CH678917A5

CH678917A5 -

Info

Publication number: CH678917A5
Application number: CH2388/89A
Authority: CH
Inventors: Denes Bezzegh; Pal Dr Fekete; Maria-Ignacz Kiraly; Janos Tombor
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1988-06-29
Filing date: 1989-06-27
Publication date: 1991-11-29
Also published as: JPH0248521A; ATA159989A; DE3921403A1; FR2633517B1; GB2220142A; AT400297B; FR2633517A1; NL8901655A; HU202120B; GB8914906D0; GB2220142B; IT8921024A0; HUT52965A; IT1230167B

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Überziehen von pharmazeutischen Präparaten mit wässrigen polymeren Dispersionen durch Anwendung einer wässrigen Latexdispersion von Copolymeren des Athylacrylates mit Methacryisäure oder des Äthylacryiates mit Methyimethacrylat.

Anstatt des Dragierens mit Zuckerbasis, das heute als klassisch betrachtet werden kann, wird das Filmüberziehen in dem letzten Jahrzehnt zum Überziehen von Arzneimitteltabletten immer mehr angewandt.

Derzeit können die wässrige Überzugsflüssigkeit verwendenden Verfahren als die modernsten Methoden der Filmüberziehverfahren betrachtet werden, die sowohl vom Standpunkt der Produktivität und des Energieaufwandes als auch in Anbetracht des Umwelt- und Gesundheitsschutzes günstiger sind, als die früheren, herkömmlichen Verfahren mit Zuckerbasis bzw. mit Lösungsmittelbasis.

In den wässrigen Filmüberziehverfahren werden grundlegend zweierlei Systeme betreffend das Auftragen des filmbildenden Materials verwendet:

— Uberzugssysteme, die in Wasser kolloidal lösliche filmbildende Substanzen, in erster Linie verschiedene Celluloseäther (z.B. Hydroxypropyl-methylceliulose), Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon und seine Copolymere, Polyoxyäthylen usw. enthalten; und

— wasserunlösliche Polymere enthaltende Überzugssysteme, wo das Polymer in Form einer wässrigen Latexdispersion verwendet wird.

Die wässrigen polymeren Latexdispersionen sind milchartige Flüssigkeiten, die die filmbildende poly-mere Substanz als submikroskopische, kugelförmige Latexteilchen mit einer Grösse von einigen Zehntelmillimetern enthalten. Im Laufe des Filmüberziehens schmelzen diese Teilchen miteinander bei dem Verdampfen des Wassers zusammen und bilden einen kontinuierlichen Film. Die wässrigen Latexdispersio-nen werden durch Emulsionspolymerisation, z.B. aus Vinylacetat-, Acrylat- und Methacrylat-Monome-ren hergestellt. Neben diesen sogenannten echten Latexdispersionen sind auch die sogenannten Pseudolatexdispersionen in den letzten Jahren erschienen, die durch nachträgliche Dispergierung hochmolekularer Substanzen (z.B. Äthylcellulose, Celluloseacetat-phthalat, Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat) hergestellt werden.

Im Falle der in Wasser kolloidal gelösten Filmbildner ist es leichter, das Filmüberziehen technisch zu verwirklichen, als durch die Anwendung wässriger polymerer Latexdispersionen, da die polymeren Latexkörnchen der letzteren zur Koagulation sehr geneigt sind, wodurch die Überzugsflüssigkeit eine irreversible Änderung durch starkes Rühren, Verschiebung des pH-Wertes, Zugabe einiger Pigmentstoffe oder Temperaturänderung leiden und das Polymer aus dem System präzipitiert werden kann. Aus praktischem Standpunkt kann vorwiegend die unter Wirkung des Rührens eintretende Koagulation der Überzugsflüssigkeit ein Problem bedeuten, nämlich konnte das Rühren der Überzugsflüssigkeit im Falle der bisher verwendeten Verfahren nicht eliminiert werden, weil die in der Überzugsfiüssigkeit suspendierten Pigmentstoffe dadurch präzipitiert worden wären. Durch diese Probleme wird die Verbreitung der mittels wässriger polymerer Latexdispersionen ausgeführten Verfahren stark erschwert, obgleich der Anspruch auf solche Dispersionen immer mehr zunimmt. Durch die Anwendung der im Wasser kolloidal löslichen Filmbildner können natürlich nur wasserlösliche Filmüberzüge hergestellt werden, während die Verwendung der Filmüberziehverfahren mit organischen Lösungsmitteln derzeit bei der Herstellung von Präparaten mit retardierter Auslösung, bzw. Magensäure-Resistenz entscheidend ist Die Anwendung der Filmüberziehverfahren mit organischen Lösungsmitteln ist aber heute wegen ihrer bekannten Feuer-und Explosionsgefährlichkeit, gesundheit- und umweltschädigenden Wirkung unerwünscht^

Infolge der obigen Probleme erscheint ein immer dringender Anspruch auf wässrige Überziehverfahren, mittels deren auch wasserunlösliche Filmüberzüge mit einer befriedigenden Sicherheit hergestellt werden können, bei deren Anwendung die Veränderung der Zusammensetzung der Überzugsflüssigkeit wegen der Sedimentation der Pigmentstoffe vermieden werden kann und die Reinigungsoperationen der Einrichtung durch Verhinderung der Sedimentation der Pigmentstoffe vermindert sowie die Verstopfung der Ausfalldüse beseitigt werden können. Von den zum Filmüberziehen verwendeten wässrigen polymeren Latexemulsionen werden die Produkte, die aus Acrylat- und Methacrylat-Monomeren durch Emulsionspolymerisation hergestellt und unter dem Handelsnamen Eudragit® in Verkehr gebracht werden, meist verbreitet angewandt. Von der Monomerenzusammensetzung abhängig verändern sich die Lös-lichkeitseigenschaften dieser Polymere in der folgenden Weise:

Monomer

Bezeichnung

Methacryisäure

Methyimethacrylat

Äthylacrylat

Trimethylammonium-äthylmethacrylat-chlorid

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Die Handelsnamen, Zusammensetzung und Löslichkeit der kopolymeren Latexdispersionen sind wie folgt:

Zum Filmüberziehen mittels der obigen Dispersionen werden mehrere technische Beschreibungen von der Röhm Pharma GmbH, dem Hersteller der Produkte, mitgeteilt, die oben erwähnten Nachteile der polymeren Latexdispersionen können aber durch keine davon beseitigt werden. Bei diesen Verfahren werden Polyoxyäthylen, Polyvinylpyrroiidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose verwendet, um die Sedimentation der Pigmentstoffe zu verhindern [Acta Pharm. Technol. 32, 146 (1986); «Die Praxis der Lack-dragierung», Röhm Pharma GmbH, Wisterstadt (1983) Seiten 64 bis 74]. Die Pjgmentstoffe enthaltenden Überzugsflüssigkeiten gemäss den obigen Mitteilungen müssen während des Überziehens stets gerührt werden, ein starkes Rühren darf man aber nicht ausüben. Dieses Rühren verhindert die Sedimentation der suspendierten Pigmentstoffe in dem Behälter der Überzugsflüssigkeit, versichert aber nicht die Suspensionsstabilität der Überzugsflüssigkeit in der Röhrenleitung des Zerstäubersystems, deren Länge - besonders im Falle der Betriebseinrichtungen - mehrere Meter beträgt. Dadurch lagern sich die Pigmentstoffe in der Röhrenleitung, bzw. in der Ausfalldüse ab und deren Offnungen können verstopft, bzw. die Reinigung der Einrichtung kann erschwert werden. Gleichzeitig ist wegen der abgelagerten Pigmentstoffe nötig, das Zerstäubersystem bei einem jeden Produktionsansatz sorgfältig zu reinigen, da die Öffnungen der Ausfalldüse bei dem Beginnen des folgenden Überziehens durch die in der Abmesspumpe abgelagerten und weitergelangten Körnchen verstopft werden.

Unsere obigen Beobachtungen werden auch durch die Erfahrungen der Röhm Pharma GmbH unterstützt, indem in einem ihrer letzten Instruktionshefte das folgende über das Filmüberziehen mit wässrigen Dispersionen geschrieben wird: Werden Pigmente oder andere feste Stoffe wegen der Verhinderung der Sedimentation in der Lackdispersion suspendiert, so soll man die Überzugssuspension während der ganzen Dauer des Überziehens rühren. Aus dem selben Grunde soll die zu der Ausfalldüse leitende Röhre möglichst am kürzesten ausgebaut werden.

Gemäss dem gegenwärtigen Stand der Technik sind also die obigen Probleme des Filmüberziehens mit wässrigen Pigmentdispersionen noch ungelöst.

Ziel der Erfindung ist demnach ein Filmüberziehverfahren, näher eine Überzugsflüssigkeit zu entwickeln, bei dem (der) die Sedimentation der in der Überzugsflüssigkeit dispergierfen Pigmentstoffe auch im Laufe der Anwendung wässriger polymerer Latexdispersionen als Filmbildner verhindert, in dieser Weise die Stabilität der Zusammensetzung der Überzugsflüssigkeit während des Überziehens gesichert und dadurch die Verstopfung des Zerstäubersystems vermieden und die Reinigung der Einrichtung erleichtert werden kann.

Im Laufe unserer Versuche zwecks Erhöhung der Beständigkeit der mit wässrigen polymeren Dispersionen verfertigten Suspensionen wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Stabilität der Äthylacrylat/Methacrylsäure oder Äthylacrylat/Methylmethacrylat Kopolymer enthaltenden Pigmentsuspensionen (Handelsname: Eudragit) völlig gesichert werden kann, wenn die Pigmentsuspension 0,05 bis 0,5%, vorzugsweise 0,1 bis 0,2% Xanthangummi enthält.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zum Filmüberziehen pharmazeutischer Präparate mit wässrigen polymeren Dispersionen durch Anwendung einer wässrigen Latexdispersion der Kopolymere von Athylacrylat mit Methycrylsäure oder Äthylacrylat mit Methyimethacrylat. Erfindungs-gemäss geht man derart vor, dass man in der die wässrige polymere Dispersion enthaltenden Überzugsflüssigkeit Pigmentstoffe, bevorzugt Talk, Titandioxid, besonders bevorzugt Farbstoffpigmente, sus« pendiert und 0,05 bis 0,5% Xanthangummi, berechnet auf das Gesamtgewicht der Überzugsflüssigkeit, löst.

Der Xanthangummi ist ein natürliches Polysaccharid, das von dem Bakterium Xanthomonas campe-stris produziert wird. Ähnlich wie Cellulose, besteht das Skelett des Xanthangummis aus beta-1,4-Glu-kaneinheiten, während die Seitenketten Mannoseacetat, Mannose und Glucuronidsäure enthalten. Sein durchschnittliches Molekulargewicht beträgt einige Millionen Dalton.

In der pharmazeutischen Industrie wird Xanthangummi als Trägermittel von Tabletten mit einer retardierten Wirkung und zur Erhöhung der Stabilität von Arzneimittelsuspensionen eingesetzt. Darum konnte man nicht erwarten, dass die Beständigkeit wässrige polymere Latexdispersionen enthaltender Suspensionen, die durch andere, in der pharmazeutischen Industrie angewandte Suspensionsstabilisiermittel (z.B. durch Polyvinylpyrroiidon, Hydroxypropyl-methylcellulose, Polyoxyethylene) nicht gesichert werden konnte, durch die Anwendung von Xanthangummi völlig gesichert werden kann. Für den Fachmann ist es bekannt, dass die Beständigkeit der Dispersionen durch komplizierte Wechselwirkungen (Oberflächenspannung, Adsorption, elektrische Ladung der Grenzflächen usw.) zwischen den disper-gierten Teilchen und dem Dispersionsmedium beeinflusst wird, wodurch die Stabilität der Dispersionen

Eudragit L 30 D Eudragit EN 30 D Eudragit RS 30 D Eudragit RL 30 D

Poly(MAS-EA) Poly(EA-MMA) Poly(EA-MMA-TAM) Poly(EA-MMS-TAM)

löslich über pH 5,5 unlöslich, hydrophob unlöslich, schwer durchdringlich unlöslich, leicht durchdringlich

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nicht prognostiziert werden kann. Das ist besonders richtig in Fällen, wenn die Suspension sowohl feste Teilchen als auch sehr koagulationsempfindliche polymere Latexteilchen enthält.

Die obigen Tatsachen werden durch unsere Erfahrungen unterstützt, indem Xanthangummi nicht in allen Eudragit enthaltenden wässrigen Dispersionen zur Suspensionsstabilisierung eingesetzt werden kann. Unserer Beobachtung nach kann er günstig im Falle einer Äthylacrylat- und Methyimethacrylat-Monomer enthaltenden Eudragit L 30 D wässrigen Dispersion verwendet werden, während Xanthangummi die Koagulation des Kopolymers in den Eudragit RS 30 D und Eudragit RL 30 wässrigen Dispersionen hervorruft, die auch 2,5, bzw. 5 Masse-% Trimethylammonium-methyimethacrylat-chlorid Monomer enthalten; in diesen Fällen kann Xanthangummi zur Verbesserung der Suspensionsstabilität nicht verwendet werden.

Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Kopolymerisat eines 1:1 Gemisches von Äthylacrylat und Methacryisäure mit einem relativen Molekulargewicht von 250 000 als wässrige polymere Dispersion angewandt und 0,1 bis 0,2% Xanthangummi, auf das Gesamtgewicht der Oberzugsflüssigkeit berechnet, wird zugegeben.

Gemäss einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die wässrige Latexdispersion des Kopolymerisates eines 1,5:1 bis 1:1,5 Gemisches der Äthylacrylat- und Methylmeth-acrylat-Monomere mit einem relativen Molekulargewicht von 800 000 als wässrige polymere Dispersion angewandt und 0,1 bis 0,2% Xanthangummi, auf das Gesamtgewicht der Überzugsflüssigkeit berechnet, wird zugegeben.

Der Xanthangummi wird derart zugegeben, dass er in Wasser gelöst wird, dann die Pigmentstoffe in dieser kolloidalen Lösung suspendiert und schliesslich die Pigmentsuspension und die Latexsuspension des Kopolymers miteinander vermischt werden.

Die Stabilität der in der obigen Weise hergestellten Überzugssuspensionen ist äusserst günstig: die Sedimentation der Pigmentstoffe ist sogar nach Stehen von 24 Stunden minimal, daher ist es unnötig, die Überzugssuspension während des Überziehens zu rühren, und die Pigmentstoffe werden in den Röhrenleitungen des Überziehsystems nicht präzipitiert. So wird durch die erfindungsgemässe beständige Überzugssuspension ermöglicht, das Filmüberziehen auch mit wässrigen Acrylat/Methacrylat kopoiyme-ren Latexdispersionen problemlos zu lösen. Die Ausfalldüse wird nicht verstopft und es wird unnötig, dass Zerstäubersystem im Falle des selben Präparates in den nacheinanderfolgenden Produktionsansätzen umständlich zu reinigen. Durch Beseitigung des Rührens der Überzugssuspension wird die Beständigkeit der kopolymeren Latexdispersion gegen Koagulation verbessert. Es wird überflüssig, die Röhrenleitung des Zerstäubersystems zum Überziehen mit Acrylat/Methacrylat kopolymeren Dispersionen durch weitere technische Operationen in die möglichst kürzeste Form neu zu montieren. Durch die Verhinderung der Präzipitation der Pigmentstoffe kann die Gleichheit des Farbtons der verschiedenen Produktionsansätze (Chargen) verbessert werden. Gleichzeitig ist die Menge des Xanthangummis, die zur Versicherung der Suspensionsstabilität benötigt wird, im Verhältnis zur Menge der filmbildenden polymeren Substanzen sehr niedrig, wodurch die Permeabilitäts-, bzw. Löslichkeitseigenschaften des sich bildenden Rimes nicht verändert werden; daher ist es unnötig, einen dickeren Überzug zur Herstellung von magensäureresistenten, bzw. Retardpräparaten anzuwenden, was bei der Verwendung einer höheren Menge wasserlöslicher Suspendierhilfsstoffe (wie z.B. Polyvinylpyrroiidon, Hydroxypropyl-methyl-cellulose) benötigt werden kann.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden an Hand von Beispielen ohne Beschränkung des Schutzbegehrens näher erläutert.

Beispiel 1

Vergleich der Suspensionsstabilität von Überzugsflüssigkeiten

10 g Talk (mikronisiert in einer Luftstrahlmühle des Typs Fryma J80) mit einer Teilchengrösse unter 20 (im (mikroskopische Messung) werden in einem Homogenisierapparat des Typs Ultra Turrax MG45 in den folgenden Flüssigkeiten suspendiert:

1.90 ml ionenausgetauschtes Wasser

2. Lösung von 0,2 g Xanthangummi in 90 ml tonenausgetauschtem Wasser

3. Lösung von 1,0 g Polyoxyäthylen 6000 in 90 ml ionenausgetauschtem Wasser

4. Lösung von 1,0 g Polyvinylpyrroiidon K25 in 90 ml ionenausgetauschtem Wasser

5. Lösung von 1,0 g Avicel RC 981 in 90 ml ionenausgetauschtem Wasser.

Zu je 50 ml der obigen Suspensionen werden 50 ml Eudragit L 30 D wässrige Dispersion gegeben, dann wird die Suspension 10 Minuten lang mitteis eines Laborrührers gerührt (Drehzahl: 60/Minute) und in einen Messzyiinder von 100 ml gefüllt. Die Höhe der am Unterteil des Messzylinders abgelagerten Talkschicht wird während des Stehens beobachtet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammen-gefasst:

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Dauerdes Stehens

Bezeichnung des Musters 1 2

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24 Stunden

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2mm

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Aufgrund der Messergebnisse ist ersichtlich, dass die Stabilität der Talksuspension durch die zur Stabilisierung von Arzneimittelsuspensionen bisher verwendeten Stabilisiermittel [Polyoxyethylen, Polyvinylpyrroiidon oder Avicel RC 581 (auf mikrokristalline Celluiose aufgetragenes Natriumsalz der Car-boxymethylcellulose)] im Gegensatz zur Anwendung von 0,1% Xanthangummi (Zusammensetzung 2) nicht gesichert werden kann. Die nach 2 Stunden gemessenen Zahlwerte bedeuten die Verdichtung der Suspension, wodurch das Auswaschen der abgeschiedenen Suspension aus der Röhrenleitung des Überziehsystems praktisch erschwert wird.

Beispiel 2

Filmüberziehen mit Xanthangummi, bzw. Polyvinylpyrroiidon enthaltender Überzugsflüssigkeit

Nach Ausrüsten einer Fluidisiereinrichtung des Typs WSG 5 mit einer Wursters Filmüberziehvorrichtung von 6" werden 1 kg bikonvexe Tabletten mit einem Gewicht von je 80 mg und einem Durchmesser von 6 mm in den Behälter der Einrichtung gewogen. Jede Tablette enthält 3 g Setastin als Wirkstoff. Die Überzugsflüssigkeit wird folgenderweise hergestellt.

AV Xanthangummi enthaltende Überzuasflüssiakeit

I.1 g Xanthangummi wird mit 175 ml ionenausgetauschtem Wasser gemischt und das Gemisch wird 24 Stunden lang schwellen, bzw. sich lösen gelassen.

II. Die obige Lösung wird in den Behälter eines Labor-Homogenisierapparates (Typ 302) eingewogen, 19 g mikronisierter Talk gemäss Beispiel 1 und 8 g 35%ige wässrige Dimethylpolysiloxan-Dispersion werden zugegeben und die Substanzen werden bei einer Drehzahl von 7000/min homogenisiert.

III. Zur Suspension gemäss II werden 201 g Eudragit L 30D wässrige Dispersion gegeben und mit ionenausgetauschtem Wasser bis auf 450 g ergänzt. Die Suspension wird mit einem Laborrührer bei einer Drehzahl von 60/min vermischt und während des Überziehens ohne Rühren verwendet.

Bi Polwinvlpvrrolidon enthaltende Überzuasflüssiakeit

Die Überzugsflüssigkeit wird nach A) mit der Ausnahme hergestellt, dass 5 g Polyvinylpyrroiidon (Koliidon K25) als Suspensionsstabilisiermittel anstatt des Xanthangummis verwendet werden. Das Filmüberziehen wird unter Anwendung der folgenden Parameter ausgeführt:

Temperatur der eintretenden Luft: 80°C

Dosiergeschwindigkeit der Überzugsflüssigkeit 15 ml/min

Drude der Zerstäubelluft 1,5 bar

Dauer des Überziehens 30 Minuten

Versuchserfahrunaen

A) Mit der Xanthangummi enthaltenden Überzugsflüssigkeit (erfindungsgemässes Verfahren)

- Hielt man die Überzugsflüssigkeit während des Überziehens ohne Rühren, so wurde kein Talk aus der Flüssigkeit präzipitiert.

- Während des Überziehens schied sich kein fester Stoff in der Röhrenleitung ab und diese konnte durch Waschen mit Wasser gereinigt werden.

- In der Ausfalldüse lagerte sich kein fester Stoff ab, diese konnte durch Waschen mit Wasser gereinigt werden.

- Im Laufe der Prüfung der Magensäure-Widerstandsfähigkeit gemäss den Vorschriften der USP XXI (Messung des Auslösens während 2 Stunden in einer Pufferlösung von pH 1,2 bei 37°C) löste sich kein Wirkstoff aus.

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B) Mit der Polyvinylpyrroiidon enthaltenden Oberzugsflüssigkeit (vergleichendes Beispiel)

—Trotz dem stetigen Rühren (mit einem Laborrührer, mit einer Drehzahl von 60/min) wurde eine Sedimentation des Talks aus der Überzugsflüssigkeit in einer Dicke von 2 bis 3 mm an der Kante des Unterteiles des Behälters beobachtet.

- Im Laufe des Überziehens bildete sich eine Ablagerung, die ein Viertel des Querschnittes der Röhrenleitung betrug, die nur durch die mechanische Reinigung der Leitung entfernt werden konnte.

- infolge der relativ kurzen Dauer des Überziehens (30 Minuten) wurde die Ausfalldüse nicht verstopft, der in der Ausfalldüse abgelagerte Talk konnte aber nur durch den völligen Abbau der Ausfalldü-se entfernt werden.

- Im Laufe der Magensäure-Widerstandsfähigkeit nach den Vorschriften der USP XXI wurden 5 bis 8% des Wirkstoffes während 2 Stunden in einem künstlichen Magensaft (Pufferlösung von pH 1,2) ausgelöst. Dies kann durch die verminderte Wasserschlussfähigkeit des Uberzugs infolge der Verwendung einer höheren Menge von Polyvinylpyrroiidon erklärt werden.

Beispiel 3

Filmüberziehen mittels Xanthangummi enthaltender, bzw. nicht enthaltender Oberzugsflüssigkeit

In eine Einrichtung des Typs Glatt GC mit einem perforierten Kesselmantel werden 6,0 kg bikonvexe Tabletten mit einem Gewicht von je 200 mg und einem Durchmesser von 8 mm gewogen. Die Tabletten enthalten Pancreatin als Wirkstoff.

Die Oberzugsflüssigkeit wird folgenderweise hergestellt:

AY Xanthangummi enthaltende Überzuasflüssiakeit

1.4.2 g Xanthangummi werden 1100 g ionenausgetauschtem Wasser beigemischt, das Gemisch wird 2 Stunden lang schwellen gelassen, dann werden 108 g Talk und 22 g Titandioxyd zugegeben. Die Suspension wird mit einem Laborrührer 10 Minuten lang gerührt, dann zweimal in einer mit Zahnscheibe versehenen Kolloidmühle des Typs Fryma MZ 80 homogenisiert.

IL Zu 720 g Eudragit L 30D wässriger Dispersion werden 65,0 g Citroflex 2 (Diäthylcitrat) Weichmacher gegeben, dann wird das Gemisch 2 Stunden lang mittels eines Laborrührers mit einer Drehzahl von 60/min gerührt.

Iii. 26,0 g 23%ige wässrige schaumbekämpfende Silikonemulsion werden mit 50,0 ml Wasser verdünnt. Die drei obigen Gemische werden in ein Gefäss von 4 Liter gegossen und 15 Minuten lang gerührt.

BY Überzuasflüssiakeit ohne Xanthangummi

Die Überzugsflüssigkeit wird gemäss A) mit der Ausnahme hergestellt, dass kein Xanthangummi der Suspension gemäss I zugegeben wird und der Talk sowie Titandioxid nur in ionenausgetauschtem Wasser suspendiert werden.

Das Filmüberziehen wird unter Anwendung der folgenden Parameter ausgeführt:

Drehzahl des Kessels:

15bis18/min

Dosieigeschwindigkeit:

14 ml/min

Zerstäubungsdruck:

2.8 bar

Temperatur der eintretenden Luft:

50°C

Temperatur des Kömchenbettes:

42°C

Dauer des Überziehens:

2,5 Stunden

Versuchserfahrunaen

- Hielt man die Oberzugsflüssigkeit während des Oberziehens ohne Rühren, so wurde kein fester Stoff während einer Überziehungsdauer von 2,5 Stunden im Flüssigkeitsbehälter abgelagert.

- Im Laufe des Überziehens wurde kein fester Stoff in der Röhrenleitung präzipitiert, die Leitung konnte am Ende des Überziehens durch Waschen mit Wasser gereinigt werden.

- Kein fester Stoff lagerte sich in der Ausfalldüse ab, die Ausfalldüse konnte durch Waschen mit Wasser gereinigt werden.

- Die Magensäure-Widerstandsfähigkeit der überzogenen Körnchen entsprach den Vorschriften der USP XXI.

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B) Überzuasflüssiakeit ohne Xanthangummi (vergleichendes Beispiel)

- Trotz dem stetigen Rühren (mit einem Laborrührer bei einer Drehzahl von 100/min) wurde die Sedimentation eines festen Stoffes in einer Dicke von 3 bis 4 mm an der Kante des Unterteiles des Behälters beobachtet.

- Im Laufe des Überziehens bildete sich eine Ablagerung in der Röhrenleitung, die ein Drittel des Querschnittes der Leitung betrug, die nur durch mechanische Reinigung der Leitung entfernt werden konnte.

- Nach einem Betrieb von etwa 100 Minuten wurde die Ausfalldüse verstopft und sie konnte nur durch den völligen Abbau der Düse gereinigt werden. Am Ende des Überziehens (weitere Zerstäubung 50 Minuten lang) wurde wiederum die bedeutende Ablagerung eines festen Stoffes in der Ausfalldüse beobachtet.

- Die Magensäure-Wiederstandsfähigkeit der überzogenen Körnchen entsprach den Vorschriften der .USP XXI.

- Durch die Menge des in der Röhrenleitung des Überziehsystems abgelagerten Titandioxids und Talks wurde die Deckfähigkeit des Überzugs vermindert, wodurch die Farbe dieses Überzugs nicht so weiss war, wie die Farbe der mittels Xanthangummi enthaltender Überzugsflüssigkeit hergestellten Filmtabletten.

Bewertung

Der in der Überzugsflüssigkeit verwendete Xanthangummi versichert die Suspensionsstabilität der in der Überzugsflüssigkeit suspendierten Pigmentstoffe, wodurch die technische Ausführung des Überziehens erleichtert, die Stabilität der Zusammensetzung der Überzugsflüssigkeit versichert (kein fester Stoff wird präzipitiert) und gleichzeitig die Magensäure-Widerstandsfähigkeit des Überzugs nicht nachteilig beeinflusst wird.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zum Überziehen pharmazeutischer Präparate mit wässrigen polymeren Dispersionen durch Anwendung einer wässrigen Latexdispersion von Copolymeren des Äthylacrylates mit Methacryisäure oder des Äthylacrylates mit Methyimethacrylat, dadurch gekennzeichnet, dass man in der die wässrige polymere Dispersion enthaltenden Überzugsflüssigkeit Pigmentstoffe suspendiert und 0,05 bis 0,5% Xanthangummi, auf das Gesamtgewicht der Überzugsflüssigkeit berechnet, löst.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Copolymerisat eines 1:1 Gemisches von Äthylacrylat und Methacryisäure mit einem relativen Molekulargewicht von 250 000 als wässrige polymere Dispersion verwendet und 0,1 bis 0,2% Xanthangummi, auf das Gesamtgewicht der Überzugsflüssigkeit berechnet, zugibt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Latexdispersion des Copolymerisates eines 1,5:1 bis 1:1,5 Gemisches der Äthylacrylat- und Methyimethacrylat-Monome-re mit einem relativen Molekulargewicht von 800 000 als wässrige polymere Dispersion verwendet und 0,1 bis 0,2% Xanthangummi, auf das Gesamtgewicht der Überzugsflüssigkeit berechnet, zugibt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Überzugsflüssigkeit Talk oder Titandioxyd als Pigmentstoff suspendiert.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Überzugsflüssigkeit Farbstoffpigmente suspendiert.

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