3H, s), 1.84-2.30 (2H, m), 2.30-3.00 (2H, m), 3.45 (2H, d, J=7.9Hz), 5.27 (1H, t, J=7.9Hz).
Bezuasbeispiel 36
10,2 g m-Chlorperbenzoesäure wurden zu einer Lösung von 10,0 g Ethylphytyithioether in 50 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der angegebenen Reihenfolge mit 2%iger wässriger Natriumhydrogensulfitlösung, 3%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Benzol) gereinigt, wobei 10,0 g (Ausbeute: 91%) öliges Ethylphytylsul-fon erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:2910,2850,1305,1120 NMR (CDCI3), 8-Wert:
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.60 (22H, m), 1.72 (3H, s), 1.90-2.30 (2H, m), 2.30-3.20 (2H, m), 3.68 (2H, d, J=7.9Hz), 5.30 (1H, t, J=7.9Hz).
Bezuasbeispiel 37
2,0 g-Méthylisocyanat wurden zu einer Lösung von 5,0 g Phytol in 15 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 6 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Benzol) gereinigt, wobei 5,5 g (Ausbeute: 99,2%) öliges Phytyl-N-methylcarbamat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:2910, 2850,1305,1120 NMR (CDCI3) S-Wert:
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 1.00-1.60 (19H, m), 1.72 (3H, s), 1.82-2.28 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.57 (2H, d, J=6.7Hz), 5.34 (1H, t, J=6.7Hz).
Bezuasbeispiel 38
Eine Lösung von 5,0 g 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecensäure und 4,3 g 4-(N,N-Dimethylamino)-py-ridin in 50 ml Methylenchlorid wurde auf-50°C abgekühlt. 1,8 g Methansulfonylchlorid wurden hineingetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang gerührt. 3,2 g 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol wurden bei der gleichen Temperatur hineingetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches in 6 Stunden auf Raumtemperatur erhöht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch In der angegebenen Reihenfolge mit 1-normaler Salzsäure, 3%lger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Acetonitril gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 5 ml 2-normale Salzsäure zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Triethylamin neutralisiert und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Ethylacetat gelöst. Die resultierende Lösung wurde in der angegebenen Reihenfolge mit 1-normaler Salzsäure, 3%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Benzol) gereinigt, wobei 6,0 g (Ausbeute: 96,7%) öliges Glyceryl-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenoat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:3300,2920,2860,1720,1640 NMR (CDCI3), 8-Wert:
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 0.99-1.70 (21 H, m), 2.25 (3H, s), 3.50-4.40 (1H, m), 5.70 (1H, s).
Bezuasbeispiel 39
Eine Lösung von 5,0 g 3,7,l1,15-Tetramethyl-2-hexadecensäure und 4,3 g 4-(N,N-Dimethylamino)-py-ridin in 50 ml Methylenchlorid wurde auf -50°C abgekühlt. 1,8 g Methansulfonylchlorid wurden hineingetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das resultierende Gemisch eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurden 2 ml Ethylalkohol bei der gleichen Temperatur hineingetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches in 6 Stunden auf Raumtemperatur erhöht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der angegebenen Reihenfolge mit 1-normaler Salzsäure, 3%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 810 A5
unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde der Destillation (Siedepunkt: 163 bis 165°C, 0,5 mm Quecksilbersäule) unterworfen, wobei 5,0 g (Ausbeute: 91,7%) öliges Ethyl-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenoat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:2930,2870,1722,1650 NMR (CDCIa), 8-Wert:
0.86 (12H, d, J=5.5Hz), 0.99-1.77 (24H, m), 2.25 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 5.65 (1H, s). Bezuasbeispiel 40
6,6 g Natriumcyanat wurden in kleinen Portionen zu einer Lösung von 10,0 g Phytol in 50 ml Essigsäure zugesetzt Das resultierende Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde in der angegebenen Reihenfolge mit 3%ïger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Benzol) gereinigt, wobei 10,0 g (Ausbeute: 87%) öliges Phytylcarbamat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1:3320,2910,2850,1720 NMR (CDCIa), 8-Wert:
0.86 (12H, d, J=5,5Hz), 1.00-1.60 (19H, m), 1.73 (3H, m), 1.80-2.30 (2H, m), 4.57 (2H, d, J=7.0Hz), 5.34 (1H, d,J=7.0Hz)
Die folgenden Beispiele erläutern Ausführungsformen und Zusammensetzung (Gewichtsprozent) des erfindungsgemässen Haarwuchs-Wiederherstellers. Die folgenden Ausführungsformen und Zusammensetzungen werden auf die Haut von Menschen bzw. Säugetieren aufgebracht Die Erfindung sollte aber nicht so ausgelegt werden, als ob sie auf diese Beispiele eingeschränkt wäre.
Beispiel 1
Haarlotion
Komponente
Menge (Gew.-%)
95%iges Ethanol
80,0
Phylylacetyllactat
3,0
Pyrrolidoncarbonsäure
0,5
Propylenglycol
5,0
Lavendelöi
0,1
Gereinigtes Wasser
11,4
Beispiel 2
Haarlotion
Komponente
Menge (Gew.-%)
95%iges Ethanol
80,0
Phytylacetat
3,0
Pyrrolidoncarbonsäure
0,5
Propylenglycol
5,0
Tocopherylacetat
1,0
Lecithin (Lecinol Y-10E,
1,0
Produkt von Nikko Chemicals)
Lavendelöi
0,1
Gereinigtes Wasser
9,4
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
OH 678 810 AS
Beispiel 3
Haarcreme
Komponente
Menge (Gew.-%)
Phytylacetat
3,0
Olivenöl
5,0
Flüssiges Paraffin
50,0
Bienenwachs
1,0
Lecithin (Lecinol Y-10E,
1,0
Produkt von Nikko Chemicals)
Ethoxyliertes hydriertes
3,0
Rizinusöl (50 EO)
Gereinigtes Wasser
37,0
Beispiel 4
Haarspülung
Komponente
Menge (Gew.-%)
StearyKrimethylammoniumchlorid
1,5
Distearyldimethylammoniumchlorid
0,5
Cetylalkohol
1,5
Phytylnicotinat
3,0
Natriumlaurylsulfat
3,0
Flüssiges Paraffin
1,0
Gereinigtes Wasser
89,5
Beispiel 5
Haarlotion
Komponente
Menge (Gew.-%)
95%iges Ethanol
80,0
Methylphytylether
3,0
Pyrrolidoncarbonsäure
0,5
Propylenglycol
5,0
Lavendelöi
0,1
Gereinigtes Wasser
11,4
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH678810 A5
Beispiet 6
Haariotion
Komponente
Menge (Gew.-%)
95%iges Ethanol
80,0
GIyceryl-3,7,11,15-tetramethyI-2-
3,0
hexadecenoat
Pyrrolidoncarbonsäure
0,5
Propylenglycol
5,0
Tocopherylacetat
1,0
Lecithin (Lecinol Y-10E,
1,0
Produkt von Nikko Chemicals)
Lavendelöi
0,1
Gereinigtes Wasser
9,4
Beispiel 7
Haarcreme
Komponente
Menge (Gew.-%)
Ethylphytylether
3,0
Olivenöl
5,0
Flüssiges Paraffin
50,0
Bienenwachs
1,0
Lecithin (Lecinol Y-10E,
1,0
Produkt von Nikko Chemicals)
Ethoxyliertes hydriertes
3,0
Rizinusöl (50 EO)
Gereinigtes Wasser
37,0
Beispiel 8
Haarspülung
Komponente
Menge (Gew.-%)
Stearyltrimethylammoniumchlorid
1,5
Distearyldimethylammoniumchlorid
0,5
Cetyialkohol
1,5
GIyceryl-3,7,11,15-tetramethyI-2-
3,0
hexadecenoat
Natriumlaurylsulfat
3,0
Flüssiges Paraffin
1,0
Gereinigtes Wasser
89,5
16
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 810 A5
Beispiel 9
Haarlotion
Komponente
Menge (Gew.-%)
95%iges Ethanol
80,00
Phytol
3,00
Propylenglycol
1,00
Ceramid
0,01
Hinokitiol
0,05
Lavendelöi
0,10
Gereinigfes Wasser
15,84
Claims (71)
1. Haarwuchs-Wiederhersteller, dadurch gekennzeichnet, dass er als Wirkstoffkomponente eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R1-R2
worin R1 eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen, die durch Hydroxyl oder Acyloxy substituiert sein kann, oder eine acyclische verzweigte Acyl-gruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkyisuifonyl-, Carbamoyloxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, wenn R1 die zuerst genannte Bedeutung hat, und eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxygruppe bedeutet, wenn R1 die zuletzt genannte Bedeutung hat, oder .ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.
2. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R* eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet.
3. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phytyl-, Isophytyl- oder Geranyllinalylgruppe bedeutet.
4. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxygruppe bedeutet.
5. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die substituierte oder unsubstituierte Acyloxygruppe eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyicarbonyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy-cloalkylrest oder eine 5- oder 6gliedrige Heterocycluscarbonyloxygruppe ist.
6. Haarwuchs-Wiederherstelier nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die substituierte oder unsubstituierte Acyloxygruppe eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyicarbonyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine 5- oder 6-gliedrige Heterocycluscarbonyloxygruppe ist, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Aryl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, AI-koxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten und Trialkylammonio mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten besteht.
7. Haarwuchs-Wiederhersteller nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phytyl-, Isophytyl- oder Geranyllinalylgruppe ist.
8. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkyisuifonyl- oder Carbamoyloxygruppe bedeutet oder R1 eine acyclische verzweigte Acylgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxygruppe bedeutet.
9. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkyisuifonyl- oder Carbamoyloxygruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Aryl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Al-
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kylendioxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den AI-kylgruppen und Trialkylammonio mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen în den Alkylgruppen besteht, oder W eine acyclische verzweigte Acylgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Aryl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffetomen im Alkoxyrest, Amino, Alkyfamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkyfami-no mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen und Trialkylammonio mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen besteht.
10. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phytyl-, Isophytyl-, Geranyllinalyl- oder 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecenoylgruppe ist.
11. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine acylische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch Hydroxyl substituiert ist, und R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet.
12. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine 2,3-Dihy-droxy-3,7,11,15-tetramethylhexadecanylgruppe ist.
13. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch Acyloxy substituiert ist, und R2 eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxygruppe bedeutet.
14. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine 2,3-DiacetyIoxy-3,7,11,15-tetramethylhexadecanylgruppe ist.
15. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylnicotinatist.
16. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylpropionatist.
17. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylisobutyrat ist.
18. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytyl-3,4,5-trimethoxybenzoat ist.
19. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylacetat ist.
20. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylacetyllactat ist.
21. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylpivalat ist.
22. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylformyllactat ist.
23. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytyllactat ist.
24. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung N-Acetylglycylphytyl ist.
25. Haanwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung N,N-Dimethylglycylphytyl ist.
26. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung D,L-Valylphytyl ist.
27. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytyl-a-trimethylammonioacetatist.
28. Haanwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Methylphytylether ist.
29. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Ethyiphytylether ist.
30. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Isopropylphytylether ist.
31. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung tert-Butylphytylether ist.
32. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytyl-N-methylcarbamat ist.
33. Haanwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Glycerin-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenoat ist.
34. Haarwuchs-Wiederhersteller nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Ethyl-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenoat ist.
35. Haarwuchs-Wiederhersteller nach einem der Ansprüche 1 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an der Verbindung der oben beschriebenen allgemeinen Formel 0,1 bis 10 Gew.-% beträgt.
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36. Topische Haarwuchs-Wiederhersteller-Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 35 für die Aufbringung auf die Haut von Menschen und Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine wirksame Menge des oben beschriebenen Wirkstoffes in Kombination mit einem topischen pharmazeutischen Träger, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Pulver, Gelee, Haarspülung, Salbe, Haarlotion, Paste, Haarcreme, Haartonikum, Haarspray und Haaraerosol besteht, enthält.
37. Gewerbliches Verfahren zum Erhöhen der Geschwindigkeit des Haarwachstums bei Menschen und Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, dass man auf die menschliche oder tierische Haut eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R1-R2
worin R1 eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen, die durch Hydroxyl oder Acyloxy substituiert sein kann, oder eine acyclische verzweigte Acylgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkyisuifonyl-, Carbamoyloxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, wenn R1 die zuerst genannte Bedeutung hat, und eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxygruppe bedeutet, wenn R1 die zuletzt genannte Bedeutung hat, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon in Kombination mit einem topischen pharmazeutischen Träger aufbringt.
38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet.
39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phytyl-, Isophytyl- oder Geranyllinalylgruppe bedeutet.
40. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxygruppe bedeutet.
41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass die substituierte oder unsubstituierte Acyloxygruppe eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyicarbonyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine 5- oder 6gliedrige Heterocycluscarbonyloxygruppe ist.
42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass die substituierte oder unsubstituierte Acyloxygruppe eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyicarbonyloxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine 5- oder 6gliedrige Heterocycluscarbonyloxygruppe ist, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Aryl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im AIkoxyrest, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten und Trialkylammonio mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten besteht.
43. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phytyl-, Isophytyl- oder Geranyllinalylgruppe bedeutet.
44. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkyisuifonyl- oder Carbamoyloxygruppe bedeutet oder Rt eine acyclische verzweigte Acylgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxygruppe bedeutet.
45. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkyisuifonyl- oder Carbamoyloxygruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Aryl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im AIkoxyrest, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten und Trialkylammonio mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten besteht, oder R1 eine acyclische verzweigte Acylgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Alkyl mît 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Aryl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im AIkoxyrest, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten und Trialkylammonio mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten besteht.
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46. Verfahren nach Anspruch 44 ode r 45, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phytyl-, Isophytyl-, Geranyllinaiyl- oder 3,7,11,15-TetramethyI-2-hexadecenoylgruppe bedeutet.
47. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch Hydroxyl substituiert ist, und R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet
48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine 2,3-Dihydroxy-3,7,11,15-te-tramethylhexadecanylgruppe bedeutet.
49. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine acyclische verzweigte höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch Acyloxy substituiert ist, und R2 eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxygruppe bedeutet
50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine 2,3-DiacetyJoxy-3,7,11,15-tetramethylhexadecanylgruppe bedeutet.
51. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylnicotînat îst
52. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylpropionat ist
53. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylisobutyrat ist.
54. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung PhytyI-3,4,5-tri-methoxybenzoat ist
55. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylacetatist.
56. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylacetyliactat ist,
57. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylpivalat ist
58. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytylformyllactat ist
59. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytyllactat ist
60. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung N-Acetylglycylphy-tyl ist
61. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung N,N-Dimethylglycyl-phytyl ist.
62. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung D,L-Valylphytyl ist.
63. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytyl-a-trime-thylammonioacetat ist
64. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Methylphytylether ist
65. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Ethylphytylether ist
66. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Isopropylphytyl-ether ist
67. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung tert-Butylphytyl-etherist
68. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Phytyl-N-methyl-carbamat ist.
69. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Glycerin-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenoat ist
70. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Ethyl-3,7,11,15-te-tramethyI-2-hexadecenoat ist.
71. Verfahren nach einem der Ansprüche 37 bis 70, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an der Verbindung der oben beschriebenen allgemeinen Formel in der verwendeten Kombination 0,1 bis 10 Gew.-% beträgt.
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