CH678813A5 - - Google Patents

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CH678813A5
CH678813A5 CH2389/89A CH238989A CH678813A5 CH 678813 A5 CH678813 A5 CH 678813A5 CH 2389/89 A CH2389/89 A CH 2389/89A CH 238989 A CH238989 A CH 238989A CH 678813 A5 CH678813 A5 CH 678813A5
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CH
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diclofenac sodium
granules
long
weight
acting
Prior art date
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CH2389/89A
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Inventor
Minoru Okada
Syuichi Kasai
Akira Iwasa
Original Assignee
Ss Pharmaceutical Co
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Description

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CH678 813 A5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein langwirkendes Diclofenac-Natrium-Präparat, das eine anhaltend Diclofenac-Natrium freisetzende Komponente enthält, umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche Diclofenac-Natrium und eine organische Säure enthält, welche Zusammensetzung mit einer anhaltend Diclofenac-Natrium freisetzenden Beschichtung beschichtet ist.
Die Nützlichkeit von Diclofenac-Natrium oder 2[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzol-essigsäure-mono-natriumsalz, welches eine Art von nicht-steroidem, entzündungshemmendem Mittel darstellt, wird wegen seinen starken entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften hoch geschätzt. Diclofenac-Natrium ist demzufolge in den Kliniken weit verbreitet. Die Halbwertszeit der Blutkonzentration dieser Verbindung ist jedoch sehr kurz. Dies führt zum unangenehmen Erfordernis, dass die Verbindung dreimal täglich, nach jeder Mahlzeit, verabreicht werden muss. Diese Unannehmlichkeit führt dazu, dass Patienten, die Mittel nicht regelmässig einnehmen, die Einnahme vergessen könnten. Dies ist die ungünstige Situation bezüglich einer einwandfreien klinischen Kontrolle. Ein anderes Problem im Zusammenhang mit der Verabreichung von Diclofenac-Natrium ist seine signifikante Nebenwirkung aufgrund der schnellen Zunahme der Blutkonzentration. Es besteht demzufolge ein Bedürfnis nach der Entwicklung eines langwirkenden Diclofenac-Natrium-Präparates, welches fähig ist, die Wirkung von Diclofenac-Natrium in einer äusserst sicheren und wirksamen Weise während einer langen Zeitperiode zu gewährleisten.
In Anbetracht dieser Situation wurden Forschungsarbeiten durchgeführt, um eine anhaltend Diclofenac-Natrium freisetzende Komponente zu entwickeln. Als Resultat wurde gefunden, dass die anhaltend Diclofenac-Natrium freisetzende Komponente, welche durch eine anhaltend freisetzende Beschichtung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Diclofenac-Natrium und eine organische Säure enthält, fähig ist, die Diclofenac-Konzentration im Blut zu unterdrücken und die Konzentration während einerverlängerten Zeitperiode konstant zu halten.
Demzufolge ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein langwirkendes Diclofenac-Natrium-Präparat zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch das im Patentanspruch 1 definierte Präparat gelöst
Weitere Ziele, Merkmale und Eigenschaften der vorliegenden Erfindung werden nachstehend im einzelnen beschrieben.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Fig. 1 ist eine Zeichnung, welche die Resultate darstellt, welche beim Auflösungstest des nachstehenden Testbeispiels 1 erhalten wurden, wobei die Änderung des Auflösungsgrades von Diclofenac-Natri-um gegen die Zeit aufgetragen ist,
Fig. 2 ist eine Darstellung, worin die Resultate ersichtlich sind, welche im nachstehenden Testbeispiel 2 erhalten wurden, wobei die Änderung des Auflösungsgrades von Diclofenac-Natrium gegen die Zeit aufgetragen ist,
Fig. 3 ist eine Darstellung, welche die Resultate, welche im nachstehenden Testbeispiel 3 erhalten wurden, darstellt, wobei die Änderung der Diclofenac-Plasmakonzentration gegen die Zeit aufgetragen ist,
Fig. 4 ist eine ähnliche Zeichnung, wie Fig. 3, zeigt jedoch die Resultate, welche im Testbeispiel 4 erhalten wurden.
in der vorliegenden Erfindung enthält die pharmazeutische Zusammensetzung Diclofenac-Natrium und eine organische Säure, welche in der Regel mindestens 2 Gew.-Teile und insbesondere vorzugsweise 2 bis 50 Gew.-Teile organische Säure pro 100 Gew.-Teile Diclofenac-Natrium enthält. Beispielsweise können als organische Säuren Zitronensäure, Ascorbinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure und Adipinsäure, wie auch Mischungen von zwei oder mehreren dieser Säuren verwendet werden.
Eine organische Säure und Diclofenac-Natrium können gemischt werden oder sie können in separaten Schichten vorgelegt werden. Die Formulierung einer organischen Säure und Diclofenac-Natrium in separaten Schichten kann erreicht werden, indem beispielsweise eine Schicht einer organischen Säure in Form eines feinen Pulvers auf Tabletten, Granulen, feine Granulen, Kügelchen oder dergleichen, welche Diclofenac-Natrium enthalten, beschichtet werden. Alternativ kann feines Pulver von organischen Säuren auf die Oberfläche von Diclofenac-Natrium-Tabletten, Granulen, feinen Granulen, Kügelchen oder dergleichen aufgetragen werden. Es können sämtliche Verbindungen, welche zweckmässig sind und für eine verzögerte bzw. anhaltende Freigabe geeignet sind, für die Beschichtung in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Spezifische Beispiele sind wasserunlösliche Polymere, wie Ethylcellu-lose, Aminoalkyl-metacrylat-copolymer, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyethylen; intestinal lösliche Polymere, wie Cellulose-acetat-phthalat, Hydroxy-propyl-methylcellulose-phthalat, Hydroxypropyl-methylcellulose-acetat-succinat, Carboxy-methylethylcellulose, Styrol-acrylsäure-copolymer, Meth-acrylsäure-copolymer, wasserfreies Maleinsäure-copolymer, Shellac; Paraffinwachse, wie Paraffin, mikrokristalline Wachse und dergleichen; höhere Alkohole, wie Stearylalkohol, Cetylalkohol; höhere Fettsäureester, wie Glycerinfettsäureester, hydrierte Öle, Carnauba-Wachs, Bienenwachs, Japan2
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wachs (trüber) und höheren Fettsäuren, wie Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure, Behensäure (oder Natrium-, Kalzium- oder Magnesiumsalze dieser höheren Fettsäuren). Von diesen Verbindungen sind die wasserunlöslichen Polymere und die intestinal löslichen Polymere, die in Wasser bei einem pH 5,5 bis 7, insbesondere bei etwa 7 löslich sind, bevorzugt.
Die obigen Verbindungen können individuell oder in Kombination äs anhaltend freisetzende Beschich-tungen verwendet werden. Andere Verbindungen können ebenfalls in anhaltend freisetzende Beschich-tungen bzw. verzögernd freisetzende Beschichtungen formuliert werden. Beispiele von solchen anhaltend freisetzenden Beschichtungen sind eine intestinal lösliche Beschichtung, die 1 Gew.-Teil Methacryl-säure-copolymer S (Methacrylsäure-methyl-metbacrylat-copolymer mit 25,0 bis 34,5 Gew.-% trockener Methacrylsäure; Warenname Eudragit S), 0,03 bis 0,3 Gew.-Teile Glycerin-fettsäureester und 0,01 bis 1,5 Gew.-Teile Talk enthält und eine wasserunlösliche Beschichtung, die 1 Gew.-Teil wasserunlösliches Polymer, 0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Polyvinyl-pyrrolidon und 0,01 bis 1,5 Gew.-Teile Talk enthält.
Zur Herstellung eines erfindungsgemässen Präparates, das eine anhaltend Diclofenac-Natrium freisetzende Komponente enthält, kann eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Diclofenac-Natrium und eine organische Säure und gegebenenfalls zweckmässige Additive enthält, auf übliche Weise mlkro-verkapselt werden. Alternativ kann diese pharmazeutische Zusammensetzung als solche oder unter Zusatz von zweckmässigen Additiven, wie Bindemitteln, Gleitmittel, Sprengmittel, Träger, die Sprengung verzögernde Mittel, Weichmacher, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und dergleichen in Tabletten, Granulaten, feine Granulate, Perlen oder dergleichen in bekannter Weise verarbeitet werden. Eine solche Zusammensetzung wird schliesslich mit einer anhaltend Diclofenac-Natrium freisetzenden Schicht überzogen.
Die Menge der anhaltend freisetzenden Beschichtung hängt von der Art und vom Typ der Zubereitung ab. Normalerweise beträgt sie 1 bis 80 Gew.-% auf Basis der pharmazeutischen Zusammensetzung. Im Falle von intestinal löslichen Beschichtungen beträgt der Anteil 10 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-%. Ein Anteil von 1 bis 80 Gew.-% und insbesondere 3 bis 60 Gew.-% wird für wasserunlösliche Beschichtungen bevorzugt.
In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung wird eine anhaltend Diclofenac-Natrium freisetzende Komponente mit einer Diclofenac-Natrium-Komponente, welche keiner Behandlung zur anhaltenden Freisetzung unterworfen wurde, kombiniert, um ein langanhaltendes Diclofenac-Natrium-Präparat herzustellen, das in der Lage ist, sofort nach seiner Verabreichung eine erhöhte Wirkstoffmenge freizusetzen.
Das letztgenannte Präparat mit einer anhaltend Diclofenac-Natrium freisetzenden Komponente und einer schnell Diclofenac-Natrium freisetzenden Komponente kann hergestellt werden, indem beide Komponenten gemischt werden oder Schichten jeder Diclofenac-Natrium-Komponente gebildet werden. Das Verhältnis der anhaltend Diclofenac-Natrium freisetzenden Komponente und der schnell Diclofenac-Natrium freisetzenden Komponente im Präparat variiert je nach der-beabsichtigten Diclofenac-Konzen-tration im Blut und der gewünschten Zeitdauer der anhaltenden Freisetzung. Üblicherweise beträgt ein bevorzugter Anteil des Diclofenac-Natrium in der schnellfreisetzenden Komponente, bezogen auf den gesamten Diclofenac-Natrium-Gehalt im Präparat 10 bis 15 Gew.-%, wobei 20 bis 40 Gew.-% besonders bevorzugt sind. Diese stellen keine spezielle Begrenzungen bezüglich der Arten von langwirkenden Diclofenac-Natrium-Präparaten gemäss dieser Erfindung dar. Sie können in Form von Pulvern, feinen Körnern, Granulaten, Perlen, Kapseln, Tabletten oder dergleichen vorliegen.
Die langwirksame Diclofenac-Nätrium-Zubereitung gemäss dieser Erfindung wird vollständig, wie oben beschrieben, hergestellt und kann die maximale Blutkonzentratiön von Diclofenac erniedrigen, indem der Freisetzungsgrad des Diclofenac-Natriums vom Präparat erniedrigt und gesteuert wird. Es kann während einer beträchtlich langen Zeitdauer eine konstante Blutkonzentration von Diclofenac aufrechterhalten werden. Dies reduziert das Risiko von Nebenwirkungen und gleichzeitig kann ein Mittel für die einmal tägliche Verabreichung zur Verfügung gestellt werden.
Andere Merkmale der vorliegenden Erfindung sind anhand der vorliegenden Beschreibung offensichtlich und werden aufgrund der nachstehenden Beispiele näher erläutert
Beispiele
Beispiel 1
(1) Herstellung von nicht-beschichteten Granulat A:
800 g Diclofenac-Natrium, 200 g Zitronensäure und 200 g Maisstärke wurden gemischt und pulverisiert. Die so hergestellten feinen Pulver wurden in kugelförmigen Körner verarbeitet, wobei 600 g gereinigte Saccharose als Körner verwendet wurde, die durch Sieben durch eine Maschenweite von 0,84 bis 0,64 (Mesh 20-28) erhalten wurde, während eine Lösung von 25 g Hydroxypropylcellulose in 475 g Ethylethanol aufgesprüht wurde. Die Körner wurden dann während 3 h bei 55°C getrocknet. Diese getrockneten Körner wurden dann einem Durchgang durch eine Maschenweite von 1,41 mm (14 Mesh) und anschliessend einem Durchgang durch eine Maschenweite von 0,65 mm (28 Mesh) unterworfen. Die Kömer, welche nicht durch die 0,65 mm Maschenweite (28 Mesh) durchgingen, wurden als nichtbe3
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schichtete Körner A genommen. Die Formulierung dieser nichtbeschichteten Körner war die folgende:
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-Natrium
43,7
Zitronensäure
11,0
Maisstärke
11,0
gereinigte Saccharose
32,9
Hydroxypropylcellulose
1,4
Total
100,0
(2) Herstellung von erfindungsgemässen langwirkenden Körnern A-1:
600 g der nichtbeschichteten Körner A wurden in einen Beschichtungsapparat mit einem Fliessbett gebracht. Die Körner wurden mit 1,263 g einer Beschichtungsflüssigkeit der folgenden Zusammensetzung, gemäss einem konventionellen Verfahren, beschichtet, wobei langwirkende Körner A-1 erhalten wurden. Das Gewicht der Beschichtung betrug etwa 80 Gew.-% der nichtbeschichteten Körner.
Komponente
Gew.-%
Ethylceltulose
2,7
Polyvinyl-pyrrolidon K30
0,9
Talk
0,2
Ethanol
96,2
Total 100,0
Beispiel 2
Herstellung von erfindungsgemässen langwirkenden Körnern A-2, weiche eine schnell freisetzende äussere Schicht besitzen:
50,7 g Diclofenac-Natrium und 149,3 g Maisstärke wurden gemischt und pulverisiert. Das so erhaltene, feine Pulver wurde zu sphärischen Granula verarbeitet, wobei 500 g langwirkende Granula A-1 als Kern verwendet wurden, während zum Sprühen 4 g Hydroxypropylcellulose in 76 g Ethanol verwendet wurden. Die Granula wurden dann während 2 h bei 55°C getrocknet, wobei erfindungsgemässe, langwirkende Granula A-2 mit einer äusseren schnell freisetzenden Schicht erhalten wurden.
Beispiel 3
(1) Herstellung von nichtbeschichteten Granula B:
1000 g Diclofenac-Natrium, 300 g Fumarsäure und 170 g Maisstärke wurden gemischt und pulverisiert. Das feine Pulver wurde zu sphärischem Granula verarbeitet, wobei 600 g gereinigte Saccharose als Kern verwendet wurde, welche durch eine Maschenweite von 0,84 bis 0,65 mm Maschenweite (20-28 Mesh) erhalten wurde, wobei eine Lösung von 25 g Hydroxypropylcellulose in 475 g Ethanol aufgesprüht wurde. Die Granula wurden dann während 3 h bei 55°C getrocknet. Diese getrockneten Granula wurden dann einem Durchgang bei einer Maschenweite von 1,41 mm und dann einer Maschenweite von 0i65 (28 Mesh) unterworfen. Die Granula, welche durch die Maschen von 0,65 mm (28 Mesh) nicht durchgingen, wurden als nichtbeschichtete Granula B verwendet. Die Formulierung dieser nicht beschichteten Granula B war die folgende:
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Komponente
Gew.-%
Diclofenac-Nairium
54,8
Fumarsäure
1,6
Maisstärke
9,3
gereinigte Saccharose
32,9
Hydroxypropylcellulose
1,4
Total
100,0
(2) Herstellung von langwirkenden, erfindungsgemässen Granula B-1
600 g nichtbeschichtete Granula B wurden in einen Beschichtungsapparat mit Fliessbett gebracht. Die Granula wurden mit 1676 g Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung gemäss konventionellen Verfahren beschichtet, wobei die langwirkenden Granula B-1 erhalten wurden.
Der Anteil der Beschichtung betrug etwa 20 Gew.-% auf Basis der nicht-beschichteten Granula.
Komponente
Gew,-%
Methacrylsäure-copolymer S
6,5
Glycerin-Fettsäureester
0,5
Talk
0,2
Ethanol
92,8
Tota!
100,0
Beispiel 4
(1) Herstellung von nicht-beschichteten Granula C:
800 g Diclofenac-Natrium, 200 g Fumarsäure und 200 g Maisstärke wurden gemischt und pulverisiert. Das erhaltene feine Pulver wurde zu sphärischen Granula verarbeitet, wobei 600 g gereinigte Saccharose als Kern verwendet wurde, welche durch Sieben durch eine Maschenweite von 0,84 bis 0,65 mm (20 bis 28 Mesh) erhalten wurde, wobei sie durch eine Lösung von 25 g Hydroxypropyl-cellulose in 475 g Ethanol besprüht wurden. Die Granula wurden dann während 3 h bei 55°C getrocknet. Diese getrockneten Granula wurden dann durch eine Maschenweite von 1,41 mm (14 Mesh) und anschliessend durch eine Maschenweite von 0,65 mm (28 Mesh) passiert und als nichtbeschichtete Granula C genommen. Die Formulierung dieser nicht-beschichteten Granula C war folgende:
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-Natrium
43,7
Fumarsäure
11,0
Maisstärke
11,0
gereinigte Saccharose
32,9
Hydroxypropyl-cellulose
1,4
Total
100,0
(2) Herstellung von erfindungsgemässen, langwirkenden Granula C-1
600 g nicht-beschichtete Granula C wurden in einen Beschichtungsapparat mit Fliessbett gebracht. Die Granula wurden mit 1667 g Beschichtungslösung mit den folgenden Komponenten in üblicher Weise sprühbeschichtet, wobei die langwirkenden Granula C-1 erhalten wurden. Der Anteil der Beschichtung betrug 20 Gew,-% auf Basis des Gewichtes der nicht-beschichteten Granula.
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Komponente Gew.-%
Methacrylsâure-copolymer S 6,5
Glycerin-Fettsäureester 0,5
Talk 0,2
Ethanol 92,8
Total 100,0
Beispiel 5
(1) Herstellung von nicht-beschichteten Granula D
700 g Diclofenac-Natrium, 350 g Fumarsäure und 150 g Maisstärke wurden gemischt und pulverisiert. Das so erhaltene feine Pulver wurde zu sphärischen Granula verarbeitet, wobei 600 g gereinigte Saccharose als Kern verwendet wurde, welche durch Sieben durch eine Maschenweite von 0,84 bis 0,65 mm (20 bis 28 Mesh) erhalten wurde, wobei eine Lösung von 25 g Hydroxypropylcellulose in 475 g Ethanol aufgesprüht wurde. Die Granula wurden dann während 3 h bei 55°C getrocknet. Diese getrockneten Granula wurden dann einem Durchgang bei einer Maschenweite von 1,41 und dann einer Maschen-weite von 0,65 mm (28 Mesh) unterworfen. Die Granula, welche bei 0,65 mm (28 Mesh) nicht durchgingen, wurden als nicht-beschichtete Granula D genommen. Die Formulierung dieser nichtbeschichteten Granula D war die folgende:
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-Natrium
38,3
Fumarsäure
19,2
Maisstärke
8,2
gereinigte Saccharose
32,9
Hydroxypropylcellulose
1,4
Total
100,0
(2) Herstellung von erfindungsgemässen, langwirkenden Granula D-1
600 g nicht-beschichtete Granula D wurden in einen Beschichtungsapparat mit Fliessbett gegeben. Die Granula wurden mit 900 g einer Beschichtungslösung mit der folgenden Zusammensetzung gemäss einem konventionellen Verfahren sprühbeschichtet, wobei die langwirkenden Granula D-1 erhalten wurden. Der Anteil der Beschichtung war etwa 6 Gew.-% auf Basis des Gewichtes der nicht-beschichteten Granula.
Komponente
Gew.-%
Aminoalkyl-methacrylat-copolymer
3,3
Polyethylenglykol
0,5
Talk
0,2
Ethanol
96,0
Total
100,0
Beispiel 6
(1) Herstellung von nicht-beschichteten Granula E
Zu einem Pulvergemisch von 700 g Diclofenac-Natrium, 350 g Fumarsäure, 100 g Maisstärke, 600 g Lactose und 400 g gereinigter Saccharose wurde eine Lösung von 60 g Hydroxypropylcellulose in 540 g gereinigtem Wasser zugegeben und die Mischung wurde geknetet. Das geknetete Produkt wurde zu sphärischen Granula verarbeitet, wobei ein zylindrischer Granulator eingesetzt wurde. Die Granula
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wurden dann während 3 h bei 55°C getrocknet. Diese getrockneten Granula wurden dann durch eine Maschenweite von 1,20 mm (16 Mesh) und anschliessend durch 0,59 mm (30 Mesh) gesiebt. Die Granula, welche nicht durch die Maschenweite 0,59 durchgingen (30 Mesh) wurden als nicht-beschichtete Granula E verwendet. Die Formulierung dieser nicht-beschichteten Granula E war die folgende:
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-Natrium
31,8
Fumarsäure
15,8
Maisstärke
4,5
Lactose
27,1
gereinigte Saccharose
18,1
Hydroxypropylcellulose
2,7
Total
100,0
(2) Herstellung von erfindungsgemässen, langwirkenden Granula E-1
500 g nicht-beschichtete Granula E wurden in einen Beschichtungsapparat mit einem Fliessbett gegeben. Die Granula wurden mit 2083 g Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung nach einem üblichen Verfahren sprühbeschichtet, wobei die langwirkenden Granula E-1 erhalten wurden. Der Anteil der Beschichtung betrug etwa 30 Gew.-% auf Basis des Gewichtes der nicht-beschichteten Granula.
Komponente
Gew.-%
Methacrylsäure-copolymer L
6,5
Glycerin-Fettsäureester
0,5
Talk
0,2
Ethanol
92,8
Totäl
.100,0
Veraleichsbeispiel 1
(1) Herstellung von nicht-beschichteten Granula F (nicht-beschichtete Granula, welche keine organische Säure enthalten)
800 g Diclofenac-Natrium und 400 g Maisstärke wurden gemischt und pulverisiert. Die so erhaltenen feinen Pulver wurden zu sphärischen Granula verarbeitet, wobei 600 g gereinigte Saccharose als Kern verwendet wurde, welche durch Sieben durch eine Maschenweite von 0,84 bis 0,65 mm (20 bis 28 Mesh) erhalten wurde, wobei mit einer Lösung von 25 g Hydroxypropylcellulose in 475 g Ethanol besprüht wurde. Die Granula wurden dann während 3 h bei 55°C getrocknet. Diese getrockneten Granula wurden dann nacheinander durch eine Maschenweite von 1,41 mm (14 Mesh) und 0,65 mm (28 Mesh) gesiebt. Die Granula, welche nicht durch die Maschenweite 0,65 mm (28 Mesh) durchgingen, wurden als nicht-be-schichtete Granula F bezeichnet. Die Formulierung dieser nicht-beschichteten Granula F war die folgende:
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-Natrium
43,8
Maisstärke
21,9
gereinigte Saccharose
32,9
Hydroxypropylcellulose
1,4
Total
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(2) Herstellung von beschichteten Granula F-1, welche keine organische Säure enthalten
600 g nicht-beschichtete Granula F wurden in einen Beschichtungsapparat mit einem Fliessbett gegeben. Die Granula wurden mit 1,667 g Beschichtungsflüssigkeit, welche die folgende Komponente enthielt, nach einem konventionellen Verfahren sprühgetrocknet, wobei die beschichteten Granula F-1 erhalten wurde. Der Anteil der Beschichtung betrug etwa 20% auf Basis des Gewichtes der nicht-beschichteten Granula.
Komponente
Gew.-%
Methacrylsäure-copolymer S
6,5
Glycerin-Fettsäureester
0,5
Talk
0,2
Ethanol
92,8
Total
100,0
Veraleichsbeispìel 2
Die Herstellung von beschichteten Granula F-2, welche keine organische Säure enthielten
600 g nicht-beschichtete Granula wurden in einen Beschichtungsapparat mit einem Fliessbett gegeben. Die Granula wurden sprühgetrocknet mit 1,263 g Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung gemäss einem konventionellen Verfahren sprühgetrocknet, wobei beschichtete Granula F-2 erhalten wurden. Der Anteil der Beschichtung betrug etwa 8 Gew.-% auf Basis des Gewichtes der nicht-beschichteten Granula.
Komponente
Gew.-%
Ethylcedulose
2,7
Polyvinyl-pyrrolidon K-30
0,9
Talk
0,2
Ethanol
96,2
Total
100,0
Beispiel 7
Herstellung von erfindungsgemässen langwirkenden Tabletten G-1
375 g Diclofenac-Natrium, 100 g Fumarsäure, 100 g dibasisches Kalziumphosphat, 262,5 g Lactose und 12,5 g Talk wurden homogen gemischt und zu Tabletten gepresst, wobei jede Tablette ein Gewicht von 250 mg und einen Durchmesser von 9 mm aufwies. Die Formulierung der Tabletten war folgende:
Komponente Gew.-%
Diclofenac-Natrium 30,0
Fumarsäure 8,0
dibasisches Kalziumphosphat 40,0
Lactose 21,0
Talk 1,0
Total 100,0
1000 g Tabletten wurden in eine Beschichtungspfanne gegeben und mit einer Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung in bekannter Weise sprühgetrocknet, bis die Gewichtszunahme pro Tablette 10% betrug. Auf diese Weise wurden die langwirkenden Tabletten G-1 hergestellt.
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CH 678 813 AS
Komponente
Gew.-%
Ethylcellulose
2,7
Polyvinyl-pyrrolidon K-30
0,9
Talk
0,2
Ethanol
96,2
Total 100,0
Beispiel 8
Herstellung von erfindungsgemässen langwirkenden Kapseln H-1
14,37 g langwirkende Granula C-1 gemäss Beispiel 4 und 5,13 g nicht-beschichtete Granula F gemäss Vergleichsbeispiel 1 wurden homogen gemischt und in Kapseln gefüllt, 195 mg pro Kapsel, um die längwirkende Kapsel H-1 zu erhalten.
Veraleichsbeispiel 3
Herstellung von langwirkenden Kapseln 1-1, welche keine organische Säure enthalten
14,37 g beschichtete Granula F-1, hergestellt gemäss Vergleichsbeispiel 1 und 5,13 g nicht-beschichtete Granula F gemäss Vergleichsbeispiel 1 wurden homogen gemischt und in Kapseln abgefüllt, 195 mg pro Kapsel, wobei die langwirkenden Kapseln 1-1 erhalten wurden.
Test-Beispiel 1
Die Auflösung von Diclofenac-Natrium aus den iangwirkenden Granula gemäss Beispiel 1 und der beschichteten Granula gemäss Vergleichsbeispiel 2 wurden mittels der Rotations-Ruder-Methode (Japan Pharmacopeia, 11th Edition) bestimmt, wobei eine Pufferlösung mit pH 6,8 verwendet wurde. Die Resultate sind in Fig. 1 dargestellt. Es wurde die unterdrückte Freisetzung von Diclofenac-Natrium aus den langwirkenden Granula mit der Freisetzung der beschichteten Granula, welche keine organische Säure enthielten, demonstriert.
Test-Beispiel 2
Die Auflösung von Diclofenac-Natrium aus den langwirkenden Granula gemäss den Beispielen 3 und 4 und derjenigen der beschichteten Granula, welche keine organische Säure enthielten gemäss Vergleichsbeispiel 1 wurden durch die Rotations-Ruder-Methode (Japan Pharmacopeia, 11th Edition) gemessen, wobei eine Pufferlösung mit einem pH 7,5 verwendet wurde. Die Resultate sind in Fig. 2 dargestellt. Es wurde die unterdrückte Freisetzung von Diclofenac-Natrium aus den langwirkenden Granula im Vergleich mit den beschichteten Granula, welche keine organische Säure enthielten, gezeigt.
Test-Beispiel 3
123,2 mg langwirkende Granula A-1 gemäss Beispiel 1 und beschichtete Granula F-2, welche keine organische Säure enthielten und gemäss Vergleichsbeispiel 2 hergestellt wurden, an Spürhunde verabreicht, welche über Nacht keine Nahrung aufgenommen hatten, um über Nacht die Diclofenac-Konzen-tration im Plasma in vorbestimmten Intervallen mittels HPLC zu bestimmen. Die Resultate sind in Fig. 3 dargestellt Die verlängerte Plasma-Konzentration der langwirkenden Granula A-1 im Vergleich mit den beschichteten Granula F-2, die keine organische Säure enthielten, wurde gezeigt.
Beispiel 9
(1) Herstellung von nicht-beschichteten Granula J
525 g Diclofenac-Natrium, 130 g Fumarsäure, 55 g Talk und 10 g Maisstärke wurden gemischt und pulverisiert. Das so erhaltene feine Pulver wurde zu sphärischen Granula verarbeitet, wobei 480 g gereinigte Saccharose als Kern verwendet wurde, welche durch Sieben durch eine Maschenweite von 0,9 bis 0,65 mm (24 bis 28 Mesh) erhalten wurde und mit einer Lösung von 27 g Hydroxypropylcellulose in 513 g Ethanol besprüht wurde. Die Granula wurden dann während 3 h bei 55°C getrocknet. Diese getrockneten Granula wurden dann durch eine Maschenweite von 1,41 mm (14 Mesh) und anschliessend durch
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CH678 813A5
0,55 (32 Mesh) gesiebt. Die Granula, welche nicht durch die 0,55 mm (32 Mesh) Maschenweite durchgingen, wurden als nicht-beschichtete Granula J bezeichnet. Die Formulierung dieser nicht-beschichteten Granula J war die folgende:
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-Natrium
42,8
Fumarsäure
10,6
Talk
4,5
Maisstärke
0,8
Hydroxypropylcellulose
2,2
gereinigte Saccharose
39,1
Total 100,0
(2) Herstellung der erfindungsgemässen langwirkenden Granula J-1
500 g nicht-beschichtete Granula J wurden in einen Beschichtungsapparat mit einem Fliessbett gegeben. Die Granula wurden mit 1,736 g Beschichtungsflüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung gemäss einem üblichen Verfahren sprühbeschichtet, wobei die langwirkenden Granula J-1 erhalten wurden. Der Anteil der Beschichtung betrug etwa 25 Gew.-% der nicht-beschichteten Granula.
Komponente Gew.-%
Methacrylsäure-copolymerS
6,5
Glycerin-Fettsäureester
0,5
Talk
0,2
Ethanol
92,8
Total
100,0
(3) Herstellung von niGht-beschichteten Granula K
337,5 g Diclofenac-Natrium, 760,5 g Maisstärke und 222 g gereinigte Saccharose wurden gemischt und pulverisiert. Das so erhaltene feine Pulver wurde zu sphärischen Granula verarbeitet, wobei 523,5 g gereinigte Saccharose als Kern verwendet wurde, welche durch Sieben durch eine Maschenweite von 0,9 bis 0,65 mm (24 bis 28 Mesh) erhalten wurde und mit einer Lösung von 25,5 g Hydroxypropylcellulose in 484,5 g Ethanol besprüht wurde. Die Granula wurden dann während 3 h bei 55°C getrocknet. Diese getrockneten Granula wurden dann durch eine Maschenweite von 1,41 mm (14 Mesh) und anschliessend durch 0,55 mm (32 Mesh) gesiebt. Die Granula, welche nicht durch die 0,55 mm (32 Mesh) Maschenweite durchgingen, wurden als nicht-beschichtete Granula K bezeichnet Die Formulierung dieser nicht-beschichteten Granula K war die folgende:
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-Natrium
18,1
Maisstärke
40,6
Hydroxypropylcellulose
1,4
gereinigte Saccharose
39,9
Total 100,0
(4) Herstellung von erfindungsgemässen langwirkenden Kapseln L-1
306,8 g langwirkende Granula J-1, 249,2 g nicht-beschichtete Granula K und 4 g Talk wurden homogen gemischt und in Kapseln abgefüllt, 280 mg pro Kapsel, wobei die langwirkenden Kapseln L-1 erhalten wurden.
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Test-Beispiel 4
Die langwirkenden Granula L-1 gemäss Beispiel 9 wurden 3 gesunden, männlichen Erwachsenen 30 min nach einer Mahlzeit zusammen mit 180 ml Wasser verabreicht, um im Plasma die Diclofenac-Konzentrati-on in vorbestimmten Intervallen mittels HPLC zu messen. Die Resultate sind in Fig. 4 dargestellt. Eine konstante Diclofenac-Konzentràtion im Plasma konnte während einer langen Zeitdauer nach der Verabreichung der langwirkenden Kapseln gezeigt werden.
Beispiel 10
(1) Herstellung von nicht-beschichteten Granula M
800 g Diclofenac-Natrium und 200 g Maisstärke wurden gemischt und pulverisiert, wobei das feine Pulver N erhalten wurde. Separat wurden 200 g Fumarsäure und 200 g Maisstärke gemischt und pulverisiert, wobei das feine Pulver O erhalten wurde. Das feine Pulver N und dann das feine Pulver O wurden in einen Granulator gegeben, wobei 600 g gereinigte Saccharose als Kern verwendet wurde, welche durch Sieben durch eine Maschenweite von 0,78 bis 0,65 (24 bis 28 Mesh) erhalten wurde und mit 30 g Hydroxypropylcellulose in 570 g Ethanol besprüht wurde. Die Granula wurden dann während 3 h bei 55°C getrocknet. Diese getrockneten Granula wurden dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,41 mm (14 Mesh) und anschliessend durch eines mit einer Maschenweite von 0,65 mm (28 Mesh) gesiebt. Die Granula, welche das 0,65 mm (28 Mesh) Sieb nicht passierten, wurden als Granula M bezeichnet. Die Formulierung dieser nicht-beschichteten Granula M war folgende:
Komponente
Gew.-%
Diclofenac-Natrium
39,4
Fumarsäure
9,9
Maisstärke
19,7
gereinigte Saccharose
29,5
Hydroxypropylcellulose
1,5
Total 100,0
(2) Herstellung von erfindungsgemässen langwirkenden Granula M-1
600 g nicht-beschichtete Granula M wurden in einen Beschichtungsapparat mit einem Fliessbett gegeben. Die Granula wurden mit 1,667 g Beschichtungsflüssigkeit, welche die folgende Zusammensetzung aufwies nach einem üblichen Verfahren sprühbeschichtet, wobei die langwirkenden Granula M-1 erhalten wurden. Der Anteil der Beschichtung betrug etwa 20 Gew.-% der nicht-beschichteten Granula.
Komponente
Gew.-%
Methacrylsäune-copolymerL
6,5
Glycerin-Fettsäureester
0,5
Talk
0,2
Ethanol
92,8
Total
100,0
Es ist offensichtlich, dass zahlreiche Änderungen und Varationen der vorliegenden Erfindung im Lichte der obengenannten Lehre möglich sind. Es wird demzufolge darauf hingewiesen, dass die durch die Ansprüche definierte Erfindung ebenfalls auf andere Weise, als oben beschrieben, durchgeführt werden kann.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Langwirkendes Diclofenac-Natrium-Präparat, welches eine anhaltend DicIofenac-Natrium-freiset-zende Komponente enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente eine pharmazeutische Zusammensetzung ist, die Diclofenac-Natrium und eine organische Säure enthält und mit einer freisetzenden Schicht beschichtet ist, die fähig ist, das Diclofenac-Natrium in anhaltender Weise freizusetzen.
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    2. Langwirkendes Diclofenac-Natrium-Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 2 bis 50 Gew.-Teile einer organischen Säure und 100 Gew.-Teile Diclofenac-Natrium enthält.
    3. Langwirkendes Diclofenac-Natrium-Präparat gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die freisetzende Schicht ein intestinal lösliches Polymer enthält, welches in wässriger Lösung bei einem pH-Wert von 5,5 bis 7 löslich ist.
    4. Langwirkendes Diclofenac-Natrium-Präparat gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die freisetzende Schicht ein intestinal lösliches Polymer enthält, welches in wässriger Lösung bei einem pH-Wert von etwa 7 löslich ist.
    5. Langwirkendes Diclofenac-Natrium-Präparat gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die freisetzende Schicht ein wasserunlösliches Polymer enthält.
    6. Langwirkendes Diclofenac-Natrium-Präparat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die freisetzende Schicht 1 Gew.-Teil Ethylcellulose, 0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Polyvinyl-pyrrolidon und 0,01 bis 1,5 Gew.-Teile Talk enthält.
    7. Langwirkendes Diclofenac-Natrium-Präparat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der freisetzenden Schicht bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung 1 bis 80 Gew.-% beträgt.
    8. Langwirkendes Diclofenac-Natrium-Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich eine schnell Diclofenac-Natrium freisetzende Komponente mit einem Diclofenac-Natrium-Anteii von 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf den gesamten Diclofenac-Natrium-Anteii in der Zubereitung, enthält.
    9. Langwirkendes Diclofenac-Natrium-Präparat gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die anhaltend Diclofenac-Natrium freisetzende Komponente und die schnell Diclofenac-Natrium freisetzende Komponente gemischt sind.
    10. Langwirkendes Diclofenac-Natrium-Präparat gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die anhaltend Diclofenac-Natrium freisetzende Komponente und die schnell Diclofenac-Natrium freisetzende Komponente separate Schichten bilden.
    12
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