CH680442A5 - - Google Patents

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft Imidazolderivate nach Anspruch 1 und diese enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen. Die erfindungsgemässen Imidazolderivate können dank ihrer hypocholesterinämi-schen und hypolipidämischen Aktivität in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung und/oder Verhütung von Atherosklerose und koronaren Herzerkrankungen verwendet werden.

Hohe Blutcholesterin- und Blutlipidspiegel sind Bedingungen, die bei der Entstehung von Gefässwan-derkrankungen eine Rolle spielen. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-Coa)-Reduktase ist das bei der Cholesterin-Biosynthese geschwindigkeitsbestimmende Enzym, und es ist gut bekannt, dass Inhibitoren dieses Enzyms im Hinblick auf die Herabsetzung des Blutplasma-Cholesterinspiegels, insbesondere des Lipoproteincholesterins niedriger Dichte (LDL-C), wirksam sind. Es wurde nun ermittelt, dass eine Verminderung der LDL-C-Spiegel einen Schutz vor koronaren Herzerkrankungen ermöglicht.

Mevalonsäurederivate und die entsprechenden Lactone sind für ihre Inhibierung von HMG-CoA-Re-duktase bekannt, beispielsweise berichteten Monaghan et al. (US-PS 4 231 938) die Bildung des Meva-lonolacton-Analogen Mevinolin (nun bekannt als Lovastatin) durch Kultivierung eines Mikrofungus der Gattung Aspergillus und dass dieses Produkt ein wirksamer Cholesterin-Biosyntheseinhibitor sei.

Etwas später wurden in der PCT-Patentanmeldung WO 8 607 054 C-verknüpfte Imidazolderivate offenbart, die für die Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose wertvoll sind und die folgende Formel besitzen:

\ /'-z'

• »

/ \-R*

X/ 2

l

R3

worin X' eine Ci_3 gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette wiedergibt; Z' unter anderem eine Gruppe der Formel

(a) -CH(0H)CH2-C(R'13)(0H)-CH2-C02R'14 oder

(b)

• OH / \ /

(b) —Î IX 0. .• R

T

13

\ /

h

0

darstellt, wobei R'13 Wasserstoff oder Ci—3-Alkyl ist und R'14 Wasserstoff, eine Estergruppe oder ein Kation bedeutet; und R'i, R'2 und R'3 unter anderem Ci_6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl wiedergeben.

Die US-PS 4 647 576 offenbart N-substituierte Pyrrole, die als hypolipidämische und hypocholeste-rinämische Mittel wertvoll sind und die Formel

H OH \/

/*\

fi .. i • "2 \ //'\ / <An/\

N H 0 0

l l

_•

,,/ \ .«

R3

besitzen, und die entsprechenden Dihydroxysäuren hiervon, worin X" für -CH2-, -CH2CH2-

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oder -CH(CH3) -CH2 steht; R"i unter anderem Ci_4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder einen Pyridylring oder das N-Oxid hiervon bedeutet; R"2 und R"3 unter anderem Wasserstoffatome, CF3, Ci-4-AlkyI oder einen Phenylring wiedergeben; und R"4 unter anderem Ci-4-Alkyl oder CF3 bedeutet.

Ähnlich offenbart die EP 0 221 025 unter anderem C-substituierte Pyrrole zur Verwendung als hypoli-poproteinämische und antiatherosklerotische Mittel, die die Formeln

«

//

/2

»

II 1

«

//

« I / \ oder t

"'/ \ / \

» P _

Ri besitzen, worin R"'i, R'"2, R'"3 und R'"4 unabhängig Ci-4-Alkyl ohne ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, C3-7-Cycloalkyl oder einen Ring

■ti wiedergeben oder im Fall von

R"'3 und R'"4 zusätzlich Wasserstoff bedeuten; jeder der Reste R'"s, R"y6 und R'"7 bedeutet unabhängig unter anderem Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen; X'" ist (CH2)m oder (CH2)qCH= CH(CH2)q, m bedeutet 0, 1, 2 oder 3 und beide q's sind 0 oder eines ist 0 und das andere ist 1 ; Z'" bedeutet

OH R"'0

t 1 "

-CH-CHg *"C — CH2CO2H, worin R'"g Wasserstoff oder Ci_3-Alkyl wiedergibt, in Form der freien Säure oder in Form eines geeigneten Esters, Lactons oder Salzes.

Es wurden nun bestimmte, neue substituierte N-Vinylimidazolderivate gefunden, bei denen es sich um wirksame Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese aufgrund ihrer Befähigung, das Enzym HMG-CoA-Reduktase zu inhibieren, handelt.

Somit betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

X-Z

p I 1 R2 N R1

\ / \ /

• •

S I • N

Rs/

worin eine der Gruppen R1 oder R2 eine C-i-6-Alkylgruppe wiedergibt, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert ist, und die andere einen Phenyl- oder Pyridylring oder das N-Oxid hiervon, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und Hydroxyl-, Ci_3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Trifluormethylgruppen, bedeutet;

R3 einen Phenyl- oder Pyridylring oder das N-Oxid hiervon, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und Hydroxyl-, Ci—3-Alkyl-, Ci-3-Alk-oxy- und Trifluormethylgruppen, bedeutet, mit der Massgabe, dass höchstens eine der Gruppen R1, R2 oder R3 einen gegebenenfalls substituierten Pyridylring darstellt;

(I)

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X für -CH=CH- steht; und

Zfür f R\ /" /*\ /DH

-ch-ch2-c-ch2-co2r* (a) oder —S ^ <b^

5 3 0^ . R5

steht, worin

R4 ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-Schutzgruppe oder ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet; und

RS ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe wiedergibt;

sowie deren Solvate.

Es versteht sich, dass mit Kationen gebildete Salze, die von den vorstehend erwähnten, physiologisch verträglichen Kationen verschieden sind, beispielsweise bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und von deren physiologisch verträglichen Solvaten Verwendung finden können, und derartige Salze bilden auch einen Teil der Erfindung.

Die Verbindungen der Formel (!) können mit Ausnahme derjenigen, worin R* für ein Kation steht, in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. Derartige Säureadditionssalze fallen in den Bereich der vorliegenden Erfindung.

Es versteht sich, dass die Verbindungen der Formel (I) zumindest zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, nämlich die beiden Kohlenstoffatome (mit der Numerierung 3 und 5), die die Hydroxy-gruppen in Formel (a) enthalten, und dass Kohlenstoffatom (mit der Numerierung 4), das die Gruppe R5 enthält, und das an X in der vorstehenden Formel (b) gebundene Kohlenstoffatom (mit der Numerierung 6).

Zusätzlich kann in den Verbindungen der Formel (I) X

H H

\ /■

C=C^ sein, d.h. in der (Z)-Konfiguration, oder X kann

C=C sein, d.h. in der (E)-Konfiguration.

Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen somit sämtliche Stereoisomeren und deren Mischungen einschliesslich der Racemate.

In den Verbindungen der Formel (I), worin Z für eine Gruppe der Formel (a) steht, wird nachfolgend auf die beiden aus den zwei Asymmetriezentren resultierenden, diastereomeren Paare als Threo- und Erythro-Isomere Bezug genommen, wobei sich Threo und Erythro auf die relative Konfiguration der beiden Hydroxygruppen in den 3- und 5-Stellungen beziehen.

In den Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (b) wiedergibt, wird nachfolgend auf die beiden aus den zwei Asymmetriezentren resultierenden, diastereomeren Paare als die eis- und trans-lsomeren Bezug genommen, wobei sich eis und trans auf die relative Konfiguration des Wasserstoffatoms und der Gruppe R5 in den 6- bzw. 4-Steilungen beziehen.

In den Threo- und cis-lsomeren der erfindungsgemässen Verbindungen hat ein jedes der beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome die gleiche absolute Konfiguration, und somit umfasst die Bezeichnung Threo und/oder eis die R,R- und S,S-Enantiomeren und deren Mischungen einschliesslich der Racemate.

In den Erythro- und trans-lsomeren der erfindungsgemässen Verbindungen besitzen die beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome verschiedene absolute Konfigurationen, und somit umfasst die Bezeichnung Erythro und/oder trans die R,S- und S,R-Enantiomeren und deren Mischungen einschliesslich der Racemate.

In der allgemeinen Formel (I) können die Gruppen Ri, R2 und R3 eine Phenylgruppe oder einen Pyridylring oder das N-Oxid hiervon bedeuten. Bedeutet R1, R2 oder R3 einen Pyridylring oder-dessen N-Oxid, kann diese Gruppe an den Rest des Moleküls in der 2-, 3- oder 4-Steliung gebunden sein. Die Phenyl-und Pyridylgruppen, die durch R1, R2 und R3 wiedergegeben werden, können z.B. einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die an irgendeiner der freien Positionen an den Phenyl- oder Pyridylringen vorliegen können. Beispiele für geeignete Phenyl- und Pyridylsubstituenten umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Iso-

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propoxy-, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppen. Die Bezeichnungen «Alkyl» und «Alkoxy» beziehen sich, wenn auf sie nachstehend als geeignete Substituenten innerhalb der Definitionen von R1, Rz und R3 Bezug genommen wird, auf C-i-3-Alkyl- bzw. Ci-3-A!koxygruppen.

Somit kann beispielsweise, wenn R1, R2 oder R3 für eine monosubstituierte Phenylgruppe steht, diese eine 2-Haiogen-, eine 3-Halogen (z.B. 3-Brom oder 3-Chlor)-, eine 4-Halogen (z.B. 4-Chlor oder 4-Flu-or)-, eine 2-Alkyl-, eine 3-Alkyl-, eine 4-Alkyl (z.B. 4-Methyl)-, eine 2-Alkoxy-, eine 3-Alkoxy (z.B. 3-Methoxy)-, eine 4-Alkoxy (z.B. 4-Methoxy)-, eine Trifluormethyl-, wie eine 3-Trifluormethyl- oder 4-Trifluormethyl-, oder eine Hydroxy-, wie eine 3-Hydroxy- oder 4-Hydroxy-substituierte Phenylgruppe sein.

Wenn R1, R2 oder R3 eine disubstituierte Phenylgruppe bedeutet, kann diese z.B. eine Dihalogengrup-pe sein, wie eine 2,3-Dihalogen-, eine 2,4-Dihalogen-, eine 2,5-Dihalogen-, eine 2,6-Dihalogen-, eine

3.4-Dihalogen- oder eine 3,5-Dihalogen (z.B. 3,5-Dibrom oder 3,5-Dichlor)-, eine Dialkyl-, wie eine 2,3-Dialkyl-, eine 2,4-Dialkyl-, eine 2,5-Dialkyl-, eine 3,4-Dialkyl-, eine 3,5-Dialkyl (z.B. 3,5-Dimethyl)-oder eine Alkyl-halogen-, wie eine Methylfluor (z.B. 4-Fluor-2-methyl)- oder Methylchlor (z.B. 5-Chlor-2-methyl)-substituierte Phenylgruppe sein.

Bedeutet R1, R2 oder R3 eine trisubstituierte Phenylgruppe, kann diese z.B. eine Dialkylhalogen-, wie eine Dimethylhalogen (z.B. 4-Chlor-3,5-dimethyl oder 3,5-Dimethyl-4-fluor)- oder Diethylhalogen (z.B.

3.5-Diethyl-4-fluor)-substituierte Phenylgruppe sein.

In den Verbindungen der Formel (I) kann R1 oder R2 eine C-i-e-Alkylgruppe bedeuten, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylgruppe. Ri oder R2 kann auch eine Ci-6-Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, sein, die gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome substituiert ist. Beispielsweise kann R1 oder R2 eine Ci_4-Alkyl (z.B. Methyl oder insbesondere eine verzweigte C3-4-Alkyl)-Gruppe oder eine Trifluorme-thylgruppe bedeuten.

In den Verbindungen der Formel (I), in denen Z für eine Gruppe der Formel (a) steht und R4 ein physiologisch verträgliches Kation darstellt, kann dieses Alkalimetall (z.B. Natrium oder Kalium)- und Erdalkalimetall (z.B. Calcium oder Magnesium)-Kationen umfassen.

Geeignete, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Salze, die mit anorganischen oder organischen Säuren (z.B. Hydrochloriden, Hydrobromiden, Sulfaten, Phosphaten, p-Toluolsulfonaten und Methansulfonaten gebildet werden.

Bedeutet R4 eine Carboxyl-Schutzgruppe, kann diese z.B. den Rest eines esterbildenden, aliphatischen oder araliphatischen Alkohols umfassen. Solche Ester können bei der Herstellung der anderen Verbindungen der Formel (I) Verwendung finden. Zusätzlich können die Verbindungen, bei denen R4 eine optisch aktive Estergruppe bedeutet, bei der Trennung von enantiomeren Mischungen Verwendung finden.

Soll eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der Medizin eingesetzt werden und bedeutet R4 eine Carboxyl-schützende Estergruppe, sollte diese Gruppe physiologisch verträglich und metabolisch labil sein. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Niedrigalkylgruppen, wie Ci-4-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl)-Gruppen und Aralkyl (z.B. Benzyl)-Gruppen.

R5 in der allgemeinen Formel (I) kann ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe sein.

Wie vorstehend angegeben, sind die erfindungsgemässen Verbindungen aktive Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase und/oder von Wert für die Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer aktiver Verbindungen. Im allgemeinen wird die Gruppe R4, wenn die erfindungssgemäs-sen Verbindungen als Zwischenprodukte verwendet werden sollen, häufig eine Carboxyl-Schutzgruppe sein. Verbindungen, bei denen R4 eine physiologisch verträgliche Estergruppe darstellt, können entweder als Zwischenprodukte oder als wirksame Verbindungen dienen.

Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R5 eine Methylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet.

Wenn in den Verbindungen der Formel (I) Z für die Gruppe (a) steht, ist diese vorzugsweise in der Erythro-Konfiguration, wie vorstehend definiert, und wenn Z die Gruppe (b) bedeutet, dann befindet sich diese vorzugsweise in der trans-Konfiguration, wie vorstehend definiert.

Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe (a) bedeutet, sind die Erythro-Enantiomeren mit 3R, 5S-Konfiguration und Mischungen, die diese Enantiomeren enthalten, einschliesslich der Racemate.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe (b) bedeutet, sind die trans-Enantiomeren mit 4R, 6S-Konfiguration und Mischungen, die diese Enantiomeren enthalten, einschliesslich der Racemate.

Eine besonders bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel (I) sind die 3R,5S-Enantiomeren, worin Z für eine Gruppe (a) steht, die im wesentlichen von den entsprechenden 3S,5R-Enantiomeren frei ist, und die 4R,6S-Enantiomeren, worin Z eine Gruppe (b) bedeutet, die im wesentlichen von den entsprechenden 4S,6R-Enantiomeren frei ist.

Die Verbindungen der Formel (I), worin X in der (E)-Konfiguration, wie vorstehend definiert, vorliegt, sind bevorzugt.

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Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R1 für eine C-i-e-AI-kylgruppe steht, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert ist, z.B. eine Trifluormethyl- oder eine Ci_4-Aikylgruppe, insbesondere eine C3-4 verzweigte Alkylgruppe. Innerhalb dieser Klasse von Verbindungen umfasst eine bevorzugte Gruppe solche Verbindungen, worin R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe wiedergibt und R3 eine Pyridylgruppe oder ein N-Oxid davon oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet.

Geben R3 und/oder R2 eine substituierte Phenylgruppe wieder, dann enthalten diese vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten. Beispiele geeigneter Substituenten umfassen Halogenatome, z.B. Fluor, Brom und Chlor, und Methoxy-, Methyl-, Ethyl-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen.

Bevorzugte substituierte Phenylgruppen umfassen Halogenphenyl, wie 4-Fluorphenyl, 4-Chlor-phenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,5-Dichlorphenyl; Alkylhalogenphenyl, wie 5-Chlor-2-methylphenyl, 4-Fluor-2-methylphenyl, 3,5-Dimethyl-4-fluorphenyl, 4-Chlor-3,5-dimethyl-phenyl und 3,5-Diethyl-4-fluorphenyl; Alkylphenyl, wie 4-Methylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, Hydroxy-phenyl, Methoxyphenyl oderTrifluormethylphenyl.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, worin R1 eine Trifluormethyl-, tert.-Butyl- oder, insbesondere, eine Isopropylgruppe bedeutet, R2 für eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Fluor-2-methylphenyl- oder 3,5-Dimethyl-4-Fluorphenylgruppe steht und R3 eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,5-Dibrom-phenyl-, 3,5-Dichlorphenyl-, 5-Chlor-2-methylphenyl-, 4-Fluor-2-methylphenyl-, 3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl-, 4-Chlor-3,5-dimethyl-, 4-Methylphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl-, 3-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxy-phenyi-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 3-Pyridinyl- oder 4-Pyri-dinylgruppe darstellt und R5 für Wasserstoff steht.

Innerhalb dieser besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, worin R2 eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet, vor allem bevorzugt.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:

(±)-Erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1 -methylethyl)-1 H-imidazoI-1 -yIj-3,5-dihydroxy-6-heptensäure, insbesondere das 3R,5S-Enantiomere, und physiologisch verträgliche Salze, Ester und Solvate, insbesondere deren Natriumsalz, und

(±)-trans-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methy!ethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran-2-on, insbesondere das 4R,6S-Enantiomere, und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und Solvate hiervon.

Weitere, bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind:

(±)-Erythro-(E)-7-[4-(3-chlorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1 -methylethyi)-1 H-imidazol-1 -ylj-3,5-dihydroxy-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-7-[4-(3-bromphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-Dihydroxy-7-[4-(3,5-dibromphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 -ylj-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dimethylphenyl)-5-(4-fIuorphenyl)-2-(1-methyiethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dimethyI-4-fluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-ethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-4-(3-methoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dichlorphenyi)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyIethyl)-4-(4-methylphenyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-chlor-3,5-dimethylphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-ethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fiuorphenyl)-2-(1-methyiethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-imidazoI-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-7-[4-(3,5-diethyl-4-fluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure.

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(5-chlor-2-methylphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-fluor-2-methyIphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

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(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-chlorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 -ylj-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluor-2-methylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3-bromphenyl)-5-(3,5-dimethyl-4-fluorphenyl)-2-(1-methy-lethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dimethyl-4-fluorphenyl)-5-phenyl-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorpheriyl)-4-phenyl-2-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyiethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(3-chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1,1 dimethylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure;

(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-phenyl-1 H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure und die entsprechenden Lactone und physiologisch verträglichen Salze, Ester und Solvate, insbesondere die Natriumsalze hiervon.

Ausser der vorstehend und nachfolgend angeführten Verwendbarkeit ist jede Verbindung der Formel (I) als Zwischenprodukt bei der Synthese einer oder mehrerer weiterer Verbindungen der Formel (I), unter Anwendung des nachstehend beschriebenen Verfahrens (D), verwendbar.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Solvate sind Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase, wie aufgrund ihrer Wirksamkeit in aus dem Stand der Technik bekannten Standard-in vitro-Versuchen nachgewiesen wurde.

Somit inhibieren die Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Solvate die Cholesterin-Biosynthese und sind für die Erniedrigung des Spiegels des Blutplasma-Cholesterins bei Tieren, z.B. Säugern, insbesondere grösseren Primaten, vor allem Menschen, verwendbar, und daher sind die Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung und/oder Verhütung von Erkrankungen, die mit Hypercholesterinämie und Hyperlipoproteinämie verknüpft sind, vor allem von Atherosklerose und koronaren Herzerkrankungen, verwendbar.

Zahlreiche N-Vinylverbindungen besitzen bekanntermassen geringe chemische Stabilität und es ist überraschend, dass sich die erfindungsgemässen Verbindungen als chemisch sehr stabil erwiesen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können für die Verabreichung auf jede geeignete Weise zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin formuliert werden, und die Erfindung umfasst daher eine erfindungsgemässe Verbindung, enthaltend pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Solche Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe einer oder mehrerer geeigneter Träger oder Exzipien-ten dargeboten werden. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen umfassen solche in einer Form, die speziell für die orale, bukkale, parenterale, Implantat- oder rektale Verabreichung formuliert sind oder in einer Form vorliegen, wie sie für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.

Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können übliche Exzipienten, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant, Stärkeschleim oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit; Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Poiyethylenglykol oder Siliciumdioxid; Zerfallsmittel, z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat; oder Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat enthalten. Die Tabletten können gemäss aus dem Stand der Technik bekannten Methoden überzogen sein. Orale, flüssige Präparate können in Form beispielsweise von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder sie können als Trockenprodukt für die Aufbereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung dargeboten werden. Derartige flüssige Präparate können herkömmliche Additive, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Gluco-se/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte, verzehrbare Fette; Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi; nicht-wässrige Träger (die verzehrbare Öle umfassen können), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hy-droxybenzoate oder Sorbinsäure, enthalten. Die Zusammensetzungen können auch als Suppositorien formuliert werden, z.B. solche, die herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Gly-ceride, enthalten.

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Für die bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von in üblicher Weise formulierten Tabletten oder Pastillen annehmen.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann für die orale Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in der Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältern unter Zusatz eines Konservierungsmittels vorliegen. Die Zusammensetzungen können Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern, und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für die Aufbereitung mit einem geeigneten Träger bzw. Vehikel, z.B. sterilem Wasser für Injektionen, vor der Verwendung vorliegen.

Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemässen Zusammensetzungen geeigneterweise in Form einer Aerosolspray-Formulierung aus Druckpackungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases, oder eines Zerstäubers freigegeben. Im Falle eines unter Druck befindlichen Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Anbringen eines Ventils zur Freigabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden.

Alternativ können die erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation die Form einer trockenen Pulverzusammensetzung, z.B. einer Pulvermischung der Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, annehmen. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Einheitsdosisform in z.B. Kapseln oder Patronen aus beispielsweise Gelatine oder Blasenpackungen vorliegen, aus denen das Pulver mit Hilfe eines Inhalators oder Insufflators verabreicht werden kann.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann auch als Depotpräparat formuliert werden. Derartige langwirkende Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können z.B. die erfindungsgemässen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B. als Emulsion in einem verträglichen Ol) oder lonenaustauscherharzen oder als massig lösliche Derivate, z.B. als mässig lösliche Salze, formuliert werden.

Enthalten die Zusammensetzungen Dosiseinheiten, enthält jede Einheit vorzugsweise 0,1 bis 500 mg und vorzugsweise, wenn die Verbindungen oral verabreicht werden, 1 bis 400 mg aktive Verbindung. Die Tagesdosis, wie sie für die Behandlung eines erwachsenen Menschen verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 2000 mg, insbesondere von 1 bis 200 mg, die in 1 bis 4 Dosen täglich, z.B. in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg und dem Zustand des Patienten, verabreicht werden können.

Die erfindungsgemässe, pharmazeutische Zusammensetzung kann in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze und Solvate können nach den nachstehend angegebenen, allgemeinen Methoden hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung sind die Gruppen R1 bis R5 und X und Z wie für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) definiert, sofern nicht anders angegeben.

Gemäss einem ersten allgemeinen Verfahren (A) können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist und R5 für ein Wasserstoffatom steht, hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel (II)

/ \ / \

R2 «

I «

0H 0

CO^

(II)

\ / \ / • •

II I.

1

J

worin R4 wie in der obigen Formel (I) definiert ist (z.B. eine Niedrigalkylgruppe), mit einem geeigneten Reduktionsmittel, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe, sofern angebracht, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom oder ein Kation steht, gewünscht ist. Geeignete Reduktionsmittel umfassen z.B. Metallhydride, wie Natriumborhydrid.

Die Reduktion mit Natriumborhydrid kann gegebenenfalls nach einer vorherigen in situ-Komplexierung der Verbindungen der Formel (II) mit einem Trialkylboran (z.B.Triethylboran oder Tributylboran) oder einem Alkoxydialkylboran (z.B. Methoxydiethylboran) durchgeführt werden.

Die Reduktion findet zweckmässig in einem protischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Metha-

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noi oder Ethanol), vorzugsweise in Anwesenheit eines Co-Lösungsmittels, wie eines Ethers (z.B. Te-trahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis 30°C (vorzugsweise -80 bis -40°C) statt. Verbindungen der Formel (II) können durch Reaktion der Aldehyde der Formel (III)

CHO

/

\ A /

R2 K -R1

,/

(III)

mit Diketen oder einer Verbindung der Formel (IV)

P_ I_ | M+

j CH2CCHC02Rlt j m + (IV)

hergestellt werden, worin M+ und Mi+ Metallkationen sind (z.B. Natrium- oder Lithiumkationen), zweckmässig hergestellt in situ aus der Reaktion von

0

n 4

CH-jCCl^CC^R mit einer Base, wie einem Hydrid (z.B.Natriumhydrid), gefolgt von einer Behandlung mit einer starken Base, wie n-Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, oder alternativ durch Behandlung mit 2 Äquivalenten einer starken Base, zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran) oder einem Kohlenwasserstoff (z.B. Hexan) oder einer Mischung hiervon bei einer Temperatur im Bereich von -78°C bis Raumtemperatur (z.B. -10 bis +20°C).

Die Reaktion mit Diketen kann in Anwesenheit einer Lewissäure (z.B. Titantetrachlorid), zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis -50°C und anschliessende Zugabe eines Alkohols R4OH bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis -10°C erfolgen.

Verbindungen der Formel (III) können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (V)

CT)

worin R6 eine Gruppe C=N oder eine carboxylische Estergruppe bedeutet, hergestellt werden.

Die Reduktion kann beispielsweise unter Verwendung eines Metallhydrid-Reduktionsmittels, wie eines Dialkylaluminiumhydrids, z.B. Diisobutyl-aluminiumhydrid, zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs (z.B. Dichlormethan) oder eines Ethers (z.B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis +30°C erfolgen.

Bedeutet die Gruppe RS einen carboxylischen Ester in den Verbindungen der Formel (V), kann die Reduktion unter den vorstehenden Bedingungen die entsprechenden Alkohole ergeben, die zu den Aldehyden der Formel (III) unter Verwendung eines geeigneten, oxidierenden Mittels, z.B. von aktiviertem Mangandioxid, Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat, in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) bei Umgebungstemperatur oxidiert werden können.

Verbindungen der Formel (V) können durch Umsetzung des entsprechenden Imidazols der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII)

R*

/

R2 .N. R1

\ / \ / «

J

• •

I I

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9 H 1

R \ A /"

. . HC=C-R6 (VU)

H II (VI)

R3'

worin R6 wie in der vorstehenden Formel (V) definiert ist, hergestellt werden.

Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins (z.B. Triethyl-amin) oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid, und in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers (z.B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zum Rückfluss stattfinden.

Verbindungen der Formel (V) können auch hergestellt werden, indem man das entsprechende Imidazol der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (Villa) oder (Vlllb)

R7 R8 R7

H2c - CH - R6 (Villa) HC = CH - R6 (Vlllb)

umsetzt, worin R6 wie in der vorstehenden Formel (V) definiert ist und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils geeignete austretende Gruppen, z.B. Halogenatome (z.B. Chlor, Brom oder Jod), Acyloxygruppen, z.B. Sulfonyloxygruppen (z.B. Trifluormethansulfonyloxy, p-Toluolsulfony-loxy oder Methansulfonyloxy) bedeuten können.

Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base (z.B. Natriumhydrid oder Triethylamin und/oder Kalium-carbonat), zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Amid (z.B. Dimethylformamid), erfolgen.

Verbindungen der Formel (III) können auch hergestellt werden, indem man die Imidazole der Formel (VI) mit Propiolaldehyd umsetzt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran), bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Sind Aldehyde der Formel (III) erforderlich, worin X sich in der (E)-Konfiguration befindet, können diese Verbindungen zweckmässig fotochemisch aus Verbindungen der Formel (III) hergestellt werden, worin X in der (Z)-Konfiguration vorliegt, oder aus Mischungen von geometrischen Isomeren. Somit können beispielsweise Verbindungen der Formel (III), die eine Mischung der (E)- und (Z)-lsomeren aufweisen oder das (Z)-lsomere allein enthalten, in Verbindungen mit der (E)-Konfiguration durch Bestrahlung mit beispielsweise einer Wolframlampe überführt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Halogenkohlenwasserstoffs (z.B. Tetrachlorkohlenstoff), und in Gegenwart von Jod bei erhöhter Temperatur erfolgen.

Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.

Es versteht sich, dass die Imidazole der Formel (VI) tautomer zu den entsprechenden Verbindungen sind, in denen die =N- und -NH-Gruppierungen umgekehrt sind, und dass infolgedessen die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII), (Vili) oder Propiolaldehyd eine Mischung der Produkte ergeben kann, in der die Gruppen R2 und R3 umgekehrt sind. Solche Mischungen können jedoch rasch, z.B. durch Chromatographie, z.B. präparative HPLC, bei jeder geeigneten Stufe in dem Reaktionsschema getrennt werden.

Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen kann es, wenn einer der Imidazol-Substi-tuenten R1, R2 oder R3 einen Pyridylring bedeutet, bei einigen Reaktionsstufen erwünscht sein, die Pyri-dylgruppe in dessen entsprechendes N-Oxid zu überführen.

Beispielsweise kann es bei der Umsetzung eines Imidazols der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) oder (VIII) oder Propiolaldehyd wünschenswert sein, irgendwelche anwesende Pyridylgrup-pen in der N-Oxidform vorliegen zu haben.

Die Pyridyl-N-oxide können hergestellt werden, indem man die geeignete Pyridylverbindung unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, wie m-Chlorperbenzoesäure, oxidiert. Die Oxidation erfolgt zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Chloroform) bei Umgebungstemperatur.

Die Reduktion der N-Oxide kann unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines Metallhydrids (z.B. Diisobutylaluminiumhydrid), erfolgen. Somit können die N-Oxide unter den Bedingungen reduziert werden, wie sie vorstehend für die Umwandlung von Verbindungen der Formel (V) in Verbindungen der Formel (III) beschrieben wurden.

Die Imidazole der Formel (VI) können beispielsweise durch Reaktion eines a-Diketons der Formel (IX)

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(ix)

mit einem Aldehyd der Formel (X)

R1 - CHO (X)

oder einem geschützten Derivat hiervon (z.B. einem Hemiacetal) in Gegenwart von Ammoniumacetat, zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Essigsäure/Essigsäureanhydrid, zweckdienlich bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 150°C hergestellt werden.

Die Imidazole der Formel (VI) können auch durch Umsetzung einer a-Halogencarbonylverbindung der Formel (XI)

(XI)

worin Hai für ein Halogen (z.B. Brom)atom steht, mit einer Verbindung der Formel (XII)

HN-.

R1 (XII)

h2NX

gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs oder eines Alkohols oder einer Mischung davon, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 150°C (z.B. 60°C) hergestellt werden.

Die Imidazol-Zwischenprodukte der Formel (VI) sind neue Verbindungen und bilden somit einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.

Ist ein spezielles Stereoisomeres einer Verbindung der Formel (I) erwünscht, kann dieses beispielsweise durch Auftrennung der geeigneten enantiomeren Mischung der Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Methoden hergestellt werden [siehe z.B. Stereochemistry of Carbon Compounds von E.L. Eliel (McGraw Hill 1962)].

Somit können, wenn individuelle Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) erwünscht sind, diese aus den enantiomeren Mischungen der Verbindungen der Formel (I) durch Chromatographie unter Verwendung einer chiralen Säule erhalten werden. Alternativ können die enantiomeren Mischungen der Verbindungen der Formel (I), worin R4 eine optisch aktive Gruppe darstellt, beispielsweise unter Verwendung der fraktionierten Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden. Enantiomere Mischungen der Verbindungen der Formel (I), worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, können getrennt werden, indem man mit einer geeigneten chiralen Säure [z.B. (1 R)-7,7-Dimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-1-methansulfonsäure] ein Säureadditionssalz bildet.

Individuelle Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) können auch aus den enantiomeren Mischungen durch selektive enzymatische Hydrolyse erhalten werden.

Somit kann eine Verbindung, bei der die Gruppe -CO2R4 eine Gruppe ist, die der enzymatischen Hydrolyse zugänglich ist, verwendet werden, um ein Enantiomeres der Verbindung der Formel (I) als freie Säure und das andere Enantiomere als die nicht-hydrolysierte Verbindung zu erhalten.

Die individuellen Enantiomeren der Verbindungen der Formel (l) können auch aus den Zwischenprodukten mit der geforderten Chiralität erhalten werden. Solche Zwischenprodukte können nach Spaltung ihrer enantiomeren Mischungen erhalten werden, worin die betreffenden Zwischenprodukte ein geeignetes Chiralitätszentrum enthalten. Beispielsweise können die Zwischenprodukte eine chirale Schutzgruppe enthalten. Alternativ können individuelle Enantiomere durch stereoselektive Synthese erhalten werden.

Somit können unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens (A) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (A) ist und R5 für ein Wasserstoffatom steht, mit einer spezifischen Konfiguration im Hinblick auf die 3- und 5-Stellungen, z.B. 3R,5S, hergestellt werden, in welchem Fall die letzte Reduktionsstufe an einem chiralen Zwischenprodukt (IIa)

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R2 N 5 \ / \

OH

0

X_£H_CH2-C-CH2-C02R

I

R3

(lia)

> i r N

/

durchgeführt würde, worin R4 wie in der obigen Formel (I) definiert ist (z.B. eine Niedrigalkylgruppe), wobei man ein stereoselektives Reduktionsmittel verwendet. Geeignete stereoselektive Reduktionsmittel umfassen z.B. Metallhydride, wie Natriumborhydrid.

Die Reduktion mit Natriumborhydrid kann gegebenenfalls nach einer zuvorigen in situ-Komplexierung der Verbindungen der Formel (II) mit einem Trialkylboran (z.B. Triethylboran oder Tributylboran) oder einem Alkoxydialhylboran (z.B. Methoxydiethylboran) durchgeführt werden.

Die Reduktion findet zweckmässig in einem protischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Methanol oder Ethanol), vorzugsweise in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels, wie eines Ethers (z.B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis 30°C (vorzugsweise -80 bis -40°C) statt.

Die Zwischenprodukt-Enantiomeren der Formel (IIa), worin R4 für eine Carboxyl-Schutzgruppe (z.B. eine Niedrigalkylgruppe) steht, können hergestellt werden durch Abspaltung der Schutzgruppe einer Verbindung der Formel (XIII)

OR9

1 0

X-CH-CH2-H CH2-C02R

R\ A > 3 (2III)

R3

1 I

• N

/

worin R4 für eine Carboxyl-Schutzgruppe (z.B. eine Niedrigalkylgruppe) steht und R9 eine chirale Hy-droxyl-Schutzgruppe, z.B. eine chirale, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, wie ein chirales Alka-nol [z.B. (R)-3-Methylpropan-1-ol], darstellt

Die Abspaltung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe kann nach aus dem Stand der Technik bekannten Methoden erfolgen, jedoch versteht sich, dass solche Bedingungen gewählt werden, dass keine Racemisierung an dem C-5-Kohlenstoffatom hervorgerufen wird. Somit kann, z.B. wenn R9 ein chirales Alkanol, wie die Gruppe

CH-z i ^

HOCH2CH2CH— wiedergibt, die Schutzgruppen-Entfernung durch Oxidation zu dem entsprechen-

(R)

den Aldehyd und anschliessende selektive ß-Eliminierung erfolgen.

Geeignete Oxidationsmittel für die vorstehende Stufe umfassen Perjodinane, wie das Dess-Martin-Perjodinan [1,1,1-Tri-(acetyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benzjodoxol-3-(1H)-on]. Die selektive ß-Eliminierung kann in Anwesenheit einer geeigneten Base, z.B. Dibenzylamin, oder eines Salzes hiervon, wie des Tri-fluoracetatsalzes, zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Halogenkohlenwasserstoffs (z.B. Dichlormethan) erfolgen.

Verbindungen der Formel (Xlll), worin R9 eine Gruppe der Formel

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CH*

HO—CH2CH2CH— bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Acetals der For-

(R)

mei (XIV)

CH,

^ 3

X

r

A / (XIV)

Q__«

? / 1

R\ A /

• •

1 t

• N

Rs/

mit Diketen oder einer Verbindung der Formel (XV)

R10-0 Ria-0

11.

(XV)

CH2=C—CH=C-0R^

worin R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, geeignete Enol-stabilisierende Gruppen darstellen und R4 eine Carboxyl-Schutzgruppe (z.B. eine Niedrigalkylgruppe) bedeutet, und anschliessende Entfernung der Enol-stabilisierenden Gruppen.

Die vorstehende Reaktion ist hoch diastereoselektiv und findet zweckmässig in Gegenwart eines Pyridins (z.B. 2,6-Di-tert.-butylpyridin) und einer Lewissäure (z.B.Titantetrachlorid) als Katalysatoren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis -80°C statt. Wird Diketen als Reaktant verwendet, schliesst sich an die Reaktion die anschliessende Zugabe eines Alkohols R4OH bei einer Temperatur von -30 bis -10°C an.

Geeignete Enol-stabilisierende Gruppen, die durch R10 und R11 dargestellt werden, umfassen Alkylsi-lylgruppen, wie Trimethylsilylgruppen. Solche Gruppen können unter Bedingungen der sauren Hydrolyse, z.B. unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid und Essigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B.Tetrahydrofuran), zweckmässig bei Raumtemperatur entfernt werden.

Verbindungen der Formel (XIV) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (III) mit (R)-(-)-Butan-1,3-diol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure umsetzt. Die Reaktion findet zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittels (z.B. Toluol) bei erhöhter Temperatur, wie dem Siedepunkt des Lösungsmittels, statt.

Alternativ können die chiralen Zwischenprodukte der Formel (IIa) durch eine Claisen-Kondensation einer Verbindung der Formel (XVI)

1

0H

0 (

X_CH_£H2-C_0R12

9 / (XVI)

R\ A /

• •

D II • N

R3'

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worin R12 für Niedrigalkyl, z.B. Methyl steht, mit einer Verbindung der Formel (XVII)

CH5 - C - 0 - R4 (XVII)

worin R4 eine Carboxyl-Schutzgruppe, wie eine Niedrigalkyl (z.B. tert.-Butyl)-Gruppe bedeutet, hergestellt werden.

Die Umsetzung erfolgt in Anwesenheit einer starken Base, wie eines Amids (z.B. Lithiumdiiso-propylamid), zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers (z.B. Tetrahydrofuran) oder eines Cycloalkans (z.B. Cyclohexan) oder von Mischungen hiervon, bei einer Temperatur im Bereich von -40 bis 5°C.

Verbindungen der Formel (XVI), worin R12 für eine Niedrigalkyl(z.B. Methyl)-Gruppe steht, können aus Verbindungen der Formel (XVI), worin R12 für eine chirale Carboxyl-Schutzgruppe steht, durch Um-esterung hergestellt werden.

So können Verbindungen der Formel (XVI), worin R12 die

/ \ //\

• • • •

I M «

chirale Gruppe • • • • wiedergibt, mit einem

\/ \/

m •

l !

-ch c oh

!

/A « •

I t • •

\/

m

Alkoxid, wie einem Alkalimetallalkoxid (z.B. Natriummethoxid), in Gegenwart des geeigneten Alkohols (z.B. Methanol) als Lösungsmittel umgesetzt werden.

Verbindungen der Formel (XVI), worin R12 eine chirale Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einem Enolat der Formel (XVIII)

0 E

,12

rr rr+-

ivß

(XVIII)

ch2-c-d-r-

worin R12 eine chirale Carboxyl-Schutzgruppe (z.B. die Gruppe

//* \ /A * • • •

l ni n • • • •

\\ / \\ /

-ch îj oh

/A

w/

die somit in anionischer Form vorliegen wird) wiedergibt, M ein Metall (z.B. Lithium oder Magnesi-um)kation oder (-kationen) darstellt und n eine ganze Zahl (z.B. 1 oder 2) ist, in Abhängigkeit von der Natur von R12 und M, zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Tetrahydrofu-

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ran), bei einer Temperatur im Bereich von -110 bis 5°C hergestellt werden. Das Enolat kann zweckmässig in situ durch Behandlung einer Verbindung CH3C(0)0R12 mit einer starken Base, wie Lithiumdiiso-propylamid oder Lithiumdicyclohexylamid (in welchem Fall M Lithium bedeutet), zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers (z.B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis 0°C hergestellt werden. Das so gebildete Enolat kann gegebenenfalls einer Trans-metallierung unterliegen, um M auszutauschen. So kann z.B. der Austausch von M (z.B. durch ein Magnesiumkation) durch Behandlung einer Verbindung der Formel (XVIII), worin M z.B. zwei Lithiumkationen darstellt, mit einem Metallhalogenid (z.B. Magnesiumbromid) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers (z.B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis -80°C durchgeführt werden.

Verbindungen der Formeln (XV), (XVII) und (XVIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Methoden hergestellt werden, wie sie für die Herstellung bekannter Verbindungen verwendet werden.

Gemäss einem weiteren, allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen, worin Z eine Gruppe der Formel (a) oder (b) wiedergibt und R5 eine Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, durch nucleophile Addition eines Alkylacetatanions an eine Verbindung der Formel (XIX)

1

H 0

A A , <XIX>

X' R5

R\ A /Ri • •

0 s • N

Rä/

hergestellt werden.

Das Alkylacetatanion wird zweckmässig in situ durch Umsetzung einer Base, wie eines Metallamids (z.B. Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid), mit dem entsprechenden Alkylacetat (z.B. Methylacetat) hergestellt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis -30°C (z.B. -78°C).

Verbindungen der Formel (XIX) können hergestellt werden durch Umsetzung der Aldehyde der Formel (III) mit einem Methylketon (z.B. Aceton) in Gegenwart einer Base, wie eines Metallamids (z.B. Li-thium-bis-(trimethylsilyl)-amid). Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers (z.B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis -30°C (z.B. —78°C).

Gemäss einem weiteren, allgemeinen Verfahren (C) können Verbindungen der Formel (I), worin Z für eine Gruppe der Formel (a) steht und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch reduktive Spaltung von Verbindungen der Formel (XX) hergestellt werden, woran sich eine Hydrolyse der entstandenen Imino-verbindung anschliesst

0R1*

/ \ / \ /

R\ A /

• •

D II

/ N

R3

Die reduktive Spaltung kann unter herkömmlichen Bedingungen stattfinden, z.B. unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators (z.B. Raneynickel). Die Hydrolyse kann unter sauren Bedingungen, z.B. unter Verwendung von Mineralsäuren (z.B. Chlorwasserstoffsäure), organischen Säuren (z.B. Essigsäure) oder anorganischen Säuren (z.B. Borsäure) oder einer Mischung hiervon erfolgen.

0H

)JL

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0 N

(XX)

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Die Reaktion findet zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines wässrigen Alkohols (z.B. wässrigem Methanol), bei Umgebungstemperatur statt.

Wenn Verbindungen der Formel (XX), worin R4 Wasserstoff bedeutet, bei der vorstehenden Reaktion verwendet werden, können die Verbindungen der Formel (I) als Amide erhalten werden. Diese können in die entsprechenden Säuren nach herkömmlichen Verfahren überführt werden.

Verbindungen der Formel (XX), worin R4 eine Carboxyl-Schutzgruppe, wie eine Niedrigalkyl(z.B. Me-thyl)-Gruppe, bedeutet, können durch Umsetzung einer-Verbindung der Formel (XXI)

/ \ / \ /

"Jh l

1 N R \ / \ /

hai li _N

(2X1)

• N

R3/

worin hai fur ein Halogen(z.B. Brom)atom steht, mit einem Alkoxid hergestellt werden. Geeignete Alkoxide umfassen Alkalimetallalkoxide, wie Lithiumalkoxide (z.B.Lithiummethoxid). Die Umsetzung findet zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols (z.B. Methanol), bei erhöhter Temperatur, wie der Rückflusstemperatur des Lösungsmitteis, statt.

Verbindungen der Formel (XX), worin R4 Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, können aus Verbindungen der Formel (XX), worin R4 eine Corbaxylschutzgruppe bedeutet, gemäss herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, z.B. wenn R4 Wasserstoff bedeutet, durch Behandlung mit Trimethylsilyljodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), bei einer Temperatur im Bereich von -78°C bis Umgebungstemperatur.

Verbindungen der Formel (XXI) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Forme! (XXII) mit einem Dihalogenformaidoxim (z.B. Dibromformaldoxim)

/ \ ff y.—• •

2 I °1

R\ A /

• •

R37

Die Umsetzung findet zweckmässig in Anwesenheit einer Base (z.B. Natriumbicarbonat) und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Esters (z.B. Ethylacetat), in Mischung mit Wasser bei Umgebungstemperatur statt.

Verbindungen der Formel (XXII) können durch Allylierung von Aldehyden der Formel (III) hergestellt werden. Die Allylierung kann durchgeführt werden, indem man ein Allylmetall, z.B. ein Allyl-Grignardrea-gens, wie Allylmagnesiumchlorid, einsetzt. Die Reaktion findet zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers (z.B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Umgebungstemperatur statt.

Die Zwischenprodukte der Formeln (II) und (XX) sind neue Verbindungen und bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung.

Gemäss einem weiteren, aligemeinen Verfahren (D) kann eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Techniken überführt werden. Solche herkömmlichen Techniken umfassen den Schutz und die Schutzgruppenabspaltung, die Lactonisierung oder die Basen-katalysierte Spaltung, die Oxidation und die Hydrolyse sowie die Trennung von optischen Isomeren wie vorstehend erörtert.

Die Lactonisierung gemäss dem aligemeinen Verfahren (D) kann eingesetzt werden, um eine Verbindung der aligemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu überführen, worin Z eine Gruppe der Formel (b) ist [wobei (a) und (b) wie in der vorstehenden Formel (I) definiert sind].

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So können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (b) ist, durch Lactonisierung einer Verbindung der Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist und R4 Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure (z.B. p-Toluolsulfonsäure), zweckmässig in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol) oder einem Halogenkohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), entweder bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Carbodiimids [z.B. 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsuIfonat] oder bei erhöhter Temperatur, z.B. von 50°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, hergestellt werden.

Es versteht sich, dass, wenn racemische Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe (a) ist, bei der vorstehend erwähnten Lactonisierungsstufe eingesetzt werden, racemische Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe (b) ist, gebildet werden. Ähnlich wird, wenn ein einziges Enantiomeres einer Verbindung der Formel (I) bei der Lactonisierungsstufe verwendet wird, ein einziges Enantiomeres der Formel (I), worin Z eine Gruppe (b) ist, gebildet. Somit ergibt eine racemische Erythroverbindung der Formel (I), worin Z eine Gruppe (a) ist, ein racemisches Translacton; umgekehrt ergibt eine racemische Threoverbindung der Formel (I), worin Z eine Gruppe (a) ist, ein racemisches Cislacton. Als weiteres Beispiel ergibt ein einziges Erythroenantiomeres, z.B. ein 3R,5S-Enantiomeres, einer Verbindung der Formel (I), worin Z eine Gruppe (a) ist, ein einziges Translactonenantiomeres, z.B. ein 4R,6S-Enantiome-res.

Die Basen-katalysierte Spaltung gemäss dem allgemeinen Verfahren (D) kann verwendet werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (b) ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist, zu überführen.

So können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist und R4 ein Kation bedeutet, durch Basen-katalysierte Spaltung von Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (b) ist, hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid. Alternativ können Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist und R4 eine Carboxyl-Schutzgruppe, wie eine Estergruppe, bedeutet, durch Basen-katalysierte Spaltung von Verbindungen der Formel (l), worin Z eine Gruppe der Formel (b) ist, in Gegenwart eines Alkoxids (z.B. Natriummethoxid) hergestellt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran) oder einem Alkohol R4OH oder einer Mischung hiervon, bei Raumtemperatur stattfinden.

Wie vorstehend für die Lactonisierungsstufe erwähnt, ergibt die Basen-katalysierte Spaltung von racemischen Ausgangsmaterialien racemische Produkte und die Basen-katalysierte Spaltung von einzelnen Enantiomeren Produkte als einzelne Enantiomere. Somit ergibt beispielsweise die Basen-katalysierte Spaltung eines 4R,6S-Transiactonenantiomeren eine Verbindung der Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist, als einziges Enantiomeres in der 3R,5S-Erythro-Konfiguration.

Die Schutzgruppen-Abspaltung gemäss dem allgemeinen Verfahren (D) kann verwendet werden, um Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe R4 eine Schutzgruppe ist, in Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe R4 in der von der Schutzgruppe befreiten Form vorliegt (d.h. R4 ist ein Wasserstoffatom oder ein Kation), zu überführen.

Die Schutzgruppen-Entfernung kann unter Verwendung herkömmlicher Techniken erfolgen, wie solchen, die in Protective Groups in Organic Synthesis von Theodora W. Green (John Wiley and Sons, 1981) beschrieben sind.

So können beispielsweise Verbindungen der Formel (I), worin R4 ein Kation bedeutet, durch Basen-ka-talysierte Hydrolyse von Verbindungen der Formel (I), worin R4 eine Carboxyl-Schutzgruppe, wie eine Alkylgruppe, bedeutet, unter Verwendung eines Metallhydroxids (z.B. wässriges Natriumhydroxid) hergestellt werden. Die Reaktion findet gegebenenfalls in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels, wie eines Ethers (z.B. Tetrahydrofuran), zweckmässig bei Raumtemperatur statt.

Die entsprechenden freien Säuren der so gebildeten Salze können durch Behandlung des Salzes mit verdünnter, wässriger Mineralsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure) bei einem geeigneten pH-Wert hergestellt werden.

Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man die entsprechende freie Base mit einer geeigneten Säure unter Verwendung herkömmlicher Methoden behandelt. So besteht beispielsweise eine im allgemeinen zweckmässige Methode zur Bildung der Säureadditionssalze darin, geeignete Mengen der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Nitrii, wie Acetonitril, zu mischen.

Die Oxidation gemäss dem allgemeinen Verfahren (D) kann durchgeführt werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2 oder R3 einen Pyridylring bedeutet, in die entsprechende N-Oxid-verbindung zu überführen.

Somit können Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2 oder R3 eine Pyridyl-N-oxidgruppe bedeuten, hergestellt werden, indem man die entsprechenden Pyridylverbindungen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren oxidiert.

Die Hydrolyse nach dem allgemeinen Verfahren (D) kann verwendet werden, um Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2 oder R3 einen Alkoxy-substituierten Phenylring bedeutet, in einen Hydroxy-sub-stituierten Phenylring zu überführen.

Die Hydrolyse kann nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise in Gegenwart einer Lewissäure,

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wie Bortrihalogenid (z.B. Bortribromid), in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs (z.B. Dichlormethan), bei einer Temperatur im Bereich von -78°C bis Umgebungstemperatur, gefolgt von einer Spaltung des hiervon abgeleiteten Komplexes durch Zugabe des Alkohols (z.B. Methanol), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z.B. Natriumbicarbonat), durchgeführt werden.

Die obigen Reaktionsreihen umfassen eine Anzahl alternativer Wege, ausgehend von dem Imidazol der Formel (VI), wie vorstehend definiert. Gemäss einem allgemeinen Verfahren können Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI), wie vorstehend definiert, in einer oder mehreren Stufen mit Reagentien, die dem Austausch des N-gebundenen Wasserstoffs durch eine Gruppe -X-Z dienen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben. «Getrocknet» bezieht sich auf Trocknen unter Verwendung von Magnesiumsulfat.

Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde an Silicagelplatten durchgeführt. Säulenchromatographie (CC) wurde an Silicagel (Merck 7734) und die Flash-Säulenchromatographie (FCC) an Silicagel (Merck 9385) durchgeführt. Die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde an einer Zorbax NH2-Säule durchgeführt, sofern nicht anders angegeben. Die folgenden Lösungsmittelsysteme wurden als Elutanten verwendet: System A - Ethylacetat/Cyclohexan; System B - Ethylacetat/Hexan. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: THF - Tetrahydrofuran; DMSO - Dimethylsulfoxid; Ether -Diethylether; DM F - Dimethylformamid.

Zwischenprodukt 1

5-(4-Fluorphenvn-4-phenvl-2-trifluormethvl-1 H-imidazol

Ein Gemisch, enthaltend unreines 2-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-phenylethanon (13,07 g) und Triflu-oracetamidin (5,00 g), wurde 19 h bei 60° unter Stickstoff und unter Rühren erhitzt. Weiteres Triflu-oracetamidin (2,00 g) wurde zugegeben und nach weiteren 3 h konnte sich die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und wurde in Chloroform/Methanol gelöst, bevor mittels FCC unter Elution mit System A (1/9) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (4,60 g) als blassgelben Feststoff. 8 (DMSO-d6) 7,16 und 7,2-7,6 (t, J = 9 Hz und m, aromatische Protonen), 13,90 (bs, NH).

Zwischenprodukt 2

4.5-Bis-f4-fluorohenvO-2-trifluormethvl-1 H-imidazol

Ein Gemisch von 1,2-Bis-(4-fluorphenyI)-ethan-1,2-dion (10,13 g), Trifiuoracetaldehyd-ethylacetal (17,5 g) und wasserfreiem Ammoniumacetat (32 g) in Eisessig (200 ml) wurde 70 h unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde eingedampft und der Rückstand vorsichtig zwischen Ethylacetat (1 I) und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt, um übermässiges Schäumen zu vermeiden. Die organische Lösung wurde mit gesättigtem, wässrigem Hydrogencarbonat gewaschen, bis die wässrige Lösung neutral bis basisch war, dann getrocknet und filtriert. Rotationsverdampfen ergab einen hellorangefarbenen Feststoff (15,91 g), der mittels CC unter Elution mit Cyclohexan System B (3/7) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (10,78 g) als weissen Feststoff.

X max (EtOH) 252,4 (12 830), 256,6 (13 120) und 264,4 nm (e 12 085).

Zwischenprodukt 3

fa) (El-3-f5f4H4-FluorDhenvn-4f5yphenvl-2-trifluormethvl-1 H-imidazol-1 -vll-2-propennitril

Triethylamin (getrocknet, 0,58 ml) wurde zu einer Mischung von 5-(4-Fluorphenyl-4-phenyl-2-triflu-ormethyl-1 H-imidazol (576 mg), 2,3-Dibrompropionitril (524 mg) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (260 mg) in DMF (4 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid (50 ml) abgeschreckt, mit Dichlormethan (5x) extrahiert und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels lieferte eine braune Flüssigkeit (2,228 g), die mittels FCC unter Elution mit System A (1/9) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindungen (287 mg) als weissen Feststoff.

vmax (CHBrs) 2230 cm-i (C^N).

(bïïEÎ-3-r4.5-Bis-(4-fluorphenvfl-2-trifluormethvl-1 H-imidazol-1 -vn-2-Propennitril

Aus 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-trifluormethyl-1 H-imidazol (3,045 g), 2,3-Dibrompropionitril (5,33 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (3,1 g) und Triethylamin (5,2 ml) in trockenem DMF (19 ml) nach dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (3a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines dunkelbraunen Rückstandes, der mittels FCC unter Venwendung von Gradientenelution mit System A (5-15% mit 5%iger Zuwachsrate an Ethylacetat/500 ml Eluant) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (1,449 g) als weissen Feststoff.

Vmax (CHBr3) 2229 cm"i (C=N).

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Zwischenprodukt 4

(a) (E)-3-r5(4W4-Fluorphenvh-4(5)-phenvl-2-trifluormethvl-1 H-imidazol-1 -vn-2-propenal

Diisobutylaluminiumhydrid (1M in Dichlormethan, 0,7 ml) wurde bei -78° unter Stickstoff zu einer Lösung von (E)-3-[5(4)-(4-Fluorphenyl)-4(5)-phenyl-2-trifluormethyi-1 H-imidazol-1-yl]-2-propennitril (201 mg) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 h bei -78° gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid abgeschreckt, mit Dichlormethan (4x) extrahiert und getrocknet. Rotationsverdampfung ergab einen gelben Rückstand (207 mg), der mittels FCC unter Elution mit System A (1/9) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindungen (185 mg) als hellbraunen Feststoff.

vmax (CHBr3) 2740 und 2850 (C-H des Aldehyds) und 1700 cm-1 (C=0).

(b) (Ei-3-r4.5-Bis-(4-fluorphenvh-2-trifluormethvl-1 H-imidazol-1 -vn-2-propenal

Aus (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-trifluormethyl-1 H-imidazol-1 -yl]-2-propennitril (484 mg) und Diisobutylaluminiumhydrid (2,2 ml) in trockenem THF (15 ml) gemäss dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (4a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines braunen Gummis (0,53 g), das mittels FCC unter Elution mit System A (1/4) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (263 mg) als gelben Feststoff.

Vmax (Nujol) 1692 cm-1 (C=0).

Zwischenprodukt 5

5-(4-Fluorphenvn-2-( 1 -methvIethvIM-phenvH H-imidazol

Zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-phenyIethan-1,2-dion (1,0 g) in Essigsäure (25 ml) und Essigsäureanhydrid (3 ml) mit einem Gehalt an Ammoniumacetat (5,0 g) gab man Isobutyraldehyd (0,5 g) und erwärmte das Reaktionsgemisch 2 h auf 110°C. Die Mischung wurde bei 0° in wässriges Ammoniumhydroxid gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, dann nacheinander mit Ether und Wasser gewaschen und nachfolgend im Vakuum getrocknet; man erhielt die Titelverbindung (1,09 g).

X max (EtOH) 252 (9550) und 287,8 nm (e 11 870).

Zwischenprodukt 6

4.5-Bis-(4-fluorphenvn-2-( 1 -methvlethvh-1 H-imidazol

Zu einer gerührten Lösung von 1,2-Bis-(4-fluorphenyl)-ethan-1,2-dion (10,99 g) in Essigsäure (200 ml) mit einem Gehalt an Ammoniumacetat (24,08 g) wurde Isobutyraldehyd (4,22 g) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 100°, 60 h bei Raumtemperatur und weitere 3 h bei 100° gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und der resultierende Feststoff in Ethylacetat (400 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2x 400 ml) und Wasser (300 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft; man erhielt die Titelverbindung (10,64 g).

X max (EtOH) 250,0 (9397) und 284,4 nm (e 11 516).

Zwischenprodukt 7

(ai Methvl-fEi-3-IB(4n4-fluorphenv0-2-( 1 -methvlethvl1-4(5)-phenvl-1 H-imidazol-1 -vn-2-propenoat

Zu einer Lösung von unreinem 5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-phenyl-1 H-imidazol (1,31 g) in trockenem THF (25 ml) gab man Methylpropiolat (2,00 ml) und erhitzte das resultierende Gemisch 65 h unter Stickstoff und unter Rühren am Rückfluss. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann mittels CC unter Elution mit System A (1/6) gereinigt; man erhielt die Titelverbindung (0,95 g).

vmax (CHBr3) 1714 cm-1 (C=0).

(b) Methvl-fEi-3-f4.5-bis-(4-fluorphenvh-2-f 1 -methvlethvli-1 H-imidazol-1 -vll-2-propenoat

Aus 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol (2,00 g) und Methylpropiolat (2,55 g) nach dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (7a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines orangefarbenen Feststoffs, der mittels FCC unter Elution mit System A (3/17) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (1,194 g) als weissen Feststoff.

X max (MeOH) 248,4 (22 180) und 300 (infl)nm (e 9410).

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Zwischenprodukt 8

fai (Ei-3-f5(4ì-(4-Fluorphenvfl-2-(1 -methvlethvlì-4f5ì-Dhenvl-1 H-imidazol-1 vii 1 -2-propenol

Zu einer Lösung von Methyl-(E)-3-[5(4)-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyi)-4(5)-phenyI-1 H-imidazol-1 -yl]-2-propenoat (0,93 g) in trockenem Dichlormethan (25 ml) gab man bei -78° unter Stickstoff Diisobu-tylaluminiumhydrid (1M Lösung in Dichiormethan, 3,18 ml). Die Mischung wurde 2 h bei -78° gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde wieder auf -78° gekühlt und unter Rühren mit weiterem Diisobutylaluminiumhydrid (3,18 ml) versetzt. Nach 0,75 h konnte sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen, wurde mit gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft und ergaben einen gelben Feststoff, der mittels CC unter Elution mit System A (2/3) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (0,78 g) als schmutzigweissen, kristallinen Feststoff.

vmax (CHBra) 3600 und 3670 cm-1 (O-H Streckung).

(bi (Ei-3-r4.5-Bis-(4-fluorphenvh-2-( 1 -methvlethvB-1 H-imidazol-1 -vH-2-propenol

Aus Methyl-(E)-3-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-2-propenoat (1,150 g) und Diisobutylaluminiumhydrid (1M in Dichlormethan, 6,62 ml) gemäss dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (8a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines weissen Feststoffs, der durch FCC unter Elution mit System A (2/3) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (0,866 g) als weis-sen Feststoff.

X max (96 868, EtOH), 255,2 (12 050) und 243,2 (infl) nm (e 10 915).

Zwischenprodukt 9

(a) (Ei-3-f5(4W4-Fluorphenvli-2-( 1 -methvlethvn-4(5i-phenvl-1 H-imidazol-1 -vn-2-prooenal

Zu einer gerührten Lösung von (E)-3-[5(4)-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4(5)-phenyl-1 H-imidazol-1-yl]-2-propenol (0,77 g) in Dichlormethan (80 ml) gab man Mangan(lV)-oxid (11,38 g). Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung filtriert und das verbrauchte Mangan(IV)-oxid nacheinander mit System A (1/1) und Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und lieferte die Titelverbindung (0,55 g) als schmutzigweissen, kristallinen Feststoff.

vmax (CHBr3) 1682 cm~i (C=0)

(bi Œ)-3-r4.5-Bis-(4-f[uorohenv0-2-(1-methvlethvll-1 H-imidazol-1 -vll-2-propenal

Aus (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-2-propenol (0,301 g) und Mangan(IV)-oxid (2,101 g) nach dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (9a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines gelben Feststoffs, der mittels FCC unter Elution mit System A (2/3) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (0,225 g) als weissen Feststoff.

X max (EtOH) 260,0 (20 050) und 289,2 (infl) nm (e 10 890).

Zwischenprodukt 10

(ai Methvl-(±i-(Ei-7-r5(4i-(4-fluorphenvli-2-(1-methvlethvli-4(5i-phenvl-1 H-imidazol-1 -vll-

5-hvdroxv-3-oxo-6-heptenoat

Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,18 g, gewaschen mit 2x 10 ml trockenem THF) in THF (2 ml) wurde bei -3° unter Stickstoff Methylacetoacetat (0,21 ml) gegeben. Nach 5 min setzte man n-Butyllithium (1,6M in Hexanen; 1,31 ml) zu und rührte die erhaltene Lösung 10 min bei -3°. (E)-3-[5(4)-(4-Fluorpheny!)-2-(1 -methylethyl)-4(5)-phenyl-1 H-imidazol-1 -yl]-2-propenal (0,54 g) in THF (9 ml) wurde in die Methylacetoacetatdianion-Lösung bei -3° eingespritzt. Nach 0,5 h bei -3° wurde das Kühlbad entfernt und nach weiteren 10 min wurde die Mischung erneut auf 0° abgekühlt und dann mit gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid (50 ml) abgeschreckt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (4x 50 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei ein braunes Öl verblieb. Dieses Material wurde mittels CC unter Elution mit System A (2/3) gereinigt und lieferte die Titelverbindung (0,47 g) als blassgelben, kristallinen Feststoff.

X max (EtOH) 245 (infl) (15 270), 257 (infl) (13 470), 265 (infl) nm (e 12 704.

(bi Methvl-(±i-(Ei-7-f4.5-bis-(4-fluorohenvli-2-(1 -methvlethvli-1 H-imidazol-1 -vl1-5-hvdroxv-3-oxo-

6-heptenoat

Aus (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethy!)-1 H-imidazol-1 -yl]-2-propenal (0,100 g), Methylacetoacetat (0,028 ml), Natriumhydrid (0,031 g, gewaschen mit 3x 3 ml trockenem THF) und n-Butyl-Iithium (1,4 M in Hexanen; 0,26 ml) nach dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (10a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines dunkelorangefarbenen Öls, das mittels FCC unter Elution mit Sy-

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stem A (2/3, 1/1) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (0,054 g) als orangefarbenen Feststoff, Rf (System A 2/3) = 0,18.

(c) Methvl-(±WEi-7-r5(4H4-fluorphenvh-4(5Vphenvl-2-trifluormethvl-1 H-imidazol-1 -vll-5-hvdroxv-3-oxo-6-heptenoat

Aus (E)-3-[5(4)-(4-Fluorphenyl)-4(5)-phenyl-2-trifluormethyl-1 H-imidazol-1 -yl]-2-propenal (0,17 g) gemäss dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (10a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines braunen Rückstands (237 mg), der mittels FCC unter Verwendung von Gradientenelution (30-35% System A mit 1%iger Zuwachsrate an Ethylacetat/500 ml Eluant) gereinigt wurde; man erhielt Methyl-(±)-(E)-7-[5-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-2-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat (81,7 mg) als blassgelbes Gummi.

vmax (CHBr3) 3586 (OH), 1742 (Ester C=0) und 1713 cm~i (Keton C=0).

Spätere Fraktionen ergaben Methyl-(±)-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-2-trifluormethyl-1 H-imidazol-1 -yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat (87,7 mg) als hellbraunen Feststoff.

vmax (CHBr3) 3568 (OH), 1742 (Ester C=0) und 1713 cm~i (Keton C=0).

(dì Methvl-(±HE)-7-r4.5-bis-(4-fluorphenvO-2-trifluormethvl-1 H-imidazol-1 vll-5-hvdroxv-3-oxo-6-heptenoat

Aus (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-trifluormethyl-1 H-imidazol-1-yl]-2-propenal (0,253 g) gemäss dem zur Herstellung von Zwischenprodukt (10a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines braunen Rückstands (0,363 g), der mittels FCC unter Elution mit System A (30 -> 40%) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (212,4 mg) als strohfarbenen Feststoff.

vmax (CHBr3) 3585 (OH), 1742 (C=0 des Esters) und 1713 cm-1 (C=0 des Ketons).

Zwischenprodukt 11

(a) 3-r4.5-Bis-(4-fluorphenvh-2-(1 -methvlethvh-1 H-imidazol-1 -vn-2-propenal

Zu einer Lösung von 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol (492 mg) in trockenem THF gab man unter Stickstoff Propiolaldehyd (0,97 ml) und erhitzte die Reaktionsmischung zum Rück-fluss. Im Verlauf aufeinanderfolgender 2-h-Zeiträume wurden weitere Mengen an Propiolaldehyd portionsweise zugesetzt (3x 1,1 g). Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der tiefrote Rückstand mittels FCC unter Elution mit System A (1/4) gereinigt; man erhielt das Titelprodukt (398 mg) als schmutzigweissen Feststoff und als 1/1-Gemisch der geometrischen Isomeren.

8 (CDCIs) 9,48 (d, 1H, j = 7,5 Hz, cis-CHO), 9,40 (d, 1H, J = 7,5 Hz, trans-CHO), 7,5 (d, 1H, J = 15 Hz, trans-CH=CHCHO), 7,45-6,85 (m, 17H, aromatische Protonen und cis-CH=CHCHO), 5,98 (t, 1H, J = 7,5 Hz, cis-CH=CHCHO), 5,63 (dd, 1H, J = 15 und 7,5 Hz, trans-CH=CHCHO), 3,25 (Sept., 1H, J = 7 Hz, CH(CH3)2 des trans-lsomeren), 3,05 (Sept., 1H, J = 7Hz, CH(CH3)2 des cis-lsomeren).

(b) (E)-3-r4.5-Bis-(4-fluorphenvO-2-(1-methvlethvD-1H-imidazol-1-vli-1-2-propenal

Eine Lösung von 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol (200 mg) und Propiolaldehyd (75%ige Lösung in Toluol, 0,15 ml) in trockenem THF (15 ml) wurde 24 h unter Rückfluss und unter Stickstoff erhitzt. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und an Silicagel absorbiert, ehe er mittels CC unter Elution mit Petrolether (Kp. 40 bis 60°/Ethylacetat (2/1) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (84 mg) als blassgelben Feststoff.

8 (CDCI3) 1,49 (d, J = 7 Hz, MezCH), 3,25 (Sept., J = 7 Hz, MeaÇH), 5,67 (dd, J = 15 Hz, 7Hz, CH=CH.CHO). 6,95 und 7,10-7,60 (t, J = 9 Hz und m, CH=CH.CHO und aromat.Protonen), 9,40 (d, J = 7 Hz, CH=CH.CHO).

Zwischenprodukt 12

(EV3-r4.5-Bis-(4-fluorphenvlV-2-(1 -methvlethvh-1 H-imidazol-1 -vn-2-propenal

Zu einer Lösung von 3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-2-propenal (390 mg) als E/Z(1/1)-Gemisch in Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) gab man Jod (0,1 g) und erhitzte die Reaktionsmischung 18 h unter Rückfluss unter Verwendung einer 200-W-Wolframlampe. Nach dieser Zeit gab man Aktivkohle (6 g) zu und erhitzte eine weitere Stunde. Das Gemisch wurde filtriert und die resultierende, blassgelbe Lösung eingedampft, wobei man die Titelverbindung (384 mg) als mattweissen Feststoff erhielt, dessen spektroskopische Eigenschaften mit den vorstehend für Zwischenprodukt 11 a beschriebenen übereinstimmten.

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CH 680 442 A5

Zwischenprodukt 13

fai (SV1 -Hvdroxv-1.1.2-triphenvleth-2-vl-(3S.EÌ-5-r4.5-bis-(4-fluorphenvn-2-(1 -methvlethvlì-1 H-imidazol-1 -vn-3-hvdroxv-4-pentenoat

Eine Lösung von Magnesiumbromid wurde hergestellt, indem man eine Suspension von Magnesiumspänen (58 mg) in trockenem THF (8 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 1,2-Dibromethan (0,21 ml) behandelte. Der Reaktionskolben wurde dann in ein Ultraschallbad gestellt, bis sich das Magnesium gelöst hatte. Dann wurde trockener Ether (16 ml) zugesetzt und die Mischung auf -75° abgekühlt. Eine Lösung aus trockenem Diisopropylamin (0,42 ml) in trockenem THF (1,05 ml) wurde unter Stickstoff bei 3° mit einer Lösung von n-Butyllithium (1,5M in Hexanen; 2,0 ml) behandelt. Nach 10 min wurde die Lösung in eine Suspension von (S)-1-Hydroxy-1,1,2-triphenyleth-2-yl-acetat (400 mg) in trockenem THF (4 ml) unter Stickstoff bei -75° eingespritzt. Die Mischung konnte sich dann auf 3° erwärmen, und es ergab sich eine orangefarbene Lösung. Die Lösung wurde auf -75° gekühlt und in die oben beschriebene Magnesi-umbromid-Mischung eingespritzt. Nach weiteren 1,5 h wurde die Mischung auf -110° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 yl]-2-pro-penal (423 mg) in trockenem THF (6 ml) versetzt. Nach weiteren 2 h wurde eine gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung (1 ml) zugesetzt und die Mischung konnte sich auf -75° erwärmen, wenn weitere Ammoniumchloridiösung (5 ml) zugesetzt wurde. Sobald die Temperatur 15° erreichte, wurde die Mischung mit zusätzlicher Ammoniumchloridiösung (30 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (3x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen strohfarbenen Schaum erhielt (898 mg). Reinigung mittels FCC unter Elution mit System A (1/2) lieferte die Titelverbindung (725 mg) als weissen Feststoff.

vmax (CHBra) 2972 (OH), 1727 cm-1 (C=0) (SS/SR = 93/7, wie durch Protonen-NMR und HPLC-Analy-se bestimmt wurde).

(bì (SV1 -Hvdroxv-1.1.2-triphenvleth-2-vl-(3S.EV5-r4.5-bis-(4-fluorphenvn-

2-( 1 -methvlethvB-1 H-imidazol-1 vn-3-hvdroxv-4-pentenoat

Eine Lösung von trockenem Dicyclohexylamin (2,49 ml) in trockenem THF (30 mi) wurde unter Stickstoff bei 3° tropfenweise mit einer Lösung aus n-Butyllithium (1,55M in Hexanen; 8,06 ml) behandelt. Nach 25 min wurde die Lösung tropfenweise in eine gerührte Suspension von (S)-1-Hydroxy-1,1,2-tri-phenyleth-2-yl-acetat (1,828 g) in trockenem THF (60 ml) unter Stickstoff bei -40° plus Waschlösungen (10 ml) eingespritzt. Nach beendeter Zugabe konnte sich die Mischung auf 3° erwärmen. Nach 20 min wurde die Lösung auf -40° abgekühlt und bei 3° tropfenweise mit einer Lösung von (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyIethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-2-propenal (1,762 g) in trockenem THF (35 ml) und Waschlösungen (5 ml) behandelt. Nach 4 h wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridiösung (20 ml) behandelt und konnte sich erwärmen. Dann gab man Wasser (200 ml) zu und extrahierte die Mischung mit 3x 100 ml Ethylacetat. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und mittels FCC unter Elution mit System A (7/3) gereinigt; man erhielt die Titelverbindung (3,234 g) als hellbraunen Schaum.

vmax (CHBrs) 2971 (OH), 1729 cm~i (C=0) (SS/SR = 93/7, wie durch PMR bestimmt).

Zwischenprodukt 14

Methvl-(3S.Ei-5-f4.5-bis-(4-fluorphenvn-2-n -methvlethvh-1 H-imidazpl-1 -vll-

3-hvdroxv-4-pentenoat

Eine gerührte Suspension von (S)-1-Hydroxy-1,1,2-triphenyleth-2-yl-(3S,E)-5-[4,5-bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-3-hydroxy-4-pentenoat (3,11 g) in Methanol (30 ml) wurde mit einer Lösung von Natrium (110 mg) in Methanol (20 ml) plus Methanol-Waschlösungen (2x 5 ml) behandelt. Die entstandene, orangefarbene Lösung wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch konzentriert. Dieses wurde in Dichiormethan (150 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (2x 50 ml) gewaschen. Die vereinigten Waschflüssigkeiten wurden mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert und die vereinigten, organischen Phasen getrocknet und zu einem blasslederfarbenen Feststoff eingedampft (3,13 g). Dieser wurde mittels CC unter Elution mit System A (1/1) gereinigt und lieferte die Titelverbindung (1,588 g) als weissen, kristallinen Feststoff.

Vmax (Nujol) 1738 cm-1 (C=0),

Zwischenprodukt 15

1.1 -Dimethvleth-1 -vl-(5S. EV7-f4.5-bis-(4-f luorohenvh-2-( 1 -methvlethvll-1 H-imidazol-1 -vll-5-hvdroxv-3-oxo-6-heotenoat

Eine Lösung von trockenem Diisopropylamin (0,77 ml) in trockenem Cyclohexan (15,6 ml) wurde tropfenweise bei 3° unter Stickstoff mit n-Butyllithiumlösung (1,55M in Hexanen; 3,54 ml) behandelt. 15 min später wurde tert.-Butylacetat (0,74 ml) zugetropft. Nach 30 min wurde das Gemisch in eine Lösung von

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CH 680 442 A5

Methyl-(3S,E)-5-[4,5-bis-(4-fIuorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3-hydroxy-4-pentenoat (334 mg) in trockenem THF (7,8 mi) bei 3° unter Stickstoff während 15 min eingespritzt. Nach 1 h wurde die Mischung mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridiösung (3,5 ml) abgeschreckt und dann mit Wasser verdünnt, wonach mit 3x 20 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem gummiartigen Feststoff (518 mg) eingedampft, der mit 4 ml Ether, dann mit 4 ml Cyclohexan behandelt und in einem Eisbad gekühlt wurde. Der Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet und ergab die Titelverbindung (239 mg) als weisses Pulver.

S (CDCIs) 1,41 (d, J = 7,5 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1,46 (s, 9H, C(CjH3)3), 2,59 (d, J = 7,5 Hz, 2H, C(OH)CH2CO), 3,02 (bs, 1H, OH), 3,14 (Sept., J = 7,5 Hz, 1H, -CH(CH3)2), 3,35 (s, 2H, CH2C02R), 4,63 (m, 1 H, CHOH), 5,39 (dd, J = 14 und 7 Hz, 1H, N-CH=CH=C), 6,70 (d, J = 14 Hz, 1H, N-CH=CH-C), 6,90 und 7,10 (2t, J = 9 Hz, jeweils 2H, C-3- und C-5-Protonen von 4-Fluorphenylen), 7,17-7,47 (m, 4H, C-2- und C-6-Protonen von 4-Fluorphenylen).

Auch lag eine Spur der Enolform vor;

8-Werte umfassen 1,52 (s, -C(CH3)3), 4,51 (m, CHOH), 4,89 (s,C(0H)=CHC02), 5,38 (dd, J = 14 und 7 Hz, -N-CH=CH), 6,64 (d,J = 14 Hz, NCH=CH).

Bei chiraler HPLC wurde kein anderes Enantiomeres aufgefunden. Man erhielt auch eine zweite Charge der Titelverbindung (56 mg).

Zwischenprodukt 16

(2S.4R.EM.5-Bis-(4-fluorphenvh-1-iï4-methvl-1.3-dioxan-2-vO-ethenvll-2-(1 -methvlethvh-1 H-imidazol

Ein Gemisch von (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1 -methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-2-propenal (2,01 g), p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (0,316 g) und (R)-(-)-Butan-1,3-diol (98%, 1,37 g) in Toluol (130 ml) wurde 20 h unter Rückfluss mit einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Die Mischung wurde auf etwa 30 ml eingeengt und mittels FCC unter Elution mit System A (1/4) gereinigt; man erhielt das Titelprodukt (1,78 g) als weissen Feststoff.

8 (CDCIs) 1,23 (d, J = 6 Hz, 3H, CHsCH-O), 1,42 (d, J = 7 Hz, 6H, (CH3)2CH), 1,55-1,8 (m, 2H, 0CH(CH3)CH2CH20), 3,20 (Sept., J = 7 Hz, 1H, (CH3)2CH), 3,7-3,9 (m, 2H, CH20), 4,05-4,16 (m, 1H,

0-CH(CHs)), 4,95 (d, J = 5Hz, 1H, CH=CHCH(0)z), 5,32 (dd, J = 15 und 5 Hz, 1H, NCH=CH), 6,76 (dd, J = 15 und 1 Hz, 1H, NCH=CH), 6,89 (t, J = 9 Hz, 2H, C-3- und C-5-Protonen von 4-(4-Fluorphenyl)), 7,11 (t, J = 9 Hz, 2H, C-3' und C-5-Protonen von 5-(4-Fluorphenyl)), 7,39 und 7,27 (2 dd, J = 9 und 6 Hz, 4H, C-2- und C-6-Protonen beider 4-Fluorphenyle).

Zwischenprodukt 17

Methvl-f5S.1/R.(E)l-7-r4.5-bis-(4-fluorphenvn-2-(1-methvlethvn-1H-imidazol-1 -vn-5-(3-hvdroxv-1 -methvlpropoxv)-3-oxo-6-heptenoat

Zu einer Mischung von (2S,4R,E)-4,5-Bis-(4-f!uorphenyl)-1-[(4-methyl-1,3-dioxan-2-yl)-ethenyl]-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol (1,841 g), 2,6-Di-tert.-butylpyridin (97%ig, 1,03 g) und 1,3-Bis-(trimethylsiloxy)-1-methoxybuta-1,3-dien (6,77 g) in trockenem Dichlormethan (70 ml) tropfte man rasch bei -78° unter Stickstoff Titantetrachlorid (1M in Dichlormethan; 17,8 ml). Nach einstündigem Rühren wurde Methanol (10 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung mit gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid bei -78° abgeschreckt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die organische Lösung abgetrennt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die vereinigte, wässrige Lösung wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit Dichlormethan (4x) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanlösungen wurden getrocknet und zu einer braunen Flüssigkeit (3,367 g) eingedampft. Reinigung mittels FCC unter Elution mit System A (1/1) lieferte das Titelprodukt (413,3 mg), TLC (System A, 1/1) Rf = 0,17, und ein Öl (2,546 g), TLC (System A, 1/1) Rf = 0,66, das in THF (20 ml) gelöst wurde. Eine Mischung von Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF, 16,6 ml) und Essigsäure (998 mg) in THF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt. Extraktion mit Ethylacetat (4x) lieferte nach dem Trocknen ein braunes Gummi (2,43 g). Reinigung mittels FCC unter Elution mit System A (1/1) ergab die Titelverbindung (1,396 g) als braunen Feststoff.

[a]2° = -18° (c = 1,22, EtOAc)

vmax (CHBr3) 3620 uno 3530 (OH), 1742 (Estercarbonyl) und 1712 cm"1 (Ketocarbonyl)

X max (MeOH) 244,4 nm (e 14 526).

Zwischenprodukt 18

Methvl-(5S. EV7-r4.5-bis-(4-fluorphenvn-2-( 1 -methvlethvfl-1 H-imidazol-1 -vll-5-hvdroxv-3-oxo-6-heotenoat

Zu einer Mischung von Methyl-(5S,1'R,(E)]-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazoI-

1-ylj-5-(3-hydroxy-1-methylpropoxy)-3-oxo-6-heptenoat (50,6 mg) und Natriumhydrogencarbonat

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CH 680 442 A5

(wasserfreie, 381 mg) in trockenem Dichlormethan (1,5 ml) gab man unter Stickstoff bei Raumtemperatur gepulvertes 1,1,1-Tri-(acetyloxy)1,1-dihydro-1,2-benzjodoxol-3(1H)-on (87 mg). Nach 2stündigem Rühren wurde die Mischung mit Ether (20 ml) verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumthiosulfat abgeschreckt. Die organische Lösung wurde abgetrennt und die wässrige Lösung mit Ether (3x) extrahiert. Die vereinigte, etherische Lösung wurde getrocknet und eingedampft und ergab ein Gummi (54,3 mg). Filtration durch Silicagel unter Verwendung von System A (1/1) als Eluant lieferte ein gelbes Gummi (37,6 mg). Dieses Rohprodukt wurde in trockenem Dichlormethan (1,5 ml) gelöst und unter Stickstoff auf 0° gekühlt. Man gab gepulvertes Dibenzylammoniumtrifluoracetat (22 mg) zu und rührte 90 min. Die Mischung wurde mit Wasser (20 ml) und Ether (30 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde abgetrennt, mit 3x 30 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab ein hellbraunes Gummi (43,6 mg).

Präparative TLC (Whatman PK6F) unter Elution mit System A (1/1) lieferte die Titelverbindung (11,5 g) als hellbraunes Gummi, TLC (System A, 1/1), Rf = 0,22;

[a] p° = —5,3° (c = 1,13, EtOAc);( S/R = 95/5 mittels chiraler HPLC).

Zwischenprodukt 19

(ai 5-f4-Fluorphenvn-2-d-methvlethvO-4-f4-Pvridinvn-1 H-imidazol. 1'-Oxid

Zu einer gerührten Lösung von 5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-ethyl)-4-(4-pyridinyl)-1 H-imidazol (0,28 g) in Chloroform (2 ml) gab man bei 20° portionsweise während 15 min m-Chlorperbenzoesäure (50%ig; 0,17 g). Man rührte weitere 3 h bei 20°. Die Mischung wurde mit Ether verdünnt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mittels CC unter Elution mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (10/1) gereinigt; man erhielt die Titelverbindung (0,12 g).

8 (CDCI3) 10,30 (s, 1H, NH), 7,92 (d, 2H, J = 8 Hz, C-2- und C-6-Protonen des Pyridins), 7,46 (d, 2H, J = 8 Hz, C-3- und C-5-Protonen des Pyridins), 7,40 (dd, 2H, J = 9 und 6 Hz, C-2- und C-6-Protonen von p-Fluorphenyl), 7,10 (t, 2H, J = 9 Hz, C-3- und C-5-Protonen von p-Fluorphenyl), 3,11 (Sept., 1H, J = 7 Hz, CH(CH3)2), 1,41 (d, 6H, J =7 Hz, CH(CH3)2).

(bi 5-(4-Fluorphenvli-2-(1 -methvlethvli-4-(3-pyridinvli-1 H-imidazol. 1 '-Oxid

Aus 5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(3-pyridinyl)-1 H-imidazol (2,8 g) gemäss dem für die Herstellung von Zwischenprodukt 19a beschriebenen Verfahren unter Bildung der Titelverbindung (1.2 g).

8 (CDCI3) 10,51 (s, 1H, NH), 8,22 (s, 1H, C-2-Protonen des Pyridins), 7,95 (m, 1H, C-6-Proton des Pyridins), 7,50 (m, 1H, C-3-Proton des Pyridins), 7,12 (m, 2H, C-2- und C-6-Protonen von p-Fluorphenyl), 6,98 (t, 2H, J = 9 Hz, C-3- und C-5-Protonen von p-Fluorphenyl), 3,10 (Sept., 1H, J = 7 Hz, CH(CH3)2), 1,39 (d, 6H, J = 7 Hz, CH(CH3)2)

Zwischenprodukt 20

(ai Methvl-(Ei-3-f5-(4-fluorohenvli-2-( 1 -methvlethvli-4-(4-Pvridinvli-1 H-imidazol-1 -vll-2-oropenoat. 1'-Oxid. (Ai und

Methvl-(Ei-3-f4-(4-fluorphenvli-2-(1-methvlethvli-5-(4-ovridinvli-1 H-imidazol-1-vn-2-propenoat.

1'-Oxid (Bi

Zu einer Suspension in trockenem THF (20 ml) von 5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(4-pyri-dinyl)-1 H-imidazol, 1'-Oxid (0,68 g) gab man bei -20° unter Stickstoff Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid (0,5M in Toluol; 5,8 ml).

Nach 0,5stündigem Rühren bei -20° wurde die Lösung vor Zugabe von Methylpropiolat (2 ml) auf 0° erwärmt. Das Gemisch konnte sich auf 20° erwärmen und wurde 2 h bei dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wurde es durch CC unter Elution mit Ethylacetat, Petrolether (Kp. 40-60°) und Methanol (5/5/1) gereinigt. Aus ersten Fraktionen wurde die Titelverbindung (B) (0,12 g),

8 (CDCI3) 8,25 (d, 2H, J = 6 Hz, C-2- und C-6-Protonen des Pyridins), 7,81 (d, 1H, J = 15 Hz, NCH=CH), 7,00 (t, 2H, J = 9 Hz, C-3- und C-5-Protonen von p-Fluorphenyl), 5,48 (d, 1H, J = 15 Hz, NCH=CH), 3,75 (s, 3H, C02CH3), 3,22 (Sept., 1H, J = 7 Hz, CH(CH3)2), 1,45 (d, 6H, J = 7 Hz, CH(CH3)2)

und aus späteren Fraktionen die Titelverbindung (A) (0,30 g) erhalten,

S (CDCI3) 8,02 (d, 2H, J = 6 Hz, C-2- und C-6-Protonen des Pyridins), 7,74 (d, 1H, J = 15 Hz, NCH=CH), 5,32 (d, 1H, J = 15 Hz, NCH=CH), 3,71 (s, 3H, C02CH3), 3,23 (Sept., 1H, J = 7 Hz, CH(CH3)2), 1,45 (d, 6H, J = 7 Hz, CH(CH3)2.

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5

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CH 680 442 A5

(bi Methvl-(E)-3-r5-(4-fluorphenvl)-2-(1 -methvlethvh-4-f3-pvridinvn-1 H-imidazol-1 -vll-2-propenoat. 1 '-Oxid (A) und

Methvl-(Ei-3-r4-M-fluorDhenvli-2-(1-methvlethvlV-5-(3-pvridinvh-1H-imidazol-1-vn-2-propenoat.

1'-Oxid (Bi

Aus 5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyi)-4-(3-pyridinyl)-1 H-imidazol, 1'-Oxid (0,8 g) gemäss dem für die Herstellung des Zwischenprodukts 20a beschriebenen Verfahren; aus ersten Fraktionen erhielt man die Titelverbindung (B) (0,2 g)

8 (CDCI3) 8,27 (m, 1H, C-6-Proton des Pyridins), 8,15 (m, 1H, C-2-Proton des Pyridins), 7,79 (d, 1H, J = 15 Hz, NCH=CH), 6,98 (t, 2H, J = 9 Hz, C-3- und C-5-Protonen von 4-Fluorphenyl), 5,42 (d, 1H, J = 15 Hz, NCH=CH), 3,75 (s, 3H, CO2CH3), 3,22 (Sept., 1H, J = 7 Hz, CH(CH3)2), 1,46 (d, 6H, J = 7 Hz, CH(CH3)2)

und aus späteren Fraktionen die Titeiverbindung (A) (0,22 g)

5 (CDCI3) 8,45 (m, 1H, C-2-Proton des Pyridins), 8,02 (m, 1H, C-6-Proton des Pyridins), 7,73 (d, 1 H, J = 15 Hz, NCH=CH), 5,31 (d, 1H, J = 15 Hz, NCH=QH), 3,73 (s, 3H, CO2CH3), 3,22 (Sept., 1H, J = 7 Hz, CH(CH3)2), 1,44 (d, 6H, J = 7 Hz, CH(CH3)2).

Zwischenprodukt 21

(Ei-3-r5-(4-Fluorohenvli-2-( 1 -methvlethvli-4-(4-pvridinvli-1 H-imidazol-1 -vn-2-oropenol

Man behandelte eine gerührte Suspension in Toluol von Methyl-(E)-3-[5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-ethyl)-4-(4-pyridinyl)-1 H-imidazol-1-yl]-2-propenoat, 1'-Oxid (0,22 g) bei -78° unter Stickstoff mit Diisobutylaluminiumhydrid (1,5M in Toluol; 0,8 ml). Die Mischung wurde 1 h bei -40° gerührt und konnte sich dann vor Zugabe von Wasser (1 ml) und Ethylacetat (20 ml) auf 0° erwärmen. Nach 0,5 stündigem Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mittels CC unter Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat, Petrolether (Kp. 40-60°) und Methanol (5/5/2) gereinigt; man erhielt die Titelverbindung (0,05 g).

8 (CDCI3) 8,39 (m, 2H, C-2- und C-6-Protonen des Pyridins), 6,60 (d, 1H, J = 15 Hz, NCH=CH), 5,58 (dd, 1H, J = 15 und 6 Hz, NCH=CH), 4,18 (m, 2H, CH2OH), 3,17 (Sept., 1H, J = 7 Hz, CH(CH3)2), 1,42 (d, 6H, J = 7 Hz, CH(CH3)2).

Zwischenprodukt 22

(Ei-3-r5-(4-Fluorphenvli-2-( 1 -methvlethvli-4-(3-pvridinvli-1 H-imidazol-1 -vll-2-propenol

Man behandelte Methyl-(E)-3-[5-(4-fluorphenyl)-2-(1 -methylethyl)-4-(3-pyridinyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-2-propenoat, 1'-Oxid (0,18 g) in Dichlormethan (3 ml) bei 3° unter Stickstoff mit Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol; 0,94 ml). Die Mischung wurde 1 h bei 0° gerührt und dann mit Wasser (1 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels CC unter Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Petrolether (Kp. 40-60°) und Methanol (10/10/3) gereinigt; man erhielt die Titelverbindung (0,05 g).

8 (CDCI3) 8,60 (m, 1H, C-2-Proton des Pyridins), 8,48 (m, 1H, C-6-Proton des Pyridins), 7,81 (m, 1H, C-3-Proton des Pyridins), 6,63 (d, 1H, J = 15 Hz, NCH=CH), 5,56 (dd, 1H, J = 15 und 6 Hz, NCH=CH), 4,18 (m, 2H, CH2OH), 3,17 (Sept., 1H, J = 7 Hz, CH(CH3)2), 1,42 (d, 6H, J = 7 Hz, CH(CH3)2).

Zwischenprodukt 23

(Ei- und (Zi-3-r4.5-Bis-(3-chlorphenvli-2-trifluormethvl-1 H-imidazol-1 -vn-2-propensäure. Methvlester

Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,145 g, mit 3x 5 ml trockenem Cyclohexan gewaschen) in trockenem DMF (5 ml) bei 3° unter Stickstoff 4,5-Bis-(3-chlorphenyl)-2-tri-fluormethyl-1 H-imidazol (0,998 g). Nach 10 min setzte man 3-Chlor-2-propensäure, Methylester (80%ig in Toluol, 2,044 g) in trockenem DMF (4 ml) zu und erhitzte die entstandene Lösung 20 h auf 100°. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridiösung (10 ml) abgeschreckt und mit 3x 30 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen hellbraunen Feststoff (1,43 g), der mittels CC unter Elution mit System A (3/17) gereinigt wurde und (E)-3-[4,5-Bis-(3-chlorphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol-1-y!]-2-propensäure, Methylester, lieferte; Rf = 0,38 (System A 3/17);

8 (CDCIs) 3,75 (s, C02Me), 5,66 (d, J = 15 Hz, NCH=CH), 7,73 (d, J = 15 Hz, NCH=CH);

sowie (Z)-3-[4,5-Bis-(3-chlorphenyl)-2-trifluormethyl-1 H-imidazol-1 -yl]-2-propensäure, Methylester, Rf = 0,32 (System A,3/17);

8 (CDCIs) 3,61 (s, CQpMei. 6,13 (d, J = 7 Hz, NCH=CH), 6,89 (d, J = 7 Hz, NCH=CH); als 2/1-Gemisch (1,041 g) in Form eines blassgelben Feststoffs.

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Zwischenprodukt 24

(±HE)-1 -4.5-Bis-(4-fluorphenvn-2-( 1 -methvlethvlì-1 H-imidazol-1 -vll-1.5-hexadien-3-ol

Zu einer Lösung von (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-2-propenal (430 mg) in trockenem THF (7 ml) gab man bei 0° unter Stickstoff Allylmagnesiumchlorid (2M in THF; 0,86 ml). Die Mischung wurde 2,5 h bei 0° gerührt und dann mit wässrigem, gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt. Extraktion mit Ether (4x) ergab nach Trocknen und Rotationsverdampfen das Rohprodukt (466 mg). FCC unter Elution mit 20%, dann 30% System A lieferte das Titelprodukt (331,9 mg) als weissen Feststoff; Rf = 0,41 (System A, 1/1).

Vmax (CHBr3) 3587 cm"l (OH).

Zwischenprodukt 25

fei-Ervthro/Threo-(Ei-1-(3-brom-4.5-dihvdro-5-isoxazolvfl4-r4.5-bis-(4-fluorohenvh-2-(1-methvl-ethvIVI H-imidazol-1-vn-3-buten-2-ol

Man gab zu einer Mischung von (±)-(E)-1-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyIethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-1,5-hexadien-3-ol (187,3 mg) und Natriumhydrogencarbonat (440 mg) in Ethylacetat (10 ml) mit einem Gehalt an 0,5 ml Wasser unter Stickstoff bei Raumtemperatur Dibromformaldoxim (145 mg) und rührte die Reaktionsmischung 23 h bei Raumtemperatur. Nach Abtrennung und Rotationsverdampfen der organischen Lösung erhielt man einen gelben Schaum (308 mg). FCC unter aufeinanderfolgender Elution mit 30%, 40% und dann 60% System A lieferte die Titelverbindungen (208 mg) als gelben Feststoff in einem diastereomeren Verhältnis von 1/1 ; Rf = 0,25 (System A, 1/1).

vmax (CHBr3) 3587 (OH), 1667 cm-1 (lmidazol l Bande).

Zwischenprodukt 26

f±VErvthro/Threo-(Ei-1-r4.5-Bis-(4-fluorphenvD-2-(1-methvlethvn-1 H-imidazol-1-vll-4-(4.5-dihvdro-3-methoxv-5-isoxazolvh-1-buten-3-ol

Ein Gemisch von (±)-Erythro/Threo-(E)-1-(3-brom-4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-4-[4,5-bis-(4-fIuor-phenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-3-buten-2-ol (51,6 mg) und Lithiummethoxid (24 mg) in Methanol (2 ml) wurde 2,5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 ml) abgeschreckt, viermal mit Ether extrahiert und vor Entfernung des Lösungsmittels getrocknet, wobei man einen weissen Feststoff (44,3 mg) erhielt. Präparative TLC unter Elution mit System A (1/1) lieferte ein 1/1 diastereomeres Gemisch der Titelverbindungen (41,2 mg) als klares Gummi, das nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur ein weisser Feststoff wurde, Rf = 0,16 (System A, 1/1).

Zwischenprodukt 27

(+HEÌ-1 -r4.5-Bis-(4-fluorphenvn-2-( 1 -methvlethvn-1 H-imidazol-1 -vll-3-hvdroxv-1 -hexen-5-on

Man gab zu einer Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid (4,1 ml, 1M Lösung in THF) in trockenem THF (20 ml) bei -78° unter Stickstoff trockenes Aceton (275/ul). Nach 25 min wurde eine Lösung von (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-2-propenal (881 mg) in trockenem THF (15 ml) im Verlauf von 10 min zugetropft. Man rührte weitere 25 min bei -78°. Dann wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridiösung (25 ml) abgeschreckt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 2x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem weissen Feststoff (1,09 g) eingedampft. FCC unter Elution mit System A (1/1) ergab die Titelverbindungen als weissen Feststoff (709,6 mg).

6 (CDCI3) 7,35-7,45 und 7,20-7,29 (2m, 4H, C-2- und C-6-Protonen von 4-Fluorphenyl), 7,10 und 6,90 (2t, 4H, C-3- und C-5-Protonen von 4-Fluorphenyl, J = 9 Hz), 6,70 (d, 1H, NCH=CHCH, J = 13,7 Hz), 5,26 (dd, 1H, NCH=CHCH, J = 13,7 und 6,3 Hz), 4,58 (m, 1H, NCH=CHCH), 3,15 (m, 2H, CH(CH3)2 und OH), 2,50 (m, 2H, CH(QHìCH?C(0ì). 2,15 (s, 3H, CH2C(0)ÇH3), 1,40 (d, 6H, CH(ÇH3)2, J = 7,5 Hz).

Beispiel 1

Methvl-(±ì-Ervthro-(EV3.5-dihvdroxv-7-r5-(4-fluorphenvh-2-(1-methvlethvn-4-phenvl-1 H-imidazol-1 -vll-6-heptenoat und Methvl-fe)-Ervthro-fEÌ-3.5-dihvdroxv-7-r4-(4-fluorphenvh-2-f 1 -methvlethvn-5-phenvl-1 H-imidazol-1 -vn-6-heptenoat

Zu einer Lösung von Triethylboran (1M in THF; 0,14 ml) in THF (0,7 ml) gab man bei Raumtemperatur unter Stickstoff trockenes Methanol (0,26 ml) und rührte die resultierende Mischung 1 h bei Raumtemperatur und kühlte sie dann auf -78°. Methyl-(+)-(E)-7-[5(4)-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4(5)-phenyl-1 H-imidazol-1-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat (0,050 g) in THF (6 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Natriumborhydrid (0,005 g) wurde zugegeben und nach 5stündigem Rühren bei -78°

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wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid (5 ml) abgeschreckt. Das entstandene Gemisch konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, wurde dann mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5x 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft; man erhielt einen farblosen Film, der viermal azeotrop aus Methanol (30 ml) entfernt wurde. Man erhielt die Titelverbindungen (0,058 g) als farblosen Film, Rf (System A, 2/1) = 0,32.

5 (CDCIs) 1,3-1,6 (m, CH(OH)CH2CH(OH)), 1,38 (d, J = 7 Hz, (CH3)2CH), 2,37-2,47 (m, CH2CO2CH3), 3,13 (Sept., J = 7 Hz, (CH3)2CH), 3,71 (s, CH2C02CH3), 4,03-4,20 (m, CH2CH(0H)CH2C02CH3), 4,30-4,43 (m, CH=CHCH), 5,23-5,36 (m, CH=CHCH), 6,62 (d, J = 14 Hz, CJH=CHCH), 6,88, 7,06 und 7,11-7,46 (2t, J = 9 Hz und m, aromat. Protonen).

Beispiel 2

Natrium-(±i-ervthro-(EU3.5-dihvdroxv-7-r5-(4-fluorohenvh-2-H-methvlethvh-4-phenvl-1 H-imidazol-1 -vll-6-heptenoat und Natrium-(±Vervthro-(Ei-3.5-dihvdroxv-7-f4-(4-fluorphenvh-2-n -methvlethv0-5-phenvl-1 H-imidazol-1 -vll-6-heptenoat

Zu einer gerührten Lösung von Methyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5(4)-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4(5)-phenyl-1 H-imidazol-1-yl]-6-heptenoat (0,0137 g) in THF (1 ml) gab man unter Stickstoff wässriges Natriumhydroxid (0,1 M; 0,29 ml). Nach 0,5 H wurde die Mischung mit 20 ml Wasser verdünnt und die resultierende Lösung mit 2x 20 ml Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde filtriert und dann gefriergetrocknet, wobei man die Titelverbindungen (0,014 g) als braunen Feststoff erhielt.

8 (D20) 1,2-1,8 (m, CH(OH)CH2CH(OH)), 1,35 (d, J = 7 Hz, (CHs^CH), 2,17-2,30 (m, CH2C02Na), 3,27 (Sept., J - 7 Hz, (CH3)2CH), 3,49-3,75 (m, CHCH2C02Na), 4,26-4,41 (m, CH=CHCH), 5,43-5,58 (m, CH=CHCH), 6,74 (d, J = 14 Hz, CH=CHCH), 6,98, 7,14 und 7,16-7,47 (2t, J = 9 Hz, und m, aromat. Protonen).

Beispiel 3

Methvl-f±i-ervthro-(E)-7-r4.5-bis-(4-fluorohenvfl-2-(1-methvlethvl)-1 H-imidazol-1 -vn-3.5-dihvdroxv-6-heptenoat

Zu einer Lösung von Triethylboran (1M in THF; 0,36 ml) in THF (1,7 ml) gab man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 0,35 ml getrocknetes Methanol und rührte 1 h. Die Lösung wurde dann auf -78° abgekühlt und mit Methyl-(±)-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1 -methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat (0,052 g) in THF (4 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 h gerührt und dann mit Natriumborhydrid (0,005 g) versetzt. Nach 6stündigem Rühren bei -78° wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridiösung (10 ml bei -78° abgeschreckt. Die Mischung konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, wurde dann mit Ethylacetat (5x 20 ml) extrahiert und getrocknet. Rotationsverdampfen ergab einen Rückstand, der azeotrop mit Methanol (4x 30 ml) entfernt wurde. Man erhielt das Rohprodukt als orangefarbenen Film. Reinigung durch FCC unter Elution mit System A (2/1) ergab die Titelverbindung (0,046 g) als klaren, farblosen Film, Rf (System A, 2/1) = 0,20.

8 (CDCI3) 1,3-1,8 (m, CH(OH)CH2CH(OH), 1,40 (d, J = 7 Hz, (CH3)2CH), 2,44 (d, J = 5 Hz, CH2C02Me), 3,13 (Sept., J = 7 Hz, (CH3)2CH), 3,73 (s, C02Me), 3,8-4,0 (bs, CH(OH)CH2CH(OH)), 4,10-4,21 (m, CH(0H)CH2C02Me), 4,37-4,46 (m, CH=CHCH(OH)), 5,31 (dd, J = 15 und 5 Hz, NCH=CHCH(OH)), 6,66 (dd, J = 15 und 2 Hz, NCH=CHCH(OH)), 6,90 und 7,09 (2t, J = 9 Hz, C-3- und C-5-Protonen von 4-Fluorphenylen), 7,03-7,12 und 7,35-7,44 (2m, C-2- und C-6-Protonen von 4-Fluorphenylen).

Beispiel 4

Natrium-(±1-ervthro-(Ei-7-r4.5-bis-(4-fluorohenvn-2-(1-methvlethvn-1 H-imidazol-1 -vl1-3.5-dihvdroxv-6-heDtenoat

Zu einer gerührten Lösung von Methyl-(+)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-6-heptenoat (0,044 g) in THF (0,5 ml) gab man unter Stickstoff wässriges Natriumhydroxid (0,1M; 0,84 ml). Nach 0,6 h wurde die Lösung zur Entfernung des gesamten organischen Lösungsmittels rotationsverdampft. Die restliche, wässrige Lösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 4x 20 ml Ether extrahiert.

Die wässrige Phase wurde filtriert, konzentriert (etwa 5 ml) und über Nacht einer Gefriertrocknung unterzogen; man erhielt die Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff (0,037 g).

Xmax (pH6-Puffer) 249,8 nm (s 11 950);

S (DMSO-de) 1,0-1,50 (m, CH(OH)CH2CH(OH)), 1,30 (d, J = 7 Hz, (CH3)2CH), 1,70-1,82 und 1,94-2,03 (2m, CH2C02Na), 3,16 (Sept., J = 7 Hz, (CH3)2CH), 3,47-3,60 (m, CH(0H)CH2C02Na), 4,13-4,23 (m, CH=CHCH(OH)), 5,15-5,28 (bs. OH, 5,48 (dd, J = 15 und 5 Hz, NCH=CHCH(OH)), 6,55 (d, J = 15 Hz, NCH=CH(OH)), 7,06 und 7,22-7,42 (t, J = 9 Hz und m, aromat. Protonen).

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Beispiel 5

1.1 -Dimethvleth-1 -vl-(3R.5S.E)-7-r4.5-bis-f4-fluorphenvh-2-f1-methvlethvn-1 H-imidazol-1 -vn-3.5-dihvdroxv-6-heptenoat

Man behandelte eine Lösung von trockenem THF (16 ml) und trockenem Methanol (4 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Triethylboran (1,0M in THF; 2,32 ml). Nach 1 h wurde das Gemisch auf -78° gekühlt und mit einer Lösung von 1,1-Dimethyleth-1-yl-(5S,E)-7-[4,5-bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol1-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat (1,075 g) in THF (4/1) (15 ml) plus Waschflüssigkeiten (5 ml) behandelt. Nach einer weiteren Stunde bei -75° wurde die Mischung mit Natriumborhydrid (88 mg) behandelt. Nach 2,5 h wurde das Gemisch mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridiösung (2 ml) abgeschreckt und konnte sich erwärmen. Die Mischung wurde dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3x 70 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde azeotrop mit Methanol (3x 30 ml) entfernt. Dabei ergab sich ein blassgelber Feststoff (1,076 g), der aus Ether-Cyclohexan kristallisiert wurde und die Titelverbindung (739 mg) als weisse, flockige Kristalle ergab.

8 (CDCIs) 1,3-1,65 (m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)), 1,40 (d, J = 7 Hz, 6H, -CH(CH3)2), 1,46 (s, 9H, -C(CHs)s), 2,35 (d, J = 7 Hz, 2H, CH2C02R), 3,15 (Sept., J = 7 Hz, 1H, -CH(CH3)2), 3,77, 3,81 (2s, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)), 4,12 (m, 1H, CH(0H)CH2C02), 4,42 (m, 1H, =CHCH(OH)CH2-), 5,30 (dd, J = 14 und 7 Hz, 1H, N-CH=CH-), 6,67 (d, J = 14 Hz, 1H, N-CH=CH-), 6,90 und 7,09 (2t, J = 9 Hz, jeweils 2H, C-3- und C-5-Protonen von 4-Fluorphenylen), 7,2-7,43 (m, 4H, C-2- und C-6-Protonen von 4-Fluorphenylen).

Beispiel 6

Natrium-(3R.5S.E)-7-f4.5-bis-f4-fluorphenvh-2-(1-methvlethvn-1 H-imidazol-1 -vn-3.5-dihvdroxv-6-heptenoat

Man behandelte eine Lösung von 1,1-Dimethyleth-1-yl-(3R,5S,E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-me-thyiethyl)-1H-imidazoI-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (51 mg) in Ethanol (5 ml) mit wässriger Natriumhy-droxidiösung (0,1 M; 1 ml) und rührte die klare Lösung bei Raumtemperatur. Nach 18 h wurde die Lösung auf ca. 1 ml eingeengt und dann mit 20 ml Wasser verdünnt und die Lösung wurde mit 2x 7 ml Ether gewaschen. Die Lösung wurde kurz eingedampft, dann gefriergetrocknet und ergab die Titelverbindung (52 mg) als weissen, flockigen Feststoff.

[<x]20 =+19,5° (c = 0,41, H20)

8 (D20) 1,20-1,55, 1,55-1,82 (m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)), 1,34 (d, J = 7 Hz, 6H, CH(CH3)2), 2,26 (d, J = 7 Hz, 2H, CH2C02Na), 3,28 (Sept., J = 7 Hz, 1H, -CH(CH3)2), 3,67 (m, 1H, =CHCH(OH)CH2CH(OH)), 4,35 (m, 1H, CH=CHCH(OH)), 5,61 (dd, J = 14 und 7 Hz, 1H, NCH=CH), 6,75 (d, J = 14 Hz, 1H, NCH=CH), 7,01 (t, J = 9 Hz, 2H, C-3- und C-5-Protonen von 4-ChIorphenyl), 6,91-7,41 (m, 6H, Aromaten). (RS/SR = 93/7, bestimmt durch chirale HPLC).

Beispiel 7

Methvl-(3R.5S.EV7-r4.5-bis-(4-fluprphenvD-2-(1-methvlethvh-1 H-imidazol-1 -vn-3.5-dihvdroxv-6-heptenoat

Man behandelte eine Mischung aus trockenem THF (4 ml) und trockenem Methanol (1 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Triethylboran (1,0M in THF; 0,6 ml). Nach 1 h wurde die Mischung auf -78° gekühlt, und ein Teil dieser Diethylmethoxyboranlösung (1,93 ml) wurde zu Methyl-(5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluoiphenyl)-2-(1 -methylethyl)-1 H-imidazol[1 -yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat (73,8 mg) unter magnetischem Rühren gegeben. Die homogene Lösung wurde 1 h gerührt, dann bei -78° mit gepulvertem Natriumborhydrid (98%ig, 6,4 mg) behandelt. Nach 4,5 h wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridiösung abgeschreckt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die organische Lösung wurde abgetrennt und die wässrige Lösung mit Ether (3x) gewaschen. Die vereinigten, organischen Lösungen wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde azeotrop mit Methanol (3x) entfernt. Man erhielt ein braunes Gummi, das der präparativen TLC unter Elution mit System A (3/2) unterzogen wurde und die Titelverbindung (36,1 mg) als braunes Gummi ergab.

[<x]q° = +5,38° (c = 1,86, Ethylacetat).

8 (CDCIs) 1,40 (d, J = 7 Hz, 6H, -CH(CH3)2), 1,4-1,8 (m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)), 2,44 (d, J = 5 Hz, 2H, CH2C02CHs), 3,13 (Sept., J = 7 Hz, 1H, -CH(CH3)2), 3,73 (s, 3H, OCHs), 3,85 (bs, 2H, CH(OJH)CH2CH(OH)), 4,15 (m, 1H, CH(0H)CH2C02CH3), 4,42 (m, 1H, = CHCH(OH)CH2), 5,31 (dd, J = 15 und 5 Hz, 1H, NCH=CH-), 6,66 (dd, J = 15 und 2 Hz, 1H, NCH=CH-), 6,90 (t, J = 9 Hz, 2H, C-3- und C-5-Protonen von 4-(4-Fluorphenyl)), 7,09 (t, J = 9 Hz, 2H, C-3- und C-5-Protonen von 5-(4-Fluor-phenyl)), 7,23 und 7,39 (2 dd, J = 9 und 6 Hz, 4H, C-2- und C-6-Protonen der 4-Fluorphenyle).

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Beispiel 8

Natrium-(3R.5S.EÌ-7-f4.5-bis-(4-fluorphenvn-2-(1-methvlethvn-1 H-imidazol-1 -vll3.5-dihvdroxv-6-heptenoat

Man behandelte eine Lösung von Methyl-(3R,5S,E)-7-[4,5bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yI]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (34,4 mg) in trockenem THF (2 ml) mit wässriger Natriumhydroxidlösung (0,1 M; 0,660 ml). Nach 5 min wurde die Lösung konzentriert und der wässrige Rückstand mit 9 ml Wasser verdünnt und die Lösung viermal mit Ethylacetat gewaschen. Die Lösung wurde kurz eingedampft und dann gefriergetrocknet; man erhielt die Titelverbindung (29,2 mg) als weissen, flockigen Feststoff.

[<x]20 = +16,7° (c = 0,4, H20)

8 (D20) 1,20-1,55, 1,55-1,85 (m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)), 1,34 (d, J = 7 Hz, 6H, CH(CH3)2), 2,26 (d, J = 7 Hz, 2H, CH2C02Na), 3,30 (Sept., J = 7 Hz, 1H, CH(CH3)2), 3,67 (m, 1H, = CHCH(OH)CH2CH(OH)), 4,35 (m, 1H, CH=CHCH(OH)), 5,61 (dd, J = 14 und 7 Hz, 1H, NCH=CH), 6,75 (d, J = 14 Hz, 1H, NCH=CH), 7,01 (t, J = 9 Hz, 2H, C-3- und C-5-Protonen von 4-(4-Fluorphenyl)), 7,1-7,4 (m, 6H, Aromaten).

Beispiel 9

(±i-Ervthro-(Ei-f4.5-bis-(4-fluorphenvn-2-(1-methvlethvn-1H-imidazol-1-vn-3.5-dihvdroxv-6-heptensäure

Zu einer gerührten Lösung von unreinem Methyl-(±)-erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-me-thylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (3,10 g) in trockenem THF (180 ml) gab man wäss-riges Natriumhydroxid (0,1 M; 66 ml). Die resultierende Lösung wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ca. 1/3 ihres Volumens eingeengt. Diese Lösung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und dann mit 2M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Man versetzte mit Ammoniumsulfat und extrahierte die resultierende, trübe Lösung mit Ethylacetat (7x 100 ml). Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft; man erhielt die Titelverbindung (3,13 g) als gelben Feststoff.

X max (CHsCN) 273,0 nm (e 11 595)

S CDCIs) 1,42 (d, J = 7 Hz, 6H, (CH3)2CH), 2,51 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2C02H), 3,16 (Sept., J = 7 Hz, 1H, (CH3)2CH), 4,05-4,26 (m, 1H, CH(0H)CH2C02Me), 4,40-4,51 (m, 1H, CH=CHCH(OH)), 5,32 (dd, J = 15 und 5 Hz, 1H, NCH=CHCH(OH)), 6,68 (dd, J = 15 und 2 Hz, 1H, NCH=CHCH(OH)), 6,90 und 7,09 (2t, J = 9 Hz, jeweils 2H, C-3- und C-5-Protonen der 4-Fluorphenyle), 7,18-7,32 und 7,32-7,45 (2m, jeweils 2H, C-2- und C-6-Protonen der 4-Fluorphenyle).

Beispiel 10

Trans-(E)-6-r2-F4.5-Bis-(4-fluorphenvn-2-(1-methvlethvh-1 H-imidazol-

1-vn-ethenvn-4-hvdroxv-tetrahvdro-2H-pvran-2-on

Man behandelte eine gerührte Suspension von unreiner (±)-Erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-

2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure (3,13 g) in trockenem Dichlormethan (130 ml) mit 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (5,59 g). Nach 20 h wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte Salzlösung (200 ml) gegossen und die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 2x 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man das Rohprodukt als braunen Schaum erhielt. Reinigung durch FCC unter Elution mit System A (2/1) lieferte das Titelprodukt (1,49 g) als schmutzigweissen, kristallinen Feststoff.

X max (CHsCN) 274,4 nm (e 13 373)

S (CDCIs) 1,59 (m, 2H, CHCH2CH(OH)), 1,41 (d, J = 7 Hz, 2H, CH(CH3)2), 2,08 (bs, 1H, OH), 2,56-2,78 (m, 2H, CH2C(=0)), 3,13 (Sept., J = 7 Hz, 1H, CH(CH3)2), 4,33 (m, 1H, CH2CH(OH)), 5,13-5,28 (m, 1H, OCHCH2), 5,27 (dd, J = 14 und 7 Hz, 1H, CH=CHN), 6,75 (d, J = 14 Hz, 1H, CH=CHN), 6,90 und 7,11 (2t, J = 9 Hz, jeweils 2H, C-3- und C-5-Protonen der 4-Fluorphenyle), 7,18-7,45 (m, 4H, C-2- und C-6-Protonen der 4-Fluorphenyle).

Beispiel 11

(4R.6S.Ei-6-f2-r4.5-Bis-(4-fluorohenvfl-2-( 1 -methvlethvh-1 H-imidazol-1-vn-ethenvn-4-hvdroxv-tetrahvdro-2H-pvran-2-on

Eine Lösung von 1,1 -Dimethyleth-1 -yl-(3R,5S,E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1 -methylethyl)-1 H-imi-dazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (25,6 mg) in redestilliertem THF (1,4 ml) wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung (0,1 M; 0,5 ml) behandelt und die klare, farblose Lösung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3,5 h wurde die Reaktionsmischung auf ca. 0,5 ml eingeengt. Der Rückstand wurde mit 3 ml Wasser verdünnt, mit 2M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert, mit Ammoniumsulfat versetzt und dann mit 4x 3 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem weissen,

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gummiartigen Feststoff (25 mg) eingedampft. Dieser wurde in 1,4 ml trockenem Dichlormethan gelöst und dann mit 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsuIfonat (42,4 mg) behandelt. Die entstandene Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 18,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser verdünnt und dann mit 3x 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 5 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem cremigen Feststoff (23 mg) eingedampft. Der Feststoff wurde durch eine kurze Säule von 0,062-0,210 mm (70 bis 230 mesh) Siliciumdioxid unter Entwicklung und Eluiion mit System A (3/1) filtriert; man erhielt die Titelverbindung als cremigen Feststoff (18 mg).

vmax (CHBr3) 1735 cm-1 (Lacton).

Die 8 (CDCl3)-Werte stimmen mit den für das Racemat beschriebenen überein, das in Beispiel 10 erhalten wurde.

Beispiel 12

Methvl-fei-ervthro-fEV3.5-dihvdroxv-7-r5-(4-fluorphenvn-2-(1-methvlethvn-4-(3-pvridinvn-1 H-imidazol-1 -vn-6-heptenoat. 1 '-Oxid

Man behandelte Methyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(3-pyridinyl)-1 H-imidazol-1-yl]-6-heptenoat (4 mg) in Chloroform (0,1 ml) bei 3° mit m-Chlorperbenzoesäure (50%ig; 3 mg). Das Gemisch konnte sich auf 20° erwärmen und wurde 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde dann der CC unter Elution mit einer Mischung aus Ethylacetat, Petrolether (Kp. 40-60°) und Methanol (5/5/2) unterworfen und lieferte die Titelverbindung (2,5 mg).

S (CDCI3) 8,40 (s, 1 H, C-2-Proton von Pyridin), 7,99 (d, 1 H, J = 6 Hz, C-6-Proton von Pyridin), 6,64 (d, 1H, J = 15 Hz, NCH=CH), 5,35 (dd, 1H, J = 15 und 6 Hz, NCH=CH), 4,53 (m, 1H, =CHCHOH), 4,16 (m, 1H, CH0HCH2C02Me), 3,12 (Sept., 1H, CH(CH3)2), 2,45 (m, 2H, CH2C02Me), 1,38 (d, 6H, J = 7 Hz, CH(CH3)2).

Beispiel 13

(3R.5S.Ei-7-r4.5-Bis-(4-fluorphenv0-2-(1-methvlethvli-1 H-imidazol-1-vll-3.5-dihvdroxv-6-hePtensäure

Man behandelte eine Lösung von 1,1-Dimethyleth-1-yl-(3R,5S,E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-me-thylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (726 mg) in redestilliertem THF (40 ml) mit 0,1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (14,5 ml). Nach 1/2 h wurde die Mischung auf ca. 10 ml eingeengt und dann mit 50 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert, dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung zurück auf pH 4 gebracht und mit Ammoniumsulfat versetzt; dann wurde die Mischung mit 3x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und auf ca. 4 ml eingeengt, wobei ein Feststoff auskristallisierte. Die Kristalle wurden gesammelt und getrocknet und ergaben die Titelverbindung (500 mg), Fp. 172 bis 173°C.

[cc]d = +15,7° (c = 1,02, DMSO); RS/SR = 99,5/0,5).

Beispiel 14

Natrium-(3R.5S.E)-7-r4.5-bis-(4-fluorphenvl1-2-( 1 -methvlethvl-1 H-imidazol-1 -vn-3.5-dihvdroxv-6-heptenpat

Eine Suspension von (3R,5S,E)-7-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure (200 mg) in Natriumhydrogencarbonat (36,8 mg) und Wasser (80 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 19 h wurde Ethanol (20 ml) zugesetzt und die resultierende, klare Lösung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 min wurde die Mischung zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst, filtriert und dann gefriergetrocknet; man erhielt die Titelverbindung (219 mg) als weissen, flockigen Feststoff.

[a]D = +22,6 (c = 0,53, H20)

8 (D20) 1,20-1,55, 1,55-1,78 (m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)), 1,33 (d, J = 7 Hz, 6H, CH(CH3)2), 2,26 (d, J = 7 Hz, 2H, CH2C02Na), 3,28 (Sept., J = 7 Hz, 1H, -CH(CH3)2), 3,67 (m, 1H, =CHCH(OH)CH2CH(OH)), 4,35 (m, 1H, CH=CHCH(OH)), 5,49 (dd, J = 14 und 7 Hz, 1H, NCH=CH), 6,72 (d, J = 14 Hz, 1H, NCH=CH), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H, C-3- und C-5-Protonen des 4-Fluorphenyls), 6,90-7,40 (m, 6H, Aromaten).

Beispiel 15

Methvl-feVervthro/threo-(EV7-f4.5-bis-(4-fluorphenvn-2-n-methvlethvli-1 H-imidazol-1 -vll-3.5-dihvdroxv-6-heptenoat

(±)-Erythro/Threo-(E)-1 -[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1 -methy lethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-4-(4,5-dihydro-3-methoxy-5-isoxazolyl)-1-buten-3-ol (37,7 mg) in Methanol-Wasser (5/1; 2 ml) wurde zu einem Gemisch mit einem Gehalt an Raneynickel (50%ige Aufschlämmung in Wasser; 304 mg), Essigsäure (1 Tropfen)

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und Borsäure (25 mg) in Methanol-Wasser (5/1 ; 2 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt, dann mit 20 ml Wasser verdünnt, mit 4x 10 ml Ether extrahiert, getrocknet und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand (36 mg). Preparative TLC unter zweimaliger Elution mit System A (60%) lieferte die Titelverbindungen (12,6 mg) als klares Gummi in dem diastereomeren Verhältnis von 3/2; Rf = 0,25 (System A, 70%).

Vmax (CHBra) 3587 und 3490 (OH), 1719 (C02CH3) und 1224 cm~i (C-F).

Beispiel 16

(3R.5S.(Ei)-7-r4.5-Bis-(4-fluorphenvfl-2-(1-methvlethvh-1 H-imidazol-1-vl1-3.5-dihvdroxv-6-heotensäure. 11 R)-7.7-Dimethvl-2-oxobicvclor2.2.1 lheptan-1 -methan-sulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von (±)-Erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyi)-1 H-imidazol-1 -yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure (2,5 g) in heissem Acetonitril (500 ml) gab man (1 R),7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]heptan-1-methansulfonsäure (636 mg). Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat 3 Tage bei 21° in Anwesenheit einiger Kristalle des Titelsalzes stehengelassen. Nach einem weiteren Tag bei 2° wurden die braunen Kristalle abfiltriert und vor dem Trocknen mit einem Pistill im Mörser vermählen; man erhielt das Titelsalz (1,11 g) als hellbraunen Feststoff, der ca. 17% des entsprechenden Salzes der (3S,5R)-Säure gemäss ciraler HPLC-Analyse enthielt.

vmax (Nujol) 1750 und 1725 (C=0), 845 cm-1 (aromat. CH).

S (de-DMSO) 0,76 (s, CHs), 1,08 (s, CHs), 1,46 (d, J = 8 Hz, (CH3)2CH), 3,48 (Sept., J = 6 Hz, (CH3)2CH), 3,80 (m, CH(0H)CH2C02H), 4,20 (m, CH=CHCH(OH)), 6,10 (dd, J = 6 und 14 Hz, NCH=CH), 6,66 (d, J = 14 Hz, NCH=CH), 7,2-7,6 (m, aromat. Protonen).

Beispiel 17

feVCis- und trans-(Ei-6-r2-r4.5-Bis-f4-fluorphenvlV2-(1-methvlethvn-1 H-imidazol-

1-vl]ethenvll-4-hvdroxvtetrahvdro-2H-pvran-2-on

Zu einer gerührten Lösung von (±)-Erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imi-dazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure, Methylester, enthaltend ca. 10% (+)-Threo-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorpheny!)-2-(1 -methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure, Methylester, (0,50 g), in 90 ml destilliertem THF gab man 0,1N wässriges Natriumhydroxid (10,60 ml). Nach 0,5 h wurde die Mischung zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Dabei bildete sich ein blassgelber Niederschlag, der in Ethylacetat (4x 100 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man einen blassgelben Schaum erhielt. Unter Rühren gab man Dichlormethan (100 ml) und dann 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (0,63 g) zu. Nach 3,5 h wurde die Mischung auf gesättigte Salzlösung (100 ml) gegossen und die Schichten wurden geschüttelt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und zu einem gelben Schaum eingedampft, der durch CC unter Elution mit System A (2/1) gereinigt wurde. Die ersten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft; man erhielt (±)-trans-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1 -methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-ethenyl]-4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran-2-on (0,27 g) als schmutzigweissen, kristallinen Feststoff (spektroskopische Einzelheiten siehe Beispiel 10).

Die späteren Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft; man erhielt einen schmutzigweissen, kristallinen Feststoff (0,060 g), der durch präparative TLC unter Elution (dreimal mit System A, 3/1 ) gereinigt wurde. Die untere der beiden Banden wurde von der Platte entfernt, das Silicagel mit Chloroform gewaschen und das Lösungsmittel eingedampft; man erhielt ein 1/1 Gemisch (0,020 g) aus (±)-cis-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran-

2-on, Rf = 0,32 (System A, 3/1), und (±)-Threo-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imi-dazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure, Ethylester, Rf = 0,54 (System A, 3/1).

8 (CDCI3) 1,29 (t, J = 8 Hz, C02CH2CH3), 1,41 (d, J = 6 Hz, (CH3)2CH), 2,30-2,56 (m, CH2C02Et und CH2C02CH), 3,14 und 3,15 (Septetts, J = 6JZ, (CH3)2CH), 3,96-4,10, 4,12-4,32, 4,41-4,54 und 4,63-4,73 (4m, CH=CHCH(OH), CH(0H)CH2C02Et, CHOCO und CH(0H)CH2C02CH), 4,21 (q, J = 8 Hz, C02CH2CH3), 5,33 und 5,39 (2 dd, J = 14 und 7 Hz, NCH=CH), 6,71 und 6,74 (2d, J = 14 Hz, NCH=CH), 6,89, 6,90, 7,10, 7,18-7,31 und 7,32-7,44 (t, J = 9 Hz, t, J = 9 Hz, q, J = 9 Hz, m, m, aromat. Protonen).

Beispiel 18

(±VThreo-(Ei-7-r4.5-bis-(4-fluorphenvn-2-f1-methvlethvh-1H-imidazol-1 -vn-3.5-dihvdroxv-6-heptensäure. Natriumsalz

Zu einer gerührten Lösung von einem 1/1-Gemisch aus (±)-cis-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-ethenyl]-4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran-2-on und (±)-Threo-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1 -methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure, Ethylester,

(0,008 g) gab man 0,1 N wässriges Natriumhydroxid (0,16 ml). Nach 0,5 h wurde das Gemisch zur Trocke-

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ne eingedampft und der Rückstand zwischen 10 ml Wasser und 10 ml Ether verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, filtriert und schliesslich gefriergetrocknet; man erhielt das Titelprodukt (0,006 g) als blassgelben Feststoff.

5 (DzO) 1,28 (d, J = 7 Hz, CH3CH), 2,24 (d, J = 6 Hz, CH2C02Na), 3,21 (Sept., J = 7 Hz, (CH3)2CH), 3,86-4,00 (m, CH(0H)CH2C02Na), 4,42-4,38 (m, NCH=CHCH), 6,69 (d, J = 14 Hz, NCH=CH), 6,96, 7,11 und 7,16-7,36 (t, J = 9 Hz, t, J = 9 Hz, m, aromat. Protonen).

Beispiel 19

feVCis- und trans-f Ei-6-r2-r4.5-Bis-(4-fluorphenvn-2-f 1 -methvlethvn-1 H-imidazol-1 -vll-ethenvll-4-hvdroxv-4-methvl-tetrahvdro-2H-pvran-2-on und

Methvl-(±Vervthro/threo-(EV7-f4.5-bis-(4-fluorphenvl)-2-( 1 -methvlethvn-1 H-imidazol-1 -vll-3.5-dihvdroxv-3-methvl-6-heptenoat

Zu einer Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyi)-amid (5,6 ml; 1M Lösung in THF) in 20 ml trockenem THF gab man tropfenweise während 5 min bei -78°C unter Stickstoff trockenes Methylacetat (410 (il). Nach 20 min wurde eine Lösung von (±)-(E)-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-3-hydroxy-1-hexen-5-on (706 mg) in 25 ml trockenem THF während 20 min zugetropft. Man rührte weitere 50 min bei -78°. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridiösung (25 ml) abgeschreckt, konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml 50%iger gesättigter, wässriger Ammoniumchloridiösung verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 2x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem gelben Gummi (803 mg) eingedampft. FCC unter Elution mit System A (1/1) lieferte Methyl-(±)-erythro/threo-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihy-droxy-3-methyl-6-heptenoat (0,298 g) als gelben Feststoff.

S (CDCI3) 6,90 und 7,0-7,4 (t, J = 9 Hz und m, aromat. Protonen), 6,68 (d, J = 14 Hz, NCH=CH), 5,20-5,32 (m, NCH=CH), 4,4-4,62 (m, NCH=CH.CH), 3,72, S, C02CH3), 3,0-3,2 (m, CH(CH3)2), 1,39 (d, J = 6 Hz, CH(CH3)2), 1,28 (s, CH3).

Spätere Fraktionen lieferten (+)-trans-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1 -methylethyl)-1 H-imida-zol-1-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-2H-pyran-2-on als gelbes, glasartiges Produkt (59 mg).

8 (CDCI3) 7,30-7,45 und 7,2-7,3 (2m, 4H, C-2- und C-6-Protonen des 4-Fluorphenyls), 6,90 und 7,11 (2t, 4H, C-3- und C-5-Protonen des 4-Fluorphenyis, J = 9 Hz), 6,75 (d, 1H, NCH=CH, J =14,3 Hz), 5,29 (dd, 1H, NCH=CH, J = 14,3 und 6,8 Hz), 5,15 (m, 1H, C-6-Proton von Pyranon), 3,14 (Sept., 1H, CH(CH3)2, J = 6,3 Hz), 2,66 (dd, 1H, äquatoriales C-3-Proton von Pyranon, J = 17,5 und 2,5 Hz), 2,45 (d, 1H, axiales C-3-Proton von Pyranon, J = 17,5 Hz), 1,78 (2m, 1H, C-5-Proton von Pyranon), 1,50 (2m, 1H, C-5-Proton von Pyranon), 1,41 (d, 6H, CH(CH3)2, J = 6,3 Hz), 1,40 ((s, 3H, Protonen von C-4 Methyl des Pyranons).

Spätere Fraktionen ergaben (±)-cis-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-4-methy!-tetrahydro-2H-pyran-2-on als gelbes, glasartiges Produkt (33 mg).

S (CDCI3) 7,30-7,45 und 7,2-7,30 (2m, 4H, C-2- und C-6-Protonen von 4-Fluorphenyl), 6,90 und 7,11 (2t, 4H, C-3- und C-5-Protonen von 4-Fluorphenyl, J = 9 Hz), 6,72 (d, 1H, NCH=CH, J = 14 Hz), 5,40 (dd, 1H, NCH=CJH, J = 14 und 7,5 Hz), 4,74 (m, 1H, C-6-Proton von Pyranon), 3,14 (Sept., 1H, CH(CH3)2, J = 6,3 Hz), 2,59 (s, 2H, C-3-Protonen von Pyranon), 1,93 (dd, 1H, ein C-5-Proton von Pyranon, J = 14,7 und 5 Hz). 1,52 (dd, 1H, ein C-5-Proton von Pyranon, J = 14,7 und 10 Hz).

Beispiel 20

Natrium-(+Vervthro-(Ei-7-r4.5-bis-(4-fluorphenvli-2-f 1 -methvlethvn-1 H-imidazol-1-vn-3.5-dihvdroxv-3-methvl-6-heptenoat

Zu einer Lösung von (±)-trans-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-4-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-2-on (57,4 mg) in 5 ml Ethanol gab man eine 1N wässrige Natriumhydroxidlösung (121 fil). Nach 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, erneut in 20 ml Wasser gelöst und mit 6x 5 ml Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet und ergab die Titelverbindung (49 mg) als weisses Pulver. [MH]+ 493,7.

S (D20) 7,10-6,93 (m, 8H, Aromaten), 6,65 (d, 2H, NCH=CHCH, J = 16,3 Hz), 5,49 (dd, 1H, NCH=CHCH, J = 16,3 und 7,5 Hz), 4,38 (m, 1H, NCH=CHCH), 3,21 (Sept., 1H, CH(CH3)2, J = 6,3 Hz), 2,28-2,38 (m, 2H, CH2C02Na), 1,8-1,17 (m, 2H, CH(OH)CH2), 1,27 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,13 (s, 3H, CH3).

Beispiel 21

Natrium-(3R.5S.EV7-r4.5-bis-(4-fluorphenvn-2-(1-methvlethvlV1H-imidazol-1-vn-3.5-dihvdroxv-6-heotenoat und Natrium-f3S.5R.EV7-r4.5-bis-M-fluorohenvh-2-(1-methvlethvn-1 H-imidazol-1 -vn-3.5-dihvdroxv-6-heptenoat

Die Auflösung von Natrium-(±)-erythro-(E)-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat wurde nach dem nachstehenden Protokoll durchgeführt:

32

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Säule: 4,0 x 100 mm Enantiopac-Patrone (LKB Co.), enthaltend a-Glycoprotein (AGP); mobile Phase: 0,02M Natriumdihydrogenphosphat und 0,1 M Natriumchlorid in entionisiertem Wasser, eingestellt auf pH 4,0 mit Phosphorsäure und enthaltend 3% Vol/Vol Isopropanol; Fliessgeschwindigkeit: 0,3 ml min"1; Säulen-Konditionierung: Zusätzlich zu dem vom Hersteller angegebenen Konditionierverfahren wurde die Säule äquilibriert, indem man die mobile Phase (0,3 ml min-1) während mindestens 12 h durchleitete; Instrument: Hewlett Packard Modell 1090M; Probenherstellung: Natrium-(±)-erythro-(E)-[4,5-bis-(4-flu-orphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (0,78 mg) wurde in der mobilen Phase (1 ml) gelöst; Probeninjektion: 10 nl Schleife via Rheodyn-Ventil; Bestimmung: UV, 254 nm (Dioden-Tafeldetektor); Probensammlung: das aus dem Detektor austretende Elutionsmittel wurde den Erfordernissen entsprechend in 3,5-ml-Probenrohre abgeleitet, die mit der mobilen Phase gewaschen worden waren.

Natrium-(±)-erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1methylethy!)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (3x 10 (il-Proben einer 0,78 mg/ml Lösung) wurde dem obigen Protokoll unterworfen. Relevante, gesammelte Fraktionen, insgesamt 2,51 ml und 1,01 ml, wurden während der Elution der beiden Hauptpeaks gesammelt, die mittlere Retentionszeitmaxima von 9,6 bzw. 11,2 min hatten. Aliquote Teile (50 Iii) der gesammelten Fraktionen wurden in saubere, mit Glas ausgekleidete 100 nl-Polypropylen-Ampul-len überführt, und 10 ^-Proben wurden mittels HPLC, wie oben beschrieben, analysiert. Die Fraktionen mit kürzerer Retentionszeit lieferten Natrium-(3R,5S,E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (5 |ig, 85 bis 90% enantiomer rein) (was dadurch bestätigt wurde, dass man die Probe dem in Beispiel 8 erhaltenen Produkt gegenüberstellte). Die Fraktionen mit längerer Retentionszeit ergaben Natrium(3S,5R,E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imi-dazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (1,7 ng, > 90% enantiomer rein).

Beispiel 22

Methvl-(±)-ervthro-(E)-3.5-dihvdroxv-7-r5-(4-fluorphenvl)-4-(4-hvdroxvphenvD-2-f 1 -methvlethvli-1 H-imidazol-1 -vl-6-heptenoat

Methyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1-yi]-6-heptenoat (200 mg) wurde in Dichlormethan gelöst und unter Stickstoff auf-78° gekühlt. Man gab 2,4 ml Bortribromid (1M Lösung in Dichlormethan) zu und rührte die Reaktionsmischung 20 min bei -78°. Der Stickstofffluss wurde gesteigert und das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde zur Trockene eingedampft. Man gab 1 ml Ammoniak (S.G. 0,88 in 9 ml Wasser) und dann 15 ml Methanoi zu. Die Reaktionsmischung wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Man erhielt ein Rohprodukt (108 mg). Reinigung durch preparative TLC unter Elution mit Ethylacetat lieferte die Titelverbindung (38 mg).

8 (CDCIs)-Werte umfassen 1,4 (d, J = 7 Hz, CH(CH3)2), 2,4 (m, CH2C02Me), 3,11 (m, CH(CH3)2), 3,71 (s, C02CH3), 4,2 (m, CHOH), 4,42 (m, CHOH), 5,3 (dd, NCH=CH), 6,5 (d, J = 14 Hz, NCH=CH), 6,7-7,3 (m, aromatische Protonen).

Beispiel 23

Methvl-(±)-ervthro-(E)-3.5-dihvdroxv-7-r5-(4-fluorphenvl)-4-(3-hvdroxvphenvl)-2-(1 -methvlethvli-1 H-imidazol-1 -vll-6-heptenoat

Methyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-4-[3-methoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-6-heptenoat (120 mg) wurde in 10 ml getrocknetem Dichlormethan gelöst und unter Stickstoff auf -78° gekühlt. 1 ml Bortribromid (1M in Dichlormethan) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h unter Stickstoff bei -78° gerührt. Man gab 420 mg Natriumbicarbonat zu und Hess die Lösung sich auf-5° erwärmen. Man gab 5 ml Methanoi zu und rührte die Reaktionsmischung 5 min.

Dichlormethan (100 ml) wurde zugesetzt und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft; man erhielt ein Rohprodukt (90 mg). Reinigung mittels präparativer TLC unter Elution mit Ethylacetat lieferte die Titelverbindung (12 mg).

8 (CDCI3)-Werte umfassen 1,4 (d, J = 7 Hz, (CH3)2CH), 2,45 (m, CH2C02Me), 3,16 (m, CH(CH3)2), 3,75 (s, CO2CH3), 4,15 (m, CHOH), 4,43 (m, CHOH), 5,35 (dd, NCH=CH), 6,6-7,3 (m, NCH=CH, aromatische Protonen).

Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung wurden die folgenden Verbindungen gemäss den unten aufgeführten allgemeinen Verfahrensschritten hergestellt.

33

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Reaktionsschema

(Imidazol bedeutet

"\ A /R! • •

i! n s N

R3

^D2Me

//

•

I

Imidazol Zwischenprodukt m

4- CH2DH // •

Imidazol Zwi s che-nyft^W rflrfr* n

\ / V

+ R'CHO

il va

E 0

Imidazol Zwischenprodukt A

CHD

//

«

I

Imidazol

Zwischenprodukt E U^Me

VI

1

\/m

HD.

\ /

IV

CH0

S

//

Imidazol Zwis chenprod. D

//

I

Imidazol Zwischenprodukt F

34

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

;0,Me

HO

\/

vu

HO

\/

I

//

•

I

Imidazol Beispiel A

Vili

OoNa

H0„

^2

V /

l

HCL /*

I

//

■

I

Imidazol Beispiel B

Beispiel B

Reaktionsbedingungen i. Ein Gemisch aus dem geeigneten Dion (1 Äquiv.), Ammoniumacetat (7 Äquiv.) und dem geeigneten Aldehyd (1,3 Äquiv.) in Essigsäure wurde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde beispielsweise durch Eindampfen und Auflösen des Rückstands in Ethylacetat und Waschen mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung vor dem Trocknen und Verdampfen aufgearbeitet. Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie oder Kristallisation war manchmal erforderlich.

ii. Eine Lösung von Zwischenprodukt A in THF und Methylpropiolat (im Überschuss) wurde unter Rückfluss und unter Stickstoff erhitzt, wobei erforderlichenfalls weiteres Methylpropiolat zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mittels CC gereinigt.

iii. Diisobutylaluminiumhydrid (2,2 Äquiv., 1 M-Lösung in Dichlormethan) wurde unter Stickstoff bei -70 bis -78° zu einer Lösung von Zwischenprodukt B in Dichlormethan gegeben und die Mischung wurde bei dieser Temperatur gerührt. Erforderlichenfalls wurde weiteres Diisobutylaluminiumhydrid zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridiösung abgeschreckt. Wasser und Dichlormethan wurden zugegeben und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur vor Filtrieren und Abtrennen der organischen Phase gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu dem Produkt eingedampft.

iv. Eine Lösung von Zwischenprodukt A und Propiolaldehyd (ein Überschuss der 75%igen Gew./Vol.Lösung in Toluol) in THF wurde unter Rückfluss erhitzt, wobei erforderlichenfalls weitere Zugaben von Propiolaldehyd erfolgten. Die Mischung wurde eingedampft und mittels CC gereinigt.

35

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 680 442 A5

va. Mangan(IV)-oxid (ca. 30 Äquiv.) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt C in Dichlormethan gegeben und die Mischung vor dem Filtern bei Raumtemperatur gerührt. Das Filtrat wurde unter Bildung des Produkts eingedampft.

vb. Eine Lösung von Zwischenprodukt D in Tetrachlorkohlenstoff wurde in Anwesenheit von Jod mit einer 200 W Wolframlampe bestrahlt. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft. Weitere Reinigung mitteis CC war manchmal erforderlich.

vi. Methylacetoacetat (1,2 Äquiv.) wurde zu Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 2,9 Äquiv.) in THF bei -3° unter Stickstoff gegeben. Nach 5 min gab man n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 1,35 Äquiv.) zu und rührte das Gemisch 10 min bei -3°, bevor man Zwischenprodukt E (1 Äquiv.) in THF zutropfte. Die Reaktionsmischung wurde bei -3° vor dem Abschrecken mit gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid gerührt. Die wässrige Lösung wurde extrahiert (z.B. Dichlormethan oder Ethylacetat) und der Rückstand mittels CC gereinigt.

vii. Trockenes Methanol wurde zu einer Lösung von Triethylboran (1,1 bis 1,5 Äquiv., z.B. 1,27 Äquiv.) in trockenem THF gegeben und das resultierende Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -70 bis -78° abgekühlt. Man setzte langsam Zwischenprodukt F (1 Äquiv.) in trockenem THF zu und rührte die Lösung 1 h unter Stickstoff. Man gab Natriumborhydrid (1 bis 1,38 Äquiv., z.B. 1,2 Äquiv.) zu und rührte die Reaktionsmischung bei -70 bis -78° vor dem Abschrecken mit wässriger, gesättigter Ammoniumchloridiösung. Die Mischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, eingedampft und viermal mit Methanol azeotrop entfernt. Der Rückstand wurde mittels CC oder FCC gereinigt.

viii. Wässrige Natriumhydroxidlösung (0,1 N) wurde zu einer Lösung von Beispiel A in THF bei Raumtemperatur gegeben und die Mischung 5 min bis 1,5 h (z.B. 30 min) gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether vor Gefriertrocknung der wässrigen Schicht gewaschen, wobei man das Produkt erhielt.

36

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 1

Zwischenprodukt (ZwP) A

ZwP

R1

R2

R3

Reakt.

A

zeit/h

11

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Pyridinyl

4

S(CDCl3) 1.42(d), 3.15(sept.), 8.46{m), 9.30(s)

21

Isopropyl

4-Fluor-pheny!

3-Pyridinyl

4

S(CDCI3) 1.41 (d) 3.15(sept.), 7.05(t),8.45(m),8.70(m)

3a

Isopropyl

3,5-Dimethylphenyl

4-Ruor-phenyl

6

vmax (Nujol) 1537,

3b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dimethylphenyl

838 cm-1

4a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-Chlor-phenyl

3

vmax (Nujol) 1600,1507,839,

4b

Isopropyl

3-Chior-phenyI

4-Ruor-phenyl

787 cm"1

5a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dichlor-phenyl

3

Fp. 223-4°

5b

Isopropyl

3,5-Dichlor-phenyI

4-Ruor-pheny!

6a isopropyl

3,5-Dichlor-phenyl

3-Bromophenyl

18

vmax (CHBr3) 3430,1592,1575, 1560, 801 cm"1

6b isopropyl

3-Brom-phenyl

3,5-Dichlor-phenyl

71

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyi

4

Fp. 230-235°

81

Isopropyl

3-Brom-phenyl

3,5-Dimethyl-4-■fluor-phenyi

4

Xmax (EtOH) 294.4 nm (e11,620)

91

isopropyl

3,5-Dimethyl-4-fiuor-phenyl

Phenyl

4

Amax (EtOH) 287.6 nm (e10,917)

10a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Methylphenyl

6

vmax (Nujol) 1515,820 cm-1

10b

Isopropyl

4-Methylphenyl

4-Fluor-phenyl

11a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3,5-Diethyl-4-fluor-phenyl

6

Xmax (EtOH) 223.2(inf) (e17,441), 235,8(inf) (812,691), 246.4(inf)

11b isopropyl

3,5-DiethyI-4-fluor-phenyl

4-Fluor-phenyl

(e9642), 287.0 nm(inf) (e11,450)

12a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-Brom-phenyl

4.5

5(CDCl3) 1.40(d), 3.12(sept.),

12b

Isopropyl

3-Brom-phenyl

4-Fluor-phenyl

6.90-7.87(m), 9.01 (s), 9.14(s)

13a

Isopropyl

4-Chlor-3,5-

4-Ruor-phenyl

5

Jimax (EtOH) 221 (18,514), 238

13b

Isopropyl dimethylphenyl 4-Ruor-phenyl

4-Chlor-3,5-dimethylphenyi

(14,365), 248 (9,943), 219 nm (e12,274)

14a isopropyl

4-Fluor-2-methyl-phenyl

4-Ruor-phenyl

7

Xmax (EtOH) 258(inf) (10,402), 272 nm(e11,682)

14b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Fiuor-2-methyl-phenyi

15a

Isopropyl

5-Chlor-2-methyl-phenyl

4-FIuor-phenyl

5

5(CDCI3) 1.38(d), 1.97(s), 3.12(m), 6.92 und 7.03-7.50(m),

15b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

5-ChIor-2-methyl-phenyl

9.10-9.43(m)

161

Isopropyl

4-Methoxyphenyl

4-Ruor-phenyl

18

6(CDCl3) 1.35(d), 3.15(m), 3,8(s), 6.8-7.5(m), 7.98(s)

171

Isopropyl

3-Methoxyphenyl

4-Ruor-phenyl

7

5(CDCl3) 1 -38(d), 3.12(m), 3,7(s), 6.8-7.4(m), 8.8(m)

18

Isopropyl

3-ChIor-phenyl

3-Chior-phenyl

5

vmax (DMSO-de) 3488,1664, 1597 cm-1

19*

cf3

3-ChIor-phenyl

3-ChIor-phenyl

22

vmax (CHBr3) 3401,789, 756 cm-1

20

Isopropyl

3,5-Dimethylphenyl

3,5-Dimethylphenyl

8

vmax (Nujol) 1602, 847,705 cm-1

37

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Zwischenprodukt (ZwP) A

ZwP A

R1

R2

R3

Reakt. zeit/h

21a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-ChIor-pheny!

6

Fp. 237-239°

21b

Isopropyl

4-Chlor-phenyl

4-Fluor-phenyl

22a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dlbrom-phenyl

4

vmax (Nujol) 1539, 854 cm-1

22b isopropyl

3,5-Dibrom-phenyl

4-Ruor-phenyl

231

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-Trifluor-methyI-

4

Rf 0.25 (System A1:3)

phenyl

24**

Me

4-Ruor-phenyl

4-Ruor-phenyl

22

vmax (Nujoi) 835,1514 cm-1

25

t-Bu

4-Fluor-phenyl

4-Ruor-phenyl

6

vmax (CHBrs) 838,1512 cm-1

* Anstelle des Aldehyds wurde Hemiacetai (3 x 1,2 Äquiv.) verwendet ** 5,2 Äquiv. Aldehyd wurden verwendet 1 zusammen mit dertautomeren Form

38

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 2

Zwischenprodukt (ZwP) B

ZwP

Aus

R1

R2

R3

Reakt

B

ZwP A

zeit/h

4a

4a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Chlor-phenyl

60

vmax (CHBrs) 1713,

4b

+ 4b

Isopropyl

3-Chlor-phenyl

4-Fluor-phenyl

1643 an-1

5a

5a isopropyl

4-Ruor-phenyl

3,5-Dichlor-phenyl

42

Fp. 160-163°G

5b

+ 5b

Isopropyl

3,5-Dichlor-phenyl

4-Fluor-phenyl

7a

7

isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dimethyl-4-

23

Jjnax (EtOH) 249 nm

7b

lsopropyi

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl fluor-phenyl 4-Ruor-phenyl

(s23,725)

8a

8

Isopropyl

3-Brom-phenyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl

23

5(CDCl3) 1.45(d), 2.15(s), 3.22(m), 3.71 (s) 5.32(d),

7.0-7.6(m),7.8(d)

8b

8

Isopropyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl

3-Brom-phenyl

23

8(CDCI3) 1.39(d), 2.21 (s), 3.15(m), 3.65(s),5.26(d), 6.9-7.25(m), 7.7(d)

9a

9

Isopropyl

3,5-Dimethyl-4-

Phenyl

7

vmax 1720,1645 cm-1

9b

fiuor-phenyl Phenyl

3,5-DimethyI-4-fluor-phenyl

10a

10a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Methylphenyl

21

6(CDCI3) 1.45(d), 2.3(s),

10b

+ 10b

Isopropyl

4-Methylphenyl

4-Fluor-phenyl

2.5(s), 3.25(sept), 3.7(s), 5.3(m), 6.85-7.5(m),7.8(d)

11a

11a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dimethyl-4-

21

Imax (EtOH) 249.6

11b

+ 11b

Isopropyl

3,5-DimethyI-4-fluor-phenyl fluor-phenyl 4-Fluor-phenyl

(e23,336), 268.8(inf), (611,096),

301.8 nm(inf), (e9,723)

12a

12a isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Brom-phenyl

66

vmax (CHBrs) 1713, 1642 cm-1

12b

+ 12b

Isopropyl

3-Brom-phenyl

4-Fluor-phenyl

14a

14a + 14b

Isopropyl

4-Ruor-2-methyi-phenyl

4-Fluor-phenyl

97.5

5(CDCl3) 1.46(d), 1.48(d),2.05(s), 3.27(sept.), 3.70(s), 5.12(d), 6.90(t), 6.97—7.43(t), 7.82(d)

14b

14a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Ruor-2-methyi-

97.5

6(CDCl3) 1.37(m),

14c*

+ 14b

4-Ruor-2-methyI-phenyl phenyl

4-Ruor-phenyl

1.45(d), 2.03(s), 2.14(s), 2.97(sept.), 3.27(sept.), 3.62(s), 3.74(s), 5.46(d), 5.88(d), 6.66-7.46(m), 7.87(d)

15a

15a + 15b

Isopropyl

5-ChIor-2-methyI-phenyl

4-Fluor-phenyl

71

8(CDCI3) 1.48(d), 2.03(s), 3.27(sept.), 3.70(s), 5.13(d), 6.93(t), 7.27—7.45(t), 7.82(d)

15b

15a + 15b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

5-Chlor-2-methyI-phenyl

71

SJCDCfe) 1.45 (dd), 2.02(s), 3.27(sept.), 3.73(s), 5.47(d), 6.99-7.17(m),7.86(d)

39

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 680 442 A5

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Zwischenprodukt (ZwP) B

ZwP

Aus

R1

R2

R3

Reakt

B

ZwP A

zeit/h

16a

16

Isopropyl

4-Methoxyphenyl

4-Ruor-phenyl

7

S(CDCIs) 1.45(d), 3.22(m), 3.69 (s), 3.9(s), 5.32(d), 6.9-7.5(m), 7.8(d)

16b

16

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Methoxyphenyl

7

S(CDCl3) 1.45(d), 3.24(m), 3.7(s), 3.78(s), 5.25(d), 6.75-7.4(m), 7.8(d)

17a

17

Isopropyl

3-Methoxyphenyl

4-Ruor-phenyl

7

vmax (Nujol) 1719 cm-1

17b

17

Isopropyl

4-FIuor-phenyI

3-Methoxyphenyl

7

vmax (Nujol) 1708 cm-1

18a**

18

Isopropyl

3-Chlor-phenyl

3-Chlor-phenyl

20

Rf 0.59 (System A 3:7)

18b***

18

Isopropyl

3-Chlor-phenyl

3-Chlor-phenyl

20

Rf 0.47 und 0.59 (System A 3:7)

22a

22a

Isopropyl

3,5-Dibrom-phenyl

4-FIuor-phenyl

52

vmax (Nujol) 1723,1713,

22b

+ 22b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dibrom-phenyl

1647,1590,1542, 1506 cm"1

24

24

Me

4-Fluor-phenyl

4-Fluor-phenyl

16

S(CDCl3) 2.65(s), 3.7(s), 5.5(d), 6.8-7.45(m), 7.68(d)

25

25

t-Bu

4-Fluor-phenyl

4-Ruor-phenyl

18

S(CDCI3) 1.55(s), 3.7(s), 4.98(d), 6.8-7.4(m), 8.15(d)

26a*

s. Fussnote

Isopropyl

4-FIuor-phenyl

4-Fluor-phenyl

8

6(CDCIs)3.57(s), 5.95(d), 6.78(d)

26b**

s. Fussnote

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Fluor-phenyl

8

S(CDCl3) 3.65(s), 5.24(d), 7.79(d)

*Z-lsomeres ** E-isomeres

*** Gemisch der E- und Z-Isomeren

Fussnote - B26a und B26b wurden aus 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1 -methylethyl)-1 H-imidazol-1 -y|]-2-pro-penoat (Zwischenprodukt 6) unter Abtrennung mittels CC hergestellt

40

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 3

Zwischenprodukt (ZwP) C

ZwP

Aus

R1

R2

R3

Reakt.

C

ZwP B

zeit/h

4a

4a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-Chlor-phenyl

1

vmax (CHBrs) 3592, 1506,841,788 cm"1

4b

+ 4b

Isopropyl

3-Chlor-phenyl

4-Ruor-phenyl

5a

5a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dichlor-phenyl

2

vmax (CHBrs) 3592,

5b

+ 5b

Isopropyl

3,5-Dichlor-phenyl

4-Ruor-phenyl

1555,1505, 840, 801 cm"1

7a

7a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-DimethyI-4-

1

Ämax (EtOH) 245 nm

7b

+ 7b

Isopropyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl fluor-phenyl 4-Fluor-phenyl

(e12,622)

8a

8a

Isopropyl

3-Brom-phenyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl

1

Xmax (EtOH)) 239 nm (s18,695)

8b

8b

Isopropyl

3,5-DimethyM-fiuor-phenyl

3-Brom-phenyl

1

Ämax (EtOH) 280,8 nm (ei 1,085)

9a

9a

Isopropyl

3,5-Dimethyl-4-

Phenyl

1

tonax (EtOH) 247 nm

9b

+ 9b

Isopropyl fluor-phenyl Phenyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl

(£11,481)

10a

10a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Methylphenyl

2.5

8(CDCl3) 1.4(d), 2.3(s),

10b

+ 10b

Isopropyl

4-Methylphenyl

4-Ruor-phenyl

2.39(s), 3.15(sept.), 4.15(d), 5.5(m), 6.6(d), 6.8-7.5(m)

11a

11a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Diethyl-4-

3

6(CDCI3) 1-05-1.25(m),

11b

+ 11b

Isopropyl

3,5-Diethyl-4-fluor-phenyl fluor-phenyl 4-Fluor-phenyl

1.4(d), 2.45-2.7(m), 3.15(sept),4.15(m), 5.45-5.10(m), 6.6(d), 6.85-7.5(m)

12a

12a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Brom-phenyl

1

Xmax (EtOH)) 229(inf),

12b

+ 12b

Isopropyl

3-Brom-phenyl

4-FIuor-phenyI

(19,519), 293 nm, (s9,718)

14a

14a

Isopropyl

4-Ruor-2-methyl-phenyl

4-Ruor-phenyl

10 min

Ämax (EtOH) 263 nm (£14,516)

14b

14b + 14c

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Fluor-2-methylphenyl

10 min vmax (CHBr3) 3592, 3185 cm"1

15a

15a

Isopropyl

5-Chlor-2-methyl-phenyl

4-Fluor-phenyl

1.5

Àmax (EtOH) 257 nm (e1 3,471)

15b

15b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

5-Chlor-2-methylphenyl

5 min

SfCDCk) 1.40(d), 1.98(s),3.18(sept.), 4.22(m), 5.63(d), 6.70(d), 6.95-7.22(m)

16a

16a

Isopropyl

4-Methoxyphenyl

4-Ruor-phenyl

1

vmax (Nujol) 3200 cm-1

16b

16b

Isopropyl

4-Fiuor-phenyl

4-Methoxyphenyl

2

vmax (Nujol) 3162 cm-1

17a

17a

Isopropyl

3-Methoxypheny!

4-Fluor-phenyl

45 min vmax (Nujol) 3154 cm-1

17b

17b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Methoxyphenyl

45 min vmax (Nujol) 3245 cm-1

18a

18a

Isopropyl

3-Chlor-phenyl

3-Chlor-phenyl

1

Rf 0.49

(System A 2:3)

19

s.Fuss-note cf3

3-Chlor-phenyl

3-Chlor-phenyl

1

Rf 0.21

(System A1:4)

41

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 3 (Fortsetzung) Zwischenprodukt (ZwP) C

ZwP

Aus

R1

R2

R3

Reakt

C

ZwP B

zeit/h

22a

22a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dibrom-phenyl

2

vmax (CHBrs) 3592,

22b

+ 22b

Isopropyl

3,5-Dibrom-phenyl

4-Fluor-phenyl

1668,1587,1544, 1505, 841 cm"1

24

24

Me

4-Ruor-phenyl

4-Fluor-phenyl

1.5

8(CDCl3) 2.5(s), 4.15-4.25(m), 5.55-5.70(m), 6.35(d), 6.8—7.4(m)

25

25

t-Bu

4-Ruor-phenyl

4-Ruor-phenyl

3

5(CDCl3)1.5(s),4.04-4.15(m), 5.32 (dt), 6.83(d),6.85—7.45(m)

26a*

26a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Fluor-phenyl

1

Rf ca. 0.12 (System A1:2)

Fussnote-B19 wurde aus (E)- und (Z)-3-[4,5-Bis-(3-chlorphenyi)-2-trifluormethy[-1H-imidazoI-1-yl]-2-pro-pensäure, Methylester (Zwischenprodukt 23) hergestellt * Z-Isomeres

42

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 4

Zwischenprodukt (ZwP) D

ZwP

Aus

R1

R2

R3

Reakt.

D

ZwP A

zeit/h

3a

3a

Isopropyl

3,5-Dimethylphenyl

4-Fluor-phenyl

23

S(CDCl3) 1.4-1.6(m),

3b

+ 3b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3,5-Dimethylphenyl

2.2—2.4(rn), 3.0-3.4(m),5.6-5.7(m), 5.9-6.0(m), 6.8-7.6(m), 9.3-9.6(m)

6a

6a

Isopropyl

3-Brom-phenyl

3,5-Dichlor-phenyl

23

S(CDCb) 1-4(d),

6b

+ 6b

Isopropyl

3,5-Dichlor-phenyl

3-Brom-phenyl

1.48(d), 3.14(sept.), 3.23(sept.),5.70(dd), 6.02-6.15(m), 7.04-7.83(m),9.40-9.55(m)

13a

13a

Isopropyl

4-Chlor-3,5-

4-Ruor-phenyl

23

vmax(CHBr3) 1681, 1635 cm-1

13b

+ 13b

Isopropyl dimethylphenyl 4-Fluor-phenyl

4-Chlor-3,5-dimethylphenyl

20

20

Isopropyl

3,5-Dimethylphenyl

3,5-Dimethylphenyl 18

S(CDCl3) 1.41(d),

1.50(d),2.18(s),

2.34(s), 3.26{sept.),

5.69(dd), 5.97(t)

6.83(s), 6.98(s),

7.12(s), 7.50(d),

9.36(d), 9.50 (d)

21a

21a

Isopropyl

4-Chlor-phenyl

4-Ruor-phenyl

16

5(CDCI3) 1.40(d),

21b

+ 21b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Chlor-phenyl

1.50(d),3.07(sept.), 3.23(sept.), 5.59-5.75(m), 5.97-6.07{m), 6.88-7.59(m), 9.37-9.53(m)

23a

23

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-Trifluor-methyi-

28

Rf 0.23 und 0.28

23b

Isopropyl

3-Trifluor-methyl-phenyl phenyl

4-Ruor-phenyl

(System A1:3)

* nur das Z-lsomere

43

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 5

Zwischenprodukt (ZwP) E - Route Va

ZwP

Aus

R1

R2

R3

ReakL

E

ZwP C

zeit/h

1

s. Fussnote

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Pyridinyl

1

S(CDCI3) 1.50(d), 3.25(sept.),5.69(dd) 7.50(d), 8.45(m), 9.41 (d)

2

s. Fussnote

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-PyridinyI

2

S(CDCI3) 1.50(d), 3.25(sept.),5.68(dd) 7.50(d), 7.80(m), 8.42(m), 8.61 (m), 9.41 (d)

4a

4a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Chlor-phenyl

1.5

vmax(CHBr3) 1681,

4b

+ 4b

Isopropyl

3-Chlor-phenyl

4-Ruor-phenyl

1635, 841,790 an-1

5a

5a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dichlor-phenyl

1.5

vmax (CHBrs) 1683,

5b

+ 5b

Isopropyl

3,5-Dichlor-phenyl

4-FIuor-phenyI

1635,1556,1506, 841,804 cm"1

7a

7a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-DimethyI-

1.75

8(CDCI3) 1.48(d),

7b

+ 7b

Isopropyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyI

4-fluor-phenyl 4-Fluor-phenyl

2.1 (s), 2.29(s), 3.25(m), 5.68(m), 6.85—7.55(m), 9.4(d)

8a

8a

Isopropyl

3-Brom-phenyl

3,5-Dimethyl-4-fIuor-phenyl

1

Junax (EtOH) 252 nm (e21,980)

8b

8b

Isopropyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl

3-Brom-phenyl

1

Xmax (EtOH) 263 nm (s19,420)

9a

9a

Isopropyl

3,5-DimethyI-

Phenyl

1

Xmax (EtOH) 260 nm

9b

+ 9b

4-fluor-phenyl Phenyl

3,5-DimethyI-4-fluor-phenyI

(s20,297)

10a

10a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Methylphenyl

1.5

vmax (CHBr3)

10b

+ 10b

Isopropyl

4-Methylphenyl

4-Ruor-phenyl

1679 cm"1

11a

11a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3,5-Diethyl-

2

6(CDCl3) 1.05-1.4(m),

11b

+ 11b

Isopropyl

3,5-DiethyI-4-fluor-phenyI

4-fluor-phenyI 4-Ruor-phenyl

1.4-1.5(m), 2.45-2.75(m), 3.2(sept), 5.6-5.8(m), 6.9-7.6(m), 9.39(m)

12a

12a isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Brom-phenyl

1

vmax (CHBrs) 1680,

12b

+ 12b

Isopropyl

3-Brom-phenyl

4-Ruor-phenyl

1636 cm"1

14a

14a

Isopropyl

4-Ruor-2-methyI-phenyl

4-Ruor-phenyl

3

Amax (EtOH) 262 (25,209), 322 nm (e8,134)

14b

14b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Ruor-2-methyl-phenyl

3

vmax (CHBr3) 1681 cm"1

15a

15a

Isopropyl

5-Ch!or-2-methyI-phenyl

4-FIuor-phenyl

1

Xmax (EtOH) 256 (21,708), 314 nm (£10,376)

15b

15b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

5-Chlor-2-methyl-phenyl

1.5

8(CDCI3) 1.47(d), 2.05(s), 3.27(sept.), 5.83(m),7.01— 7.20(m),7.60(d), 9.48(d)

44

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 5 (Fortsetzung)

Zwischenprodukt (ZwP) E - Route Va

ZwP

Aus

R1

R2

R3

Reakt.

E

ZwP C

zeit/h

16a

16a

Isopropyl

4-Methoxyphenyl

4-Fluor-phenyl

1

8{CDCl3) 1.5(d), 3.22(m), 3.9(s), 5,68(m), 6.85-7.5(m), 7.52(d), 9.4(d)

16b

16b isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Methoxyphenyl

1

vmax (CHBrs) 1679 cm"1

17a

17a

Isopropyl

3-Methoxypheny!

4-Fluor-phenyl

1

6(CDCI3) 1.5(d), 3.24(m), 3.8(s), 5.7(dd), 6.8—7.5(m), 9.4(d)

17b

17b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-Methoxyphenyi

2

8(CDCI3) 1.4(d), 3.25(m), 3.68(s), 5.65(dd), 6.7-7.4(m), 7.0-7.4(m), 7.51 (d), 9.4(d)

18

18

Isopropyl

3-Chlor-phenyl

3-Chlor-phenyl

1.5

Rf 0.73 (System A 1:1)

19

19

Isopropyl

3-Chlor-phenyl

3-Chlor-phenyl

1

Rf 0.31

(System A 3:17)

22a

22a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dibrom-phenyl

2.5

vmax (CHBr3) 1682,

22b

+ 22b

Isopropyl

3,5-Dibrom-phenyl

4-Ruor-phenyl

1634,1545,1506, 841 cm"1

24

24

Me

4-Ruor-phenyl

4-Ruor-phenyi

2

6(CDCI3) 2.7(s), 5.88(dd), 6.9—7.45(m), 9.4(d)

25

25

t-Bu

4-Ruor-phenyl

4-Fluor-phenyl

3

8(CDCl3) 1.6(s), 5,23(dd), 6.8-7.45(m), 7.92(d), 9.4(d)

26a*

26a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Fluor-phenyl

3.75

8(CDCI3) 1.40(d), 2.06(sept),6.0(t), 6.96(t), 7.09(t), 7.15-7.50(m), 7.30(d), 9.48(d)

Fussnote - E1, hergestellt aus (E)-3-[5-(3-Fluorphenyl)-2-(1 -methylethyl)-4-(4-pyridinyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-2-propenol (Zwischenprodukt 21)

E2, hergestellt aus (E)-3-[5-(4-FIuorphenyl)-2-(1 -methylethyl)-4-(3-pyridinyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-2-propenol

(Zwischenprodukt 22)

*Z-lsomeres

45

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 6

Zwischenprodukt (ZwP) E - Route Vb

ZwP

Aus

R1

R2"

R3

ReakL

E

ZwP D

zeit/h

3a

3a + 3b

Isopropyl

3,5-Dimethylphenyl

4-Ruor-phenyl

16

5(CDCI3) 1.5(d), 2.35(s), 3.25(sept.), 5.65(dd), 6.8-6.98(m), 7.1 (s), 7.4—7.55(m), 9.4(d)

3b

3a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dimethylphenyl 16

5(CDCl3)1.5(d),2.2(s),

+ 3b

3.25(sept.), 5.65(dd),

6.8-7.4(m),7.5(d),

9.4(d)

6a

6a

Isopropyl

3,5-Dichlor-phenyl

3-Brom-phenyl

24

5(CDCI3) 1.48(d),

6b

+ 6b

Isopropyl

3-Brom-phenyl

3,5-Dichlor-phenyl

3.23(sepL), 5.70(dd), 7.04—7.83(m), 9.45(t)

13a

13a + 13b

Isopropyl

4-Chlor-

3,5-dimethylphenyl

4-Ruor-phenyl

24

Ämax (EtÖH) 224(inf), (24,329), 251 (23,655), 262(inf) (22,861), 289(ini) (13,375), 301nm(inf) (e10,557)

13b

13a + 13b isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Chlor-

3,5-dimethyIphenyl

24

Àmax (EtOH) 263 (25,679), 291 (int), (13,256), 316 nm (810,835)

20

20

Isopropyl

3,5-Dimethylphenyl

3,5-Dimethylphenyl 16

Äjnax (CH2CI2)

263.4 nm (s23,281),

326.0 nm (88642)

21a

21a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Chlor-phenyl

22

vmax (CHBr3) 1681,

21b

+ 2ib

Isopropyl

4-Chlor-phenyl

4-Ruor-phenyl

1635,1508,840 cm"1

23a

23a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Trifiuor-methyl-phenyl

20

Rf 0.22 Und 0.28 (System A1:3)

23b

+ 23b

Isopropyl

3-Trifluor-methyl-phenyl

4-Ruor-phenyl

46

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 7

Zwischenprodukt (ZwP) F

ZwP

Aus

R1

R2

R3

Reakt.

F

ZwP E

zeit/h

1

1

Isopropyl

4-Fiuor-phenyI

4-Pyridinyl

10

8(CDCl3) 1.42(d), 2.61 (m), 3.13(sept.), 3.45(s),3.76(s), 4.65(m), 5.32(dd), 6.68(d), 8.41 (m)

2

2

Isopropyl

4-FIuor-pheny!

3-Pyridiny!

10

6(CDCl3) 1.42(d), 2.61 (m), 3.15(sept.), 3.45(s), 3.75(s), 4.61(m),5.30(dd), 6.72(d), 7.80(m), 8.38(m), 8.59 (m)

3a

3a

Isopropyl

3,5-Dimethylphenyl 4-Fluor-phenyl

30

vmax (CHBrs) 1736, 1713,3700 cm-1

3b

3b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dimethylphenyl 30

vmax (CHBr3) 1740,

1712 cm"1

4a

4a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-Chlor-phenyl

50

Xmax (MeOH)

4b

+ 4b

Isopropyl

3-Chlor-phenyl

4-Ruor-phenyl

225.6(inf) (e19,784), 278.0 nm (e12,947)

5a

5a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dichlor-phenyl

45

Xmax (MeOH)

5b

+ 5b

Isopropyl

3,5-Dichlor-phenyl

4-Fluor-phenyl

231.2(inf) (e19,477), 281.0 nm (e12,050)

6a

6a

Isopropyl

3,5-Dichlor-phenyl

3-Brom-phenyl

45

vmax (CHBr3) 3578,

6b

+ 6b

Isopropyl

3-Brom-phenyl

3,5-Dichlor-phenyl

1742,1713,1590, 1559,802,788 cm-1

7a

7a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl

30

S(CDCl3) 1.4(d), 2.27(s), 2.6(m),

7b

+ 7b

Isopropyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl

4-Fluor-phenyl

3.15(m), 3.45(s), 3.75(s), 4.6-4.7 (m), 5.2-5.35(m),6.66(m), 6.85-7.5(m)

8a

8a

Isopropyl

3-Brom-phenyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyI

30

8(CDCl3) 1.4(d), 2.15(s), 2.62(d), 3.1(m), 3.45(s), 3.75(s), 4.7(m), 5.3(dd), 6.71 (d), 7.05-7.5(m)

8b

8b

Isopropyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl

3-Brom-phenyl

30

8(CDCl3) 1.4(d), 2.15(s), 2.6(m), 3.13(m), 3.46(s), 3.75(s), 4.6-4.7(m), 5.3(dd), 6.68(d), 6.9-7.8(m)

9a

9a

Isopropyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl

Phenyl

30

vmax (CHBr3) 3585, 1741 cm-1

9b

+ 9b

Phenyl

3,5-DimethyI-4-fluor-phenyl

10a

10a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Methylphenyl

40

vmax (CHBr3) 1738, 1714 cm-1

10b

+ 10b

Isopropyl

4-Methylphenyl

4-Fluor-phenyl

47

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 7 (Fortsetzung)

Zwischenprodukt (ZwP) F

ZwP

Aus

R1

R2

R3

Reakt.

F

ZwP E

zeit/h

11a

11a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Diethyl-4-fIuor-phenyl

40

5(CDCI3) 1.0-1.3(m), 1.4(m),2.5-2.7(m),

11b

+ 11b

Isopropyl

3,5-Diethyl-4-fluor-phenyl

4-Ruor-phenyl

2.6(m), 3.1 (sept), 3.45(m),3.7(s), 4.62(m),5.2-5.4(m), 6.6-6.85(m), 6.8-7.45(m)

12a

12a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-Brom-phenyl

30

Àmax (EtOH) 229(inf)

12b

+ 12b

Isopropyl

3-Brom-phenyl

4-Ruor-phenyl

(11,435), 261 nm(inf) (e12,282)

13a

13a

Isopropyl

4-ChIor-3,5-dimethylphenyl

4-Fluor-phenyl

30

vmax (CHBr3) 1741, 1713 cm"1

13b

13b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-ChIor-3,5-dimethylphenyl

30

vmax (CHBr3) 1741, 1713 cm"1

14a

14a

Isopropyl

4-Fluor-2-methyI-phenyl

4-Fluor-phenyl

30

5(CDCI3) 1.41(m), 2.03(m), 2.49(m), 3.12(m), 3.43(s), 3.77(s),4.55(m), 5.13(m), 6.70(m), 6.82—7.45(m)

14b

14b

Isopropyl

4-Fluor-phenyi

4-Ruor-2-methyl-phenyl

30

8(CDCl3) 1.39(d), 2.09(s),2.68(d), 3.15(sept), 3.46(s), 3.77(s),4.67(m), 5.37(dd), 6.68-7.16(m)

15a

15a

Isopropyl

5-Chlor-2-melhyl-phenyl

4-Ruor-phenyl

30

vmax (CHBr3) 3578, 1739,1713 cm"1

15b

15b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

5-Chlor-2-methyl-phenyl

45

8(CDCI3) 1.39(d), 1.96(s),2.68(d), 3.17(sept.), 3.46(s), 3.77(s), 4.67(m), 5.40(m), 6.79(d), 6.90-7.23(m)

16a

16a

Isopropyl

4-Methoxyphenyl

4-Ruor-phenyl

30

vmax (CHBr3) 3500, 1742,1712 cm"1

16b

16b

Isopropyl

4-FIuor-pheny!

4-Methoxyphenyl

30

vmax (CHBr3) 3586, 1741,1712 cm"1

17a

17a

Isopropyl

3-Methoxyphenyl

4-FIuor-phenyl

30

vmax (CHBr3) 3600, 1741,1712 cm"1

17b

17b isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Methoxyphenyl

30

vmax (CHBr3) 3580, 1741,1712 cm"1

18

18

Isopropyl

3-Chlor-phenyl

3-Chlor-phenyl

90

Rf 0.35 (System A1:1 )

19

19

cf3

3-Chlor-phenyl

3-Chlor-phenyl

30

Rf 0.22

(System A 7:13)

20

20

Isopropyl

3,5-DimethyI-phenyl

3,5-Dimethylphenyl

45

fanax (MeOH) 228.4 (inf) (£22,818), 251,6 nm(inf) (e15,049)

48

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 7 (Fortsetzung)

Zwischenprodukt (ZwP) F

ZwP

Aus

R1

R2

R3

Reakt.

F

ZwP E

•

zeit/h

21a

21a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Chlor-phenyl

50

Äjnax (MeOH)

21b

+ 21b

Isopropyl

4-Chlor-phenyl

4-Ruor-phenyl

230.6(inf) (e18,765), 281.2 nm(inf) (s13,335)

22a

22a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3,5-Dibrom-phenyl

45

Rf 0.67 (Petrolether,

22b

+ 22b

Isopropyl

3,5-Dibrom-phenyl

4-Fluor-phenyl

Kp. 40-60°-EtOAc 2:1 )

23a

23a isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Trifluor-methyl-phenyl

45

Rf0.13 (System A 2:3)

23b

+23b

Isopropyl

3-Trifluor-methyt-phenyl

4-Ruor-phenyl

24

24

Me

4-Ruor-phenyl

4-Fluor-phenyl

60

8(CDCl3) 2,5(s), 2.7(m), 3.45(s), 3.75(s), 4.65(m), 5.40(dd), 6.62(d), 6.8-7.45(m)

25

25

t-Bu

4-Fluor-phenyl

4-Fluor-phenyl

60

8(CDCl3) 1.5(s), 2.44(d), 3.4(s), 3.75(s), 4.4(m),

5.05-5.15 (m), 6.8-7.5(m)

26a*

26a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Ruor-phenyl

60

5(CDCl3) 1.38(d), 1.65-2.50(m), 2.30(bs),3.03(sept.), 3.28(s), 3.71 (s),

4.36(m), 5.6S(dd), 6.51 (d), 6.92(t), 7.08(t),

7.15-7.47(m)

* Z-Isomeres

49

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 8

Bsp.

Aus ZwP

R1

R2

R3

Reakt

Menge

Menge

A

F

zeit/h

ZwP F/mg

Prod/mg

1

1

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Pyridinyl

4.5

12

10

2

2

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-Pyridinyl

4.5

17

11

3a

3a

Isopropyl

3,5-Dimethylphenyl

4-Ruor-phenyl

6

490

270

3b

3b

Isopropyl

4-FIuor-phenyI

3,5-Dimethylphenyl

6

629

489

4a

4a + 4b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Chlor-phenyl

5

500

441

4b

4a+4b

Isopropyl

3-Chlor-phenyl

4-Ruor-phenyl

5

500

241

5a

5a + 5b isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dichlor-phenyl

5

610

352

5b

5a+5b

Isopropyl

3,5-Dichlor-phenyl

4-Ruor-phenyl

5

610

292

6a

6a + 6b isopropyl

3,5-Dichlor-phenyl

3-Brom-phenyl

5

402

43

6b

6a + 6b

Isopropyl

3-Brom-phenyi

3,5-Dichlor-phenyl

5

402

34

7a

7a+7b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyI

5

533

96

7b

7a+7b

Isopropyl

3,5-Dimethyi-4-fluor-phenyl

4-Fluor-phenyl

5

533

100

8a

8a

Isopropyl

3-Brom-phenyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl

5

260

74

8b

8b isopropyl

3,5-Dimethyl-4-fIuor-phenyI

3-Brom-phenyl

5

400

126

9a

9a + 9b

Isopropyl

3,5-Dimethyi-4-fluor-phenyl

Phenyl

5

767

95

9b

9a+9b

Isopropyl

Phenyl

3,5-Dimethyi-4-fIuor-phenyI

5

767

59

10a

10a+ 10b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Methylphenyl

5

1620

37®

10b

10a+10b isopropyl

4-Methylphenyl

4-Fluor-phenyl

5

1620

49.S3

11a

11a + 11b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3,5-Diethyl-

5

250

14.5*

4-fluor-phenyl

11b

11a + 11b isopropyl

3,5-Diethyi-4-fluor-phenyi

4-Ruor-phenyl

5

250

344

12a

12a+12b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Brom-phenyl

5

600

525

12b

12a + 12b

Isopropyl

3-Brom-phenyl

4-Ruor-phenyl

5

600

325

13a

13a

Isopropyl

4-Chlor-3,5-dimethyI-phenyl

4-Ruor-phenyl

5

378

161

13b

13b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Chlor-3,5-dimethyI-phenyi

4

243

146

14a

14a

Isopropyl

4-Fluor-2-methylphenyl

4-Fluor-phenyl

2.5 x26

590

350

14b

14b

Isopropyl

4-Fluor-phenyi

4-Fluor-2-methyI-phenyl

3.5

200

52

15a

15a

Isopropyl

5-ChIor-2-methylphenyl 4-Ruor-phenyl

5x26

220

180

15b

15b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

5-ChIor-2-methyl-phenyl

5

34

19

16a

16a

Isopropyl

4-Methoxyphenyl

4-Ruor-phenyl

5

320

100

16b

16b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Methoxyphenyl

5

680

265

17a

17a isopropyl

3-Methoxyphenyl

4-Fluor-phenyl

5

1360

950

17b

17b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-Methoxyphenyl

5

635

428

50

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 8 (Fortsetzung)

Bsp. Aus ZwP R1 R2 R3 Reakt Menge Menge

A

F

zeit/h

ZwP F/mg

Prod/mg

18

18

Isopropyl

3-Chlor-phenyl

3-Chlor-phenyl

5

23

237

19

19

CF3

3-Chlor-phenyl

3-Chlor-phenyl

5

7

7e

20

20

Isopropyl

3,5-Dimethylphenyl

3,5-Dimethylphenyl

5

513

395

21a

21a + 21b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Chlor-phenyl

5

823

32®

21b

21a + 21b

Isopropyl

4-Chlor-phenyl

4-Ruor-phenyl

5

823

26?

22a

22a+22b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3,5-Dibrom-phenyl

5

118

40

22b

22a+22b

Isopropyl

3,5-Dibrom-phenyl

4-Ruor-phenyl

5

118

11

23a

23a+23b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-Trifluor-methyl-

4

501

11210

phenyl

11210

23b

23a+23b

Isopropyl

3-Trifluor-methylphenyl

4-Fluor-phenyl

4

501

24

24

Me

4-Ruor-phenyl

4-Ruor-phenyl

5

443

225

25

25

t-Bu

4-Ruor-phenyl

4-Ruor-phenyl

5

374

283

26a11

26a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Ruor-phenyl

3.5

346

286

27

s. Fuss

CF3

Phenyl

4-Ruor-phenyl

4.25

99.7

75

note 12

28

s. Fuss

CF3

4-Fluor-phenyl

Phenyl

6

71.4

61

note 12

29

s. Fuss-

CF3

4-Fluor-phenyl

4-Fluor-phenyl

5.5

190

172

note 13

Fussnoten

1 — Reaktionsgemisch, gereinigt mittels CC, unter Bildung einer Mischung aus Beispiel A 4a + 4b (228 mg). Ein Teil davon (100 mg) wurde weiter mittels präparativer HPLC gereinigt; man erhielt die abgetrennten Isomeren.

2 - Wie Fussnote 1 ; ein Teii (100 mg) der Isomerenmischung (304 mg) wurde durch HPLC gereinigt.

3—Wie Fussnote 1 ; ein Teil (100 mg) der Isomerenmischung (175 mg) wurde durch HPLC gereinigt

4—Wie Fussnote 1 ; ein Teil (100 mg) der Isomerenmischung (240 mg) wurde durch HPLC gereinigt.

5 - Wie Fussnote 1 ; ein Teil (100 mg) der Isomerenmischung (374 mg) wurde durch HPLC gereinigt.

6 - Die Reaktion wurde wiederholt, da das erste Rohprodukt einen grossen Anteil nichtumgesetzten Ausgangsmaterials enthielt.

7 - Man erhielt ein Gemisch der Erythro- und Threo(78/22)-lsomeren.

8 - Man erhielt ein Gemisch der Erythro- und Threo(3/1 )-lsomeren.

9 - Wie Fussnote 1 oben; ein Teil (80 mg) der Isomerenmischung (601 mg) wurde durch HPLC gereinigt.

10 - Ein Gemisch aus 23a und 23b (112 mg) wurde hergestellt; ein Teil davon wurde durch HPLC abgetrennt.

11 -Z-Isomeres.

12 - Hergestellt aus Methyl-(±HE)-7-[5(4)-(4-f!uorphenyI)-4(5)-phenyI-2-trifIuormethyI-1 H-imidazol-1 -yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat - Zwischenprodukt 10c.

13 - Hergestellt aus Methyl-(±)-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-trifiuormethyl-1 H-imidazol-1 -yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat - Zwischenprodukt 10d.

Charakteristika der Beispiele A Beispiel A 5 (CDCIs)

1.1.42(d), 2.45(m), 3.16(sept.), 3.75(s), 4.18(m), 4.45(m), 5,35(dd), 6.66(d), 8.40(m).

2.1.42(d), 2.45(m), 3.17(sept.), 4.18(m), 5.34(dd), 6.70(d), 7.32(m), 8.36(m), 8.60(m).

3b. 1.3-1.65(m), 1.4(d), 2.2(s), 2.45(m), 3.15(sept.), 3.7(s), 4.15(m), 4.42(m), 5.29(dd), 6.68(d), 6.8(m), 7.05-7.30(m).

51

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 680 442 A5

4a. 1.40(d), 1.45-1.60(m), 2.43(d), 3.13(sept.), 3.73(s), 4.18-4.20(m), 4.40-4.43(m), 5.32(dd), 6.65(d), 7.03-7.27(m), 7.53(s).

5a. 1.39(d), 1.43—1.67(m), 2.44(d), 3.12(sept.), 3.72(s), 4.08-4.22(m), 4.36-4.48(m), 5.34(dd), 6.64(dd), 7.07—7.29(m), 7.32(d).

6a. 1.40(2d), 1.40-1.62(m), 2.50(d), 3.14(sept.), 3.74(s), 4.16-4.30(m), 4.56-4.45(m), 5.32(dd), 6.71 (dd), 7.02-7.37(m), 7.76(m).

7a. 1.40(d), 2.15(s), 2.45(m), 3.13(m), 3.73(s), 4.15(m), 4.45(m), 5.3(m), 6.65(m), 7.05-7.3(m).

8b. 1.40(d), 2.24( s), 2.47(m), 3.13(m), 3.75(s), 4.15(m), 4.44(m), 5.30 (dd), 6.65(d), 6.90-7.90(m).

9b. 1.4(d), 2.1 (s), 2.41 (m), 3.14(m), 3.75(s), 4.11 (m), 4.45(m), 5.29(dd), 6.7(d), 7.05-7.40(m).

10a. 1.35—1.60(m), 1.40(d), 2.25(s), 2.45(m), 3.15(sept.), 3.70(s), 4.15(m), 4.40(m), 5.30(m), 6.70(d), 7.05—7.35(m).

11a. 1.05(t), 1.10-1.65(m), 1.40(d), 2.45-2.50(m), 2.55(q), 3.15(sept.), 3.75(s), 4.20(m), 4.45(m), 5.30(dd), 6.68(m), 7.05-7.30(m).

12a. 1.32—1.66(m), 1.42(d), 2.45(d), 3.14(sept.), 3.74(s), 4.17(m), 4.43(m), 5.33(dd), 6.67(d), 6.99-7.29(m), 7.71 (m).

13b. 1.35—1.55(m), 1.40(d), 2.24(s), 2.47(d), 3.15(sept,), 3.73(s), 4.17(m), 4.43(m), 5.30(dd), 6.68(d), 7.03—7.30(m).

S (CDCIs).

14b. 1.05—1.58(m), 1.30(d), 1.97(s), 2.37(d), 3.09(sept.), 3.65(s), 4.30(m), 5.33(dd), 6.59-7.06(m).

15b. 1.13-1.64(m), 1.32(d), 1.90(s), 2.40(d), 3.08(sept.), 3.67(s), 4.13(m), 4.37(m), 5.35(dd), 6.68(d), 6.84-7.15(m).

16b. 1.40(d), 1.55(m), 2.45(m), 3.12(m), 3.72(s), 3.74(s), 4.15(m), 4.45(m), 5.30(dd), 6.7-7.40(m).

17b. 1.30(d), 1.50(m), 2.46(m), 3.13(m), 3.70(s), 3.76(s), 5.30(m), 6.68(dd), 6.90-7.30(m).

21a. 1.40(d), 1.30-1.70(m), 2.45(d), 3.15(sept.), 3.73(s), 4.0&-4.23(m), 4.37-4.49(m), 5.31(dd), 6.66(dd), 7.03—7.29(m), 7.36(d).

22a. 1.40(d), 1.45-1.82(m), 2.47(d), 3.13(sept.), 3.71 (s), 4.10-4.23(m), 4.38-4.49(m), 5.35(dd), 6.65(d), 7.13(t), 7.19-7.60(m).

23a. 1.41 (d), 1.10—1.60(m), 2.42(d), 3.15(sept.), 3.73(s), 4.15-4.25(m), 4.38-4.49(m), 5.29(dd), 6.71 (dd), 6.92(t), 7.3—7.7(m).

24.1.20-1.80(m), 2.45(m), 2.50(s), 3.75(s), 4.20(m), 4.45(m), 5.42(dd), 6.60(d), 6.80-7.50(m).

25.1.20-1.80(m), 1.50(s), 2.40(m), 3.73(s), 4.10(m), 4.40(m), 5.65(dd), 6.90(d), 6.81-7.50(m).

28. 1.40-1 -62(m), 2.47(d), 3.8(s), 3.7(s), 4.10-4.23(m), 4.41-4.51 (m), 5.66(dd), 6.7(d), 7.13(t), 7.20-7.35(m), 7.40-7.48(m).

52

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Tabelle 9

Beispiel B

Bsp.

Aus

R1

R2

R3

Volumen

Menge

Menge

B

Bsp.

0,1 N NaOH

Beispiel Produkt/mg

A

(aq) ml

A/mg

1

1

Isopropyl

4-Fluor-phenyi

4-Pyridinyl

0.21

9.5

9

2

2

isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-Pyridinyl

0.11

5

5

3a

3a

Isopropyl

3,5-Dimethylphenyl

4-Ruor-phenyl

4.84

245

184

3b

3b isopropyl

4-Fluor-phenyl

3,5-Dimethylphenyl

9.1

459

378

4a

4a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

3-Chlor-phenyl

0.8

44

35

4b

4b

Isopropyl

3-Chlor-phenyl

4-Fluor-phenyl

0.38

21

19

5a

5a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3,5-Dichlorphenyl

0.6

35

31

5b

5b

Isopropyl

3,5-Dichior-phenyl

4-Ruor-phenyl

0.5

29

29

6a

6a isopropyl

3,5-Dichlorphenyl

3-Brom-phenyl

*

28

25

6b

6b

Isopropyl

3-Brom-phenyl

3,5-Dichlor-phenyl

*

19

14

7a

7a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3,5-Dimethyi-4-fluor-phenyl

1.3

70

60

7b

7b

Isopropyl

3,5-Dimethyi-4-fiuor-phenyl

4-Ruor-phenyl

1.55

80

65

8a

8a

Isopropyl

3-Brom-phenyl

3,5-DimethyI-4-fluor-phenyl

1.2

70

55

8b

8b

Isopropyl

3,5-Dimethyi-4-fluor-phenyl

3-Brom-phenyl

1.7

100

110

9a

9a

Isopropyl

3,5-Dimethyl-4-fluor-phenyl

Phenyl

2.0

120

120

9b

9b

Isopropyl

Phenyl

3,5-DimethyI-4-fluor-phenyl

1.1

58

40

10a

10a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Methylphenyl

0.62

30

19

10b

10b isopropyl

4-Methylphenyl

4-Ruor-phenyl

1.04

51

47.7

11a

11a isopropyl

4-Ruor-phenyl

3,5-DiethyI-4-fluor-phenyl

0.28

15

11

11b

11b

Isopropyl

3,5-Diethyl-4-fiuor-phenyl

4-Fluor-phenyl

0.54

30

24

12a

12a isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Brom-phenyl

1.31

46

43

12b

12b

Isopropyl

3-Brom-phenyl

4-Ruor-phenyl

0.73

27

24

13a

13a

Isopropyl

4-ChIor-

3,5-dimethyiphenyl

4-Ruor-phenyl

2.62

142

120

13b

13b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Chlor-

3,5-dimethyiphenyl

2.37

128

103

14a

14a

Isopropyl

4-Ruor-2-methyl-phenyl

4-Fluor-phenyl

6.65

339

308

14b

14b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Ruor-2-methyl-phenyl

0.88

45

40

53

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 442 A5

Tabelle 9 (Fortsetzung)

Beispiel B

Bsp.

Aus

R1

R2

R3

Volumen

Menge

Menge

B

Bsp.

0,1 N NaOH

Beispiel Produkt/mg

A

(aq) ml

A/mg

15a

15a

Isopropyl

5-Chlor-2-methyI-phenyl

4-Ruor-phenyl

2.6

135

90

15b

15b

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

5-Chlor-2-methyI-phenyl

0.88

45

40

16a

16a

Isopropyl

4-Methoxyphenyl

4-Fluor-phenyl

0.45

22

20

16b

16b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Methoxyphenyl

0.72

35

33

17a

17a

Isopropyl

3-Methoxyphenyi

4-Ruor-phenyl

1.24

60

55

17b

17b

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Methoxyphenyl

0.75

38

34

18

18

Isopropyl

3-Chior-phenyl

3-Chlor-phenyl

0.41

23

19

19

19

CF3

3-Chlor-phenyl

3-Chlor-phenyl

0.12

7

7

20

20

Isopropyl

3,5-Dimethylphenyl

3,5-Dimethylphenyl

*

315

234

21a

21a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Chlor-phenyl

*

33

29

21b

21b

Isopropyl

4-Chlor-phenyl

4-Ruor-phenyl

*

27

23

22a

22a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3,5-Dibrom-phenyl

*

40

34

22b

22b

Isopropyl

3,5-Dibrom-phenyl

4-Ruor-phenyl

*

11

12

23a

23a

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Trifluor-methyl-phenyl

0.42

24

21

23b

23b

Isopropyl

3-Trifiuor-methyi-phenyi

4-Ruor-phenyl

0.29

17

17

24

24

Me

4-Fluor-phenyl

4-Fluor-phenyl

4.72

220

220

25

25

t-Bu

4-Fluor-phenyl

4-Fluor-phenyl

5.50

281

168

%

CO CM

26a

Isopropyl

4-Fluor-phenyl

4-Ruor-phenyl

0.63

33

22.7

27

27

CF3

Phenyl

4-Fluor-phenyl

1.16

62

54

28

28

CFs

4-Fluor-phenyl

Phenyl

1.12

59

51

29

29

CF3

4-Fluor-pheny!

4-FIuor-phenyl

1.72

85.5

76.4

30

s. Fussnote 3

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

4-Hydroxyphenyl

0.7

35

26

31

s. Fussnote 4

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-HydroxyphenyI

0.75

14

18

32

s. Fussnote 5

Isopropyl

4-Ruor-phenyl

3-Pyridinyl-1'-oxid

0.05

2.5

2.5

* 0,1 N NaOH wurde zugesetzt, bis lediglich eine Spur des Ausgangsmaterials bei TLC beobachtet wurde

1 — Man erhielt ein Gemisch der Erythro- und Threo-isomeren.

2-Z-lsomeres.

3 - Hergestellt aus Methyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-2-(1 -methylethyl)-1 H-imidazoi-1-yI]-6-heptenoat- Beispiel 22.

4- Hergestellt aus MethyI-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fiuorphenyi)-4-(3-hydroxyphenyl)-2-(1 -methylethyi)-! H-imidazoI-l-yQ-6-heptenoat- Beispiel 23.

5 - Hergestellt aus MethyI-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorpheny!)-2-(1-methylethyi)-4-(3-pyridinyl)-1 H-imidazol-1-yl]-6-heptenoat, 1-Oxid-Beispiel 12.

54

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Charakteristika der Beispiele B

Beispiel B

8 (DgO)

1.1.35(d), 2.26(m), 3.30(sept.), 3.65(m), 4.37(m), 5.61 (dd), 6.73(d), 8.32(m).

2.1.48(d), 2.40(m), 3.41 (sept.), 3.79(m), 4.48(m), 5.72(dd), 6.92(d), 7.90(m), 8.48(m), 8.60(m).

3b. 1.2-1.85(m), 1.35(d), 2.05(s), 2.25(m), 3.20(sept.), 3.70(m), 4.35(m), 5.48(dd), 6.66(dd), 6.80-7.15(m).

4a. 1.33(d), 1.35-1.52(m), 1.58-1.84(m), 2.25(d), 3.26(sept.), 3.58-3.73(m), 4.28-4.41 (m), 5.54(dd), 6.74(d), 7.11—7.37(m).

5a. 1.33(d), 1.40-1,83(m), 2.26(d), 3.24(sept.), 3.60-3.76(m), 4.27-4.42(m), 5.51 (dd), 6.71 (d), 7.08-7.33(m).

6a. 1.31 (d), 1.58-1.85(m), 2.16-2.40(m), 3.14-3.33(m), 3.68-3.82(m), 4.29-4.43(m), 5.50(dd), 6.70(d), 6.93-7.53(m).

7a. 1.31 (d), 1.92(s), 2.25(m), 3.26(m), 3.75(m), 4.31 (m), 5.45(dd), 6.65(m), 6.81-7.02(m).

8b. 1.31 (d), 1.6-1.85(m), 2.2(s), 2.22(m), 3.25(m), 3.55(m), 4.31 (m), 5.5(dd), 6.7(d), 6.8-7.5(m).

9b. 1.31 (d), 1.15-1.75(m), 2.0(s), 2.2(m), 3.25(m), 3.55(m), 4.30(m), 4.95(m), 5.45(dd), 6.75(d), 6.90-7.40(m).

10a. 1.40-1.80(m), 1.30(d), 2.20(m), 2.25(s), 3.25(sept.), 3.65(m), 4.32(m), 5.60(dd), 6.75(d), 7.05-7.40(m).

11a. 1.00-1.85(m), 1.10(t), 1.35(d), 2.20-2.25(m), 2.45(q), 2.35(sept.), 3.70(m), 4.30(m), 5.50(dd), 6.75(d), 7.00-7.30(m).

12a. 1.20—1.87(m), 1.34(d), 2.27(d), 3.26(sept.), 3.68(m), 4.33(m), 5.49(dd), 6.71 (d), 7.03-7.50(m).

13b. 1.30-1.86(m), 1.33(d), 2.05(s), 2.26(m), 3.25(sept.), 3.73(m), 4.33(m), 5.48(dd), 6.68(d), 6,87-7.08(m).

8 (DaO)

14b. 1.34(d), 1.43-1,86(m), 1.99(s), 2.29(m), 3.28(sept.), 3.77(m), 4.40(m), 5.57(dd), 6.81-7.33(m).

15b. 1.43-1.87(m), 1.34(d), 1.99(s), 2.29(m), 3.28(sept.), 3.77(m), 4.39(m), 5.57(dd), 6.87(d).

16b. 1.35(d), 1.3-1.8(m), 2.25(m), 3.28(m), 3.65(m), 3.37(s), 4.35(m), 5.51 (dd), 6.75(d), 6.85-7.30(m).

17b. 1.35(d), 1.2-1.8(m), 2.24(m), 3.25(m), 3.65(s), 3.75(m), 4.32(m), 5.50(dd), 6.72(d), 6.75-7.30(m).

21a. 1.32(d), 1.40—1.84(m), 2.25(d), 3.26(sept.), 3.57-3.74(m), 4.27-4.41 (m), 5.52(dd), 6.73(d), 7.08-7.35 (m).

22a. 1.30(d), 1.35-1,85(m), 2.13-2.36(m), 3.19(sept.), 3.70-3.85(m), 4.23-4.38(m), 5.47(dd), 6.61 (d), 6.92—7.14(m), 7.24-7.54(m), 7.67(d).

23a*. 0.80-1.50(m), 1.30(d), 1.72(dd), 1.94(dd), 3.16(sept.), 3.40-3.60(m), 4.10-4.25(m), 5.53(dd), 6.58(d), 7.25-7.7(m).

24.1.40-1.80(m), 2.28(m), 2.45(s), 3.73(m), 4.32(m), 5.55(d), 6.60(d), 6.90-7.40(m).

25.1.10-1.60(m), 1.45(s), 2.20(m), 3.45-3.55(m), 4.30-4.40(m), 5.45(dd), 6.92(d), 6.90-7.40(m).

28.1.36-1.50(m), 1.60-1,73(m), 2.24(d), 3.58-3.70(m), 4.33(q), 5.74(dd), 6.73(d), 7.10-7.40(m).

29. 1.37-1.50(m), 1.59-1.84(m), 2.24(d), 3.56-3.69(m), 4.35(q), 5.78(dd), 6.79(d), 6.97-7.09(m), 7.15-7.40(m).

30.1.48(d), 1.45-1.90(m), 2.41 (m), 3.45(m), 3.85(m), 4.50(m), 5.68(m), 6.88(d), 7.25-7.50(m).

31.1.32(d), 1.1-1.9(m), 2.25(m), 3.25(m), 3.65(m), 4.35(m), 5.51 (dd), 6.68-7.30(m).

32.1.35(d), 2.28(m), 3.29(sept.), 3.65(m), 4.38(m), 5.63(dd), 6.75(d), 7.67(m), 8.13(m), 8.26(s).

* (DMSO-de)

Pharmazeutische Beispiele Beispiel 1 - Tabletten mg a) Verbindung von Beispiel 6

5,0

Lactose

95,0

mikrokristalline Celluiose

90,0

vernetztes Polyvinylpyrrolidon

8,0

Magnesiumstearat

2,0

Kompressionsgewicht

200,0 mg

Die Verbindung von Beispiel 6, mikrokristalline Cellulose, Lactose und vernetztes Polyvinylpyrroli-don werden durch ein 500-Mikron-Sieb gesiebt und in einem geeigneten Mischer vermischt. Das Ma-

55

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 442 A5

gnesiumstearat wird durch ein 250-Mikron-Sieb gesiebt und mit dem Wirkstoffgemisch vermengt. Das Gemisch wird unter Verwendung geeigneter Stanzen zu Tabletten verpresst.

mg b) Verbindung von Beispiel 6

5,0

Lactose

165,0

vorgelatinierte Stärke

20,0

vernetztes Polyvinyipyrrolidon

8,0

Magnesiumstearat

2,0

Kompressionsgewicht

200,0 mg

Die Verbindung von Beispiel 6, Lactose und vorgelatinierte Stärke werden miteinander vermischt und mit Wasser granuliert. Die feuchte Masse wird getrocknet und vermählen. Das Magnesiumstearat und vernetztes Polyvinyipyrrolidon werden durch ein 250-Mikron-Sieb gesiebt und mit dem Granulat vermischt. Das resultierende Gemisch wird unter Verwendung geeigneter Tablettierstanzen verpresst.

Beispiel 2 - Kapseln mg a) Verbindung von Beispiel 6

5,0

vorgelatinierte Stärke

193,0

Magnesiumstearat

2,0

Füllgewicht

200,0 mg

Die Verbindung von Beispiel 6 und vorgelatinierte Stärke werden durch ein 500-Mikron-Maschen-sieb gesiebt, miteinander vermischt und mit Magnesiumstearat (gesiebt durch ein 250-Mikron-Sieb) gleitfähig gemacht. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse abgefüllt.

mg b) Verbindung von Beispiel 6

5,0

Lactose

177,0

Polyvinyipyrrolidon

8,0

vernetztes Polyvinyipyrrolidon

8,0

Magnesiumstearat

2,0

Füllgewicht

200,0 mg

Die Verbindung von Beispiel 6 und Lactose werden miteinander vermischt und mit einer Lösung von Polyvinyipyrrolidon granuliert. Die feuchte Masse wird getrocknet und vermählen. Das Magnesiumstearat und vernetztes Polyvinyipyrrolidon werden durch ein 250-Mikron-Sieb gesiebt und mit dem Granulat vermischt. Die erhaltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse abgefüllt.

Beispiel 3 - Sirup a) Verbindung von Beispiel 6

5,0 mg

Hydroxypropyl-methyicellulose

45,0 mg

Propylhydroxybenzoat

1,5 mg

Butylhydroxybenzoat

0,75 mg

Saccharin-natrium

5,0 mg

Sorbitlösung

1,0 ml geeignete Puffer qs geeignete Geschmacksstoffe qs gereinigtes Wasser auf

10 mi

56

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 442 A5

Die Hydroxypropyl-methylcellulose wird in einem Teii des heissen gereinigten Wassers zusammen mit den Hydroxbenzoaten dispergiert und die Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Man gibt das Saccharin-natrium, die Geschmacksstoffe und die Sorbitlösung zu der Stocklösung zu. Die Verbindung von Beispiel 6 wird in einem Teil des restlichen Wassers gelöst und zu der Stocklösung gegeben. Geeignete Puffer können zur Einstellung des pH-Wertes im Bereich maximaler Stabilität zugesetzt werden. Die Lösung wird auf das Volumen gebracht, filtriert und in geeignete Behälter gefüllt.

Claims (17)

Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) R\ ÄV • • I I Rs/ worin eine der Gruppen R1 oder R2 eine Ci-6-Alkyigruppe wiedergibt, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert ist, und die andere einen Phenyl- oder Pyridylring oder das N-Oxid hiervon, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und Hydroxyl-, Ci_3-Alkyi-, Ci_s-Alkoxy- und Trifluormethylgruppen, bedeutet; R3 einen Phenyl- oder Pyridylring oder das N-Oxid hiervon, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und Hydroxyl-, Ci_3-Alkyl-, c1-3-AI-koxy- und Trifluormethylgruppen, bedeutet, mit der Massgabe, dass höchstens eine der Gruppen R1, R2 oder R3 einen gegebenenfalls substituierten Pyridylring darstellt; X für -CH=CH- steht; und Zfür

1

H R= OH /x,0H -ch-ch2-c-ch2-co2r1< (a) oder S ^

5 3 0 . R5

•

II 0

steht, wobei R4 ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-Schutzgruppe oder ein Kation bedeutet; und

RS ein Wasserstoffatom oder eine Ci_3-Alkylgruppe wiedergibt;

sowie deren Soivate und Säureadditionssalze von Verbindungen, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe wiedergibt.

2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R4 für ein physiologisch verträgliches Kation oder eine physiologisch verträgliche und metabolisch labile, Carboxyl-schützende Estergruppe steht.

3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet.

4. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z eine Gruppe (a) in der Erythro-Konfigu-ration bedeutet.

5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z für eine Gruppe (b) in der trans-Konfi-guration steht.

6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Gruppe X in der (E)-Konfiguration vorliegt.

7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R1 für eine Trifluormethylgruppe oder eine verzweigte C^-Alkylgruppe steht.

8. Verbindungen gemäss Anspruch 7, worin R2 für eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe steht und R3 eine Pyridylgruppe oder das N-Oxid hiervon oder eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet.

9. Verbindungen gemäss Anspruch 8, worin R2 für eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Fluor-2-methylphenyl-, 3,5-Diethyl-4-fluorphenyl- oder 3,5-Dimethyl-4-fluorphenyl-gruppe steht; R3 eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,5-Di-bromphenyl-, 3,5-Dichlorphenyl-, 5-Chlor-2-methylphenyl-, 4-Fluor-2-methylphenyl-, 3,5-Dimethyl-4-

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5

10

15

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30

35

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45

50

55

CH 680 442 A5

fluorphenyl-, 4-Chlor-3,5-dimethylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl-, 3-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3-Trifluormethyiphenyl-, 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe darstellt; und RS ein Wasserstoffatom bedeutet.

10. Verbindungen gemäss Anspruch 9, worin R1 eine Isopropylgruppe bedeutet.

11. Verbindungen gemäss Anspruch 10, worin R2 für eine 4-Fluorphenylgruppe steht.

12. (±)-Erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1 methylethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate und ihre physiologisch annehmbare und metabolisch labile, Carboxyl-schützende Estergruppen enthaltenden Ester gemäss Anspruch 2.

13. Die 3R,5S-Enantiomeren der Verbindungen gemäss Anspruch 12.

14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine physiologisch verträgliche Verbindung gemäss Anspruch 1, geeignet für die Human- oder Veterinärmedizin.

15. Verwendung einer physiologisch verträglichen Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder eines physiologisch verträglichen Solvats oder Säureadditionssalzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Verhütung von Erkrankungen, die von einer Hypercholeste-rinämie und einer Hyperlipoproteinämie begleitet sind.

16. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

/ \ / \

I «

0H 0

CO 2^

(II)

2 N R-\ / \ /

,/

n f, _N

worin R1, R2, R3, R4 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1.

17. Verbindungen der allgemeinen Formel (XX)

\ / \ /

/ \ / \ / —'9 * 9

• X 11

0H 0 N

R1

0R

(XX)

D

_N

?/

worin R1, R2, R3, R4 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1.

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