CH660969A5

CH660969A5 - Verwendung von thiadiazinverbindungen.

Info

Publication number: CH660969A5
Application number: CH5034/84A
Authority: CH
Inventors: Rolf Wilhelm Pfirrmann
Original assignee: Geistlich Soehne Ag
Priority date: 1983-10-20
Filing date: 1984-10-19
Publication date: 1987-06-30
Also published as: EP0139534B1; US4604391A; EP0139534A3; DE3486150T2; ATE89731T1; IT1178155B; IT8449032A1; JPS60105617A; BE900855A; AU3457484A; EP0139534A2; GB8328073D0; IT8449032A0; DE3438470A1; DE3486150D1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Thiadiazin-verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die prophylaktische Behandlung von Osteitis und Osteomyelitis.

Trotz intensiver Forschung in der Klinik und im Labor ist Osteitis, d.h. eine Knocheninfektion im Anschluss an Verletzungen oder an eine Operation, in der Traumatologie und Orthopädie als Komplikation gefürchtet. Zwar können Antibiotika nützlich sein, sie sind aber dennoch kein verlässliches Mittel um Osteitis zu verhindern oder zu heilen, sei es bei therapeutischer oder sei es bei prophylaktischer Verabreichung (G. Hierholzer und G. Lob «Antibiotikatherapie in der Unfallchirurgie» Unfallchir. 81, 64 (1978); D. Stolle et al «Antibioticaprophylaxe in der Traumatologie» Hefte Un-fallheilk. 143 (1980); G. Lob und C. Burri «Perioperative Infektionsprophylaxe mit Antibiotika oder Desinfektionsmitteln», Seiten 157 ff in 2. Saarbrücker Gespräche, P. Eckert Ed., Zuckschwerdt, München (1982).

Akute post-traumatische Osteitis kann erfolgreich durch eine sofortige spezifische Therapie behandelt werden, dennoch aber geht akute Osteitis häufig in ein chronisches, the-rapie-resistentes Stadium über. Chronische, post-traumati-s sehe Osteitis kann zu jeder Zeit, selbst nach vielen Jahren noch, wieder auftreten, so dass man von einem «Zustand schwebender Aktivität» sprechen kann. Es ist nicht möglich bei chronischer, post-traumatischer Osteitis von einer defini-tionsgemässen «Heilung» zu sprechen (C. Kaufmann io «Handbuch der Unfallmedizin» Enke, Stuttgart 1925; C. Burri «Posttraumatische Osteitis», Ausgabe Huber, Bern/ Stuttgart/Wien, 1979; I. Schweiberer «Verhütung und Behandlung von Infektionen nach Osteosynthesen» Chirurg. 48,1 (1977).

15 In ähnlicher Weise ist Osteomyelitis, eine hämatogene Knocheninfektion, äusserst schwierig mit üblichen Methoden zu behandeln. Es erscheint möglich, dass Osteomyelitis von traumatischen Vorfällen, wie Knochenrissen, welche als nicht ernst erachtet werden herrührt (Morrissy et al, 26. An-20 nual ORS, Atlanta, Georgia, 1980).

Bei der Behandlung von Osteitis und Osteomyelitis wird der nekrotische Knochen (Sequester) normalerweise rigoros entfernt, weil dieser das Wiederauftreten der Krankheit selbst nach einer Antibiotikabehandlung fördert. Der Me-25 chanismus dieser Reaktivierung war bisher nicht bekannt. Es wurde nun gefunden, dass sich in einem derartigen Knochengewebe sehr hohe Konzentrationen, z.B. bis zu ungefähr 5% an bakteriellen Toxinen befinden und zwar Endo-toxine auf der Basis von Lipopolysacchariden und Exotoxi-30 ne, welche im wesentlichen Proteine darstellen. Die infizierte Stelle enthält auch Bakterien, es wurde aber früher nicht erkannt, dass eine hohe Toxinkonzentration vorliegt. In infizierten Knochen vorhandene Bakterien und deren Toxine sind sowohl aerobe Bakterien, wie Staphylococcus, Klebsiel-35 la, Proteus, Pseudomonas, Escherichia und Citrobacter sowie anaerobe Bakterien, wie Peptococcus, Streptococcus, Enterococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Bakteroides, Fusobakterium, Clostridium, Propionibakterium und Eu-bakterium.

40 Weiter wurde gefunden, dass bestimmte antibakterielle Methylol-Transfer-Substanzen, insbesondere Taurolidin und dessen Analoga, gegenüber derartigen Toxinen wirksam sind. Diese Wirksamkeit erstreckt sich nicht nur auf Toxine in nekrotischen Knochen, sondern auch auf solche in der ex-45 tra-cellulären Körperflüssigkeit, in die diese Toxine üblicherweise von gram-positiven und gram-negativen Bakterien abgegeben werden. Endotoxine werden üblicherweise von gram-negativen Bakterien auf eine Behandlung mit antibakteriellen Mitteln hin freigesetzt. Derartige Mittel sind bei-50 spielsweise Antibiotika oder Povidon-Iod, welche Zellysis verursachen. Gram-positive und gram-negative Bakterien sind im allgemeinen im menschlichen Körper vorhanden, auch wenn ihre Zahl zu gering ist, um Krankheitssymptome zu ergeben.

ss Taurolidin und seine Analoga werden in der Patentschrift GB 1 124 285 beschrieben, allerdings nur als antibakterielle Mittel; ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endo-toxinen, welche bei Erkrankungen wie die Peritonitis in Freiheit gesetzt werden, wird in der Patentschrift US 4 107 305 60 offenbart. Hingegen ist ihre Wirkung gegen Exotoxine bisher nicht beschrieben und es sind bisher auch keine Anregungen gemacht worden, dass diese oder andere therapeutische Mittel durch Bekämpfung von bakteriellen Toxinen zur Prophylaxe der Osteitis oder Osteomyelitis herangezogen 65 werden könnten.

Ein wichtiges Kennzeichen der Ausbildung von Osteitis oder Osteomyelitis im Knochen scheint deshalb die Anreicherung von Toxinen, welche von exogenen oder hämatoge-

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nen Bakterien stammen, im Knochen zu sein. Diese Anreicherung induziert Nekrose und schafft ein Reservoir an toxischem Material, was eine weitere Nekrose, häufig über einen relativ langen Zeitraum, zur Folge hat.

Die Behandlung von bereits vorhandener Osteitis und Osteomyelitis kann durch die Verwendung von antibakteriellen Methylol-Transfer-Mitteln erheblich verbessert werden. Es wurde nun gefunden, dass diese Mittel auch prophylaktisch gegen die erwähnten Erkrankungen eingesetzt werden können, indem man diese Mittel bei einer bekannten oder vermuteten Knochenschädigung systemisch verabreicht. In der oben erwähnten Publikation hat Morrissy festgestellt, dass sogar ein Knochenriss den Kern für eine häma-togene Knocheninfektion bilden kann. Wenn deshalb durch systemische Verabreichung einer wirksamen Menge eines Methylol-Transfer-Mittels verhindert werden kann, dass sich bakterielle Toxine in geschädigtem Knochengewebe anreichern, kann Osteomyelitis vermieden werden.

Die Erfindung hat zum Gegenstand die Verwendung antibakterieller Methylol-Transfer-Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die Prophylaxe gegen Osteitis und Osteomyelitis bei Menschen oder Warmblütern. Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Forme] (I)

R1

, I

^ \R2

worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel (II)

l

S so9

1 I 2 (II)

bedeutet, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Mit den erfindungsgemäss hergestellten Mitteln kann man die prophylaktische Behandlung von Osteitis oder Osteomyelitis bei Menschen oder Warmblütern vornehmen, indem man dem Lebewesen, bei dem das Auftreten von Osteitis oder Osteomyelitis befürchtet wird, eine wirksame Menge besagten Mittels verabreicht.

Das Auftreten von Osteitis oder Osteomyelitis ist im allgemeinen bei Patienten zu befürchten, welche an, insbesondere traumatischen, Knochenschädigungen einschliesslich geringer Schädigungen, wie Risse, leiden.

Erfindungsgemäss sind von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) Taurolidin (R1 = H; R2 = Formel II) und Taurultam (R1 = R2 = H) besonders bevorzugt.

Ein besonderer Vorteil der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist ihre sehr geringe Toxizität. So führt die Metylol-Übertragung zur Bildung von Taurin, das im Körper natürlich vorkommt und nichttoxisch ist.

Ein weiterer Vorteil von Taurolidin ist seine Stabilität in wässriger Lösung, so dass es möglich ist, Lösungen zu bereiten und abzufüllen und sie über einen relativ langen Zeitraum aufzubewahren.

Darüber hinaus konnte vor kurzem gezeigt werden, dass diese Verbindung bei Mäusen nicht-teratogen wirkt.

Die erfindungsgemäss hergestellten pharmazeutischen Mittel können in zur systemischen Verabreichung geeigneten Formen vorliegen, beispielsweise zur oralen oder insbesondere parenteralen Verabreichung. Orale Formen umfassen Tabletten, Kapseln und flüssige Zubereitungen, wie Lösungen und Suspensionen. Parenterale Formen umfassen sterile wässrige Lösungen zur Injektion oder Infusion. Lösungen enthalten üblicherweise ein Solubilisierungsmittel, wie Poly-vinylpyrrolidon, das dazu beiträgt, den Wirkstoff in Lösung und die Isotonie der Lösung aufrechtzuerhalten.

Das Polyvinylpyrrolidon (PVP) wird vorzugsweise der Lösung einverleibt, beispielsweise in einer Konzentration von 4 — 7 Gew.-%, um eine relativ hohe Konzentration an Taurolidin und den relativ unslöslichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erzielen. Das Molekulargewicht des Polyvinylpyrrolidon sollte nicht mehr als 30 000 betragen; vorzugsweise ist es kleiner als 10 000, beispielsweise zwischen 200 und 3500. Kollidon 17 (eingetragenes Warenzeichen) der BASF ist ein besonders geeignetes Produkt. Es wird relativ rasch resorbiert und renal ausgeschieden.

Die zu verabreichende tägliche Dosis an Wirkstoff hängt zum Teil von bestimmten Faktoren ab, wie dem Körpergewicht des zu behandelnden Lebewesens und dem Ausmass der Knochenschädigung und einer gegebenenfalls vorhandenen hämatogenen Infektion. Im allgemeinen liegt die Dosis im Bereich von 10 bis 40 g, vorzugsweise 20 bis 30 g pro Tag. Ein geeigneter Therapiedosisplan besteht in der Verabreichung von vier 250 ml-Flaschen pro Tag, wobei eine 2%-ige Lösung des Wirkstoffes i.v. mittels Tropfinfusion und unter Vornahme einer Pause von 4 Stunden gegeben wird. Als Dauerdosis kann man drei dieser Flaschen pro Tag anwenden, wobei die Pause 6 Stunden beträgt.

Die Konzentration der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in derartigen Lösungen liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-%. Die Maximalkonzentration hängt dabei von der Löslichkeit der jeweiligen Verbindung ab. Besonders bevorzugt sind Lösungen von 1,0 bis 2,0% Taurolidin.

Liegen die pharmazeutischen Mittel in fester Form vor, z.B. als Tabletten oder Kapseln, enthalten sie geeigneterweise 400 bis 700 mg, vorzugsweise ungefähr 500 mg der Verbindung der allgemeinen Formel (I). Wie bei den i.v. verabreichten Lösungen hängt die tägliche Dosis von bestimmten Faktoren ab, wie dem Körpergewicht des zu behandelnden Lebewesens, dem Ausmass der Knochenbeschädigung und einer gegebenenfalls vorhandenen hämatogenen Infektion. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis jedoch wenigstens ungefähr 10 g, vorzugsweise 10 bis 30 g.

Zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel für die Prophylaxe gegen Osteitis oder Osteomyelitis wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten vermischt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu begrenzen.

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Beispiel 1 Lösung:

Bis-( 1,1 -dioxo-perhydro-1,2,4-thiadiazin-4-yl)-methan (Taurolidin) 400 g

Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 17) 1000 g

Steriles Wasser 20 Liter

151 destilliertes, pyrogenfreies Wasser werden in ein mit einem Rührer und einem Intensivrückflusskühler ausgerüstetes 25-1 Glasgefass gegeben und unter Rühren auf 50 °C erhitzt. Man gibt das Taurolidin (400 g) und anschliessend das PVP (Kollidin 17; 1000 g) zu. Nach dem Auflösen kühlt man die Lösung und stellt den pH mit einigen Tropfen 0,1 N-Chlorwasserstoffsäure auf 6,0 ein. Die Lösung wird dann zur Entfernung von Mikroorganismen und Pyrogenen über ein Adsorbtionsfilter gegeben. Vor dem Abfüllen in 100 ml Vials filtriert man über einen Millipore-Sterilfilter. Die Vials werden abschliessend autoklaviert.

Beispiel 2 Lösung:

Taurultam 990 g

Steriles Wasser auf 221

Man löst das Taurultam in sterilem Wasser und füllt die Lösung dann in sterile 250-ml-Flaschen ab.

Beispiel 3 Tabletten:

Taurolidin 500 g

Amylum maydis 60 g s Kollidon 25 50 g (Polyvinylpyrrolidon)

Piasdon XL 20 g

Magnesiumstearat 6 g

Destilliertes Wasser 200 g io Man stellt auf der Grundlage obiger Formulierung 1000 Tabletten, die jeweils 500 g Taurolidin enthalten, nach üblichen Verfahren her.

Eine weitere Tablettenformulierung enthält statt Amylum maydis 60 g Amylum Orizae.

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Beispiel 4 Lösung:

Taurolidin 440 g

Pharmazeutisches Gelatine 88 g

20 Natriumchlorid 99 g

Steriles Wasser auf 221

Die Bestandteile werden in sterilem Wasser gelöst, falls erforderlich unter leichtem Erwärmen und Beschallung. Die Lösung wird dann in sterile 500-ml-Flaschen gefüllt.

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Claims

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- 1 R

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bedeutet, worin R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die prophylaktische Behandlung von Osteitis oder Osteomyelitis.

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N

(I)
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) Taurolidin oder Taurultam ist.

\,2

worin

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel

(II)

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

R1

N

°2s
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutische Mittel in Tabletten- oder Kapselform oder in Form einer sterilen Lösung ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das pharmazeutische Mittel in Tabletten- oder Kapselform 400 bis 700 mg der Verbindung der allgemeinen Formel (I) pro Tablette oder Kapsel enthält.