CH679372A5

CH679372A5 -

Info

Publication number: CH679372A5
Application number: CH131289A
Authority: CH
Inventors: Christian Dr Med Vet Fricker
Original assignee: Vet Gerhard Stuker Dr Med
Priority date: 1989-04-07
Filing date: 1989-04-07
Publication date: 1992-02-14
Also published as: WO1990011759A1; EP0419604A1

Description

Diese Erfindung betrifft Dobesilat-Ca und/oder Cumarin enthaltende human- oder veterinärpharmakologische 2-Stufen-Zubereitungen zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Gelenkserkrankungen, deren Pathophysiologie auf dem Kompartment-Syndrom beruht. Die Kombinationszubereitungen setzen sich bevorzugterweise aus einer kausal wirkenden und einer schmerzlindernden Komponente zusammen.

1,2-Benzopyron (oder auch Cumarin) ist eine bekannte und extensiv beschriebene, natürlich vorkommende organische Verbindung:
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Gemäss HAGERS Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. Band, Springer Verlag Berlin, 1973, wird 1,2-Benzopyron verwendet als Aromastoff in der Essenzindustrie und Parfümerie u.a. zum Aromatisieren von Tabak, zum Verdecken unangenehmer Gerüche und als Fluoreszenz-Indikator. Cumarinderivate dienen als Rodentizide.

THE MERCK INDEX, 10. Ausgabe, 1983, gibt als Verwendung von 1,2-Benzopyron (Eintrag 2543) an: Pharmazeutisches Hilfsmittel (Geschmacks-, Geruchsgeber).

Die Verwendung von 1,2-Benzopyron zur Linderung begleitender \deme ist in der Literatur ebenfalls beschrieben: auch die AU-B 25 216/84 lehrt und beansprucht derartige Behandlungen. Die letztgenannte Veröffentlichung nennt dabei als Wirkstoffe Benzopyronyl, speziell 1,2-Benzopyron und Troxerutin.

Dobesilat-Calcium ist in THE MERCK INDEX, 10. Ausgabe, 1983, aufgeführt (Eintragung 3406); die Verbindung soll vor allem eine vasotrope Wirkung zeigen.
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In der US-A 3 509 207 wird der Einsatz von Dobesilat-Calcium zum Stillen von Blutungen beschrieben. Kombinationspräparate werden nicht gelehrt.

Die schmerzstillende Wirkung der Salze der Acetylsalicylsäure ist bekannt, ebenso die Verwendung dieser Salze in Kombinations-Präparaten. Siehe hiezu THE MERCK INDEX, 7. Ausgabe, Seite 12.

Auch Paracetamol (Acetaminophen) ist bekannt als Analgetikum; 35 siehe THE MERCK INDEX, 10. Ausgabe, Eintragung 39.

Phenylbutazon ist in THE MERCK INDEX, 7. Ausgabe, Seiten 800/801, beschrieben; es zeigt schmerzstillende Eigenschaften.

Die Verwendung von Cumarin zur Behandlung von \demen in Weichgeweben ist, wie oben schon gesagt, bekannt, dennoch war es selbst für den Fachmann nicht voraussehbar, dass sowohl Dobesilat-Calcium- wie auch Cumarin-haltige Zubereitungen sich zur Behandlung von Gelenkserkrankungen, deren Pathophysiologie auf dem Kompartment-Syndrom beruht, eignen würden. In diesem Zusammenhang wird auf die Schwierigkeit der sich dauernd wandelnden Nomenklatur dieser Krankheitserscheinungen hingewiesen (Hans Zollinger: Osteonekrosen ...; Bücher des Orthopäden, Band 53).

Verschiedene Untersuchungen zeigen, dass die arthrotischen Schmerzen in erster Linie durch einen erhöhten intraossären Druck verursacht werden. So bringt die chirurgische Eröffnung der Markhöhle (Knochendrainage) durch die herbeigeführte Druckentlastung eine sofortige klinische Besserung beim Patienten.

Als Grund für die Druckzunahme wurde bisher eine venöse Abflussstörung angenommen. Im Experiment liess sich jedoch durch venösen Stau keine intraossäre Druckzunahme erzeugen. Der erhöhte Knocheninnendruck weist indessen eindeutig auf eine Zirkulationsstörung hin. Es muss daher angenommen werden, dass der Arthrose primär eine andere Zirkulationsstörung zugrunde liegt, die sich dann auch sekundär in Form der bekannten Gewebsschäden manifestiert.

Eigene Untersuchungen bei der Operation von Pferden mit Arthrosen (Podotrochlose = Strahlbeinlahmheit = Arthrose des Hufgelenkes, Spat = Arthrose des Sprunggelenks) haben gezeigt, dass die intraossäre Druckzunahme durch ein Kompartment-Syndrom bedingt sein muss.

Zwei grundlegende Beobachtungen belegen diese Hypothese:

1. Bei der Fasziotomie zur Therapie der Podotrochlose wird im Operationsfeld eine völlige Blut- und Lymphleere geschaffen. Trotzdem fallen unter der Operation stets die prall gefüllten Lymphgefässe auf. Die Füllung der Lymphgefässe kann nur durch einen steten Lymphfluss aus dem Knochen erklärt werden.
2. Bei der Drainage der Tarsalknochen zur Spatbehandlung fliesst aus den Bohrlöchern eine lymphartige und nicht eine blutartige Flüssigkeit ab.

Eine erhöhte Gefässpermeabilität führt zu einem vermehrten Flüssigkeitseinstrom in das Interstitium sowie zur Freisetzung von Substanzen zum Aufbau eines osmotischen Gradienten in der gleichen Richtung.

Beide Faktoren führen im Interstitium zu einer positiven Flüssigkeitsbilanz, die für eine gewisse Zeit durch einen verstärkten Lymphstrom kompensiert werden kann. An der Kapazitätsgrenze des Lymphflusses steigt der interstitielle Flüssigkeitsdruck deutlich an, was der massgebliche Mechanismus zur Entstehung eines \dems ist.

Knochen, Bänder und Gelenkkapsel bilden für die in ihnen eingebetteten Strukturen eine begrenzende Hülle. Das "\dem" kann sich nicht ausdehnen, so dass ein interstitieller Druckanstieg resultiert. Gleiche Verhältnisse liegen in den Muskellogen beim Kompartment-Syndrom des Menschen vor.

Die Folge ist eine Beeinträchtigung der Mikrozirkulation. Durch den Druckanstieg können auch noch zusätzlich die terminalen Lymphgefässe verschlossen werden. Es entstehen hämo- und lymphdynamisch stillgelegte Areale, in denen die Zirkulationsstörung im Sinne eines circulus vitiosus aufrecht erhalten wird. Durch die verzögerte Mikrozirkulation wird das Sauerstoffangebot reduziert. Das Sauerstoffdefizit führt zur anaeroben Glukolyse und zur Azidose. Die Folgen für die Funktion und Struktur der Zellen sind vielfältig, wobei die Schädigungsskala schliesslich beim Zelltod endet. Die anfallenden Zelltrümmer werden enzymatisch abgebaut.

Das Sauerstoffmanko beeinflusst die Regulation des interstitiellen Druckes im Sinne einer negativen Rückkoppelung:
- Die Gefässpermeabilität wird erhöht, d.h. es findet ein vermehrter Flüssigkeitseinstrom ins Interstitium statt.
- Es werden zusätzlich Substanzen für den Aufbau eines osmotischen Gradienten in Richtung Interstitium frei.

Eine schematische Darstellung der eben geschilderten Pathogenese entsprechend dem Konzept des Kompartment-Syndroms präsentiert sich wie folgt:
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In der oben schon abgehandelten US-A 3 509 207 wird hinsichtlich der Toxizität des 2,5 Dihydroxybenzolsulfonsäure-Calciums als DL50-Wert für Mäuse 700 mg/kg Lebendgewicht angegeben.

Aufgrund von zwei tierexperimentellen Arbeiten, die nach Langzeitverfütterungen von hohen Dosen an Ratten die Entstehung von Leberkarzinomen beschrieben, wurde 1,2-Benzopyron von der Occupational Safety and Health Organization (OSHA) und dem National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) zum Kategorie-1-Karzinogen deklariert. Neuere Arbeiten und die kritische Durchsicht der früheren Daten haben gezeigt, dass 1,2-Benzopyron zu Unrecht als Karzinogen klassiert wurde. 1,2-Benzoparon verursacht zwar bei hochdosierter Langzeitverabreichung histologische Leberschäden bei der Ratte und beim Hund, jedoch nicht beim Pavian (täglich 67.5 mg/kg während zwei Jahren).

Die Diagnose "Gallengangkarzinome" nach Fütterung von 5000 und 6000 ppm-Diäten während zwei Jahren muss aus dem heutigen Blickwinkel, angesichts der fehlenden Metastasen und der negativen Resultate anderer Versuche mit Ratten, stark angezweifelt werden.

1,2-Benzopyron weist im Ames-Test keine mutagenen Eigenschaften auf und wirkt auf der Mäusehaut nicht als Kokarzinogen. Bei wiederholter subkutaner Applikation in Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine karzinogene Wirksamkeit. Angesichts des unterschiedlichen Metabolisierungsprozesses von Primaten und Ratte müssen Rattenversuche als Grundlage für Lebertoxizitätstests mit Vorbehalt beurteilt werden. Eine Sensibilisierungsstudie an 25 Freiwilligen ergab keinerlei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen. Teratogenitätsstudien an Ratten mit 1,2-Benzopyron und einer 1,2-Benzopyron-Rutin-Kombination zeitigten, sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe, negative Resultate bezüglich Resorptionsrate, fötaler Sterblichkeit und Auftreten fötaler Missbildungen.

Bekannt ist, wie gesagt, die Beeinflussung der Gefässwände im Sinne einer präkapillären angiospasmolytischen Wirkung durch 1,2-Benzopyron sowie dessen Wirkung auf den Gewebsstoffwechsel. 1,2-Benzopyron wird nach oraler Gabe rasch resorbiert und an Serumalbumine gebunden. Zusammen mit diesen Proteinen wird Cumarin von den Monozyten, z.B. von geschädigtem Gewebe und den dort anwesenden Makrophagen, aufgenommen. In der Folge kommt es zu einer Proteolyse der im \demgebiet vorhandenen Proteine. Die Proteine werden in kleine Bruchstücke zerlegt und abtransportiert. Dadurch und durch die spasmolytische Wirkung auf die Gefässwand kommt es zum Abtransport der osmotisch aktiven Substanzen.

Die erfindungsgemässe, human- oder veterinärpharmakologische 2-Stufen-Zubereitung zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Gelenkserkrankungen, deren Pathophysiologie auf dem Kompartment-Syndrom beruht (Osteroarthrose), enthält, als Wirkstoff, 1,2-Benzopyron (Cumarin) oder das Ca-Salz der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure (Dobesilat-Calcium), wobei der Wirkstoff in den Portionen der ersten Stufe in Konzentrationen >/= 4 Gew.-% und in den Portionen der zweiten Stufe in einer Konzentration von >/= 1 Gew.-% neben Excipientien vorliegt.

Die bevorzugte, neue 2-Stufen-Zubereitung weist, als Wirkstoffe, in der ersten Stufe 1,2-Benzopyron oder 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure-Ca als kausal wirkende Komponente, neben einem der folgenden, schmerzlindernden Wirkstoffe: Acetylsalicylsäure plus Salze, Paracetamol und Phenylbutazon, und in der zweiten Stufe 1,2-Benzopyron (Cumarin) oder 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure-Ca (Dobesilat-Calcium) auf, wobei die Wirkpräparate in Form parenteral zu verabreichender Lösungen in Packungen mit den gemäss den beiden Stufen getrennten und angeschriebenen Einzelpräparat-Portionen oder in Form von Feststoffzubereitungen in Packungen mit den gemäss den beiden Stufen getrennten und angeschriebenen Einzelpräparat-Portionen vorliegen können.

Spezielle Formen der neuen 2-Stufen-Zubereitungen sind dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Wirkungspräparate - neben Excipientien - den Aktivwirkstoff zu 0,1 bis 100 Gew.-% enthalten, und dass das Gewichts-Verhältnis zwischen den Wirkstoffen, d.h. 1,2-Benzopyron oder 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure-Ca und den Schmerzstillern, in den Kombinat-Portionen zwischen 20:1 und 0,05:1 variieren kann.

Wesentliche Grundlage für die neuen Behandlungsmethoden bildet also eine neue Theorie für die Entstehung von Osteroarthrosen.

Hinsichtlich der Anwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Behandlung der auf dem Kompartmentprinzip beruhenden Arthrosezustände, haben kontrollierte Versuche das Folgende ergeben:

1. Humanmedizinische Anwendung:

a) Drei Probanden, davon zwei mit chronischer Hüftgelenksarthrose und einer mit einer chronischen Kniegelenksarthrose, erhielten je 2 mg 1,2-Benzopyron bzw. das Ca-Salz der 2,5 Dihydroxybenzolsulfonsäure pro kg Körpergewicht und Tag während 6 Wochen. Die ersten Tage erhielten alle drei Probanden zusätzlich je ein schmerzstillendes Präparat zu ca. 4 mg Acetylsalicylsäure pro kg Körpergewicht und Tag. Bei allen drei Patienten liessen die Schmerzen nach ca. einer Woche deutlich nach und verschwanden nach 3 bis 4 Wochen gänzlich.

Die Beschwerdefreiheit blieb nach Absetzen der Therapie bestehen.
b) Eine Person mit chronischer Ellbogengelenksarthrose erhielt während einer Woche 2 mg 1,2-Benzopyron pro kg KGW und Tag zusammen mit 5 mg Paracetamol pro kg KGW und Tag. Die Fortführung der Therapie erfolgte mit 1,2-Benzopyron allein in unveränderter Dosierung. Die Schmerzen verminderten sich stark nach 2-tägiger Behandlung, und die Symptome klangen nach ca. 2 Monaten ganz ab.
c) Je eine Person mit chronischer Hüftgelenksarthrose erhielt 1,2-Benzopyron in einer Dosierung von 2 mg pro kg KGW und Tag bzw. Dobesilat-Ca in einer Dosierung von 7 mg pro kg KGW und Tag während 8 Wochen. In der ersten Woche erhielten beide Patienten zusätzlich je 5 mg pro kg KGW und Tag Acetylsalicylsäure.

Bei beiden Patienten wurde eine schnell einsetzende und die Therapie überdauernde starke Besserung des Zustandes konstatiert.

2. Anwendung beim Pferd:

In einer Versuchsserie wurden 20 strahlbeinlahme Pferde oral mit 1-2 mg pro kg KGW und Tag 1,2-Benzopyron behandelt. Die Therapiedauer betrug 4 bis 8 Wochen. 16 Pferde zeigten eine absolute und andauernde Besserung, und bei 4 Pferden trat eine klinisch eindeutige Besserung auf.

3. Hunde:

20 Hunde verschiedener Rassen mit verschiedenen chronischen Arthrosen wurden oral mit 2 mg 1,2-Benzopyron pro kg KGW und Tag während 60 Tagen behandelt. 3 Tiere davon erhielten in der ersten Woche zusätzlich 5 mg Acetylsalicylsäure pro kg KGW und Tag. Bei sämtlichen Hunden konnte nach 3 bis 4 Wochen eine wesentliche klinische Besserung festgestellt werden.

Claims

1. Dobesilat-Calcium oder Cumarin enthaltende human- oder veterinärpharmakologische 2-Stufen-Zubereitung zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Gelenkserkrankungen, deren Pathophysiologie auf dem Kompartment-Syndrom beruht, enthaltend, als Wirkstoff, 1,2-Benzopyron oder das Ca-Salz der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure, wobei der Wirkstoff in den Portionen der ersten Stufe in Konzentrationen >/= 4 Gew.-% und in den Portionen der zweiten Stufe in einer Konzentration von >/= 1 Gew.-% neben Excipientien vorliegt.

2. 2-Stufen-Zubereitung gemäss Patentanspruch 1, aufweisend, als Wirkstoffe, - in der ersten Stufe das Ca-Salz der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure oder 1,2-Benzopyron als kausal wirkende Komponente, neben einem der folgenden, schmerzlindernden Wirkstoffe:

Acetylsalicylsäure plus Salze, Paracetamol und Phenylbutazon und - in der zweiten Stufe das Ca-Salz der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure oder 1,2-Benzopyron.

3. 2-Stufen-Zubereitung gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkpräparate in Form parenteral zu verabreichender Lösungen in Packungen mit den gemäss den beiden Stufen getrennten und angeschriebenen Einzelpräparat-Portionen oder in Form von Feststoffzubereitungen in Packungen mit den gemäss den beiden Stufen getrennten und angeschriebenen Einzelpräparat-Portionen vorliegen.