CH678917A5 - - Google Patents
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Description
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CH678 917A5 CH678 917A5
Beschreibung description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Überziehen von pharmazeutischen Präparaten mit wässrigen polymeren Dispersionen durch Anwendung einer wässrigen Latexdispersion von Copolymeren des Athylacrylates mit Methacryisäure oder des Äthylacryiates mit Methyimethacrylat. The invention relates to a method for coating pharmaceutical preparations with aqueous polymeric dispersions by using an aqueous latex dispersion of copolymers of ethyl acrylate with methacrylic acid or of ethyl acrylate with methyl methacrylate.
Anstatt des Dragierens mit Zuckerbasis, das heute als klassisch betrachtet werden kann, wird das Filmüberziehen in dem letzten Jahrzehnt zum Überziehen von Arzneimitteltabletten immer mehr angewandt. Instead of sugar-based coating, which can be considered classic today, film coating has been used more and more in the past decade to coat pharmaceutical tablets.
Derzeit können die wässrige Überzugsflüssigkeit verwendenden Verfahren als die modernsten Methoden der Filmüberziehverfahren betrachtet werden, die sowohl vom Standpunkt der Produktivität und des Energieaufwandes als auch in Anbetracht des Umwelt- und Gesundheitsschutzes günstiger sind, als die früheren, herkömmlichen Verfahren mit Zuckerbasis bzw. mit Lösungsmittelbasis. At present, the processes using aqueous coating liquid can be regarded as the most modern methods of film coating processes, which are cheaper from the standpoint of productivity and energy consumption, as well as in terms of environmental and health protection, than the previous, conventional processes with a sugar base or with a solvent base.
In den wässrigen Filmüberziehverfahren werden grundlegend zweierlei Systeme betreffend das Auftragen des filmbildenden Materials verwendet: Two basic systems are used in the aqueous film coating process for applying the film-forming material:
— Uberzugssysteme, die in Wasser kolloidal lösliche filmbildende Substanzen, in erster Linie verschiedene Celluloseäther (z.B. Hydroxypropyl-methylceliulose), Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon und seine Copolymere, Polyoxyäthylen usw. enthalten; und Coating systems containing water-soluble film-forming substances, primarily various cellulose ethers (e.g. hydroxypropylmethylceliulose), polyvinyl alcohols, polyvinylpyrrolidone and its copolymers, polyoxyethylene, etc. and
— wasserunlösliche Polymere enthaltende Überzugssysteme, wo das Polymer in Form einer wässrigen Latexdispersion verwendet wird. Coating systems containing water-insoluble polymers, where the polymer is used in the form of an aqueous latex dispersion.
Die wässrigen polymeren Latexdispersionen sind milchartige Flüssigkeiten, die die filmbildende poly-mere Substanz als submikroskopische, kugelförmige Latexteilchen mit einer Grösse von einigen Zehntelmillimetern enthalten. Im Laufe des Filmüberziehens schmelzen diese Teilchen miteinander bei dem Verdampfen des Wassers zusammen und bilden einen kontinuierlichen Film. Die wässrigen Latexdispersio-nen werden durch Emulsionspolymerisation, z.B. aus Vinylacetat-, Acrylat- und Methacrylat-Monome-ren hergestellt. Neben diesen sogenannten echten Latexdispersionen sind auch die sogenannten Pseudolatexdispersionen in den letzten Jahren erschienen, die durch nachträgliche Dispergierung hochmolekularer Substanzen (z.B. Äthylcellulose, Celluloseacetat-phthalat, Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat) hergestellt werden. The aqueous polymeric latex dispersions are milk-like liquids which contain the film-forming polymeric substance as submicroscopic, spherical latex particles with a size of a few tenths of a millimeter. In the course of film coating, these particles melt together as the water evaporates and form a continuous film. The aqueous latex dispersions are made by emulsion polymerization, e.g. made from vinyl acetate, acrylate and methacrylate monomers. In addition to these so-called real latex dispersions, so-called pseudolatex dispersions have also appeared in recent years, which are produced by the subsequent dispersion of high-molecular substances (e.g. ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate).
Im Falle der in Wasser kolloidal gelösten Filmbildner ist es leichter, das Filmüberziehen technisch zu verwirklichen, als durch die Anwendung wässriger polymerer Latexdispersionen, da die polymeren Latexkörnchen der letzteren zur Koagulation sehr geneigt sind, wodurch die Überzugsflüssigkeit eine irreversible Änderung durch starkes Rühren, Verschiebung des pH-Wertes, Zugabe einiger Pigmentstoffe oder Temperaturänderung leiden und das Polymer aus dem System präzipitiert werden kann. Aus praktischem Standpunkt kann vorwiegend die unter Wirkung des Rührens eintretende Koagulation der Überzugsflüssigkeit ein Problem bedeuten, nämlich konnte das Rühren der Überzugsflüssigkeit im Falle der bisher verwendeten Verfahren nicht eliminiert werden, weil die in der Überzugsfiüssigkeit suspendierten Pigmentstoffe dadurch präzipitiert worden wären. Durch diese Probleme wird die Verbreitung der mittels wässriger polymerer Latexdispersionen ausgeführten Verfahren stark erschwert, obgleich der Anspruch auf solche Dispersionen immer mehr zunimmt. Durch die Anwendung der im Wasser kolloidal löslichen Filmbildner können natürlich nur wasserlösliche Filmüberzüge hergestellt werden, während die Verwendung der Filmüberziehverfahren mit organischen Lösungsmitteln derzeit bei der Herstellung von Präparaten mit retardierter Auslösung, bzw. Magensäure-Resistenz entscheidend ist Die Anwendung der Filmüberziehverfahren mit organischen Lösungsmitteln ist aber heute wegen ihrer bekannten Feuer-und Explosionsgefährlichkeit, gesundheit- und umweltschädigenden Wirkung unerwünscht^ In the case of film formers dissolved colloidally in water, it is easier to implement the film coating technically than by using aqueous polymeric latex dispersions, since the polymeric latex granules of the latter are very inclined to coagulate, causing the coating liquid to undergo an irreversible change due to vigorous stirring, shifting the pH value, addition of some pigment substances or temperature change and the polymer can be precipitated from the system. From a practical point of view, the coagulation of the coating liquid which occurs under the effect of stirring can be a problem, namely the stirring of the coating liquid could not be eliminated in the case of the methods used hitherto, because the pigment substances suspended in the coating liquid would have been precipitated as a result. These problems make the spreading of the processes carried out by means of aqueous polymer latex dispersions very difficult, although the demand for such dispersions is increasing. By using the water-soluble film formers, of course, only water-soluble film coatings can be produced, while the use of film coating processes with organic solvents is currently decisive in the preparation of preparations with delayed release or gastric acid resistance. The use of film coating processes with organic solvents is crucial but undesirable today because of its known fire and explosion hazard, harmful to health and the environment ^
Infolge der obigen Probleme erscheint ein immer dringender Anspruch auf wässrige Überziehverfahren, mittels deren auch wasserunlösliche Filmüberzüge mit einer befriedigenden Sicherheit hergestellt werden können, bei deren Anwendung die Veränderung der Zusammensetzung der Überzugsflüssigkeit wegen der Sedimentation der Pigmentstoffe vermieden werden kann und die Reinigungsoperationen der Einrichtung durch Verhinderung der Sedimentation der Pigmentstoffe vermindert sowie die Verstopfung der Ausfalldüse beseitigt werden können. Von den zum Filmüberziehen verwendeten wässrigen polymeren Latexemulsionen werden die Produkte, die aus Acrylat- und Methacrylat-Monomeren durch Emulsionspolymerisation hergestellt und unter dem Handelsnamen Eudragit® in Verkehr gebracht werden, meist verbreitet angewandt. Von der Monomerenzusammensetzung abhängig verändern sich die Lös-lichkeitseigenschaften dieser Polymere in der folgenden Weise: As a result of the above problems, there is an increasingly urgent claim to aqueous coating processes, by means of which water-insoluble film coatings can also be produced with a satisfactory level of safety, the use of which prevents the change in the composition of the coating liquid due to the sedimentation of the pigment substances, and the cleaning operations of the device by prevention the sedimentation of the pigment substances can be reduced and the clogging of the discharge nozzle can be eliminated. Of the aqueous polymeric latex emulsions used for film coating, the products which are produced from acrylate and methacrylate monomers by emulsion polymerization and are marketed under the trade name Eudragit® are mostly used widely. Depending on the monomer composition, the solubility properties of these polymers change in the following way:
Monomer Monomer
Bezeichnung designation
Methacryisäure Methacrylic acid
Methyimethacrylat Methyl methacrylate
Äthylacrylat Ethyl acrylate
Trimethylammonium-äthylmethacrylat-chlorid Trimethylammonium ethyl methacrylate chloride
MAS MMA EA TAM MAS MMA EA TAM
2 2nd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
CH678 917 A5 CH678 917 A5
Die Handelsnamen, Zusammensetzung und Löslichkeit der kopolymeren Latexdispersionen sind wie folgt: The trade names, composition and solubility of the copolymer latex dispersions are as follows:
Zum Filmüberziehen mittels der obigen Dispersionen werden mehrere technische Beschreibungen von der Röhm Pharma GmbH, dem Hersteller der Produkte, mitgeteilt, die oben erwähnten Nachteile der polymeren Latexdispersionen können aber durch keine davon beseitigt werden. Bei diesen Verfahren werden Polyoxyäthylen, Polyvinylpyrroiidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose verwendet, um die Sedimentation der Pigmentstoffe zu verhindern [Acta Pharm. Technol. 32, 146 (1986); «Die Praxis der Lack-dragierung», Röhm Pharma GmbH, Wisterstadt (1983) Seiten 64 bis 74]. Die Pjgmentstoffe enthaltenden Überzugsflüssigkeiten gemäss den obigen Mitteilungen müssen während des Überziehens stets gerührt werden, ein starkes Rühren darf man aber nicht ausüben. Dieses Rühren verhindert die Sedimentation der suspendierten Pigmentstoffe in dem Behälter der Überzugsflüssigkeit, versichert aber nicht die Suspensionsstabilität der Überzugsflüssigkeit in der Röhrenleitung des Zerstäubersystems, deren Länge - besonders im Falle der Betriebseinrichtungen - mehrere Meter beträgt. Dadurch lagern sich die Pigmentstoffe in der Röhrenleitung, bzw. in der Ausfalldüse ab und deren Offnungen können verstopft, bzw. die Reinigung der Einrichtung kann erschwert werden. Gleichzeitig ist wegen der abgelagerten Pigmentstoffe nötig, das Zerstäubersystem bei einem jeden Produktionsansatz sorgfältig zu reinigen, da die Öffnungen der Ausfalldüse bei dem Beginnen des folgenden Überziehens durch die in der Abmesspumpe abgelagerten und weitergelangten Körnchen verstopft werden. Several technical descriptions are provided by Röhm Pharma GmbH, the manufacturer of the products, for film coating using the above dispersions, but none of the above-mentioned disadvantages of polymer latex dispersions can be eliminated. In these processes, polyoxyethylene, polyvinylpyrroidone or hydroxypropylmethylcellulose are used to prevent the sedimentation of the pigment substances [Acta Pharm. Technol. 32, 146 (1986); "The practice of varnish coating", Röhm Pharma GmbH, Wisterstadt (1983) pages 64 to 74]. The coating liquids containing pigment substances according to the above notices must always be stirred during the coating process, but vigorous stirring is not permitted. This stirring prevents the sedimentation of the suspended pigment substances in the container of the coating liquid, but does not ensure the suspension stability of the coating liquid in the pipe line of the atomizing system, the length of which - especially in the case of the operating equipment - is several meters. As a result, the pigment substances are deposited in the tube line or in the outlet nozzle and their openings can become blocked or the cleaning of the device can be made more difficult. At the same time, because of the deposited pigment substances, it is necessary to carefully clean the atomizer system with each production batch, since the openings of the discharge nozzle are blocked by the granules deposited and advanced in the measuring pump when the subsequent coating begins.
Unsere obigen Beobachtungen werden auch durch die Erfahrungen der Röhm Pharma GmbH unterstützt, indem in einem ihrer letzten Instruktionshefte das folgende über das Filmüberziehen mit wässrigen Dispersionen geschrieben wird: Werden Pigmente oder andere feste Stoffe wegen der Verhinderung der Sedimentation in der Lackdispersion suspendiert, so soll man die Überzugssuspension während der ganzen Dauer des Überziehens rühren. Aus dem selben Grunde soll die zu der Ausfalldüse leitende Röhre möglichst am kürzesten ausgebaut werden. Our observations above are also supported by the experience of Röhm Pharma GmbH, in which the following is written in one of their last instruction booklets about film coating with aqueous dispersions: If pigments or other solid substances are suspended in the coating dispersion due to the prevention of sedimentation, one should stir the coating suspension for the entire duration of the coating. For the same reason, the tube leading to the outlet nozzle should be removed as short as possible.
Gemäss dem gegenwärtigen Stand der Technik sind also die obigen Probleme des Filmüberziehens mit wässrigen Pigmentdispersionen noch ungelöst. According to the current state of the art, the above problems of film coating with aqueous pigment dispersions are still unsolved.
Ziel der Erfindung ist demnach ein Filmüberziehverfahren, näher eine Überzugsflüssigkeit zu entwickeln, bei dem (der) die Sedimentation der in der Überzugsflüssigkeit dispergierfen Pigmentstoffe auch im Laufe der Anwendung wässriger polymerer Latexdispersionen als Filmbildner verhindert, in dieser Weise die Stabilität der Zusammensetzung der Überzugsflüssigkeit während des Überziehens gesichert und dadurch die Verstopfung des Zerstäubersystems vermieden und die Reinigung der Einrichtung erleichtert werden kann. The aim of the invention is accordingly a film coating process to develop a coating liquid in which the sedimentation of the pigment dispersed in the coating liquid also prevents the use of aqueous polymeric latex dispersions as film formers, in this way the stability of the composition of the coating liquid during the Secured pulling and thereby avoiding clogging of the atomizer system and cleaning the device can be facilitated.
Im Laufe unserer Versuche zwecks Erhöhung der Beständigkeit der mit wässrigen polymeren Dispersionen verfertigten Suspensionen wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Stabilität der Äthylacrylat/Methacrylsäure oder Äthylacrylat/Methylmethacrylat Kopolymer enthaltenden Pigmentsuspensionen (Handelsname: Eudragit) völlig gesichert werden kann, wenn die Pigmentsuspension 0,05 bis 0,5%, vorzugsweise 0,1 bis 0,2% Xanthangummi enthält. In the course of our experiments to increase the resistance of the suspensions made with aqueous polymeric dispersions, it has now surprisingly been found that the stability of the pigment suspensions containing ethyl acrylate / methacrylic acid or ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit) can be completely ensured if the pigment suspension is 0.05 contains up to 0.5%, preferably 0.1 to 0.2% xanthan gum.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zum Filmüberziehen pharmazeutischer Präparate mit wässrigen polymeren Dispersionen durch Anwendung einer wässrigen Latexdispersion der Kopolymere von Athylacrylat mit Methycrylsäure oder Äthylacrylat mit Methyimethacrylat. Erfindungs-gemäss geht man derart vor, dass man in der die wässrige polymere Dispersion enthaltenden Überzugsflüssigkeit Pigmentstoffe, bevorzugt Talk, Titandioxid, besonders bevorzugt Farbstoffpigmente, sus« pendiert und 0,05 bis 0,5% Xanthangummi, berechnet auf das Gesamtgewicht der Überzugsflüssigkeit, löst. The invention accordingly relates to a process for film coating pharmaceutical preparations with aqueous polymeric dispersions by using an aqueous latex dispersion of the copolymers of ethyl acrylate with methyl acrylic acid or ethyl acrylate with methyl methacrylate. According to the invention, the procedure is such that pigment substances, preferably talc, titanium dioxide, particularly preferably dye pigments, are suspended in the coating liquid containing the aqueous polymeric dispersion, and 0.05 to 0.5% xanthan gum, calculated on the total weight of the coating liquid, solves.
Der Xanthangummi ist ein natürliches Polysaccharid, das von dem Bakterium Xanthomonas campe-stris produziert wird. Ähnlich wie Cellulose, besteht das Skelett des Xanthangummis aus beta-1,4-Glu-kaneinheiten, während die Seitenketten Mannoseacetat, Mannose und Glucuronidsäure enthalten. Sein durchschnittliches Molekulargewicht beträgt einige Millionen Dalton. Xanthan gum is a natural polysaccharide that is produced by the bacterium Xanthomonas campe-stris. Similar to cellulose, the skeleton of xanthan gum consists of beta-1,4-glucan units, while the side chains contain mannose acetate, mannose and glucuronidic acid. Its average molecular weight is a few million daltons.
In der pharmazeutischen Industrie wird Xanthangummi als Trägermittel von Tabletten mit einer retardierten Wirkung und zur Erhöhung der Stabilität von Arzneimittelsuspensionen eingesetzt. Darum konnte man nicht erwarten, dass die Beständigkeit wässrige polymere Latexdispersionen enthaltender Suspensionen, die durch andere, in der pharmazeutischen Industrie angewandte Suspensionsstabilisiermittel (z.B. durch Polyvinylpyrroiidon, Hydroxypropyl-methylcellulose, Polyoxyethylene) nicht gesichert werden konnte, durch die Anwendung von Xanthangummi völlig gesichert werden kann. Für den Fachmann ist es bekannt, dass die Beständigkeit der Dispersionen durch komplizierte Wechselwirkungen (Oberflächenspannung, Adsorption, elektrische Ladung der Grenzflächen usw.) zwischen den disper-gierten Teilchen und dem Dispersionsmedium beeinflusst wird, wodurch die Stabilität der Dispersionen In the pharmaceutical industry, xanthan gum is used as a carrier for tablets with a delayed action and to increase the stability of drug suspensions. It was therefore not to be expected that the stability of suspensions containing aqueous polymer latex dispersions, which could not be guaranteed by other suspension stabilizers used in the pharmaceutical industry (e.g. by polyvinylpyrroidone, hydroxypropylmethylcellulose, polyoxyethylene), could be fully ensured by the use of xanthan gum . It is known to the person skilled in the art that the stability of the dispersions is influenced by complicated interactions (surface tension, adsorption, electrical charge at the interfaces, etc.) between the dispersed particles and the dispersion medium, which increases the stability of the dispersions
Eudragit L 30 D Eudragit EN 30 D Eudragit RS 30 D Eudragit RL 30 D Eudragit L 30 D Eudragit EN 30 D Eudragit RS 30 D Eudragit RL 30 D
Poly(MAS-EA) Poly(EA-MMA) Poly(EA-MMA-TAM) Poly(EA-MMS-TAM) Poly (MAS-EA) Poly (EA-MMA) Poly (EA-MMA-TAM) Poly (EA-MMS-TAM)
löslich über pH 5,5 unlöslich, hydrophob unlöslich, schwer durchdringlich unlöslich, leicht durchdringlich soluble above pH 5.5 insoluble, hydrophobically insoluble, difficult to penetrate insoluble, easily penetrable
3 3rd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
ttK ttK
CH 678 917 A5 CH 678 917 A5
nicht prognostiziert werden kann. Das ist besonders richtig in Fällen, wenn die Suspension sowohl feste Teilchen als auch sehr koagulationsempfindliche polymere Latexteilchen enthält. cannot be predicted. This is especially true in cases where the suspension contains both solid particles and polymer latex particles that are very sensitive to coagulation.
Die obigen Tatsachen werden durch unsere Erfahrungen unterstützt, indem Xanthangummi nicht in allen Eudragit enthaltenden wässrigen Dispersionen zur Suspensionsstabilisierung eingesetzt werden kann. Unserer Beobachtung nach kann er günstig im Falle einer Äthylacrylat- und Methyimethacrylat-Monomer enthaltenden Eudragit L 30 D wässrigen Dispersion verwendet werden, während Xanthangummi die Koagulation des Kopolymers in den Eudragit RS 30 D und Eudragit RL 30 wässrigen Dispersionen hervorruft, die auch 2,5, bzw. 5 Masse-% Trimethylammonium-methyimethacrylat-chlorid Monomer enthalten; in diesen Fällen kann Xanthangummi zur Verbesserung der Suspensionsstabilität nicht verwendet werden. The above facts are supported by our experience in that xanthan gum cannot be used in all aqueous dispersions containing Eudragit to stabilize the suspension. According to our observation, it can be used favorably in the case of an Eudragit L 30 D aqueous dispersion containing ethyl acrylate and methyl methacrylate monomer, while xanthan gum causes the coagulation of the copolymer in the Eudragit RS 30 D and Eudragit RL 30 aqueous dispersions, which is also 2.5 , or 5% by mass of trimethylammonium methyl methacrylate chloride monomer; in these cases, xanthan gum cannot be used to improve suspension stability.
Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Kopolymerisat eines 1:1 Gemisches von Äthylacrylat und Methacryisäure mit einem relativen Molekulargewicht von 250 000 als wässrige polymere Dispersion angewandt und 0,1 bis 0,2% Xanthangummi, auf das Gesamtgewicht der Oberzugsflüssigkeit berechnet, wird zugegeben. According to one embodiment of the process according to the invention, the copolymer of a 1: 1 mixture of ethyl acrylate and methacrylic acid with a relative molecular weight of 250,000 is used as an aqueous polymeric dispersion and 0.1 to 0.2% xanthan gum, calculated on the total weight of the coating liquid, is added .
Gemäss einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die wässrige Latexdispersion des Kopolymerisates eines 1,5:1 bis 1:1,5 Gemisches der Äthylacrylat- und Methylmeth-acrylat-Monomere mit einem relativen Molekulargewicht von 800 000 als wässrige polymere Dispersion angewandt und 0,1 bis 0,2% Xanthangummi, auf das Gesamtgewicht der Überzugsflüssigkeit berechnet, wird zugegeben. According to another embodiment of the process according to the invention, the aqueous latex dispersion of the copolymer of a 1.5: 1 to 1: 1.5 mixture of the ethyl acrylate and methyl methacrylate monomers with a relative molecular weight of 800,000 is used as an aqueous polymeric dispersion and 1 to 0.2% xanthan gum, calculated on the total weight of the coating liquid, is added.
Der Xanthangummi wird derart zugegeben, dass er in Wasser gelöst wird, dann die Pigmentstoffe in dieser kolloidalen Lösung suspendiert und schliesslich die Pigmentsuspension und die Latexsuspension des Kopolymers miteinander vermischt werden. The xanthan gum is added in such a way that it is dissolved in water, then the pigment substances are suspended in this colloidal solution and finally the pigment suspension and the latex suspension of the copolymer are mixed together.
Die Stabilität der in der obigen Weise hergestellten Überzugssuspensionen ist äusserst günstig: die Sedimentation der Pigmentstoffe ist sogar nach Stehen von 24 Stunden minimal, daher ist es unnötig, die Überzugssuspension während des Überziehens zu rühren, und die Pigmentstoffe werden in den Röhrenleitungen des Überziehsystems nicht präzipitiert. So wird durch die erfindungsgemässe beständige Überzugssuspension ermöglicht, das Filmüberziehen auch mit wässrigen Acrylat/Methacrylat kopoiyme-ren Latexdispersionen problemlos zu lösen. Die Ausfalldüse wird nicht verstopft und es wird unnötig, dass Zerstäubersystem im Falle des selben Präparates in den nacheinanderfolgenden Produktionsansätzen umständlich zu reinigen. Durch Beseitigung des Rührens der Überzugssuspension wird die Beständigkeit der kopolymeren Latexdispersion gegen Koagulation verbessert. Es wird überflüssig, die Röhrenleitung des Zerstäubersystems zum Überziehen mit Acrylat/Methacrylat kopolymeren Dispersionen durch weitere technische Operationen in die möglichst kürzeste Form neu zu montieren. Durch die Verhinderung der Präzipitation der Pigmentstoffe kann die Gleichheit des Farbtons der verschiedenen Produktionsansätze (Chargen) verbessert werden. Gleichzeitig ist die Menge des Xanthangummis, die zur Versicherung der Suspensionsstabilität benötigt wird, im Verhältnis zur Menge der filmbildenden polymeren Substanzen sehr niedrig, wodurch die Permeabilitäts-, bzw. Löslichkeitseigenschaften des sich bildenden Rimes nicht verändert werden; daher ist es unnötig, einen dickeren Überzug zur Herstellung von magensäureresistenten, bzw. Retardpräparaten anzuwenden, was bei der Verwendung einer höheren Menge wasserlöslicher Suspendierhilfsstoffe (wie z.B. Polyvinylpyrroiidon, Hydroxypropyl-methyl-cellulose) benötigt werden kann. The stability of the coating suspensions produced in the above manner is extremely favorable: the sedimentation of the pigment substances is minimal even after standing for 24 hours, so it is unnecessary to stir the coating suspension during the coating and the pigment substances are not precipitated in the tubes of the coating system . Thus, the permanent coating suspension according to the invention makes it possible to easily solve the film coating even with aqueous acrylate / methacrylate copolymer latex dispersions. The discharge nozzle is not clogged and it becomes unnecessary to laboriously clean the atomizer system in the case of the same preparation in the successive production batches. By eliminating the stirring of the coating suspension, the resistance of the copolymer latex dispersion to coagulation is improved. It is no longer necessary to re-assemble the tube line of the atomizer system for coating with acrylate / methacrylate copolymer dispersions in the shortest possible form by further technical operations. By preventing the pigment from precipitating, the uniformity of the color of the different production batches can be improved. At the same time, the amount of xanthan gum required to insure suspension stability is very low in relation to the amount of film-forming polymeric substances, as a result of which the permeability or solubility properties of the rime which forms are not changed; it is therefore unnecessary to use a thicker coating for the production of gastric acid-resistant or slow-release preparations, which may be required when using a higher amount of water-soluble suspending aids (such as polyvinylpyrroidone, hydroxypropylmethyl cellulose).
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden an Hand von Beispielen ohne Beschränkung des Schutzbegehrens näher erläutert. The process according to the invention is explained in more detail below using examples without restricting the request for protection.
Beispiel 1 example 1
Vergleich der Suspensionsstabilität von Überzugsflüssigkeiten Comparison of the suspension stability of coating liquids
10 g Talk (mikronisiert in einer Luftstrahlmühle des Typs Fryma J80) mit einer Teilchengrösse unter 20 (im (mikroskopische Messung) werden in einem Homogenisierapparat des Typs Ultra Turrax MG45 in den folgenden Flüssigkeiten suspendiert: 10 g of talc (micronized in an air jet mill of the type Fryma J80) with a particle size below 20 (im (microscopic measurement) are suspended in a homogenizer of the type Ultra Turrax MG45 in the following liquids:
1.90 ml ionenausgetauschtes Wasser 1.90 ml ion-exchanged water
2. Lösung von 0,2 g Xanthangummi in 90 ml tonenausgetauschtem Wasser 2. Solution of 0.2 g xanthan gum in 90 ml clay-exchanged water
3. Lösung von 1,0 g Polyoxyäthylen 6000 in 90 ml ionenausgetauschtem Wasser 3. Solution of 1.0 g of polyoxyethylene 6000 in 90 ml of ion-exchanged water
4. Lösung von 1,0 g Polyvinylpyrroiidon K25 in 90 ml ionenausgetauschtem Wasser 4. Solution of 1.0 g of polyvinylpyrroidone K25 in 90 ml of ion-exchanged water
5. Lösung von 1,0 g Avicel RC 981 in 90 ml ionenausgetauschtem Wasser. 5. Solution of 1.0 g Avicel RC 981 in 90 ml ion-exchanged water.
Zu je 50 ml der obigen Suspensionen werden 50 ml Eudragit L 30 D wässrige Dispersion gegeben, dann wird die Suspension 10 Minuten lang mitteis eines Laborrührers gerührt (Drehzahl: 60/Minute) und in einen Messzyiinder von 100 ml gefüllt. Die Höhe der am Unterteil des Messzylinders abgelagerten Talkschicht wird während des Stehens beobachtet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammen-gefasst: 50 ml of Eudragit L 30 D aqueous dispersion are added to each 50 ml of the above suspensions, then the suspension is stirred for 10 minutes using a laboratory stirrer (speed: 60 / minute) and filled into a measuring cylinder of 100 ml. The height of the talc layer deposited on the lower part of the measuring cylinder is observed while standing. The results are summarized in the following table:
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH678 917 A5 CH678 917 A5
Dauerdes Stehens Duration of standing
Bezeichnung des Musters 1 2 Designation of the pattern 1 2
3 3rd
4 4th
5 5
1 Stunde 1 hour
35 mm 35 mm
0 mm 0 mm
30 mm 30 mm
30 mm 30 mm
20 mm 20 mm
2 Stunden 2 hours
34 mm 34 mm
0 mm 0 mm
28 mm 28 mm
28 mm 28 mm
20 mm 20 mm
3 Stunden 3 hours
30 mm 30 mm
0 mm 0 mm
25 mm 25 mm
25 mm 25 mm
20 mm 20 mm
24 Stunden 24 hours
30 mm 30 mm
2mm 2mm
25 mm 25 mm
25 mm 25 mm
20 mm 20 mm
Aufgrund der Messergebnisse ist ersichtlich, dass die Stabilität der Talksuspension durch die zur Stabilisierung von Arzneimittelsuspensionen bisher verwendeten Stabilisiermittel [Polyoxyethylen, Polyvinylpyrroiidon oder Avicel RC 581 (auf mikrokristalline Celluiose aufgetragenes Natriumsalz der Car-boxymethylcellulose)] im Gegensatz zur Anwendung von 0,1% Xanthangummi (Zusammensetzung 2) nicht gesichert werden kann. Die nach 2 Stunden gemessenen Zahlwerte bedeuten die Verdichtung der Suspension, wodurch das Auswaschen der abgeschiedenen Suspension aus der Röhrenleitung des Überziehsystems praktisch erschwert wird. Based on the measurement results, it can be seen that the stability of the talc suspension due to the stabilizing agents previously used to stabilize drug suspensions [polyoxyethylene, polyvinylpyrroiidone or Avicel RC 581 (sodium salt of carboxymethyl cellulose applied to microcrystalline cellulose), in contrast to the use of 0.1% xanthan gum (Composition 2) cannot be secured. The numerical values measured after 2 hours mean the compression of the suspension, which makes washing out the separated suspension from the tubing of the coating system practically more difficult.
Beispiel 2 Example 2
Filmüberziehen mit Xanthangummi, bzw. Polyvinylpyrroiidon enthaltender Überzugsflüssigkeit Film coating with xanthan gum or coating liquid containing polyvinylpyrroidone
Nach Ausrüsten einer Fluidisiereinrichtung des Typs WSG 5 mit einer Wursters Filmüberziehvorrichtung von 6" werden 1 kg bikonvexe Tabletten mit einem Gewicht von je 80 mg und einem Durchmesser von 6 mm in den Behälter der Einrichtung gewogen. Jede Tablette enthält 3 g Setastin als Wirkstoff. Die Überzugsflüssigkeit wird folgenderweise hergestellt. After equipping a fluidizing device of the type WSG 5 with a Wursters film covering device of 6 ", 1 kg of biconvex tablets weighing 80 mg each and having a diameter of 6 mm are weighed into the container of the device. Each tablet contains 3 g of setastin as active ingredient Coating liquid is produced as follows.
AV Xanthangummi enthaltende Überzuasflüssiakeit Liquid containing xanthan gum
I.1 g Xanthangummi wird mit 175 ml ionenausgetauschtem Wasser gemischt und das Gemisch wird 24 Stunden lang schwellen, bzw. sich lösen gelassen. I.1 g of xanthan gum is mixed with 175 ml of ion-exchanged water and the mixture will swell or dissolve for 24 hours.
II. Die obige Lösung wird in den Behälter eines Labor-Homogenisierapparates (Typ 302) eingewogen, 19 g mikronisierter Talk gemäss Beispiel 1 und 8 g 35%ige wässrige Dimethylpolysiloxan-Dispersion werden zugegeben und die Substanzen werden bei einer Drehzahl von 7000/min homogenisiert. II. The above solution is weighed into the container of a laboratory homogenizer (type 302), 19 g of micronized talc according to Example 1 and 8 g of 35% aqueous dimethylpolysiloxane dispersion are added and the substances are homogenized at a speed of 7000 / min .
III. Zur Suspension gemäss II werden 201 g Eudragit L 30D wässrige Dispersion gegeben und mit ionenausgetauschtem Wasser bis auf 450 g ergänzt. Die Suspension wird mit einem Laborrührer bei einer Drehzahl von 60/min vermischt und während des Überziehens ohne Rühren verwendet. III. 201 g of Eudragit L 30D aqueous dispersion are added to the suspension according to II and supplemented with ion-exchanged water up to 450 g. The suspension is mixed with a laboratory stirrer at a speed of 60 / min and used during the coating without stirring.
Bi Polwinvlpvrrolidon enthaltende Überzuasflüssiakeit Overflow liquid containing bi polwinvlpvrrolidone
Die Überzugsflüssigkeit wird nach A) mit der Ausnahme hergestellt, dass 5 g Polyvinylpyrroiidon (Koliidon K25) als Suspensionsstabilisiermittel anstatt des Xanthangummis verwendet werden. Das Filmüberziehen wird unter Anwendung der folgenden Parameter ausgeführt: The coating liquid is prepared according to A) with the exception that 5 g of polyvinylpyrroiidone (Koliidon K25) are used as a suspension stabilizer instead of the xanthan gum. Film coating is carried out using the following parameters:
Temperatur der eintretenden Luft: 80°C Incoming air temperature: 80 ° C
Dosiergeschwindigkeit der Überzugsflüssigkeit 15 ml/min Dosing speed of the coating liquid 15 ml / min
Drude der Zerstäubelluft 1,5 bar Drude of atomizing air 1.5 bar
Dauer des Überziehens 30 Minuten Covering time 30 minutes
Versuchserfahrunaen Experimental experiences
A) Mit der Xanthangummi enthaltenden Überzugsflüssigkeit (erfindungsgemässes Verfahren) A) With the coating liquid containing xanthan gum (method according to the invention)
- Hielt man die Überzugsflüssigkeit während des Überziehens ohne Rühren, so wurde kein Talk aus der Flüssigkeit präzipitiert. If the coating liquid was kept without stirring during the coating process, no talc was precipitated from the liquid.
- Während des Überziehens schied sich kein fester Stoff in der Röhrenleitung ab und diese konnte durch Waschen mit Wasser gereinigt werden. - During the covering, no solid material separated out in the pipe line and this could be cleaned by washing with water.
- In der Ausfalldüse lagerte sich kein fester Stoff ab, diese konnte durch Waschen mit Wasser gereinigt werden. - No solid material was deposited in the discharge nozzle, which could be cleaned by washing with water.
- Im Laufe der Prüfung der Magensäure-Widerstandsfähigkeit gemäss den Vorschriften der USP XXI (Messung des Auslösens während 2 Stunden in einer Pufferlösung von pH 1,2 bei 37°C) löste sich kein Wirkstoff aus. - In the course of the test of gastric acid resistance according to the regulations of USP XXI (measurement of the release for 2 hours in a buffer solution of pH 1.2 at 37 ° C), no active ingredient was released.
5 5
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
RR RR
CH678 917 A5 CH678 917 A5
B) Mit der Polyvinylpyrroiidon enthaltenden Oberzugsflüssigkeit (vergleichendes Beispiel) B) With the coating liquid containing polyvinylpyrroidone (comparative example)
—Trotz dem stetigen Rühren (mit einem Laborrührer, mit einer Drehzahl von 60/min) wurde eine Sedimentation des Talks aus der Überzugsflüssigkeit in einer Dicke von 2 bis 3 mm an der Kante des Unterteiles des Behälters beobachtet. —In spite of the constant stirring (with a laboratory stirrer, at a speed of 60 / min), sedimentation of the talc from the coating liquid in a thickness of 2 to 3 mm was observed at the edge of the lower part of the container.
- Im Laufe des Überziehens bildete sich eine Ablagerung, die ein Viertel des Querschnittes der Röhrenleitung betrug, die nur durch die mechanische Reinigung der Leitung entfernt werden konnte. - In the course of the coating, a deposit formed that was a quarter of the cross-section of the pipe, which could only be removed by mechanical cleaning of the pipe.
- infolge der relativ kurzen Dauer des Überziehens (30 Minuten) wurde die Ausfalldüse nicht verstopft, der in der Ausfalldüse abgelagerte Talk konnte aber nur durch den völligen Abbau der Ausfalldü-se entfernt werden. - Due to the relatively short duration of the coating (30 minutes), the nozzle was not blocked, but the talc deposited in the nozzle could only be removed by completely removing the nozzle.
- Im Laufe der Magensäure-Widerstandsfähigkeit nach den Vorschriften der USP XXI wurden 5 bis 8% des Wirkstoffes während 2 Stunden in einem künstlichen Magensaft (Pufferlösung von pH 1,2) ausgelöst. Dies kann durch die verminderte Wasserschlussfähigkeit des Uberzugs infolge der Verwendung einer höheren Menge von Polyvinylpyrroiidon erklärt werden. - In the course of gastric acid resistance according to the regulations of USP XXI, 5 to 8% of the active ingredient was released for 2 hours in an artificial gastric juice (buffer solution of pH 1.2). This can be explained by the reduced water tightness of the coating due to the use of a higher amount of polyvinylpyrroidone.
Beispiel 3 Example 3
Filmüberziehen mittels Xanthangummi enthaltender, bzw. nicht enthaltender Oberzugsflüssigkeit Cover the film with a coating liquid containing or not containing xanthan gum
In eine Einrichtung des Typs Glatt GC mit einem perforierten Kesselmantel werden 6,0 kg bikonvexe Tabletten mit einem Gewicht von je 200 mg und einem Durchmesser von 8 mm gewogen. Die Tabletten enthalten Pancreatin als Wirkstoff. 6.0 kg of biconvex tablets, each weighing 200 mg and having a diameter of 8 mm, are weighed into a device of the Glatt GC type with a perforated shell. The tablets contain pancreatin as the active ingredient.
Die Oberzugsflüssigkeit wird folgenderweise hergestellt: The top coat liquid is made as follows:
AY Xanthangummi enthaltende Überzuasflüssiakeit AY liquid containing xanthan gum
1.4.2 g Xanthangummi werden 1100 g ionenausgetauschtem Wasser beigemischt, das Gemisch wird 2 Stunden lang schwellen gelassen, dann werden 108 g Talk und 22 g Titandioxyd zugegeben. Die Suspension wird mit einem Laborrührer 10 Minuten lang gerührt, dann zweimal in einer mit Zahnscheibe versehenen Kolloidmühle des Typs Fryma MZ 80 homogenisiert. 1.4.2 g of xanthan gum are added to 1100 g of ion-exchanged water, the mixture is left to swell for 2 hours, then 108 g of talc and 22 g of titanium dioxide are added. The suspension is stirred with a laboratory stirrer for 10 minutes, then homogenized twice in a Fryma MZ 80 colloid mill equipped with a toothed disc.
IL Zu 720 g Eudragit L 30D wässriger Dispersion werden 65,0 g Citroflex 2 (Diäthylcitrat) Weichmacher gegeben, dann wird das Gemisch 2 Stunden lang mittels eines Laborrührers mit einer Drehzahl von 60/min gerührt. IL 65.0 g of Citroflex 2 (diethyl citrate) plasticizer are added to 720 g of Eudragit L 30D aqueous dispersion, then the mixture is stirred for 2 hours using a laboratory stirrer at a speed of 60 / min.
Iii. 26,0 g 23%ige wässrige schaumbekämpfende Silikonemulsion werden mit 50,0 ml Wasser verdünnt. Die drei obigen Gemische werden in ein Gefäss von 4 Liter gegossen und 15 Minuten lang gerührt. Iii. 26.0 g of 23% aqueous foam-fighting silicone emulsion are diluted with 50.0 ml of water. The three above mixtures are poured into a 4 liter jar and stirred for 15 minutes.
BY Überzuasflüssiakeit ohne Xanthangummi BY Liquid without xanthan gum
Die Überzugsflüssigkeit wird gemäss A) mit der Ausnahme hergestellt, dass kein Xanthangummi der Suspension gemäss I zugegeben wird und der Talk sowie Titandioxid nur in ionenausgetauschtem Wasser suspendiert werden. The coating liquid is prepared according to A) with the exception that no xanthan gum is added to the suspension according to I and the talc and titanium dioxide are only suspended in ion-exchanged water.
Das Filmüberziehen wird unter Anwendung der folgenden Parameter ausgeführt: Film coating is carried out using the following parameters:
Drehzahl des Kessels: Boiler speed:
15bis18/min 15 to 18 / min
Dosieigeschwindigkeit: Dosing speed:
14 ml/min 14 ml / min
Zerstäubungsdruck: Atomization pressure:
2.8 bar 2.8 bar
Temperatur der eintretenden Luft: Incoming air temperature:
50°C 50 ° C
Temperatur des Kömchenbettes: Temperature of the Kömchen bed:
42°C 42 ° C
Dauer des Überziehens: Duration of coating:
2,5 Stunden 2.5 hours
Versuchserfahrunaen Experimental experiences
- Hielt man die Oberzugsflüssigkeit während des Oberziehens ohne Rühren, so wurde kein fester Stoff während einer Überziehungsdauer von 2,5 Stunden im Flüssigkeitsbehälter abgelagert. - If the top coating liquid was kept without stirring during the top coating, no solid matter was deposited in the liquid container for a coating period of 2.5 hours.
- Im Laufe des Überziehens wurde kein fester Stoff in der Röhrenleitung präzipitiert, die Leitung konnte am Ende des Überziehens durch Waschen mit Wasser gereinigt werden. - In the course of the coating, no solid material was precipitated in the tube line, the line could be cleaned by washing with water at the end of the coating.
- Kein fester Stoff lagerte sich in der Ausfalldüse ab, die Ausfalldüse konnte durch Waschen mit Wasser gereinigt werden. - No solid material was deposited in the drop nozzle, the drop nozzle could be cleaned by washing with water.
- Die Magensäure-Widerstandsfähigkeit der überzogenen Körnchen entsprach den Vorschriften der USP XXI. - The gastric acid resistance of the coated granules complied with the regulations of USP XXI.
6 6
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
GH 678 917 A5 GH 678 917 A5
B) Überzuasflüssiakeit ohne Xanthangummi (vergleichendes Beispiel) B) excess liquid without xanthan gum (comparative example)
- Trotz dem stetigen Rühren (mit einem Laborrührer bei einer Drehzahl von 100/min) wurde die Sedimentation eines festen Stoffes in einer Dicke von 3 bis 4 mm an der Kante des Unterteiles des Behälters beobachtet. - Despite the constant stirring (with a laboratory stirrer at a speed of 100 / min), the sedimentation of a solid substance in a thickness of 3 to 4 mm was observed at the edge of the lower part of the container.
- Im Laufe des Überziehens bildete sich eine Ablagerung in der Röhrenleitung, die ein Drittel des Querschnittes der Leitung betrug, die nur durch mechanische Reinigung der Leitung entfernt werden konnte. - In the course of the covering, a deposit formed in the pipe line, which was one third of the cross-section of the line, which could only be removed by mechanical cleaning of the line.
- Nach einem Betrieb von etwa 100 Minuten wurde die Ausfalldüse verstopft und sie konnte nur durch den völligen Abbau der Düse gereinigt werden. Am Ende des Überziehens (weitere Zerstäubung 50 Minuten lang) wurde wiederum die bedeutende Ablagerung eines festen Stoffes in der Ausfalldüse beobachtet. - After about 100 minutes of operation, the drop nozzle became blocked and could only be cleaned by completely removing the nozzle. At the end of the coating (further atomization for 50 minutes), the significant deposition of a solid substance in the discharge nozzle was again observed.
- Die Magensäure-Wiederstandsfähigkeit der überzogenen Körnchen entsprach den Vorschriften der .USP XXI. - The gastric acid resistance of the coated granules complied with the regulations of .USP XXI.
- Durch die Menge des in der Röhrenleitung des Überziehsystems abgelagerten Titandioxids und Talks wurde die Deckfähigkeit des Überzugs vermindert, wodurch die Farbe dieses Überzugs nicht so weiss war, wie die Farbe der mittels Xanthangummi enthaltender Überzugsflüssigkeit hergestellten Filmtabletten. The amount of titanium dioxide and talc deposited in the tubing of the coating system reduced the opacity of the coating, as a result of which the color of this coating was not as white as the color of the film-coated tablets containing xanthan gum.
Bewertung rating
Der in der Überzugsflüssigkeit verwendete Xanthangummi versichert die Suspensionsstabilität der in der Überzugsflüssigkeit suspendierten Pigmentstoffe, wodurch die technische Ausführung des Überziehens erleichtert, die Stabilität der Zusammensetzung der Überzugsflüssigkeit versichert (kein fester Stoff wird präzipitiert) und gleichzeitig die Magensäure-Widerstandsfähigkeit des Überzugs nicht nachteilig beeinflusst wird. The xanthan gum used in the coating liquid ensures the suspension stability of the pigment substances suspended in the coating liquid, which facilitates the technical execution of the coating, ensures the stability of the composition of the coating liquid (no solid substance is precipitated) and at the same time does not adversely affect the gastric acid resistance of the coating .
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