CH678919A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH678919A5
CH678919A5 CH3063/89A CH306389A CH678919A5 CH 678919 A5 CH678919 A5 CH 678919A5 CH 3063/89 A CH3063/89 A CH 3063/89A CH 306389 A CH306389 A CH 306389A CH 678919 A5 CH678919 A5 CH 678919A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
nomiline
mice
activity
limonine
tumor
Prior art date
Application number
CH3063/89A
Other languages
English (en)
Inventor
Shin Hasegawa
Luke K T Lam
Original Assignee
Toyotama Perfumery
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyotama Perfumery filed Critical Toyotama Perfumery
Publication of CH678919A5 publication Critical patent/CH678919A5/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 919 A5
Description
L'invention se rapporte à un agent anti-tumeur à base de limonoïdes de citrus.
La limonine et la nomiline, de même que d'autres limonoïdes, sont présents dans les plantes Rutacées qui comprennent les fruits comestibles communs tels que orange, citron, limette et grapefruit. La structure moléculaire des limonoTdes contient un noyau furane auquel un triterpène hautement oxydé est lié en position 3. On a trouvé que les produits naturels contenant du furane tel que kahweol et cafestol isolés de grains de café verts inhibent la neoplasie chimiquement induite. L'action inhibitrîce de ceux-ci et d'autres classes de produits anti-carcinogéniques a été attribuée, au moins en partie, à leur capacité de conférer une activité augmentée à l'enzyme de détoxification glutathione S-transférase (GST) (voir Sparnins, V.L., P.L. Venegus et L.W. Wattenberg. J. Nati Cancer Institut. 68: 483-496 (1982) et A.M. Benson, R.P. Batzinger, S.Y.L. Ou, E. Bueding, Y.N. Cha and P. Talalay, Cancer Research 38: 4486-4495 (1978)). Le noyau furane dans le kahweol et le cafestol a été déterminé comme le groupe fonctionnel qui est responsable de l'induction de l'activité augmentée de la GST sur des animaux de laboratoire (voir L.K.T. Lam., V.L. Sparnins et L.W. Wattenberg., J. Med. Chem. 30:1399-1403, (1987)).
Etant donné que les limonoïdes tels que limonine et nomiline sont des produits naturels contenant du furane qui sont consommés régulièrement par la population en général, nous avons déterminé l'activité d'induction de la GST de ces limonoïdes et trouvé que le deuxième de ces composés est un inducteur d'enzymes puissant, alors que le premier n'est que marginalement actif. Cette étude met en corrélation l'activité d'induction d'enzymes avec l'inhibition de tumeur «forestomach» BP-induite par la limonine et la nomiline chez la souris ICR/Ha.
L'invention fournit une composition pharmacologique qui comprend une quantité efficace pharmacolo-giquement d'un limonoïde de citrus et un support acceptable du point de vue pharmacologique. Parmi les limonoïdes de citrus, la limonine et la nomiline sont particulièrement efficaces. La composition est utile pour le traitement des tumeurs.
Ainsi, une méthode pour le traitement d'un cancer, c'est-à-dire le traitement et l'inhibition de tumeur, comporte l'administration à une personne souffrant du cancer et d'une tumeur d'une quantité efficace du point de vue pharmacologique d'un limonoïde de citrus. Les limonoTdes de citrus selon l'invention sont donc utiles comme agents anti-tumeur. L'invention se rapporte également à l'utilisation des limonoïdes de citrus pour la fabrication d'un agent anti-tumeur. L'invention est particulièrement utile pour traiter, inhiber et prévenir la tumeur gastrique.
Les limonoïdes de citrus spécifiés ci-dessus, tels que limonine et nomiline, ont été isolés de citrus et se sont révélés être utiles pour le traitement d'une tumeur. Les limonoïdes de citrus sont également utiles comme additifs pour la nourriture et servent de composants de saveur amère.
H existe 37 espèces de limonoïdes que l'on peut obtenir à partir du citrus et qui se sont révélées avoir un groupe furane dans leurs structures respectives. Parmi ces limonoïdes, la limonine et la nomiline ont été isolées comme les composants les plus efficaces. La limonine et la nomiline sont définies par les formules suivantes (1) et (2), respectivement. Dans ces structures, le groupe furane est lié en position 3 à un groupe triterpène hautement oxydé dans la position de C-17. Ces composés existent également dans le citrus sous la forme combinée avec du glucose, comme montre par les formules (3) et (4), respectivement.
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH678 919A5
(1) Limonine
(2) Nomiline
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH678 919A5
(3) 17-0-ß-D-glucopyrannose de limonine r^\
Les limonoïdes tels la limonine et la nomiline sont des principes amers trouvés dans les fruits communs du genre citrus. La nomiline, lorsqu'elle est donnée 3 fois a 5 et 10 mg par animal tous les deux jours, provoque une activité accrue de la glutathione S-transférase 2,48 et 3,44 fois supérieure au contrôle, respectivement, dans le foie de souris femelles ICR/Ha. L'augmentation de l'activité GST dans la muqueuse du petit intestin était de 3,00 et 4,17, respectivement, par rapport au contròie. La limonine, lorsqu'elle est donnée au même niveau de dosage, n'était pas active dans le foie. Une activité marginale à été obtenue, toutefois, dans la muqueuse du petit intestin. Il a été trouvé que l'inducteur d'enzyme le plus actif, la nomiline, inhibait la néoplasie benzo(a)pyrène-induite dans la partie antérieure de l'estomac de souris ICFt/Ha. Le nombre dé souris avec une tumeur a été réduit de 100 a 72%, et le nombre de tumeurs par souris a diminué de manière significative comme résultat du traitement à la nomiline. La limonine, qui est un inducteur d'enzyme faible s'est révélé moins puissant comme inhibiteur de néoplasie benzo(a)pyrène-induite. Ces constatations suggèrent que les limonoïdes en tant que classe de produits naturels consommés régulièrement peuvent être des agents chimiopréventifs efficaces.
Lorsque le compose selon la présente invention est utilisé comme agent anti-tumeur, il est habituellement donné par administration orale ou par administration parentérale (administration intra-musculaire ou sous-cutanée). Le dosage n'est pas limité de manière particulière et il peut varier en fonction du type de maladie, de symptôme, de l'âge, des conditions et du poids du patient, d'un autre traitement conduit le cas échéant simultanément avec ce traitement, de la fréquence du traitement et de la qualité de l'effet désiré. Généralement, lorsqu'il est administré à des adultes par voie orale, la dose est d'environ 1 à 100 mg, de préférence environ 2 à 20 mg, et plus particulièrement d'environ 8 à 10 mg par jour. Il peut être donné
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH678 919 A5
une ou plusieurs fois par jour. Lorsqu'il est administré par injection, la dose est d'environ 0,01 à 1 mg/kg, de préférence environ 0,03 à 0,1 mg/kg.
L'agent selon l'invention est sous la forme, par exemple, de poudre, de grains fins, de granules, de tablettes, de capsules, de suppositoires ou d'injections. Dans la formulation, un support ordinaire est utilisé et une technique de préparation habituelle est employée.
Une préparation solide orale est obtenue par addition d'un excipient et, si nécessaire, d'un liant, d'un désintégrateur, d'un lubrifiant, d'un colorant, d'un agent correctif, etc. à l'ingrédient actif, et la mise en forme du mélange comme tablettes, tablettes revêtues, granulés, poudre ou capsules, par une méthode ordinaire.
Les excipients comprennent, par exemple, du lactose, de l'amidon de maïs, du sucre blanc, du glucose, du sorbito), de la cellulose cristalline et du dioxyde de silicium. Les liants comprennent, par exemple, de l'alcool polyvinylique, de l'éther polyvinylique, de l'éthyl-cellulose, de la méthyl-ceilulose, de l'acacia, de la gomme adragante (tragacanth), de la gélatine, de la gomme-laque (shellac), de l'hydroxypropylcellu-lose, de l'hydroxypropylamidon et de la polyvinyle-pyrrolidone. Les désintégrateurs comprennent, par exemple, de l'amidon, de l'agar, de la poudre de gélatine, de la cellulose cristalline, du carbonate de calcium, de l'hydrogénocarbonate de sodium, du citrate de calcium, de la dextrine et de la pectine. Les lubrifiants comprennent, par exemple, du stérate de magnésium, du talc, du polyéthylène-glycol, de la silice et des huiles végétales durcies. Les colorants comprennent ceux acceptés comme colorants pour médicaments.
Les agents correctifs comprennent, par exemple, de la poudre de coco, du menthol, de la poudre aromatique, de l'essence de menthe poivrée, du bornéol et de la poudre de cannelle. Ces tablettes et granules peuvent être revêtus de manière appropriée avec du sucre, de la gélatine, etc.
Dans la préparation de l'injection, des additifs tels que des agents d'ajustement du pH, des agents tampons, des stabilisants ou des solubilisants sont ajoutés, si nécessaire, à l'ingrédient actif, et une préparation pour injection intra-veineuse est préparée à partir de ceux-ci par une méthode habituelle.
Tests oharmacoloaiaues
La limonine et la nomiline ont été chacune testées en ce qui concerne l'inducteur d'enzyme puissant et l'inhibition de tumeur gastrique induite par benzopyrène.
Les produits BP (benzo(a)pyrène) et CDNB (1-chloro-2,4-dinitrobenzène) ont été achetés chez Al-drich Chemical Co. (Milwaukee, Wl). Le 3-BHA (3-tert-butyl-4-hydroxyanisole) a été purifié par recristallisation à partir de BHA commercial (Sigma Chemical, Co., St. Louis, MO). Le glutathione a été acheté chez Sigma Chemical Co. La limonine et la nomiline ont été isolées à partir de pépins de grapefruit comme suit. De la farine de pépins a été lavée complètement avec de l'hexane et les limonoïdes ont été extraits avec de l'acétone. La limonine a été obtenue par cristallisation fractionnée à partir du mélange dans le di-chlorométhane, et la nomiline a été obtenue par cristallisation à partir du résidu dans l'acétone. Leurs structures ont été confirmées par analyse spectrale RMN.
Préparation du Cvtosol
Des souris femelles ICR/Ha, âgées de 8 semaines, et provenant de Harlan Sprague Dawley Laborato-ry (Indianapolis, IN), ont été nourries avec un régime semi-purifié (ICN Nutritional Biochemical, Cleveland, OH) pendant une semaine avant qu'elles soient séparées en deux groupes, respectivement expérimental et de contrôle, contenant chacun trois souris. Trois doses des composés test suspendus dans de l'huile de coton ont été données aux groupes expérimentaux chaque autres jours. Le groupe de contrôle ne recevait que de l'huile de coton seule. Vingt-quatre heures après la dernière intubation, les souris ont été sacrifiées par dislocation cervicale, et le foie, les poumons, la partie antérieure de l'estomac et les muqueuses du tiers proche du petit intestin ont été prélevés pour la préparation enzymatique. Les tissus ont été homogénéisés dans une solution de KCl a 1,15% au moyen d'un homogénéiseur de Brinkman. Le cytosol après centrifugation à 100 000 x g pendant 1 heure a été obtenu et refroidi jusqu'à-80°C jusqu'à usage. La concentration en protéines des échantillons a été déterminée par la méthode de Lowry. Chaque échantillon représente un tissu de chaque animal individuel.
Essai GST
L'activité du GST cytosolique a été déterminée selon la méthode de Habig et al. en employant du CDNB comme substrat. La vitesse de réaction a été contrôlée à 340 nm par un spectrophotomètre Hewlett Packard HP8450A. Les essais ont été effectués à 30°C dans un tampon phosphate 0,1 M, avec un pH de 6,5 et en présence de 5 mM GSH et de 1 nM CDNB. Le mélange de l'essai complet sans enzyme a été utilisé comme contrôle.
Inhibition de tumeur
Des expériences d'inhibition de tumeur ont été effectuées selon des techniques publiées préalable-
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH678 919A5
ment. Cent vingt souris femelles ICR/Ha (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), âgées de 8 semaines, ont été séparés en 6 groupes égaux. Les souris ont subi un régime semi-purifié pendant une semaine avant le départ de l'expérience et ont été nourries avec le même régime jusqu'à 3 jours après la dernière dose de traitement carcinogénique. Le BP a été administré par intubation 2 fois par semaine pendant 4 semaines, à raison d'I mg (dans 0,2 ml d'huile de maïs) par dose. Les inhibiteurs ont été administrés par intubation 3 fois par semaine, les jours autres que ceux du traitement carcinogénique. Trois do- ! ses additionnelles d'inhibiteurs, deux avant la première dose et une après la dernière dose de carcinogè-ne ont été administrées. Trois jours après la dernière dose de BP, les animaux ont été remis au régime normal du laboratoire jusqu'à la fin de l'expérience. Dix-huit semaines après la première dose de BP, les i souris ont été sacrifiées et les estomacs ont été récupérés et fixes par injection ig de formaline. Ils ont été ensuite ouverts par découpage longitudinal. Les tumeurs de l'estomac antérieur ont été comptées sous un microscope à dissection avec une échelle millimétrique. Les tumeurs qui avaient 0,5 mm ou plus ont été enregistrées et contrôlées de manière histopathologique.
Analyse statistique
La signification du nombre de souris ayant une tumeur a été analysée par le test Chi Square. Les statistiques de tumeurs par souris et de test enzymatique ont été analysées par le test de Student.
Résultats
Le tableau 1 montre les effets d'induction de la limonine et de la nomiline sur l'activité de GST dans le foie et la muqueuse du petit intestin des souris ICR/Ha. Dans les deux tissus, le BHA comme inducteur d'enzyme et anti-carcinogène connu a été inclus comme contrôle positif. La nomiline, à 5 et 10 mg par dose, a induit une activité accrue de GST de 2,48 et 3,44 fois supérieure au contrôle, respectivement,
dans le foie des souris. Au même niveau de dosage, la limonine n'était pas active. Dans les muqueuses du petit intestin, qui est un tissu plus sensible en réponse aux inducteurs, les activités augmentées du GST par 5 et 10 mg de nomiline étaient de 3,00 et 4,17 fois, respectivement, supérieures au contrôle.
Dans ce tissu, la limonine a montré une activité marginale (1,33 et 1,36 fois supérieure au contrôle) comme inducteur d'enzyme.
La puissance comme inhibiteur de tumeur de l'estomac antérieur BP-induite chez les souris ICR/Ha a été mise en corrélation de manière positive avec l'activité d'inducteur enzymatique de ces composés. Le tableau 2 montre les effets inhibiteurs de la limonine et de la nomiline sur les néoplasies BP-induites de l'estomac antérieur des souris. A une dose de 10 mg, 72% des animaux présentaient des tumeurs en comparaison avec 100% d'animaux dans le groupe de contrôle. Comme contrôle positif, l'inhibiteur connu BHA a été inclus dans ces expériences. Dans ce groupe, 69% des animaux ont présenté des tumeurs de l'estomac antérieur. L'inhibition à la fois par 10 mg de nomiline et par 16,5 mg de BHA était différente de manière significative du contrôle. Le nombre de tumeurs par souris était également réduit de manière significative dans le groupe à 10 mg de nomiline. Le groupe à 5 mg de nomiline, bien que montrant une légère diminution dans le nombre d'animaux ayant des tumeurs, n'était pas statistiquement différent du groupe de contrôle. Les mêmes résultats ont été obtenus avec les deux niveaux de dosage de la limonine.
Les tableaux 3 et 4 montrent comment quelques espèces de limonoTdes induisent l'activité GST des tissus de la muqueuse du petit intestin et du foie.
Discussion
On a trouvé qu'un nombre significatif d'inhibiteurs de carcinogénèse chimique induisait une activité accrue de l'enzyme de détoxification GST. Les résultats de cette étude confirment en outre la corrélation avec les limonoTdes de provenance naturelle. On a également trouvé que les actions d'induction enzymatique et d'inhibition carcinogénésique de la nomiline étaient égales en importance à celles du BHA avec les doses employées dans cette expérience. Etant donné que le poids moléculaire de la nomiline est trois fois supérieur à celui du BHA, l'activité biologique du premier est estimée comme étant supérieure à celui de l'anti-oxydant phénolique sur une base molaire. Une administration à titre de régime alimentaire plus long de ces limonoTdes peut produire une meilleure action inhibitrice contre les néoplasies BHP-induites,
La nomiline, qui est donc un inhibiteur plus efficace de la carcinogénèse chimique que la limonine, est présente dans les jus de fruits de genre citrus en concentration inférieure à celle de cette dernière. Le j rapport de la limonine et de la nomiline dans les jus de citrus dépend d'un nombre de facteurs qui inclus la variété du fruit, la saison de la récolte, la durée s'écoulant après l'obtention du jus et si le jus a été soumis a un traitement thermique. En général, la concentration de limonine est de 5 à 10 fois supérieure à , celle de la nomiline. L'amertume de la limonine peut être perçue lorsque sa concentration dans le jus est supérieure à 6 ppm. La consommation générale de ces deux limonoïdes, en conséquence, n'est pas très élevée. Des données préliminaires sur d'autres limonoïdes en relation structurelle indiquent toutefois une activité similaire d'induction enzymatique. On peut donc penser que ces composés sont également efficaces comme agents chimio-préventifs. Ainsi, l'effet cumulé des limonoïdes et des produits naturels analogues aux limonoTdes peut être substantiel.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH678 919 A5
Le glucoside de limonoïde est hydrolyse dans l'intestin par un virus pour produire des limonoïdes correspondants, qui sont absorbés dans l'intestin. Le glucoside de limonoïde est soluble dans l'eau et n'est ainsi pas amer. C'est la raison pour laquelle l'utilisation du glucide est préférable dans cette invention.
Tableau 1:
Effets de la limonine, de la nomiline et de l'hydroxyanisole butylé sur l'activité de glutâthione S-transféra-se dans les tissus de souris femelles ICR/Ha .
Composés Doseb
Foie
Muqueuses du petit intestin
(mg)
Activité GST°
Rapport
Activité GST®
Rapport
(|imol/min/mg protéine)
(Test/
Qimol/min/mg protéine)
(Test/
Contrôle)
Contrôle)
Contrôle
—
1,15±0,19
—
0,33 ±0,04
—
BHAa
7,5
5,24±0,6d
4,55
1,08±0,03d
3,25
Limonine
5
1,29 ±0,35
1,12
0,45±0,08f
1,33
Limonine
10
1,24±0,23
1,08
0,45±0,09f
1,36
Nomiline
5
2,86± 0,60e
2,48
1,00±0,03d
3,00
Nomiline
10
3,96 ±0,819
3,44
1,39±0,15d
4,17
3-ter-Buty!-4-hydroxyaniso!e (Sigma Chemical Co., recristallisé dans le mélange hexanes-acétone). b* La limonine et la nomiline ont été administrées sous forme de fine suspension dans 0.3 mL d'huile de coton. Le BHA état facilement soluble dans l'huile de coton. Le contrôle n'a reçu que de l'huile de coton. R L'activité de GST a été déterminée selon la méthode de Habig et al. en utilisant des CNDB comme substrat Mean±S.D. (n=3).
dP<0,001 e" P<0,005
f-P<0,05
Tableau 2:
Effets de la limonine et de la nomiline sur la néoplasie induite par BP de l'estomac antérieur des souris ICR/Ha
Composés
Doseb
Nb de souris0
Nb de souris
% de souris
Nb de tumeurs/sourise
(mg)
avec1umeursd avec tumeurs
Contrôle
—
18
18
100
3,6 ±0,8 (3,6+0,8)
BHA
7,5
16
11
69f
1,7±0,4g (2,5 + 0,4)
Limonine
5
16
14
88
3,1 ±0,8 (3,5+ 0,8)
Limonine
10
19
16
84
2,5 ±0,6 (3,0+ 0,7)
Nomiline
5
18
15
83
2,3 ±0,4 (2,7+ 0,4)
Nomiline
10
19
13
72f
1,7±0,4g (2,3 + 0,4)
aBP(1 mg/0.2 mL d'huile de maïs) a été administré par p.o, intubation deux fois par semaine pendant 4 semaines.
b- Les inhibiteurs dans 0,3 mL d'huile de maïs sous la forme d'une solution homogène (BHA) ou d'une fine suspension ont été administrés par p.o. intubation 3 fois par semaine pendant 4 semaines.
c- Indique le nombre effectif de souris à la fin de l'expérience.
d- Toutes les tumeurs >0,5 mm ont été prises en compte.
e* MeartfcS.E. Les nombres entre parenthèses indiquent le nombre de tumeurs par souris présentant des tumeurs.
P<0,025
gP<0,05
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 919 A5
Tableau 3
Muqueuses du petit intestin
Composés
Dose
Activité GST
Rapport
P
(mg)
(limol/min/mg protéine)
TEST/CON
Nomiline
10
2,09 ±0,32
2,77
<0,005
Déacétyinomiiine
10
0,80 ±0,10
1,06
>0,4
Obacunone
10
1,24 ±0,05
1,65
<0,001
Acide issobacunoTque
10
1,26 ±0,06
1,67
<0,001
Limonot
10
0,89 ±0,10
1.18
>0,05
Déoxylimonine
10
0,74 ±0,03
0,98
>0,50
ichangine
10
1,10 ±0,20
1,45
<0,05
Contrôle
—
0,75 ±0,02
—
Tableau 4
Foie
Composés
Dose
Activité GST
Rapport
P
(mg)
(nmol/min/mg protéine)
TEST/CON
Nomiline
10
6,05±1,08
2,74
<0,005
Déacétyinomiiine
10
3,12 ±0,62
1,41
>0,05
Obacunone
10
5,55 ±0,76
2,51
<0,005
Acide issobacunoTque
10
7,77 ±0,39
3,52
<0,001
Limono!
10
2,65 ±0,45
1,20
>0,20
Déoxylimonine
10
2,31 ±0,21
1,05
>0,50
Ichangine
10
4,04 ±0,69
1,83
<0,02
Contrôle
—
2,21 ±0,21
-

Claims (4)

Revendications
1. Composition pharmacologique comprenant une quantité efficace thérapeutiquement d'un limonoïde de citrus ou d'un glucoside de celui-ci et un support acceptable pharmacologiquement.
2. Composition selon la revendication 1 dans laquelle le limonoïde de citrus est la limonine ou la nomiline.
3. Composition selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif est un glucoside de limonoïde.
4. Utilisation d'un limonoïde de citrus pour la fabrication d'un agent anti-tumeur.
8
CH3063/89A 1988-09-16 1989-08-23 CH678919A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63231668A JP2724333B2 (ja) 1988-09-16 1988-09-16 腫瘍予防剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH678919A5 true CH678919A5 (fr) 1991-11-29

Family

ID=16927107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3063/89A CH678919A5 (fr) 1988-09-16 1989-08-23

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5041425A (fr)
JP (1) JP2724333B2 (fr)
CH (1) CH678919A5 (fr)
DE (1) DE3922666A1 (fr)
FR (1) FR2636533B1 (fr)
GB (1) GB2222769B (fr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3442073B2 (ja) * 1990-08-16 2003-09-02 株式会社ヤトロン 中枢神経賦活剤
JP2649461B2 (ja) * 1991-12-25 1997-09-03 トヨタ自動車株式会社 排ガス浄化触媒用担体構造
WO1994029062A1 (fr) * 1993-06-07 1994-12-22 Nippon Yakin Kogyo Co., Ltd. Support metallique de nettoyage des gaz d'echappement et procede pour sa fabrication
JPH09110714A (ja) * 1995-10-17 1997-04-28 Wakayama Aguri Bio Kenkyu Center:Kk リモノイド配糖体の製造方法
US6251400B1 (en) * 1997-09-26 2001-06-26 Kgk Synergize Inc Compositions and methods of treatment of neoplastic diseases and hypercholesterolemia with citrus limonoids and flavonoids and tocotrienols
US6239114B1 (en) * 1997-09-26 2001-05-29 Kgk Synergize Compositions and methods for treatment of neoplastic diseases with combinations of limonoids, flavonoids and tocotrienols
US7201928B1 (en) 1999-09-21 2007-04-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Extracts of orange peel for prevention and treatment of cancer
US20020061339A1 (en) * 2000-09-28 2002-05-23 Martin Stogniew Compositions and methods for use of extracts of rutaceae plants
JP2007501187A (ja) * 2003-08-01 2007-01-25 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ブチルヒドロキシアニソールの多形
US7691417B2 (en) 2004-09-02 2010-04-06 Clemson University Research Foundation Tumor and mutation suppressing plant extract
JP5014569B2 (ja) * 2004-09-16 2012-08-29 オリザ油化株式会社 美肌用組成物
WO2007093853A2 (fr) * 2005-11-10 2007-08-23 Kgk Synergize Inc Compositions et méthodes de traitement et prévention du syndrome métabolique et des troubles par des combinaison de limonoïdes, flavonoïdes et tocotriénols
US9545117B2 (en) * 2009-02-03 2017-01-17 Tropicana Products, Inc. Microencapsulated citrus phytochemicals and application to beverages
US20100196554A1 (en) * 2009-02-03 2010-08-05 Tropicana Products, Inc. Microencapsulated citrus phytochemicals comprising citrus limonoids and application to beverages
US20100196549A1 (en) * 2009-02-03 2010-08-05 Tropicana Products, Inc. Microencapsulated citrus phytochemicals and application to sports drinks
US20100196577A1 (en) * 2009-02-03 2010-08-05 Tropicana Products, Inc. Microencapsulated citrus phytochemicals comprising citrus limonoids and application to sports drinks
JP2012180309A (ja) * 2011-03-02 2012-09-20 Satoshi Mochizuki 肝障害予防剤
CN102617699A (zh) * 2012-03-13 2012-08-01 湖南冠元生物科技有限公司 一种采用工业层析法制备诺米林单体的工艺方法
US9132117B2 (en) 2013-06-17 2015-09-15 Kgk Synergize, Inc Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose
JP5915985B2 (ja) * 2014-11-26 2016-05-11 望月　聡 肝障害予防剤
CN104447650B (zh) * 2014-12-22 2016-03-09 湖南城市学院 一种柠檬苦素类化合物、制备方法与医药用途
CN104628692B (zh) * 2015-02-09 2016-02-10 庄爱华 柠檬苦素类化合物，其药物组合物及其制备方法和用途
CN105294819A (zh) * 2015-10-20 2016-02-03 淄博夸克医药技术有限公司 一种用于治疗乳腺癌的新的柠檬苦素类化合物
CN108929202B (zh) * 2017-05-24 2021-02-19 中国人民解放军军事医学科学院生物医学分析中心 2-叔丁基-4-甲氧基苯酚制备新方法及其新晶型
CN108642117B (zh) * 2018-03-06 2020-12-15 北京颐方生物科技有限公司 一种提取柠檬苦素和诺米林的方法
CN116265018B (zh) * 2023-01-16 2024-11-15 上海中医药大学 诺米林及含其的组合物的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2111384A (en) * 1981-08-03 1983-07-06 Wynne David Improvement in preventative and curative medicine
US4479972A (en) * 1982-06-30 1984-10-30 General Foods Corporation Flavor and mouthfeel character in foodstuffs by the addition of bitter principles

Also Published As

Publication number Publication date
GB2222769A (en) 1990-03-21
JPH0283320A (ja) 1990-03-23
DE3922666A1 (de) 1990-03-22
GB8914429D0 (en) 1989-08-09
GB2222769B (en) 1992-01-22
US5041425A (en) 1991-08-20
JP2724333B2 (ja) 1998-03-09
FR2636533B1 (fr) 1994-07-01
FR2636533A1 (fr) 1990-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH678919A5 (fr)
US7279186B2 (en) Methods of administering anti-inflammatory cyclooxygenase-2 selective inhibitors
FR2531864A1 (fr) Adminiculum pour agents anti-tumeur comprenant un extrait d&#39;un produit pharmaceutique brut constitue notamment d&#39;astragali radix
JPS58134031A (ja) 多発性硬化症処置におけるジヒドロシクロスポリンｄ
JP3968405B2 (ja) 抗アレルギー剤
JP4300120B2 (ja) 抗蠕虫性アントラキノン及びその使用方法
US6638523B1 (en) Method of treating ulcers
KR19990071183A (ko) 순환기 질환의 예방 및 치료 효능을 갖는 홍경천 추출물
JP4377728B2 (ja) 抗炎症活性を有する新規ロスマリン酸誘導体
WO2004062652A1 (fr) Application et traitement de la maladie d&#39;alzheimer
KR20240083205A (ko) 신이 추출물을 포함하는 혈행 개선용 조성물
FR2781671A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la recapture de la serotonine et leur application en therapeutique
JP4560864B2 (ja) 新規なカプサイシノイド様物質を含有する鎮痛剤、食品及び飼料
KR102062773B1 (ko) 오르모사닌을 유효성분으로 하는 알코올성 간질환의 치료 또는 예방용 조성물
KR20200129596A (ko) 초피나무 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
KR101492713B1 (ko) 미숙 떫은 감의 분획물을 이용한 전립선 비대증 예방 또는 치료용 조성물
KR20060121273A (ko) 치료제
EP3600370A1 (fr) Utilisation de l&#39;oleoresine de copaifera dans les pathologies de la prostate
KR100413051B1 (ko) 강활 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는전립선 질환 치료 및 예방을 위한 조성물 및 그의 분리 방법
KR20250050756A (ko) 당단풍나무 추출물 또는 당단풍나무 추출물 유래 화합물을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20250104722A (ko) 번행초 추출물을 유효성분으로 함유하는 치주질환 예방 또는 치료용 조성물
KR20240016713A (ko) 곤드레 추출물을 포함하는 여성 갱년기 또는 골다공증 개선, 예방 또는 치료용 조성물
KR20240104572A (ko) 신규 트립톨라이드 유도체 및 이의 용도
JP2025012917A (ja) β－セクレターゼ阻害剤及び認知症の予防又は治療用組成物
KR101481040B1 (ko) [10]-진저다이온 또는 1-데하이드로-[10]-진저다이온을 포함하는 항 염증용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased