CH683426A5 - Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika. - Google Patents

Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika. Download PDF

Info

Publication number
CH683426A5
CH683426A5 CH1882/92A CH188292A CH683426A5 CH 683426 A5 CH683426 A5 CH 683426A5 CH 1882/92 A CH1882/92 A CH 1882/92A CH 188292 A CH188292 A CH 188292A CH 683426 A5 CH683426 A5 CH 683426A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
acid
ester
weight
formulas
phytolate
Prior art date
Application number
CH1882/92A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl Dr Eugster
Conrad H Prof Dr Eugster
Walter Dr Haldemann
Giorgio Prof Dr Rivara
Original Assignee
Marigen Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Marigen Sa filed Critical Marigen Sa
Priority to CH1882/92A priority Critical patent/CH683426A5/de
Priority to US08/179,729 priority patent/US5593691A/en
Priority to GB9400796A priority patent/GB2285804B/en
Publication of CH683426A5 publication Critical patent/CH683426A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A61K8/068—Microemulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue biotenside Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Lösungsvermittler, bzw. Cotenside (Hydrotrope) bei der Erzeugung von spontan dispergier-baren Konzentraten mit pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen.
In den CH-Patentschriften No. 678 276-0, 00257/91-7 und 01662/91-0 werden spontan dispergierbare Mittel beschrieben, welche als Wirkstoffe wasserunlösliche, antitumorale Sterole, deren Glucoside, deren Phosphatide, sowie deren Fettsäure-, Retinsäure- und Azafrinsäureester enthalten.
Diese spontan dispergierbaren Mittel weisen als Hydrotrope, bzw. Cotenside bevorzugt Ester eines aliphatischen Alkohols auf mit einer aliphatischen Carbonsäure wie z.B. Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyllaurat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat und/oder Laurylmyristat.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich die neu synthetisierten biotensiden Ester deutlich besser für die Herstellung von spontan dispergierbaren Mitteln mit pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen eignen als die bislang üblicherweise als Lösungsvermittler, bzw. Co-Emulgatoren verwendeten Verbindungen.
Verdünnt man die erfindungsgemäss mit den neu synthetisierten, biotensiden Estern hergestellten, spontan dispergierbaren Konzentrate mit Wasser, so entstehen von selbst Mikromizellen, deren Teilchenradius beachtlich unter dem Masse liegt, welches bislang für Mizellen üblich und erreichbar war. Die sich bildenden «Ultra»-Mikroemuisionen zeichnen sich durch eine hervorragende Phasenstabilität aus. Infolge des überaus deutlich erhöhten Permeations- und Spreitungsvermögens derartiger Mi-kroemulsionen, welche aus den erfindungsgemässen Konzentraten durch Verdünnen mit Wasser hervorgehen, wird die Bioverfügbarkeit der darin enthaltenen pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoffe verbessert und potentiell massgeblich gesteigert.
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Die neuen biotensiden Ester haben die allgemeinen Formeln (I) bis (VII):
r, ooc —(•cl-yrp coorj
(I)
ooc ç = ch — coorj
(ii)
ch3 ch3
(iii)
9H3 ÇH3
r, c00r2
ch3 ch3
(iv)
fH3
^-(-chrch—c=ch-)^-coor1
(v)
ÇH3
(vi)
rs coor,
(vii)
wobei in den Formeln (I) bis (VII)
Ri 3,7-Dimethyl-6-octenyl, (ß-Rhodinyl) [CITRONELLYL] (E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl [GERANYL] 3,7,11 -Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1 -yl [FARNESYL]
3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-yl [PHYTYL] oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl [ISO-PHYTYL] bedeutet
R2 Wasserstoff, Ci bis C4-Alkyl, 3,7-Dimethyl-6-octenyl, (E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl; 3,7,11-Trime-
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 426 A5
thyl-2,6,10-dodecatrien-1 -yl; 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1 -yl oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1 -hex-adecen-3-yl bezeichnet m die Zahlen 1 bis 18 meint R3 für Wasserstoff oder Methyl steht
R5 Ci bis C32-Alkyl oder C2 bis C32-Alkenyl, bzw. Alkapolyen darstellt n, o, p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 symbolisieren und R4 für eines der Radikale der nachstehenden Formeln steht:
ch3
ch,
ÇH3
Vyc cvh3 ch3
ch,
ch3 ch,
oh
CW,CH3
YY
ch
coo ch
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
Die Verbindungen der Formel (II) liegen gemäss den Ausgangsprodukten Maleinsäure, bzw. Fumarsäure in ihrer eis- oder trans-Form vor; d.h. sie können in einer all trans, cis-trans oder all eis Form, sowie als L-, D- oder DL-Drehform vorkommen. Der Begriff Ci bis C4-Alkyl. umfasst Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, vorab jedoch Methyl oder Äthyl. Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkapolyengruppen bei Rs können geradkettig oder verzweigt sein und haben in der Kette bevorzugt 8 bis 22 Kohlenstoffatome. Unter Alkapolyen sind dabei die entsprechenden Alkadiene, Alkatriene, Alkate-traene, Aikapentaene, Alkahexaene und Alkaheptaene zu verstehen. Beispiele solcher Alkyl-, Alkenyl-und Alkapolyengruppen bei R5 sind u.a.:
'2
;h=ch)3 (ch2)6
ch3—(ch2)3 (ch2—ch=ch)3 (c h2)6 ch2 ■
ch2=ch (ch2)7-
c^
^;c=ch-ch2 ch3
ch,
|H3 p
^c=ch—ch2 ch2—c=ch —ch2-
ch3
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
Die wichtigsten Verbindungen bei den Formeln (V) und (VI) sind gekennzeichnet durch die Formeln (Vili), (IX) und (X):
ch,
(VUI)
(ix)
(x)
worin Ri 3,7-Dimethyl-6-octenyl; (E-)3,7-Dimethyl-2,6-octadien-yl; 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-yl; 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-yl, oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl bezeichnet.
Die Radikale 3,7-Dimethyl-6-octenyl; 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1yl; 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-yl oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl, sowie die Radikale der Formeln:
ch3
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
können in verschiedenen Stereoisomeren oder Drehformen vorliegen. So sind z.B. beim Citronellyl die D- und die L-Drehform und beim Farnesyl die trans-trans und die cis-trans Form und beim Retinyl (mittlere Formel) die all trans und die 9,10 cis-Form bekannt.
Von besonderer Bedeutung sind die biotensiden Ester der allgemeinen Formeln (I), (II), (VII), (Vili), (IX) und (X):
ri ooc —(-ch2^|- coorj
(1)
r1 ooc c = ch —- coorji
*3
rs coor1
OD
(vii)
coor,
(viii)
çh-.ch,
:h oh ch,
coor«
(IX)
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 426 A5
(x)
worin Ri Citronellyl, Geranyl, Farnesyl, Phytyl oder Isophytyl; R2 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Citronellyl, Geranyl, Farnesyl, Phytyl oder Isophytyl; R3 Wasserstoff und R5 eine Ca bis C22-Alkyl- oder Cs bis C22-Alkenyl-, bzw. Alkapolyen-Gruppe bedeuten.
Beispiele von erfindungsgemässen neuen biotensiden Estern sind u.a.:
Bernsteinsäure-bis-Phytylester
Malonsäure-bis-Phytylester
Glutarsäure-bis-Phytylester
Fumarsäure-bis-Phytylester
Adipinsäure-bis-Phytylester
Pimelinsäure-bis-Phytylester
Suberinsäure-bis-Phytylester
Azelainsäure-bis-Phytylester
Sebacinsäure-bis-Phytylester
Glutarsäure-bis-Citronellylester
Fumarsäure-bis-Citronellylester
Azelainsäure-bis-Citronellylester
Sebacinsäure-bis-Citronellylester
All trans-Retinsäure-Citronellylester All trans Retinsäure-(E)-Geranylester All trans-Retinsäure-Farnesylester All trans-Retinsäure-Phytylester Azafrin-Phytylester
Crotonyl-Phytolat
Valeryl-Phytolat
Pivaloyl-Phytolat
Caproyi-Phytolat
Pelargonyl-Phytolat
10-Undecenoyl-Phytolat trans-2-Dodecenyl-Phytoloat
Lauryl-Phytolat
Palmoyl-Phytolat
Elainsäure-Phytolat
Linolsäure-Phytolat
Linolensäure-Phytolat
Bernsteinsäure-Methyl-Phytyl-diester
Bernsteinsäure-Äthyl-Phytyl-diester
Glutarsäure-Methyl-Phytyl-diester
GIutarsäure-Äthyl-Phytyl-diester
Azelainsäure-Methyl-Phytyl-diester
Sebacinsäure-Methyl-Phytyl-diester
Die neuen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (X) lassen sich allgemein nach folgenden, an sich bekannten Verfahren herstellen:
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
a) Umsetzung einer Verbindung der Formeln (XI) und (XII):
<pH3
R^-CHZCH—CzrCH—h— COOH
(xi)
ÇH3
r4 -i-ch=ch-ò=ch-)-(-ch=ch-ch=9-)-ch=ch— cooh o I P
CH3
(xii)
worin n, o und p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 darstellen und R4 für eines der Radikale oder eine Verbindung der folgenden Formeln
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
oh ch oh
C£3yCH3 s coo ch
XX 3
XC
ch, c ch,
CH,
çh3
ch3—
coo—ch3
oder —COJ [—OH
ch3ch3
steht hooc-fch2-)pçp cooh hooo ç = ch cooh
(xiii)
:h, çh
(xiv)
hooc cooh ch3 ch3
-h3 çh3
hooc rs cooh
(xv)
h3
(xvi)
(XVII)
cooh ch3 ch3
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
mit N,N'-Carbonyl-diimidazol bei 25 bis 70°C unter Zusatz einer katalytischen Menge eines Alkoholates in einem indifferenten Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran, Benzol oder Chloroform und anschliessender Alkoholyse der gebildeten Imidazolide mit Citronellol, Geraniol, Farnesol, Phytol oder Isophytol.
b) Bildung des Chlorides, bzw. Bromides einer Verbindung der Formeln (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) und (XVII)
fH3
^-{-chzch—gzch—]h— cooh
(xi)
ÇH3
r4 —(-ch=ch-c=ch-)-(-ch=ch-ch=9-)-ch=ch— cooh o I p ch3
(xii)
worin n, o und p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 bezeichnen und FU für ein Radikal, bzw. eine Verbindung der Formeln:
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 426 A5
steht hooc-fch2^p cooh
(xiii)
hooc ç = ch cooh
R*
(xiv)
?h3 çh3
ch3 ch3
(xv)
(xvi)
rg cooh
(xvii)
wobei in der Formel (XIII) m die Zahlen 1 bis 18 meint, R3 in der Formel (XIV) Wasserstoff oder Methyl bezeichnet und Rs in der Formel (XVII) Ci bis C32-Alkyl oder C2 bis C32-Alkenyl, bzw. Alkapolyen bedeutet, mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Ox-alylbromid und anschliessender Umsetzung mit Citronellol, Geraniol, Farnesol, Phytol oder Isophytol bei einer Temperatur von 40 bis 120°C in einem indifferenten Lösungsmittel wie z.B. Toluol oder Xylol und in Gegenwart eines Katalysators wie z.B. Dimethylformamid oder p-Dimethylaminopyridin.
Die neuen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (VII) eignen sich als Lösungsvermittler, bzw. Cotenside (d.h. Hydrotrope) bei der Herstellung spontan dispergierbarer Konzentrate, welche pharmazeutische und/oder kosmetische Wirkstoffe enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch spontan dispergierbare Konzentrate von
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen, welche die neuen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (VII) als Lösungsvermittler bzw. Cotenside (Hydrotrope) enthalten.
Verdünnt man diese erfindungsgetreuen Konzentrate mit Wasser, so bilden sich überraschenderweise spontan Mikromizellen aus, deren Teilchenradius deutlich unter dem Masse liegt, das bislang für derartige Mizellen als üblich galt. Die entstehende «Ultra-Mikroemulsion» besitzt, dank des kleinen Teilchenradius der sich ausformenden Mikromizellen, eine hervorragende Phasenstabilität, ein beachtlich erhöhtes Permeationsvermögen (Transfusion) und eine sehr gute Spreitung. Die beschriebenen Eigenschaften der aus erfindungsgemässen Konzentraten mit eingearbeiteten pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen zubereiteten Mikroemulsionen führen dazu, dass deren biologische Wirkungsweise überraschenderweise massgeblich gesteigert wird.
Die erfindungsgemäss spontan dispergierbaren Konzentrate enthalten:
0,001 bis 30 Gew.-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe 0,001 bis 50 Gew.-% eines erfindungskonformen Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen solcher Ester, als Lösungsvermittler, bzw. Hydrotrop
0,001 bis 90 Gew.-% eines pharmaverträglichen Tensides oder Tensidgemisches 0 bis 10 Gew.-% eines Vitamins oder Provitamins
0 bis 10 Gew.-% einer freien Fett- oder Fruchtsäure oder einer Aminosäure und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
Unter pharmazeutischen Wirkstoffen sind im vorliegenden Falle alle üblicherweise in der Humanmedizin verwendbaren Wirkstoffe zu verstehen.
Hiezu zählen z.B.:
Beta-Blocker
Pindolol [1 -(4-lndolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol]
Propanolol [1 -lsopropylamino-3-(1 -naphthyloxy)-2-propanol]
Oxprenolol [1 -(o-Allyloxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol]
Metoprolol [Di-{(+-)-1-(isopropylamino)-3-[p-{2-methoxyäthyl)phenoxy-2-propanol] -L (+) tartrat}] Labetalol [5-[1 -Hydroxy-2{(1 -methyl-3-phenylpropyl-aminoäthyl} salicylamid]
Diuretica
Acetazolamid [5-Acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-sulfonamid]
Hydrochlorothiazid 16-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1 -dioxid]
Chlortalidon [1-Oxo-3-(3-sulfamyl-4-chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolin]
Metolazon [7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-o-tolyl-6-chinazolinsulfonamid]
Schwache Beruhigungsmittel
Diazepam [7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on]
Medazepam [7-Chlor-2,3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on]
Starke Beruhigungsmittel
Sulpirid [N-(1-Äthyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid]
Muskelentspannende Mittel
Baclofen [ß-(Aminoäthyl)-p-chlorhydrozimtsäure]
Antibiotica
Sulfamethoxazol [5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol]
Trimethoprim [2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin]
Chloramphenicol [D (-) -threo-2-dichlor-acetamido-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propandiol]
Cefaclor [3-Chloro-7-D(2-phenyl-glycinamido)-cephalosporansäuremonohydrat]
Cefradin [7-{D-2-Amino-2-(1,4-CyClohexadien-1 -yl)-acetamido}-3-methyl-cephalosporansäure]
Bacampicillin [1-Äthoxycarbonyloxy-aethyl-6-(D-a-aminophenyl-acetat-amido)-penicillinat]
Minocyclin [7-Diäthylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin]
Sulfadoxin [N'-(5,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid]
Sulfamethoxazol [3-Methyl-3-sulfanil-amido-isoxazol]
Sulfisoxazol [3,4-Dimethyl-5-sulfanil-amido-isoxazol]
Sulfadimethoxin [2,4-Dimethoxy-6-sulfanilamido-1,3,diazin]
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 426 A5
Dermatologica
Chlorquinaldol [5,7-Dichlor-8-hydroxy-chinaldin]
Crotamiton [N-Crotonyl-N-äthyl-o-toluidin]
Diamthazoi [6(-)2-Dimethylamino-äthoxy-(ß-diaethylamino-)-benzothiazol-dihydrochlorid] Flumethason-pivalat [6a,9-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16a-methyipregna-1,4-dien-3,20,dion-21-pivalat] Tretinoin [Vitamin-A-Säure]
Corticosteroide
Cortison [17a-21 ,Dihydroxy-pregn-4-en-3,11,20-trien-21-acetat]
Prednison [11 ß-17,21 -Trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion]
Dexamethason [9-Fluor-11 ß,17,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4dien-3,20-dion] Desoxycorton-acetat [21 -Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-acetat]
Coronarmittel
Pentaerythrityltetranitrat (PETN)
Nitroglycerin (Glyceryltrinitrat)
Pindolol [1 -(4-lndolyloxy-3-isopropylamino-2-propanol]
Cytostatica
Melphalan [p-Di-(2-chloräthyl)-amino-L-phenylalanin]
Procarbazin [p-(N'-Methyl-hydrazinomethyl)-N-isopropyl-benzamid]
Dactinomycin [Actinomycin D]
Polyöstradiolphosphat
Cyclophosphamid [N,N-bis-(ß-Chloräthyl)-amino-1-oxa-3-aza-2-phosphocyclohexan-2-oxid] Entzündungshemmende Mittel Mefenaminsäure [3-Xylyl-2-aminobenzoesäure]
Dexamethason [9-Fluor-11 ß,17,21 -trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion]
Hydrocortison [17<x-Hydroycorticosteron]
Coronardilatoren
Nifedipin [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester] Isosorbid-dinitrat [1,4;3,6-Dianhydrosorbit-2,5-dinitratj Nitroglycerin (Glyceryl-trinitrat)
Dipyramidol [2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino (5,4-dipyrimidin)]
Periphere Vasodilatoren
Cinepazid [4-(-3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazin-essigsäure-pyrrolidid]
Cyclandelat [3,3,5-Trimethyl-cyclohexylmandelat]
Cinnazarin [1-trans-Cinnamyl-4-diphenylmethyl-piperazin]
Pentoxyfyllin [3,7-Dimethyl-1 -(5-oxo-hexyl)-xanthin]
Antirythmica
Procainamid [4-Aminobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylamid]
Disopyramid [4-Diisopropylamino-2-pheny!-2-(2-pyridyl)-butyramid]
Antigichtmittel
Allopurinol [1 H-Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-4-ol]
Antiepileptica
Phenytoin {Diphenylhydantoin}; [5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidin-dion]
Carbamazepin [5-Carbamoyl-5H-dibenz(b,f)azepin]
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
Antihistaminica
Chlorphenamin [{3-(p-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)-propyldimethyIamin]
Clemastin {Hydrogenfumarat}; [1 -Methyl-2-{2-(a-methyl-p-chlor-diphenylmethoxy) äthyl}pyrroIidin] Mequitazin [10-(3-Chinuclidinylmethyl) phenothiazin]
Alimemazin [10-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-phenothiazin]
Mittel gegen Übelkeit und Schwindel
Domperidon [5-Chlor-1 -{1 -(3-[2-oxo-1 -benzimidazoiinyl]-propyl)-4-piperidyl}2-benzimidazolinon] Betahistin [2-{2-Methylaminoäthyl} pyridin]
Metoclopramid [4- Amino-5-chlor-N-(2-diäthylaminoäthyi)-2-methoxybenz-amid]
Blutdrucksenkende Mittel
Reserpin [3,4,5-Trimethoxybenzoyl-methylreserpat]
Rescinnamin [3,4,5-Trimethoxy-methylreserpat]
Methyldopa {L-a-Methyldopa}; [L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin]
Clomidinhydrochlorid [2,6-Dichlor-N-2-imidazoidinyliden-benzamin hydrochlorid]
Sympathomimetica
Isoproterenol [N-lsopropyl-nor-adrenalin]
Etilefrin [DL-1-{a-Äthylaminomethyl}-m-hydroxy-benzylalkohoI]
Expectorantien
Carbocystein [(S-Carboxymethyl) cystein]
Bromhexin [N-CyclohexyI-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl) amin HCL]
L-Äthylcystein
L-Methylcystein
Orale Antidiabetica
Glibenclamid [N-4-2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl-phenylsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoff] Tolbutamid [N-(4-TolylsuIfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff]
Cardiovasculäre Mittel
Ubidecarenon
Adenosin [6-Amino-9-ß-D-ribo-furanosyl-9H-purin]
Immunsuppressivum Ciclosporin
Die neuen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (VII) sind in bevorzugter Weise als Lösungsvermittler, bzw. Cotenside (Hydrotrope) für die Herstellung von spontan dispergierbaren Konzentraten von folgenden antitumoralen Wirkstoffen geeignet:
Ergosta-5,7-dien-3-ol-9-hexadecenoat
(Ergosta-5,7-dienylpalmitoelat)
Ergosta-8,22-dien-3-ol-14-methyl-4,9-octadecenoat
(14a-Methylergosta-8,22-dienyloleat)
Lanost-8-en-3-ol-9-octadecenoat
(Dihydrolanosterol-oleat)
Ergost-5-en-3-ol-9,1 2,15-octadecatrienoat
(Dihydrobrassicasteryl-Iinolenat)
Ergost-5-en-3-ol-9,12-octadecadienoat
Ergost-5-en-3-ol-9-octadecenoat
(Dihydrobrassicasteryl-olaet)
Ergosta-7,24 (28)-dien-3-ol-4-methyl-9-octadecenoat (Gramisteryl-oleat)
Stigmasta-8,24 (28)-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
(A7-Avenasteryl-linoleat)
Ergosta-7,24 (28)-dien-3-ol-4-methyl-9,12-octadecadienoat (Gramisteryl-linoieat)
Stigmast-24 (28)-en3-ol-9,12-octadecadienoat
Ergosta-5,22-dien-3-ol-4,23-dimethyl-9-octadecenoat
Ergostan-3-ol-4-methyl-9-octadecenoat
5a-Stigmastan-3-ß-ol-linolenat
5cc-Stigmastan-3-ß-oi-oleat
Stigmastan-3-ol-9,12-octadecadienoat
(5a-Stigmastan-3-ß-ol-linoleat)
22-Dihydrospinasteryl-linoleat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9,12-octa-decadienoat
(Ergosterol-Linoleat)
Stigmasta-5,24 (28)-dien-3-oi-9-octadecenoat Stigmasta-5,24 (28)-3-ol-9,12-octadecadienoat Stigmasta-5-en-3-ol-5,8,11,14-eicosatetraenoat (ß-Sitosterol-Arachidonat) Ergost-5-en-3-ol-5,8,11,14-eicosatetraenoat Stigmasta-7,24 (28)-dien-ol-4-methyl-9,12-octadecadienoat
Cholest-5-en-3-oI-(3ß)-9-hexadecenoat (Cholesteryl-trans-9-hexadecenoat) Ergost-7-en-3-oi-9,12,15-octadecatrienoat Ergost-5-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat (Campesteryl-linoienat) Ergostan-3-ol-9,12-octaoctadecadienoat Choiest-7-en-3-oi-9,12-octaoctadecadienoat Ergosta-5,24-(28)-dien-3-ol-9-hexadecenoat Cholestan-3-ol-9-hexadecenoat
Ergosta-5,22-dien-3-oI-octadecenoat (Brassicasteryl-oleat)
Choiest-7-en-3-oi-9-octadecenoat (Lathosteryi-oieat)
Lanosta-8,24-dien-3-oi-9-octadecenoat (Lanosterol-oleat)
Stigmasta-5,24 (28)-dien-3-ol-9-octadecenoat (Fucosteryl-oieat)
Cholesta-5,22-dien-3-oi-9-octadecenoat
(Desmosteryl-oieat)
Ergost-5-en-3-o!-12-octadecadienoat
(Campesteryl-linoeiat)
Ergosta-5,22-dien-3-oi-9-octadecenoat
Ergost-22-en-3-oi-9-hexadecenoat
Choiesta-5,22-dien-3-ol-9-hexadecenoat
Ergosta-5,22-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat
(Brassicasteryi-linoieat)
Ergosta-7,24 (2b)-dien-3-oI-9,12-octadecadienoat Stigmasta-5,22-dien-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat (Stigmasteryl-linolenat)
Stigmasta-5,22-dien-3-oi-9,12-octadecadienoat (Stigmasteryi-linoieat)
Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-5,8,11,14-eicosatetraenoat
Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoat
Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9,12-octadecadienoat
Cholesta-8, (14), 24, dien-3-ol-9-octadecenoat
(Zymosteryl-oieat)
Ergost-5-en-3-oi-9-octadecenoat
(Campesteryi-oieat)
Choiest-5,7,9 (11 )-trien-3-ol-9-octadecenoat (Choiesta-5,7,9 (11 ))-trien-3ß-yI-oleat) Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-9-hexadecenoat (Ergosteryl-9-hexadecenoat)
Choiest-5-en-3-oi-(3ß)-11 -octadecenoat (Choiesteryi-11-octadecenoat)
16
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
Cholest-5-en-3-oi-(3ß)-9,12-octadecadienoat
(Cholesteryl-9,12-octadecadienoat)
Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9-octadecenoat
(Cholesterol-elaidat)
5a-Stigmasta-7,22-dien-3ß-ol-oleat
(a-Spinasterol-oleat)
Cholest-5-en-3-of-(3ß)-9-hexadecenoat
(Cholesterol-palmitoleat)
Cholestan-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat
(Cholestanol-linolenat)
Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-11 -octadecenoat
(Cholesterol-11 -octadecenoat)
Cholesta-5,7-dien-3-ol-9-octadecenoat
Choiesta-5,7-dien-(3ß)-oi-linoleat
(Cholecalciferon-linoieat; Cholecalciol-linoleat)
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9-octadecenoat (Ergosterol-oleat)
Stigmast-5-en-3-oI-9-octadecenoat (ß-Sistosterol-oleat)
Stigmast-5-en-3-ol-9,12-octadecadienoat (ß-Sistosterol-iinoieat)
Stigmast-5-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat (ß-Sistosterol-linolenat)
Cholest-5-en-3-o!-(3ß)-9,12,15-octadecatrienoat
(Cholesteryl-linolenat)
Cholestan-3-ol-9-octadecenoat
(Cholestanol-oleat)
Cholestan-3-ol-9,12-octadecadienoat
(Cholestanoi-linoleat)
Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9-hexadecenoat
(Cholesterol-9-hexadecenoat)
Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-5,8,11,14-eicosatetraenoat
(Cholesteroi-arachidonat)
Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9,12-octadecadienoat
(Cholesterol-linoleat)
Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9-octadecenoat
(Cholesterol-oieat)
ß-Sitosterol-undecenoat
ß-Sitosterol-lauroylat
ß-Sitosterol-palmitat
Stigmasterol-undecenoat
Stigmasterol-laurat
Stigmasterol-palmitat
7-Sitostanol-oleat
•y-Sitostanol-linoleat
7-Sitostanol-linolenat rSitosterol-oleat
Cholest-5-en-3a-ol-oleat
5-a-Stigmastan-3ß-ol-oleat
5-a-Stigmastan-3ß-ol-linolenat
Cholesta-5,7-dien-3ß-ol-linoleat
Cholecaiciferol-linolenat (Cholecalcioi-linoleat)
10-a-Ergosta-5,7,22-trien-3ß-ol-linoleat
Stigmast-5-en-3-o!-dodecenoat
(ß-Sitosterol-2-dodecenoat)
Ergost-5-en-3-ol-dodecenoat
(Campesteryl-10-dodecenoat)
Cholest-7-en-3-ol-dodecenoat
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-dodecenoat
(Stigmasterol-2-dodecenoat)
V-Sitosterol-dodecenoat
Cholest-5-en-3-ol-10-undecenoat
Cholest-5-en-3-ol-2-dodecenoat
17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 426 A5
5-Cholestan-3ß-ol-2-dodecenoat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-all-trans-retinat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-13-cis-retinat
Cholest-5-en-13-cis-retinat
Stigmast-5-en-3-ol-all-trans-retinat
(ß-Sitosterol-all-trans-retinat)
Stigmast-5-en-3-oi-13-cis-retinat
(ß-Sitosterol-1 3-cis-retinat)
Stigmast-5-en-3-oI-azafrinat
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-ali-trans-retinat
(Stigmasterol-all-trans-retinat)
Stigmasta-5,22-dien-3-oi-13-cis-retinat
(Stigmasterol-13-cis-retinat)
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-arachidonat
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-azafrinat
Stigmasta-5,22-dien-3-oi-1,2-dipaImitoyl-glycero-phosphatid Stigmasta-5,22-dien-3-ol-1,2-dipaimitoyl-glycero-thiophosphatid Ergosta-5,7,22-trien-3-oI-1,2-dipaimitoyl-glycero-phosphatid
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-crotonat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-caproyiat
Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-10-undecenoat
Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-2-trans-dodecenoat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-pa!mitat
Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-oleat
Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-iinoleat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-iinolenat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-arachidonat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-azafrinat
ß-Ostradiol-3,17-di-all trans-retinat
ß-Östradiol-3-benzoat-17-retinat
Choiecalciferoi-caproylat Ergocalciferol-caproylat Choiecalciferol-10-undecenoyiat Ergocaiciferol-10-undecenoylat Cholecalciferol-laurat Ergocaiciferoi-laurat Choiecalciferol-paimitat Ergocaiciferoi-paimitat
Cholecaiciferoi-linoleat Ergocalciferol-linoleat Cholecaiciferol-linolenat Ergocaiciferol-iinolenat Cholecalciferol-all trans-retinat Ergocalciferol-all trans-retinat
Cholecalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoylgiycero-phosphatid Cholecalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoylglycero-thiophosphatid Cholecalciferol-geranyl-phosphatid Cholecaiciferol-farnesyl-phosphatid ErgocalciferoI-3-ol-1,2,-dipalmitoyl-giycero-phosphatid Ergocalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoyl-glycero-thiophosphatid Ergocalciferol-geranyl-phosphatid Ergocalciferol-farnesyl-phosphatid
DL-a-Tocopherol-10-undecenoat DL-a-Tocopherol-palmitat DL-a-Tocopherol-all trans-retinat DL-a-Tocopheroi-13 cis-retinat
Malonsäure-bis-Stigmasterylester Bernsteinsäure-bis-Stigmasterylester
18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
Glutarsäure-bis-Stigmasterylester
Adipinsäure-bis-Stigmasterylester
Pimelinsäure-bis-Stigmasterylester
Suberinsäure-bis-Stigmasterylester
Azelainsäure-bis-Stigmasterylester
Sebacinsäure-bis-Stigmasterylester
Azelainsäure-bis-ß-Sitosterylester
Sebacinsäure-bis-bßSitosterylester
Azelainsäure-bis-Ergosterylester
Sebacinsäure-bis-Ergosterylester
Azelainsäure-bis-Cholesterylester
Sebacinsäure-bis-Cholesterylester
Maleinsäure-bis-Stigmasterylester
Fumarsäure-bis-Stigmasterylester
Maleinsäure-bis-ß-Sitosterylester
Fumarsäure-bis-ß-Sitosterylester
Maleinsäure-bis-Ergosterylester
Fumarsäure-bis-Ergosterylester
Maleinsäure-bis-ChoIesterylester
Fumarsäure-bis-Cholesterylester
Azelainsäure-Calciferyl-diester
Sebacinsäure-Calciferyl-diester
Azelainsäure-Cholecalciferyl-diester
Sebacinsäure-Choleclaciferyl-diester
Azelainsäure-DL-a-Tocopheryl-diester
Sebacinsäure-DL-a-Tocopheryl-diester
Die erfindungsgemäss einzusetzenden Tenside oder Tensidgemische können anionaktiv, kationaktiv, amphoter oder nicht-ionogen sein. Am besten sind sie nicht-ionogen und haben ein HLB-Verhältnis (d.h. eine «hydrophilic-lipophiiic-balance») zwischen 2 und 18; bevorzugt liegt er zwischen 2 und 6 einerseits und 10 und 15 anderseits. HLB-Werte geben Auskunft über die hydrophilen und lipophilen Eigenschaften eines Emulgators. Vgl. dazu «Hydrophile - Lipophile Balance: History and recent Developments» von Paul Becher im Journal of Dispersion Science and Technology: 5 (1), 81-96 (1984).
Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche synthetische Verbindungen sein. Als Seifen eignen sich die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C-io bis C22), wie z.B. die natürlichen Na- oder K-Salze der Öl- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, welche sich u.a. aus Kokos-nuss- oder Talgöl gewinnen lassen. Ferner sind als Tenside auch die Fettsäure-MethyItaurinsalze, sowie modifizierte und nicht-modifizierte Phospholipide zu erwähnen.
Häufiger werden jedoch sogenannte synthetische Tenside verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazol-Derivate oder Alkylarylsulfonate.
Die Fettsulfonate und -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen im allgemeinen einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylresten einschliesst. Beispiele hiefür sind das Na- oder CaSalz der Li-gninsulfosäure, des Dodecylschwefelsäureesters und Sulfonsäuren von Fettalkohol-Äthylenoxyd-Adduk-ten. Die sulfonierten Benzimida-zol-Derivate enthalten vorzugsweise zwei Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit etwa 8-22 C-Atomen. Alkylaryl-Sulfonate sind beispielsweise die Na-, Ca- oder Triäthanolaminsalze der Dodecylbenzol-Sulfonsäure, der Dibutyl-naphthalin-sulfonsäure oder eines Naphthalinsulfonsäure-Formaldehyd-Kondensationsproduktes.
Als nichtionische Tenside stehen in erster Linie zur Wahl die Polyglykolätherderivate von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und Alkylphenolen, welche 3 bis 30 Glykoläthergruppen und 8 bis 20 C-Atome im (aliphatischen) Kohlenwasserstoffrest und 6 bis 18 C-Atome im Alkylrest enthalten können. Weiterhin kommen als nichtionische Tenside in Frage die wasserlöslichen, 20 bis 250 Äthylenglykoläthergruppen und 10 bis 100 Propylenäthergruppen enthaltenden Polyäthylenoxydaddukte an Polypropylenglykol und Alkylpoiypropylenglykol mit 1 bis 10 C-Atomen in der Alkylkette. Die genannten Verbindungen enthalten üblicherweise pro Propylenglykolein-heit 1 bis 5 Äthylenglykoleinheiten.
Als Beispiele nicht-ionischer Tenside seien erwähnt:
Nonylphenolpolyäthoxyäthanole, Ricinusölpolyglykoläther, Polypropylenpolyäthylenoxyd-Addukte, Tri-butylphenoxypolyäthoxyäthanol, Poiyäthylengiykol und Octylphenoxypolyäthoxyäthanol. Überdies kommen auch Fettsäureester von Polyoxyäthylensorbitan, wie das Polyoxyäthylensorbitan-Trioleat, in Betracht.
Bei den kationischen Tensiden handelt es sich vor allem um quaternäre Ammoniumsalze, welche als
19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 683 426 A5
N-Substituenten mindestens einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen enthalten und als weitere Substitu-enten niedrige, gegebenenfalls halogenierte Alkyl-, Benzyl- oder niedrige Hydroxyalkylreste aufweisen. Die Salze liegen vorab als Halogenide, Methylsulfate oder Äthylsulfate vor, z.B. das Stearyltrimethylam-moniumchlorid oder das Benzyl-di(2-chloräthyl)äthy!ammoniumbromid.
In hohem Masse bevorzugt zur Herstellung von erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentraten sind einerseits Phosphorsäureestertenside, wie z.B. Tristyrylphenolpolyoxyäthylen-18-mono/di-methyl-phosphorsäureester (Soprophor® FL, Rhône-Poulenc);
Nonylphenol-10-polyoxyäthylen-mono/dimethylphosphorsäureester (Diphasol® 3873, CIBA-GEIGY);
(—CH2—CH.
-OCH-,
OCH,
(Tensid 508, CIBA-GEIGY);
Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), ein Hydroxybiphenyl-10-Äthoxy-Phosphorsäureester; Butyl-mono-4-Äthoxy-Phosphorsäureester (Zerostat® AT, CIBA-GEIGY), bzw.
CH3-(CH2 k-<j:H-CH2-o (-CH2—CH2—O )5-P
c2h6
-OCH,
OCH,
(Zerostat ® AN , CIBA-GEIGY)
und anderseits Betainverbindungen, d.h. amphotere, salz- und wasserfreie Imidazolderivate, wie z.B.:
CH2 CH2 OH
I
N "
CH,
Rx—C [+]
CH
CH,
CH,
[-] [ + ] •COO Me worin MeW für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für Ci- bis C32-Alkyl oder C2- bis C32-Alkenylgruppen stehen.
Alle technischen Tenside wurden vor dem Eintrag in die spontan dispergierbaren Konzentrate mittels Filtration, bzw. Chromatographie über neutralem Aluminumoxyd mit einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran, Äthylalkohol oder Methylenchlorid gereinigt.
Als Zusätze in die erfindungsgemässen spontan dispergierbaren Konzentrate eignen sich Vitamine und Provitamine (wie z.B. Vitamin A, Retinol, Carotine, Tocopherole), sowie auch freie Fettsäuren wie etwa: Valeriansäure, Isovaleriansäure, Sorbinsäure, Isocapronsäure, Pelargonsäure, Laurinsäure, Myri-stinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidsäure, Behensäure, Hexacosansäure, Octacosansäure,
20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
Pentadecansäure, Decenylsäure, Undecenylsäure, Dodecenylsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, Erucasäure, etc.; ferner Fruchtsäuren wie etwa Zitronensäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, oder auch ß-Glycyrrhetinsäure oder ausgewählte Aminosäuren.
Die mit den erfindungskonformen, neuen biotensiden Estern der Formeln (I) bis (VII) als Lösungsvermittlern, bzw. Co-Emulgatoren (Hydrotropen) hergestellten, spontan dispergierbaren Konzentrate von pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen lassen sich in die gängigen pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen und Darreichungsformen wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Pellets, Cremen, Salben, Gels, Tinkturen oder Zäpfchen zusammen mit den üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und Stabilisierungsmitteln einarbeiten.
Werden diese spontan dispergierbaren Konzentrate mit Wasser verdünnt, welches nach den Vorschriften der nationalen Pharmakopoen für intravenöse Lösungen keim- und pyrogenfrei gemacht wurde, so entstehen stabile Mikroemulsionen, die als solche injiziert werden können. Derartige Injektionslösungen werden üblicherweise kurz vor der Anwendung hergestellt; falls erforderlich, können zu diesen wässrigen Injektionspräparaten, ohne dass deren Stabilität beeinträchtigt würde, Lösungsmittel, Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel und Zusätze für die Bereitung isotonischer Lösungen hinzugegeben werden. Die auf die beschriebene Weise erhaltenen Injektionspräparate werden intravenös, intramuskulär, subkutan oder in einer anderen geeigneten Art verabreicht.
Die pharmazeutischen Präparate, welche die mit den erfindungsgetreuen neuen biotensiden Estern der Formeln (I) bis (VII) als Lösungsvermittlern, bzw. Cotensiden (Hydrotropen) hergestellten, spontan dispergierbaren Konzentrate von pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen enthalten, sind solche zur enteralen (wie oralen oder rektalen), sowie zur parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter.
Die oralen und rektalen Formen dieser Präparate enthalten zwischen 1 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 10 bis 95 Gew.-% des erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentrates. Sie können z.B. in Dosis-Einheitsform vorliegen, also als Dragees, Micropellets, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen und vor allem als Kapseln.
Geeignete pharmazeutisch anwendbare Trägerstoffe für die oralen Formen sind hauptsächlich Füllstoffe, wie Zucker (z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit), Cellulosepräparate und/oder Calcium-phosphate (z.B. Tricalcium- oder Calciumhydrogenphosphat), ferner Bindemittel wie Stärkekleister unter Verwendung von u.a. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxyl-Methylcellulose, Hydroxypropyl-Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Po-lyvinylpyrrolidon und/oder Sprengmittel (wenn erwünscht), wie die obgenannten Stärken, ferner Car-boxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie z.B. Natriumalginat.
Als Fliessreguliermittel sind z.B. die Polyäthylenglykole Nr. 200 bis 600 geeignet.
Die beim Menschen als Darreichungsform bevorzugten Gelatinekapseln werden mit geeigneten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen — welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten - Lacklösungen (wässrige oder solche, die unter Verwendung organischer Lösungsmittel aufbereitet worden sind), oder magensaftresistente Überzüge aus Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie mikrokristalliner Cellulose (Avicel®), Acetylcellulosephthalat, Hydroxymethylcellulosephthalat (Metolose®), Hydroxypropyl-methyl-Celluloseacetatsuccinat (AQOAT®) oder einem Copolymerisat wie Eudragit® L 30 D verwendet.
Als besonders geeignete, oral anwendbare pharmazeutische Darreichungsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glyzerin oder Sorbitol. Die Weich- bzw. Hartgelatine-Kapseln, sowie solche aus AQOAT® (Hydroxypropyl-Methylcellulose-Acetat-Succinat) können das der Erfindung entsprechende, spontan dispergierbare Konzentrat im Gemisch mit Füllstoffen, wie Laktose, Bindemitteln wie Stärke und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesium-Stearat und gegebenenfalls mit Stabilisatoren und Antioxydantien wie z.B. a-, ß- oder rTocopherol enthalten. Der Einsatz von geeigneten Flüssigkeiten wie flüssigen Polyäthylenglykolen No. 200 bis 600 als Verdünnungsmittel kann sich empfehlen, wobei sich ebenfalls Stabilisatoren und Antioxydantien zufügen lassen.
Zur parenteralen Verabreichung werden die erfindungsgemässen Konzentrate mit destilliertem Wasser versetzt. Der entstehenden wässrigen Injektions-Mikroemulsion können Viskositätserhöhende Stoffe, wie z.B. Na-Carboxymethylcellulose, Sorbit, Mannit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren und Antioxydantien zugefügt werden.
Die pharmazeutischen Präparate für die parenterale Anwendung enthalten vorzugsweise zwischen 0,1 bis 60%, und hauptsächlich zwischen 1 bis 40% des erfindungskonformen, spontan dispergierbaren Konzentrates.
Als topisch anwendbare Präparate, welche sich vornehmlich zur Prophylaxe und Therapie von Hautkrebsarten eignen, kommen z.B. Cremen, Salben, Pasten, Pomaden, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Betracht, welche zwischen 0,01 bis 70% des erfindungsgemässen Konzentrates enthalten. Für Cremen und ÖI-in-Wasser-Emulsionen, welche mehr als 50% Wasser aufweisen, verwendet man als ölige Grundlage in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Woll- oder Bienenwachs und/oder Kohlenwasserstoffe wie z.B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Zur Emulgierung dieser öligen Grundlagen eignen sich in erster Linie oberflächenaktive, pharmaverträgliche Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie z.B. nicht-
21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 426 A5
ionogene Emulgatoren, vorab Fettsäureester von Polyalkoholen oder Äthylenoxydaddukten (etwa Po-lyglycerinfettsäureester oder Polyäthylensorbitan-Fettsäureester) mit einem HLB-Wert von unter 8. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Cremen vermindern, z.B. Polyal-kohole wie Glyzerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole No. 200 bis 600, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Salben sind Wasser-in-ÖI Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 50% Wasser oder wässrige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaselin, Paraffino! und/oder Hartparaffine in Frage, welche zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens geeignete Hydroxydverbindungen, wie z.B. Fettalkohole oder Ester, davon etwa Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, enthalten.
Fallweise werden noch Emulgatoren mit einem HLB-Wert von 8 bis 16, wie z.B. Sorbitan-Fettsäure-ester (etwa Sorbitanisostearol) zugesetzt. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykole No. 200, 400, 600); ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage vornehmlich Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaselin und/oder flüssige Paraffine; überdies natürliche oder partial synthetische Fette wie z.B. Ko-kosfettsäuretriglycerid, ferner: Fettsäurepartiaiester des Glycerins, wie z.B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasser-Aufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.
Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie beispielsweise Metalloxide (etwa Titanoxid oder Zinkoxid), ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.
Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende Öl-in-Wasser Emulsionen der erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentrate, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie z.B. Chlorfluorniederalkane: etwa Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan) als Treibmittel verwendet werden. Dazu kommen gegebenenfalls die üblichen Zusätze wie Konservierungsmittel, usw.
VERFAHRENSBEISPIELE ZUR HERSTELLUNG VON ERFINDUNGSGEMÄSSEN BIOTENSIDEN ESTERN
1. Herstellung von Azafrin-Phytylester
Zu 80 mg Azafrin [Herstellung vgl. Helv. Chim. Acta 58 (1975) 1722-1727 und Helv. Chim. Acta 65 (1982) 353-354] in 50 ml Chloroform werden 65 mg N.N'-Carbonyldiimidazoi zugesetzt. Man lässt die Reaktionslösung während 12 Std. bei 20°C stehen und setzt dann 30 mg Phytol (3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol; 33% eis und 67% trans) zu.
Nach weiteren 12 Std. bei 30°C wird das Lösungsmittel abdestiiliert und der Rückstand in 50 ml Essigester aufgenommen. Diese Lösung schüttelt man einmal mit 1/10 N Salzsäure und einmal mit 1/10 N Natronlauge aus. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand auf einer Silicagel-säule mit Hexan/Essigester (9:1) als Eluiermittel chromatographiert. Man erhält den Azafrinphytylester, mit einer UV-Absorption bei Xmax. 233,0 nm, einem Brechungsindex nD 20°C (Bl) von 1,47714 und einem Rf.-Wert von 0,92.
2. Herstellung von all trans Retinsäure-Phytylester
Zu 600 mg all-trans-Retinsäure und 50 mg Dimethylformamid in 50 ml Toluol werden bei 5°C 360 mg Oxalylchlorid in 30 ml Toluol zugetropft. Nach 4 Std. bei 20°C wird die Hälfte des Lösungsmittels am Vakuum abdestiiliert. Zur Restlösung werden 300 mg Phytol (3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol; 33% eis und 67% trans) und 50 mg p-Dimethyl-aminopyridin in 30 ml Toluol zugegeben. Die Reaktionslösung wird während 2 Std. am Rückfluss bei 60 bis 70°C erwärmt. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule mit Hexan/Essigester (9:1) chromatographiert.
Man erhält den All trans-Retinsäure-Phytylester mit einer UV-Absorption bei xmax. 360,5 nm; einem Brechungsindex nD 20°C (Bl) von 1,49266 und Rf.-Werten von 0,67; 0,71 und 0,83.
22
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
IR
2929 cm-1
v (CH)
2867 cm-1
v (CH)
1738 cm-1
v (C=0) Ester
1701 cm-1
v (C=0) Ester
1583 cm-1
v (C=C) a.t.Retinat
IR
1462 cm-1
S (CH)
1378 cm-1
5 (CH3)
1152 cm-1
v (C-O) Ester
969 cm-1
8 (CH) trans (C-C)
FT RAMAN
1585 cm-1
(C=C)
C13 NMR
Esterbindung a
(CH2) Phytol bei 63 ppm
3. Herstellung von all trans-Retinsäure-Farnesylester
Zu 600 mg all-trans-Retinsäure in 50 ml Toluol werden bei 5cC 360 mg Oxalylchlorid in 30 ml Toluol zugetropft. Nach 10 Std. bei 20°C wird die Hälfte des Lösungsmittels am Vakuum abdestilliert. Die Restlösung wird während einer halben Stunde zu einer Lösung bestehend aus 220 mg 3,7,11-TrimethyI (-2,6,10-dodecatrien-1-ol) [Mischung aus trans-trans und cis-trans Farnesol], 150 mg Dimethylformamid in 40 ml Toluol unter ständigem Rühren bei 20°C zugetropft. Anschliessend wird die Reaktionslösung noch während 2 Std. am Rückfluss bei 60 bis 70°C erwärmt. Darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit Hexan/Essigester (9:1) als Elu-iermittel chromatographiert.
Man erhält den All trans-Retinsäure-Farnesylester mit einer UV-Absorption Xmax. von 366,5 nm, einem Brechungsindex von 1,50364 und einem Rf.-Wert von 0,89.
Auf analoge Weise werden auch folgende biotenside Ester hergestellt:
All trans-Retinsäure-Phytylester
UV 360,5 nm
Bl 1,49266
Rf.-Wert 0.83
All trans-Retinsäure-Citronellylester
UV 365,5 nm
Bl 1,51 362
Rf.-Wert 0,88
4. Herstellung von Caprylsäure-Phytylester
Zu einer Lösung von 3 g Phytol (3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol), 1,5 g Dimethylformamid in 50 ml Toluol wird während einer halben Stunde eine Lösung bestehend aus 2 g Caprylsäurechlorid (Überschuss) in 25 ml Toluol bei 20°C zugetropft.
Die Reaktionslösung erhitzt man anschliessend noch während 2 Std. am Rückfluss auf 60 bis 70°C. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation wird der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit Hexan/Essigester (9:1) als Eluiermittel chromatographiert.
Man erhält den Caprylsäure-Phytylester UV 240,0 nm
Bl 1,46328
Auf entsprechende Weise lassen sich auch folgende biotensiden Ester gewinnen:
23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 426 A5
Pivalinsäure-Phytylester
UV 236,8 nm
Pelargonsäure-Phytylester
Bl 1,45750 UV 231,8 Bl 1,46198
Crotonsäure-Phytylester
UV 242,0 nm Bl 1,46328
10-Undecylensäure-Phytylester
Laurinsäure-Phytylester
Palmitinsäure-Phytylester
UV 232,8 nm Bl 1,46182 UV 232,6 nm Bl 1,46586
Ölsäure-Phytylester
Palmitinsäure-Farnesylester
Ölsäure-Farnesylester
Palmitinsäure-Citronellolester
Ölsäure-Citronellolester
Palmitinsäure-Geranylester
Ölsäure-Geranylester
5. Herstellung von Azelainsäure-bis-Phytylester
Zu einer Lösung von 6 g Phytol (3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol), 2 g Dimethylformamid in 50 ml Toluol wird während einer halben Stunde eine Lösung bestehend aus 2,5 g Azelainsäuredichiorid (Überschuss) in 25 ml Toluol bei 20°C zugetropft.
Die Reaktionslösung erhitzt man anschliessend noch während 3 Std. am Rückfluss auf 70°C. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation wird der Rückstand auf einer Silicagelsäu-le mit Hexan/ Essigester (9:1) als Eluiermittel chromatographiert.
Man erhält den Azelainsäure-bis-Phytylester UV Xmax.
233,0 nm Bl 1,46444 Rf. 0,89
24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
Auf analoge Art werden auch folgende biotensiden Doppelester hergestellt:
Sebacinsäure-bis-Phytylester
UV 232,6 nm Bl 1,46722
Glutarsäure-bis-Phytylester
UV 240,0 nm Bl 1,46622
Fumarsäure-bis-Phytylester
UV 241,6 nm Bl 1,46884
Malonsäure-bis-Phytylester
UV 236,8 nm Bl 1,46588
Bernsteinsäure-bis-Phytylester IR
2929 cm-1
5 (CH)
2868 cm-1
v (CH)
1730 cm-1
v (C=0)
1385 cm-1
S (CHs)
1161 cm-1
v (C-O)
Azelainsäure-bis-Geranylester Azelainsäure-bis-Farnesylester Azelainsäure-bis-Citronellylester Bernsteinsäure-methyl-Phytylester
Bernsteinsäure-äthyl-Phytylester
Glutarsäure-methyl-Phytylester
Glutarsäure-äthyl-Phytylester
Azelainsäure-methyl-Phytylester Azelainsäure-äthyl-Phytylester
UV Ärnax. 240,0 nm Bl 1,46024
UV 240,0 nm Bl 1,46310
ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIELE von erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren KONZENTRATEN mit den neuen biotensiden Estern der Formeln (I) bis (VII) als Lösungsvermittler, bzw. Hydrotrope (Coemulgatoren).
a) 0,5 bis 30 Gew.-% eines oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe 1 bis 40 Gew.-% eines oder mehrerer der erfindungsgemässen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (VII)
0 bis 45 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides, wie z.B. DIPHASOL® 3873 (CIBA-GEIGY), bzw. SERMUL® EA 188 (SERVO), Tensid 508 (CIBA-GEIGY), ZEROSTAT® AN oder AT (CIBA-GEIGY), TINOVETIN® JU (CIBA-GEIGY), SOPROPHOR® FL (Rhône-Poulenc) 5 bis 90 Gew.-% INVADIN® JFC 800% (CIBA-GEIGY)
Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY) ist ein pharmaverträglicher tert. Octylphenyl-polyoxyäthylenäther mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen.
Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY), bzw. das identische Sermul® EA 188 (SERVO) ist ein Mischemulga-tor, bestehend aus je 50% der beiden Verbindungen mit den Formeln:
25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
C9
C9
o
(-ch2-ch2-o )10 p och3
och,
Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY)
Tensid 508 (CIBA-GEIGY) ist ein Emulgator der Formel:
(—ch2—ch,—o )2—p'
■och,
och,
(Tensid 508, CIBA-GEIGY);
Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), ist ein Hydroxybiphenyl-10-Ethoxy-Phosphorsäureester; Zerostat® AT (CIBA-GEIGY) ist ein ButyI-mono-4-Ethoxy-Phosphorsäureester; Zerostat® AN (CIBA-GEIGY) ist ein Emulgator der Formel:
ch3-{ ch2 )3-<j:h-ch2-0 (-ch2—ch2—o )6.
-och,
c2h5
(Zerostat ® AN , CIBA-GEIGY)
och,
Soprophor® FL (Rhône-Poulenc) ist ein Tristyrylphenol-polyoxyäthylen 18-phosphorsäureester der Formel:
26
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
O
II
h—f—°CH3
OH
(Soprophor® FL, Rhône-Poulenc)
b) 0,5 bis 30 Gew.-% eines oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe 1 bis 40 Gew.-% eines oder mehrerer der erfindungsgemässen biotensiden Ester der Formeln (I) bis
0 bis 45 Gew.-% einer Betainverbindung, d.h. eines amphoteren, salz- und wasserfreien Imidazolderiva-tes der Formel worin MeW für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für Ci- bis C32-Alkyl oder C2- bis C32-Alkenylgruppen stehen, wobei als Beispiel ausdrücklich das Amphonyl® CAA (Oranienburger Chemikalien A.G.) genannt sei. [Imidazolderivat auf Basis von Cocosfettsäure].
c) 10 Gew.-% eines öligen antitumoralen Wirkstoffes, ausgewählt aus den Aufzählungen auf Seiten 19ff., wie z.B. 10-Undecenyl-Ergocalciferol-Ester
20 Gew.-% eines erfindungsgemässen biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII)
35 Gew.-% Invadin® JFC 800%
35 Gew.-% Diphasol® 3873
d) 5 Gew.-% eines kristallinen antitumoralen Wirkstoffes, ausgewählt aus den Aufzählungen auf Seiten 19ff., wie z.B. 10-Undecenyl-3-Ergosterylester
15 Gew.-% eines erfindungsgemässen biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII)
40 Gew.-% Invadint® JFC 800%
40 Gew.-% Soprophor® FL oder Amphonyl® C-AA
VERGLEICHSPROBEN MIT UNTERSCHIEDLICHEN KONZENTRAT-ZUSAMMENSETZUNGEN GRUNDLAGE:
10 Gew.-% Cholecalciol-10-Undecenoat (C 11:1 - D3)
10 Gew.-% Undecenyl-Citronnelylester (C 11:1-CITRO)
80 Gew.-% TENSIDMISCHUNG No. 1 bis 8
Prüfung als wässrige Mikro-, bzw. Makroemulsion 1:1000 (= 1000 ppm Wirksubstanz-Gehalt) in-vitro mit Py6-Zellen (Virus transformierte Maus-Fibroblasten)
(VII)
CH2 CH2 — OH
27
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
KONZENTRATE mit: Oberflächenspannung
(Plattenmethode)
No. 1
50:50
Invadin JFC 800%/Soprophor FL
33,8 mN/m
No. 2
60:40
Invadin JFC 800%/Amphonyl CAA
30,6 mN/m
No. 3
50:50
Invadin JFC 800%/Diphasol 3873
31,6 mN/m
No. 4
100%
Cremophor EL
36,9 mN/m
No. 5
50:50
Invadin JFC 800%/Glucate SS
31,7 mN/m
No. 6
50:50
Invadin JFC 800%/Phosal 75 SA
28,3 mN/m
No. 7
50:50
Invadin JFC 800%/Phospholipon 80
32,6 mN/m
No. 8
100%
Phospholan PMP 9
31,7 mN/m
ZYTOXIZITÄT auf Py6-Zellen: höchste noch wirksame Verdünnung 1:
KONZENTRAT
24 h
48 h
72 h
No. 1
3,2 Mio.
12,8 Mio.
12,8 Mio.
No. 2
3,2 Mio.
12,8 Mio.
12,8 Mio.
No. 3
3,2 Mio.
12,8 Mio.
12,8 Mio.
No. 4
400 000
800 000
800 000
No. 5
12,8 Mio.
25,6 Mio.
25,6 Mio.
No. 6
400 000
400 000
400 000
No. 7
6,4 Mio.
6,4 Mio.
12,8 Mio.
No. 8
1,6 Mio.
3,2 Mio.
3,2 Mio.
Beispiel für die pharmazeutische Herstellung eines Systempräparates mit erfindungsgemässen Konzentraten in der Form von «multiple units».
a) Granulierung
Metolose® 90 SH-4000 (Shin-Etsu Chemical) 90,0 g
Avicel® PH-101 80,3 g
Erfindungsgemässes KONZENTRAT 139,4 g
Aerosil® 200 80,3 g s 390,0 g
Granulieren/formen im Schnellmixer oder im Rotationsbett unter Zusatz von 110g Ethanol, brechen, sieben 18 bis 42 mesh, trocknen 24 h bei 40°C.
b) MSR- und RETARD-Ausrüstung im Rotationsbett mit AQOAT® AS-HG (Shin-Etsu Chemical) und Talk
28
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 426 A5
c) Zusammensetzung fertiges Granulat/bzw. Micropellets
Kernmaterial 44%
Erfindungsgemässes KONZENTRAT 25%
MSR-und Retard-Beschichtung 31%
X 100%
N.B. MSR = Magensaft-Resistenz. Die Pellets/Granulate gemäss a) können auch ohne Befilmung unmittelbar in Kapseln abgefüllt werden, welche aus AQOAT® (HPMC-AS-M oder HPMC-AS-N) hergestellt sind, mit Aceton/Ethanol 1:1 verschlossen werden und so die Funktionen der MSR und der verzögerten Abgabe angemessen steuern. Diese neuartige Darreichungsform weist gegenüber Geiatinekap-seln für die erfindungsgemässen Konzentrate eine massgeblich verbesserte Stabilität auf.
BESTIMMUNG DER MIZELL-RADIEN VON MIKROEMULSIONEN, WELCHE AUS ERFINDUNGSGEMÄSSEN KONZENTRATEN GEBILDET WERDEN.
Folgende erfindungsgetreu aufbereiteten KONZENTRATE werden mit Wasser im Verhältnis 1:1000 (berechnet auf den gewichtsmässigen Gehalt an antitumoralem Wirkstoff) verdünnt:
a)
10 Gew.-% 10-Undecenylsäure-Ergocalciferylester 20 Gew.-% Azelainssäure-bis-Citronellylester 35 Gew.-% Invadin® JFC 800%
35 Gew.-% Diphasol® 3873
b)
5 Gew.-% 10-Undecenylsäure-Ergosterylester 15 Gew.-% 10-Undecenylsäure-Phytylester 40 Gew.-% Invadin® JFC 800%
40 Gew.-% Diphasol® 3873
Am Institut für Polymere der E.T.H. Zürich (Prof. Dr. Pier Luigi LUISI und Prof. Dr. Peter SCHUR-TENBERGER) wurden mit den ausgebildeten Mikroemulsionen Ultralichtstreu-Messungen durchgeführt. Es ergab sich, dass DIE HYDRODYNAMISCHEN RADIEN DER MIZELLEN FÜR DIE BEIDEN UNTERSUCHTEN MIKROEMULSIONEN UM 1 BIS 1,2 NM BETRUGEN.
BEISPIELE für eine Wirkungserhöhung bei Konzentraten, welche die erfindungsgemässen LÖSUNGSVERMITTLER enthalten:
Zytotoxizität auf Py6-Zellen (Polyoma-transformed 3T3-Zellen der Maus; Fibroblasten)
Grösste zytotoxische Verdünnung 24 h Exp. 48 h Exp.
ß-Östradiol - Konzentrat 1 ) 1:327 680 1:655 360
N.B. :
1) Konzentrat mit
3,2 Gew.-% b-Östradiol [1,3,5-Östradiol-3,17b-diol] 32,2 Gew.-% Fumarsäure-Phytyl-diester 64,5 Gew.-% Invadin JFC 800%
Grösste zytotoxische Verdünnung 24 h Exp. 48 h Exp.
D3- C 11:1-Konzentrat purum, mit DMSO angesetzt 1:2 560 1:2 560
D3 C 11:1-Konzentrat 2)
mit dest. Wasser angesetzt 1:512 000 1:512 000
29
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 426 A5
N.B.:
2) Konzentrat mit
10 Gew.-% Wirkstoff Undecenylsäure-Cholecalciferyl-Ester 45 Gew.-% Azelainsäure-Phytyl-diester 45 Gew.-% Invadin JFC 800%
SIMULIERUNG des elektroosmotischen Austausches der MIRKROMIZELLEN
Die Überprüfung der Diffusion einer erfindungsgetreuen Mikroemulsion mit Hilfe des Dialyseschlauches zeigte einen eher langsamen Verlauf, mit abgeschwächter Tendenz zum Ausgleich. Dauer 12 bis 20 h, je nach Polarität der Tensidmischung. Es wird jedoch kein voller Konzentrationsausgleich erreicht; die Membran hat eine Barrierenwirkung.
Dasselbe ist der Fall bei Einsatz einer (abgeänderten) Franzzelle, in die eine rohe, ungebleichte, gespaltene Kalbshaut eingeführt wurde. Zwar wandert die gesamte Konzentratmenge, aber ohne Nachwaschen adsorbiert bei Raumtemperatur ein Teil des Konzentrates in der Membran selber.
Die Beobachtung im elektrischen Feld brachte eine kombinierte Chromatographie-Elektrophorese-Filtertechnik zum Einsatz. Die Versuchsanlage umfasste ein 3-Kammer-Elektrophoresegerät, bei dem die einzelnen Kompartimente unter sich durch Glasfasermikrofilter (Whatman GF/D No. 1823) abgetrennt sind, welche je mit einer präparierten Hornhaut aus frischem Schweinsohr beschichtet wurden. Man gibt 10 mM H3PO4 oder Acetatpufferlösung pH 4,65 in die Kammer mit der Anode und 10 mM NaOH oder Na-Tetraboratpufferlösung pH 8,5 für H PCE (Fluka No. 82 602) zu jener mit der Kathode, spritzt die (markierte) Mikroemulsion in die mittlere Kammer, setzt ein elektrisches Feld an mit 25 V und 1-2 mA und lässt während 1 h ausgleichen. Dann kann man die Spannung erhöhen auf 40 V und mit 5-10 mA limitieren. Die mit einem Tensidmantel umhüllten Ultramikromizellen einer erfindungsgemässen Mikroemulsion 1:100, gebildet aus einem 2%-MARIGENOL®-KONZENTRAT, enthaltend 200 ppm Wirksubstanz, beginnen langsam und stetig in Richtung der Anode (bzw. der Kathode) zu wandern, sintern vorerst vollständig in die Hornhaut ein und durchdringen sie anschliessend mindestens zum Teil, je nach Zusammensetzung des Konzentrates.
In Analogie zur Wirkungsweise des osmotischen Druckes beim Wachstum und der Nährstoffaufnahme der Pflanzen findet bei der Transmembran-Elektrophorese mit Kammern ein gerichteter Transportvorgang durch die Naturmembranen (als Filter und elektrischer Widerstand) statt: es entstehen deutliche Niveauunterschiede zwischen den Trennstufen. Die an sich ungeladenen Esterverbindungen werden also dergestalt im elektrischen Feld beweglich gemacht und bekommen ihre Zielrichtung.
TOPISCHE ANWENDUNG von MARIGENOL®-KONZENTRATEN am Menschen
Am Spital für Infektionskrankheiten Amadeo di Savoia, Turin (Leitung Prof. Dott. Walter GRILLONE) wurden bei freiwilligen Patienten erfindungsgemässe Konzentrate mit Erfolg gegen das Kaposi-Sarkom bei AIDS-Kranken eingesetzt. Die klinischen Versuche wurden mit Konzentraten vorgenommen, welche als Wirksubstanzen, bzw. Coemulgatoren und Emulsionsbildner Sterolester, bzw. biotenside Lösungsvermittler enthielten.
Innerhalb von zwei Wochen ist eine vollständige Rückbildung des Syndroms festzustellen; die äus-serlich sichtbaren Symptome der tumoralen Infiltration und der charakteristischen Pigmentierung sind abgeklungen, die Prüfungen werden fortgesetzt.
N.B. MARIGENOL® ist ein eingetragenes Markenzeichen (™) der Firma MARIGEN S.A., RIEHEN.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Biotenside Ester der allgemeinen Formeln (I) bis (VII)
    30
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 683 426 A5
    r, ooc —f-ch2-)^- coorj
    (I)
    r1 ooc ç = ch — coorj
    *3
    (II)
    Ç". ÇH,
    R, ooc ch3 ch3 jjjjj
    R1OOC^^>
    ch3 ch3
    (iv)
    <f"3
    R4-{-CH=CH—CTlCH-^-COOR,
    ÇH3
    r -(-CH=CH-C=CH-)—(-CH=CH-CH=C—)-CH=CH-COOR1
    o i p
    CH3
    (vi)
    coor,
    (VII)
    wobei in den Formeln (I) bis (Vii)
    Ri
    3,7-Dimethyl-6-octenyl (E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yi 3,7,11 -T rimethyl-2,6,10-dodecatrien-1 -yl 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1 -yl oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl bedeutet
    R2 Wasserstoff, Ci bis C4-Alkyl, 3,7-Dimethyl-6-octenyl, (E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl; 3,7,11-Trimethyl-2,6,1 0-dodecatrien-1 -yl; 3,7,11,15-Tetramethy!-2-hexadecen-1-yl oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl bezeichnet m die Zahlen 1 bis 18 meint R3 für Wasserstoff oder Methyl steht
    31
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 683 426 A5
    Rs Ci bis C32-Alkyi oder C2 bis C32-Alkenyi, bzw. C2 bis C32-Alkapolyen darstellt n, 0, p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 symbolisieren und R4 für eines der Radikale der nachstehenden Formeln ch3
    ch,
    9H3
    CH3—N^J
    ch,
    ch3 ch3
    ?H3
    ch,
    ch3ch3
    coo ch coo—ch,
    oder -—CO
    ch3ch3
    steht.
    2) Biotensider Ester gemäss Anspruch 1), wobei in den Formeln (I) bis (VII) Ri 3,7-Dimethyl-6-octenyl, (E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl; 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodeca-trien-1-yl; 3,7,11,15-Tetrame-thyl-2-hexadecen-1-yl oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl bedeutet, R2 Methyl, Citronellyl, Ge-ranyl, Farnesyl, Phytyl oder Isophytyl bezeichnet, R3 für Wasserstoff steht, Rs eine Cs bis C22-Alkyl-gruppe oder eine Cs bis C22-Alkenyl-, bzw. Cs bis C22-Alkapolyengruppe bestimmt; n und 0 die Zahlen 1 oder 2 und p die Zahl 1 darstellen und R4 für die Radikale der Formeln
    32
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 683 426 A5
    OH
    3) Einer der folgenden biotensiden Ester gemäss Anspruch 2 Bernsteinsäure-bis-Phytylester Malonsäure-bis-Phytylester Glutarsäure-bis-Phytylester Fumaräsure-bis-Phytylester Adipinsäure-bis-Phytylester Pimelinsäure-bis-Phytylester Suberinsäure-bis-Phytylester Azelainsäure-bis-Phytylester Sebacinsäure-bis-Phytylester Glutarsäure-bis-Citronellylester Fumarsäure-bis-Citronellylester Azelainsäure-bis-Citronellylester Sebacinsäure-bis-Citronellylester
    All trans-Retinsäure-Citronellylester All trans Retinsäure-(E)-Geranylester All trans-Retinsäure-Farnesylester All trans-Retinsäure-Phytylester Azafrin-Phytylester
    Crotonyl-Phytolat
    Valeryl-Phytolat
    Pivaloyl-Phytolat
    Caproyl-Phytolat
    Pelargonyl-Phytolat
    10-Undecenoyl-Phytolat trans-2-Dodecenyl-Phytolat
    Lauryl-Phytolat
    Palmoyl-Phytolat
    Elainsäure-Phytolat
    Linolsäure-Phytolat
    Linolensäure-Phytolat
    Bernsteinsäure-Methyl-Phytyl-diester
    Bernsteinsäure-Äthyl-Phytyl-diester
    Glutarsäure-Methyl-Phytyl-diester
    Glutarsäure-Äthyl-Phytyl-diester
    Azelainsäure-Methyl-Phytyl-diester
    Sebacinsäure-Methyl-Phytyl-diester
    4. Verfahren zur Herstellung von biotensiden Estern der Formeln (I) bis (VII) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln (XI) bis (XVII)
    33
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 683 426 A5
    <pH3
    C=CH-h— COOH
    (xi)
    ch3
    R4 —(-CHrCH-i=CH-)-{-CHllCH-CH=(j:-hCH=:CH— COOH
    o | p ch
    3
    (xii)
    worin n, o und p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten und FU für eines der Radikale der folgenden Formeln
    34
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    CH 683 426 A5
    OH
    CH
    .CH,
    OH
    C^apH3
    CH,
    eoo—-CH3 ^ ^CH3
    CH.
    CH,
    COO—CH3 oder —CO-J E—OH
    CH3CH3
    steht
    HOOC-fCH2^p COOH
    (Xlll)
    HOOC Ç = CH — COOH
    *3
    (XIV)
    35
    CH 683 426 A5
    5
    hooc
    9h3 çh3
    ch3 ch3
    (XV)
    10
    çh3 çh3
    cooh hooc
    20
    15
    rg cooh ch3 ch3
    (xvi)
    (xvii)
    und wobei in der Formel (Xlll) m die Zahlen 1 bis 18 bezeichnet, R3 in der Formel (XIV) für Wasserstoff oder Methyl steht und R5 in der Formel (XVII) eine Ci bis C32-Alkyl oder eine C2 bis C32-Alkenyl-, bzw. 25 Alkapolyengruppe bedeutet, mit einem Chlorierungs-, bzw. Bromierungsmittel in das Säurechlorid, bzw. das Säurebromid überführt und dieses dann bei einer Temperatur von 40 bis 120°C in einem indifferenten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysatoren mit Geranio!, Farnesol, Citronellol, Phytol oder Isophytol umsetzt.
    5. Spontan dispergierbares Konzentrat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Hydrotrop, bzw. als Lö-30 sungsvermittler
    0,001 bis 50 Gew.-% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäss Anspruch 1, sowie
    0,001 bis 30 Gew.-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe 0,001 bis 90 Gew.-% eines pharmaverträglichen Tensides oder Tensidgemisches 35 0 bis 10 Gew.-% eines Vitamins oder Provitamins
    0 bis 10 Gew.-% einer freien Fett- oder Fruchtsäure oder einer Aminosäure und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
    6. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als Hydrotrop, bzw. als Lösungsvermittler
    40 10 bis 50% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäss Anspruch 1, sowie
    0,5 bis 30 Gew.-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe 0 bis 45 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides und
    5 bis 45 Gew.-% des pharmaverträglichen tert. Octylphenylpolyoxyäthylenäthers mit 9 bis 10 Oxyäthy-45 lengruppen enthält.
    7. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als Hydrotrop, bzw. als Lösungsvermittler
    20 Gew.-% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäss Anspruch 1, sowie 50 10 Gew.-% eines öligen antitumoralen Wirkstoffes
    35 Gew.-% des pharmaverträglichen tert. Octylphenyl-polyoxyäthylenäthers mit 9 bis 10 Oxyäthylen-gruppen und
    35 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides enthält.
    8. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als 55 Hydrotrop, bzw. als Lösungsvermittler
    20 Gew.-% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäss Anspruch 1, sowie
    10 Gew.-% eines öligen antitumoralen Wirkstoffes 20 bis 45 Gew.-% eines Tensides der Formel
    60
    65
    36
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 683 426 A5
    CH2 CHj — OH
    I
    <] I
    N CH2
    I i-i i+]
    CH2 CHj COO Me worin MeW für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für Cr bis C32-Alkyl oder C2- bis C32-Alkenylgruppen stehen und 20 bis 60 Gew.-% des tert. Octylphenylpolyoxyäthylenäthers mit 9-10 Oxyäthylengruppen enthält.
    9. Spontan aispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als Hydrotrop, bzw. als Lösungsvermittler
    15 Gew.-% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäss Anspruch 1, sowie
    5 Gew.-% eines kristallinen antitumoralen Wirkstoffes
    40 Gew.-% des pharmaverträglichen tert. Octylphenylpolyoxyäthylenäthers mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen und
    40 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides oder eines amphoteren, wasser- und salzfreien Imida-zolderivates enthält.
    10. Therapeutisches Systempräparat, welches 1 bis 95 Gew.-% des spontan dispergierbaren Konzentrates gemäss Anspruch 5, einen pharmaverträglichen Zusatzstoff, Lösungsmittel oder Stabilisator oder ein Gemisch davon enthält und welches in Dosis-Einheitsform als Micropellets, Granulat, Dragees, Sup-positorien, Ampullen oder als Kapseln vorliegt.
    37
CH1882/92A 1993-06-03 1993-08-24 Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika. CH683426A5 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1882/92A CH683426A5 (de) 1993-08-24 1993-08-24 Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika.
US08/179,729 US5593691A (en) 1993-06-03 1994-01-11 Biotenside solvents for pharmaceuticals and cosmetics
GB9400796A GB2285804B (en) 1993-08-24 1994-01-17 Terpinol esters and their use as biotenside solvents for pharmaceuticals and cosmetics

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1882/92A CH683426A5 (de) 1993-08-24 1993-08-24 Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika.
GB9400796A GB2285804B (en) 1993-08-24 1994-01-17 Terpinol esters and their use as biotenside solvents for pharmaceuticals and cosmetics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH683426A5 true CH683426A5 (de) 1994-03-15

Family

ID=25688907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1882/92A CH683426A5 (de) 1993-06-03 1993-08-24 Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika.

Country Status (2)

Country Link
CH (1) CH683426A5 (de)
GB (1) GB2285804B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995016441A1 (de) * 1993-12-19 1995-06-22 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit pharmakologisch wirksamen estern von apocarotinolen
WO1995018605A1 (de) * 1994-01-04 1995-07-13 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit schwer löslichen carotinen
WO1998011876A1 (de) * 1996-09-18 1998-03-26 Marigen S.A. Bioflavonol-glykosid-perester und ihre aufarbeitung zu pharmakologisch wirksamen konzentraten und ultramikroemulsionen
WO2000074642A1 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 Unilever Plc Anti-sebum skin care cosmetic compositions containing branched esters

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6284802B1 (en) 1999-04-19 2001-09-04 The Procter & Gamble Company Methods for regulating the condition of mammalian keratinous tissue

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB760346A (en) * 1952-12-18 1956-10-31 Roche Products Ltd Novel esters of bixins and norbixins and process for the manufacture thereof
DE1286692B (de) * 1961-02-14 1969-01-09 Kolmar Laboratories Kosmetische, pharmazeutische oder schuetzende Mittel zur Aufbringung auf die Haut sowie Salbengrundlagen
GB969347A (en) * 1961-08-28 1964-09-09 Fritzsche Brothers Inc Deodorant compositions
JPS5324051B2 (de) * 1974-06-10 1978-07-18
JPS5353614A (en) * 1976-10-25 1978-05-16 Takasago Corp Preparation of farnesyl acetate
GB2216003B (en) * 1988-02-18 1992-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Hair restorer

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995016441A1 (de) * 1993-12-19 1995-06-22 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit pharmakologisch wirksamen estern von apocarotinolen
WO1995018605A1 (de) * 1994-01-04 1995-07-13 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit schwer löslichen carotinen
WO1998011876A1 (de) * 1996-09-18 1998-03-26 Marigen S.A. Bioflavonol-glykosid-perester und ihre aufarbeitung zu pharmakologisch wirksamen konzentraten und ultramikroemulsionen
WO1998011889A1 (de) * 1996-09-18 1998-03-26 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral, antiviral, viruzid und antiparasitär wirksamen estern von bioflavonoid-verbindungen
WO2000074642A1 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 Unilever Plc Anti-sebum skin care cosmetic compositions containing branched esters
US6599936B1 (en) 1999-06-03 2003-07-29 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Anti-sebum skin care cosmetic compositions containing branched esters
KR100781834B1 (ko) * 1999-06-03 2007-12-03 유니레버 엔.브이. 분지형 에스테르를 함유하는 피지 억제용 스킨 케어화장품 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
GB9400796D0 (en) 1994-03-16
GB2285804B (en) 1998-08-19
GB2285804A (en) 1995-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0126379B1 (de) Zweiphasenformulierung
DE2712030C2 (de) Entzündungshemmende pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an Liposomen
CH681153A5 (de) Neue sterolester- und sterolphosphorverbindungen.
DE4439888A1 (de) Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren Konzentraten mit antitumoral wirksamen Xanthophyll-Estern
DE4319492A1 (de) Dicarbonsäureester
DE4344661A1 (de) Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika
US5593691A (en) Biotenside solvents for pharmaceuticals and cosmetics
CH683426A5 (de) Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika.
EP0100516B1 (de) 3-Beta-(3&#39;-(Carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dien-28-carbonsäure sowie ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4400843A1 (de) Antitumorale u. Biotenside Ester der DL-alpha-Liponsäure
CH685325A5 (de) Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren Konzentraten mit schwer löslichen Carotinen.
DE2843811A1 (de) Retinsaeure- und 7,8-dehydro-retinsaeure-n-(carboxy)-phenylamide
EP1443921B1 (de) Herstellung reiner stereoisomere von tricyclo-[5.2.1.0(2.6) ]-dec-9-yl-xanthogenat sowie deren verwendung als arzneimittel
EP0024258A1 (de) Die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Herpes-Infektionen
DE1951790B2 (de) In 17-Stellung veresterte Steroid-21-phosphate der Pregnanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0636618A1 (de) Spontan dispergierbare Konzentrate und Mikroemulsionen mit Vitamin-E-Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln mit Antitumoraler Wirksamkeit
DE2256129C3 (de) 17-Ester von 6&amp;alpha;, 9&amp;alpha; -Difluor-21-desoxyprednisolon, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2515142B2 (de) Oral verabfolgbare mittel zur senkung des lipid- und cholesterin- spiegels
CH683920A5 (de) Antitumorale und biotenside Ester.
EP0150719B1 (de) Substituierte Salicylsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1668859B1 (de) 6alpha,9alpha-Difluorhydrocortison-bzw.prednilon-17-valerat
DE2125113C3 (de) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(Nmethyl-pyrrolidyl-2)-methylester und dessen Säureanlagerungssalze, Verfahren zu seiner Herstellung sowie diesen enthaltende Arzneimittel
CH685674A5 (de) Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren Konzentraten mit pharmakologisch wirksamen Estern von Apocarotinolen.
DE1668859C (de) 6 alpha, 9 alpha Difluorhydrocortison bzw prednisolon 17 valerat
DE1768106C (de) 17 alpha, 21 (1 Methoxy) n butyliden dioxy 6 alpha, 9 alpha difluor Delta hoch 4 pregnen und Delta hoch 1,4 pregnadien 11 beta öl 3,20 dion

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased