JPH02188571A - 化合物 - Google Patents

化合物

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JPH02188571A
JPH02188571A JP1257612A JP25761289A JPH02188571A JP H02188571 A JPH02188571 A JP H02188571A JP 1257612 A JP1257612 A JP 1257612A JP 25761289 A JP25761289 A JP 25761289A JP H02188571 A JPH02188571 A JP H02188571A
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JP
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fluorophenyl
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methylethyl
imidazol
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JP1257612A
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Nigel S Watson
ナイジエル・ステイーブン・ウオトソン
Chuen Chan
チユーエン・チヤン
Barry C Ross
バリー・クライブ・ロス
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血中のコレステロールおよび脂質の低下作用を
有するイミダゾール誘導体、その製造方法、それを含有
する医薬組成物並びに医薬特にアテローム性動脈硬化症
および冠状動脈性心臓病の治療および／または予防用と
しての医薬におけるその使用に関する。
血中コレステロールおよび血中脂質の高レベルは血管壁
疾患の初期に見られる状態である。
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ　（
ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼはコレステロール生合成
における速度制限酵素であり、該酵素の阻害剤が血漿コ
レステロール特に低密度リポタンパク質コレステロール
（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルを低下させるのに有効であるこ
とはよく知られている。今日では、ＬＤＬ−Ｃレベルの
低下が冠状動脈性心臓病からの回避になり得ることが確
証されている。
メバロン厳誘導体および対応するラクトンがＨＭに−Ｃ
ｏ＾レダクターゼを阻害することは知られている０例え
ばＭｏｎａｇｈａｎ氏等（米国特許第４．２３１，９３
８号明細書参照）はアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌ
ｌｕｓ）属のミクロ菌の培養によるメバロノラクトン類
似体であるメビノリン（今日ではロバスタチンとして知
られている）の生成を報告しておりそしてこの生成物が
強力なコレステロール生合成阻害剤であることも示して
いる。
より最近では、ＰＣＴ特許明細書Ｎｏ、ＷＯ８６０７０
５４号に高リポタンパク血症およびアテローム性動脈硬
化症の治療に有用な下記の式 〔式中Ｘ′はＣ３〜、飽和または不飽和アルキレン鎖テ
アリ、２′はとりわけ式（ａ）−ＣＢ（ＯＨ）−ＣＨｓ
Ｃ（Ｒ＋　３　’）（ＯＨ）−ＣＨｚ−ＣＯ＊Ｒ＋　ａ
　’の基まｔ；は式（ｂ）（式中Ｒ、、Ｉは水素原子ま
ｌ；はＣｌ−５アルキルでありモしてＲ１，′は水素、
エステル基または陽イオンである）の基を示し、ＲＩ’
ｓＲ１′およびＲ，ｔはとりわけＣｌ−１アルキルまた
は場合により置換されたフェニルである〕を有するＣ−
結合されたイミダゾール誘導体が開示されている。
米国特許第４．６４７，５７６号明細書には低脂血症お
よび低コレステロール血症の剤として有用な下記の式 ＣＨ，を示し、ＲどはとりわけＣｌ−４アルキル、場合
により置換されＩ；フェニルまｔ；はピリジル環または
そのＮ−オキシドを示し、Ｒ１およびＲ３ｍはとりわけ
水素原子、ＣＦ３、Ｃ８−４アルキルまたはフェニル環
を示しモしてＲ４ＪＰはとりわけ０１−４アルキルまた
はＣＦ、を示す）を有するＮ−置換ピロールおよびその
対応するジヒドロキシ酸が開示されている。
同様にヨーロッパ特許第０２２１０２５号明細書には低
すポタンパク質血症剤および抗アテローム性動脈硬化症
剤として使用される下記の式〔式中Ｒ８″″、Ｒ，−１
Ｒ３″″およびＲ，−は独立して、不斉炭素原子を含有
しないＣｌ−４アルキル、Ｃ３−１シクロアルキルまた
は環 （式中Ｘ＃は−ＣＨ！− −ＣＨ，−ＣＨ３−または−ＣＨ（ＣＨｓ）−（ここで
Ｒ，”、Ｒ，″およびＲ７″の各々は独立して、とりわ
け水素またはハロゲン原子、アルキル、アルコキシまｌ
；はトリフルオロメチル基である）であるかまｌ；はＲ
１″およびＲ４″の場合にはさらに水素をも示し、Ｘ−
は（ＣＨ，）１．ｌまたは（Ｃ）ｌｘ）ｑＣＨ−Ｃ）Ｉ
（ＣＨｘ）ｑ（ここでｍはＯ，ｌ、２または３でありそ
して両方のｑは０であるがまＩ；は一方が０で他方がｌ
である）であり、Ｚ−ははＣｌ−Ｓアルキルである）で
ある〕を有するとりわけＣ−置換されたビロールが遊ｇ
！酸形態または所望によりエステル、ラクトンもしくは
塩の形態で開示されている。
本発明者らは酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害
し得る能力のためにコレステロール生合成の強力な阻害
剤であるある種の新規な置換Ｎ−ビニルイミダゾール誘
導体を見出した。
すなわち、本発明は一般式（１） 〔式中、 基Ｒ１またはＲ２のうちの一方は場合により１〜３個の
ハロゲン原子で置換されたＣ３−、アルキル基を示しそ
して他方は／１０ゲン原子、ヒドロキシル、ｃｌ＋３ア
ルキル、Ｃ１，アルコキシおよびトリフルオロメチル基
から選択される１個またはそれ以上の置換基によって場
合により置換されｆ−フェニルまたはピリジル環もしく
はそのＮ−オキシドを示し、 Ｒ８はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｉ〜、アルキル
％Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチル基から
選択される１個またはそれ以上の置換基によって場合に
より置換されたフェニルまｔ：はピリジル環もしくはそ
のＮ−オキシドを示すが、ただし基Ｒ１％Ｒ８またはＲ
３のうちの１つだけは場合により置換されたピリジル環
を示し、Ｘは−ＣＨ−ＣＨ−を示しそして ２は下記の基 υ （ここでＲ４は水素原子、カルボキシル保ｆｆ！または
生理学的に許容しうる陽イオンを示しそしてＲ′は水素
原子またはＣｌ−３アルキル基を示す）を示す〕の化合
物およびその溶媒和物を提供する。
前記の生理学的に許容しうる陽イオン以外の陽イオンで
形成される塩は、例えば式（１）の化合物およびその生
理学的に許容しうる溶媒和物の製造において用いること
ができることが認められそしてこのような塩もまた本発
明の一部分を形成する。
Ｒ４が陽イオンを示す場合以外の式（１）の化合物は生
理学的に許容しうる酸付加塩に変換されうる。このよう
な酸付加塩は本発明の範囲内に包含される。
式（１）の化合物は少なくとも２個の不斉炭素原子を有
することが分かる。すなわち前記式（ａ）におけるヒド
ロキシ基を担持している２個の炭素原子（３および５と
番号付けされｔ；もの）並びに前記式（ｂ）における基
Ｒｓを担持している炭素原子（４と番号付けされたもの
）およびＸに結合された炭素原子（６と番号付けされた
もの）である。
さらに、式（Ｉ）の化合物においてＸはる。
従って、本発明化合物は全′ての立体異性体およびその
混合物例えばラセミ体を包含する。
２が式（ａ）の基を示す式（Ｉ）の化合物において２つ
の不斉中心から生ずるジアステレオ異性体対は以下スレ
オおよびエリスロ異性体と称する。スレオおよびエリス
ロは３−および５−位の２つのヒドロキシ基の相対配置
を意味する。
２が式（ｂ）の基を示す式（りの化合物において２つの
不斉中心から生ずる２つのジアステレオ異性体対は以下
、シスおよびトランス異性体と称する。シスおよびトラ
ンスは６−位および４−位それぞれの水素原子および基
Ｒｓの相対配置を意味する。
本発明化合物のスレオおよびシス異性体において２つの
不斉炭素原子それぞれは同一の絶対配置を有する。従っ
てスレオおよび／またはシスの用語はＲ，ＲおよびＳ、
Ｓエナンチオマー並びにその混合物例えばラセミ化合物
を意味する。
本発明化合物のエリスロおよびトランス異性体において
２つの不斉炭素原子は異なる絶対配置を有する。従って
、エリスロおよび／またはトランスの用語はＲ，Ｓおよ
びＳ、Ｒエナンチオマー並びにその混合物例えばラセミ
化合物を意味する。
一般式（１）において基Ｒ１、Ｒ１およびＲ１はフェニ
ル基またはピリジル環もしくはそのＮ−オキシドを示す
ことができる　Ｒ１、ＲＭまｔ二はＲ３がピリジル環ま
たはそのＮ−オキシドを示す場合には、それは２−３−
または４−位で分子の残りに結合されうる　Ｒ１，Ｒ１
およびＲ３で示されるフェニルおよびピリジル基は例え
ば、フェニルまたはピリジル環上のいずれかの空いてい
る位置に存在しうる１個まＩ；はそれ以上の置換基を含
有することができる。適当なフェニルおよびピリジルの
置換基の例としてはフッ素、塩素、臭素もしくは沃素原
子またはメチル、エチル、。−プロピル、イソプロピル
、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキ
シ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ基を挙げるこ
とができる＠　Ｒ’、Ｒ”およびＲ１の定義に含まれる
適当な置換基として以下に示される“アルキル”および
“アルコキシ”の各用語はそれぞれＣ，−。
アルキルおよび（Ｉ、アルコキシ基に関する。
例えばＲ１，Ｒ１またはＲｉがモノ置換されたフェニル
基を示す場合には、これは２−ハロ、３−ハロ（例えば
３−ブロモもしくは３−クロロ）、４−ハロ（例えば４
−クロロもしくは４−フルオロ）、２−アルキル、３−
アルキル、４−アルキル（倒えば４−メチル）、２−ア
ルコキシ、３−アルコキシ（例えば３−メトキシ）、４
−アルコキシ（例えば４−メトキシ）、トリフルオロメ
チル例えば３−トリフルオロメチルもしくは４−トリフ
ルオロメチルまたはヒドロキシ例えば３−ヒドロキシも
しくは４−ヒドロキシ置換されたフェニル基であること
ができる。
Ｒ’、　ＲＭまｔ；はＲ１がジ置換されたフェニル基を
示す場合には、これは例えばジハロ例えば２．３−ジハ
ロ、２，４−ジハロ、２．５−ジハロ、２．６−シ／’
　Ｏ，３、４−’７ハロもしくは３．５−ジハロ（例え
ば３．５−ジブロモもしくは３．５−ジクロロ）、ジア
ルキル例えば２．３−ジアルキル、２．４−ジアルキル
、２．５−ジアルキル、３．４−ジアルキル、３．５−
ジアルキル（例えば３．５−ジメチル）またはアルキル
−ハロ例えばメチル−フルオロ（例えば４−フルオロ−
２−メチル）もしくはメチル−クロロ（例えば５−クロ
ロ−２−メチル）置換されたフェニル基であることがで
きる。
２１％Ｒ１またはＲ１がトリ置換されたフェニル基であ
る場合には、これは例えばジアルキル−ノー口例えばジ
メチル−ハロ（例えば４−クロロ−３，５−ジメチルも
しくは３，５−ジメチル−４−フルオロ）またはジエチ
ル−ハロ（例えば３，５−ジエチル−４−フルオロ）置
換されＩ：フェニル基であることができる。
式（Ｉ）の化合物においてＲ１またはＲ１はＣ１〜、ア
ルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチルまｔ；はｎ−ヘキシル基を示すことができ
る。さらにＲ１またはＲ１は！、２または３個のフッ素
、塩素、臭素または沃素原子によって場合により置換さ
れた前述の定義を有するＣ１−、アルキル基を示すこと
もできる。
例えばＲ１またはＲ１は（Ｉ〜、アルキル（例えばメチ
ルもしくはより好ましくは分枝鎖状Ｃ１−４アルキル）
基またはトリフルオロメチル基を示すことができる。
２が式（８）の基を示しモしてＲ６が生理学的に許容し
うる陽イオンを示す式（１）の化合物において、該陽イ
オンとしてはアルカリ金属（例えばナトリウムまたはカ
リウム）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムま
たはマグネシウム）陽イオンを挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物の適当な生理学的に許容しうる酸付加
塩としては、無機酸または有機酸で形成される塩（例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩）がある。
Ｒ４がカルボキシル保護基を示す場合には、これは例え
ばエステル形成の脂肪族または芳香脂肪族アルコールの
残基を包含することができる。
このようなエステルは式（１）の化合物の製造に使用さ
れうる。さらにＲ１が光学活性エステル基を示す化合物
は、エナンチオマー混合物の分離に使用されうる。
一般式（１）の化合物が医薬用であり、モしてＲ４がカ
ルボキシル保護エステル基を示す場合、その基は生理学
的に許容されかつ代謝上不安定であるべきである。この
ような基の例としては低級アルキル基例えばＣ２−４ア
ルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅ−ｒｔ−ブチル
）基がある。
一般式（１）のＲ′は水素原子またはメチル、エチル、
ｎ−プロピルもしくはイソプロピル基を示すことができ
る。
前述のように、本発明化合物は酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼの活性阻害剤でありモして／またはその他の活
性化合物の製造における中間体として有用である。一般
に、本発明化合物が中間体として使用されうる場合には
、基Ｒ′はしばしばカルボキシ保護基である　Ｒ４が生
理学的に許容しうるエステル基を示す化合物は、中間体
または活性化合物のいずれかとして役立つことができる
。
好ましい式（Ｉ）の化合物群はＲ１がメチル基またはよ
り好ましくは水素原子である化合物である。
式（１）の化合物において２が前記基（ａ）を示す場合
にはこれは前述の定義を有するエリスロ配置にあるのが
好ましく、モして２が前記基（ｂ）を示す場合にはこれ
は前述の定義を有するトランス配置にあるのが好ましい
。
２が基（ａ）を示す式（Ｉ）の好ましい化合物群は３Ｒ
，５Ｓ配置を有するエリスロエナンチオマーおよび該エ
ナンチオマーを含有する混合物例えばラセミ化合物であ
る。
２が基（ｂ）を示す式（Ｉ）の好ましい化合物群は４Ｒ
，６Ｓ配置を有するトランスエナンチオマーおよび該エ
ナンチオマーを含有する混合物例えばラセミ化合物であ
る。
式（１）の特に好ましい化合物群は２が基（ａ）を示す
場合には対応する３Ｓ　、　５Ｒエナンチオマーを実質
的に含有しない３Ｒ，５Ｓエナンチオマーであり、モし
て２が基（ｂ）を示す場合には対応する４Ｓ、６Ｒエナ
ンチオマーを実質的に含有しない４Ｒ，６Ｓニナンチオ
マーである。
Ｘが前述の定義を有する（Ｅ）配置にある式（１）の化
合物がより好ましい。
式（１）の好ましい化合物群は、Ｒ１が１〜３俄のハロ
ゲン原子によって場合により置換されたＣｔ−ａアルキ
ル基例えばトリフルオロメチルを示すかまたはｃ、＋４
アルキル基より好ましくは０３−４分枝鎖状アルキル基
を示す化合物である。この種の化合物においてより好ま
しい群は式中Ｒ１が場合により置換されたフェニル基で
ありモしてＲ１がピリジル基もしくはそのＮ−オキシド
または場合により置換されたフェニル基である化合物か
らなる。
Ｒ３および／またはＲ１が置換されたフェニル基を示す
場合にはこれらは１〜３個の置換基を含有するのが好ま
しい、？！ｉ当な置換基の例としてはハロゲン原子例え
ばフッ素、臭素、塩素、メトキシ、メチル、エチル、ヒ
ドロキシまｔ二はトリフルオロメチル基を挙げることが
できる。
好ましい置換フェニル基としてはハロフェニル例えば４
−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−７０口
フェニル、　３−７’ロモフエニル、３．５−ジブロモ
フェニル、３．５−ジクロロフェニル、アルキル−ハロ
フェニル側光ば５−クロロ−２−メチルフェニル、４−
フルオロ−２−メチルフェニル、３．５−ジメチル−４
−フルオロフェニル、４−クロロ−３，５−’；メチル
フェニル、オよヒ３．５−ジエチルー４−フルオロフェ
ニル、アルキルフェニル例えば４−メチルフェニル、３
．５−ジメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキ
シフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルを挙げる
ことができる。
特に好ましい化合物群はＲ１がトリフルオロメチル、【
−ブチルまＩ；はより好ましくはイソプロピル基を示し
、Ｒ１がフェニル、３．５−１０ロフエニル、４−クロ
ロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２
−メチルフェニルまたは３．５−ジメチル−４−フルオ
ロフェニル基を示しモしてＲ３がフェニル、３−クロロ
フェニル、３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル
、４−クロロフェニル、３．５−’；フロモフ工二ル、
３．５−ジクロロフェニル、５−’クロー２−メチルフ
ェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３．５−
’；メチルー４−フルオロフェニル、４−クロロ−３，
５−ジメチル、４−メチルフェニル、３．５−ジメチル
フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ７
二二ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル
、３−）リフルオロメチルフェニル、３−ピリジニルま
たは４−ピリジニル基を示しそしてＲ″が水素を示す化
合物である。
上記の特に好ましい化合物群のうちでＲ１が４−フルオ
ロフェニル基を示す化合物が特に好ましい。
特に好ましい本発明化合物は（±）エリスロー（Ｅ）−
７−、（４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸より好まし
くは３Ｒ、５Ｓエナンチオマー並びにその生理学的に許
容しうる塩およびエステルおよび溶媒和物より好ましく
はそのナトリウム塩並びに（±）−トランス−（Ｅ）−
６−（２−〔４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−
イル〕エチニル〕−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−オンより好ましくは４Ｒ，６Ｓエナン
チオマー並びにその生理学的に許容しうる酸付加塩およ
び溶媒和物である。
さらに好ましい本発明化合物は下記のとおりである。
（±）−二リスロー（Ｅ）−７−（４−（３−クロロフ
ェニル）−５−（４−フルオロフェニル）２−　（１−
メチルエチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−３，
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−７−Ｃ４−（３−ブロモフ
ェニル）−５−（４−フルオロフェニル−２）−（１−
メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３
，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸： （±）−二リスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（３，５−ジブロモフェニル）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１８−
イミダゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸： （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（３，５−ジメチル−４−フルオロフェニル）
−５−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−メチルエ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルツー６−ヘプテ
ン酸： （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）　−４−（３−メト
キシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イルツー６−ヘプテンａ： （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）　−２−（１−メチ
ルエチル’）−４−（３−ピリジニル）−ＩＨ−イミダ
ゾールー１−イル〕−６−ヘプテン酸； （ｆ）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸； （±）−二リスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロ
キシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−６−ヘプテン酸； （±）−二リスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１８−イミダゾール−１−イルツー６−ヘプテン
酸； （±）−二リスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−４−（４−ピリジニル）−！Ｈ−イミダゾー
ルー１−イル〕−６−ヘプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−７−（４−（３，５−ジエ
チル−４−フルオロフェニル’）−５−（４−フルオロ
フェニル’）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミ
ダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン酸： （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−６−ヘプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸： （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキ
シフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロ−２−メチル７エ二ル）−４−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−ＬＨ−イミダゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸： （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（３−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジメ
チル−４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−イミダソール−１−イル〕−６−ヘプテン
酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（３，５−ジメチル−４−フルオロ７エ二ル）
−５−フェニル−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−クロロフェニル）　−４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１８−イミ
ダゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸： （±）−二リスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）−４−７二二ルー２
−　（）リフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イルツー６−ヘプテン酸：（±）−二リスロー（Ｅ）
−３，５−ジヒドロキシ−？−（５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１８−イミタソールーｌ−
イル〕−６−ヘプテン酸： （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（３−クロロフェニル）−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸： （±）−エリスロー（Ｅ）−７−（４，５−ビス（４−
フルオロフェニル）　−２−（１，１−’；メチルエチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−−イル）３．５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸：（±）−エリスロー（Ｅ）
−３，５−ジヒドロキシ−７−（５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル−
ＩＨ−イミダゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸およ
び対応するラク°トン並びにその生理学的に許容しうる
塩およびエステルおよび溶媒和物、より好ましくはその
ナトリウム塩。
前記および後記の有用性を有する外に、式（１）のあら
ゆる化合物は後記（Ｄ）法による式（Ｉ）のその他の化
合物１種またはそれ以上の合成における中間体として有
用である。
式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容しうる溶媒
和物は、本技術分野で知られた標準インビトロ検定での
それらの結果によって証明されるように酵素ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼの阻害剤である。
すなわち、式（１）の化合物およびそれらの生理学的に
許容しうる溶媒和物はコレステロール生合成を阻害しそ
して動物例えば哺乳類特により大きな霊長類とりわけヒ
トの血漿コレステロールのレベルを低下させるのに有用
である。従って式（１）の化合物は高コレステロール血
症および′高すポタンパク質血症に関連した疾患特にア
テローム性動脈硬化症および冠状動脈性心臓病の治療お
よび／まｔ；は予防に有用である。
多くのＮ−ビニル化合物は化学的安定性が低いことはよ
く知られており、本発明による化合物が化学的に高い安
定性を有することがわかつｔ；のは予想外なことであっ
た。
本発明化合物はヒトまたは動物の医薬として使用するの
にいずれか都合のよい方法での投与用に処方されうる。
従って、本発明はその範囲内にヒトまたは動物医薬用に
適応した本発明化合物を含有する医薬組成物を包含する
。このような組成物は１種またはそれ以上の適当な担体
または賦形剤を用いて慣用法で使用用に提供されうる０
本発明の組成物は経口、口内、非経口、移植もしくは直
腸投与用に特に処方された形態または吸入もしくは吹き
込みによる投与に適した形態の組成物からなる。経口投
与がより好ましい。
経口用の錠剤およびカプセルは慣用の賦形剤例えばシロ
ップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン
ト、デンプン粘液もしくはポリビニルピロリドンのよう
な結合剤、例えばラクトース、糖、微結晶性セルロース
、トウモロコシ−デンプン、燐酸カルシウムもしくはソ
ルビトールのような充填剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコー
ルもしくはシリカのような潤滑剤、例えば馬齢署デンプ
ンもしくはデンプングリコール酸ナトリウムのような崩
壊剤または例えばラウリルＶ！Ｌａナトリウムのような
湿潤剤を含有することができる０錠剤は本技術分野でよ
く知られた方法に従って被覆されることができる。経口
液体製剤は例えば水性または油性の懸濁液、溶液、乳液
、シロップまたはエリキシルの形態であるかまたは使用
の前に水またはその他の適当なビヒクルでＲ製する乾燥
製剤として提供されうる。このような液体製剤は慣用の
添加剤例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース
、クルコース／砂糖シロラフ、セラチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステア
リン酸アルミニウムゲルもしくは水添食用脂のような懸
濁剤、例えばレシチン、ソルビタンモノーオレアートも
しくはアカシアのような乳化剤、例えばアーモンド油、
分別されたヤシ油、油状エステル類、プロピレングリコ
ールもしくはエチルアルコールのような非水性ビヒクル
（これは食用油を包含しうる）および例えばｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プ
ロピルまたはソルビン酸のような保存剤を含有すること
ができる。これらの組成物はまた、例えば慣用の生薬基
剤例えばココアバターまたはその他のグリセリドを含有
する生薬として処方されうる。
口頬内投与用では該組成物は慣用法で処方される錠剤ま
Ｉ；はロゼンジの形態をとることができる。
本発明組成物は注射または連続注入による非経口用とし
て処方されうる。注射用製剤は保存剤を添加したアンプ
ルまたは多数回投与用容器中に単位剤形として提供され
うる。該組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、
溶液またほ乳液のような形態をとることができそして処
方剤例えば懸濁剤、安定剤および／または分散側管含有
することができる。あるいはまた、活性成分は使用の前
に適当なビヒクル例えば滅菌性で発熱物質不含の水で調
製する粉末形態であってもよい。
吸入用では本発明組成物は適当な噴射剤例えばジクロロ
ジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロ
ロテトラフルオロメタン、二酸化炭素まｔ：はその他の
適当なガスを使用して加圧されたパックからまたはネブ
ライザーからエーロゾル噴霧製剤の形態で好都合に放出
される。加圧エーロゾルの場合、その投与量単位は計量
した量を放出するパルプを備えることによって決定され
うる。
あるいはまた、吸入用として本発明組成物は乾燥粉末組
成物例えば該化合物と例えばラクトースもしくはデンプ
ンのような適当な粉末基剤との粉末混合物の形態をとる
ことができる。該粉末組成物は例えばゼラチンのカプセ
ルもしくはカートリッジ中まｌ；は吸入器もしくは粉吹
き器を用いて粉末が投与されうるブリスターパック中に
皿位剤形で提供されうる。
また本発明組成物はデポ製剤として処方されうる。この
ような持効性製剤は皮肉移植（例えば皮下または筋肉内
）により筋肉内注射により投与されうる。すなわち、例
えば本発明化合物は適当な重合体状または疎水性物質（
例えば許容しうる油中の乳液として）またはイオン交換
樹脂で調製されうるかまたは難溶性誘導体例えば離溶性
塩として調製されうる。
組成物が投与量単位からなる場合、各単位は活性化合物
０．１１１９〜５００ｍ＋９を含有するのが好ましいが
、経口投与の場合には１１１９〜４００１１９が宵利で
ある。成人の治療に用いられる１日当たりの投与量は好
ましくは０．１１１９〜２０００１１ｇ、最も好ましく
は１ｍｇ〜２００１１９でありそしてこれらは例えば投
与経路および患者の状態に左右されるが、１日出たり１
〜４回に分けて投与されることができる。
本発明の医薬組放物はその他の治療剤と組合せて投与し
てもよい。
一般式（１）の化合物並びにその塩および溶媒和物は以
下に概説する一般的方法によって製造することができる
。以下の記載において基Ｒ１〜Ｒ６およびＸおよびＺは
特記しない限り一般式（Ｉ）の化合物の場合と同じ定義
を有する。
第１の一般法（Ａ）によれば、Ｚが式（ａ）の基であり
そしてＲ％が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物は式
（ＩＩ） 〔式中Ｒ４は前記式（Ｉ）で定義されたとおりである（
例えば低級アルキル基）〕の化合物を適当な還元剤で還
元し次いで所望により、Ｒ４が水素原子または陽イオン
である式（Ｉ）の化合物が必要とされる場合には脱保護
を行うことによって製造されうる。）ＩＩ当な還元剤と
しては例えば水素化硼素ナトリウムのような金属水素化
物を挙げることができる。
水素化硼素ナトリウムでの還元は、あらかじめ式（］Ｉ
Ｉの化合物をトリアルキルポラン（例えばトリエチルポ
ランもしくはトリブチルポラン）またはアルコキシジア
ルキルポラン（例えばメトキシジエチルポラン）で反応
系中においてキレート化した後に随意実施されうる。
この還元はプロトン性溶媒例えばアルコール（例えばメ
タノールまたはエタノール）中において好ましくは共溶
媒例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン）の存在
下に−８０〜３０℃（好ましくは−８０〜−４０℃）の
温度で行われるのが有利である。
式（Ｉｔ）の化合物は式（ｍ） のアルデヒドをジケテンまたは式（ｍＶ）〔式中Ｍ１お
よびＭ、＋は金属陽イオン（例えばナトリウムおよびリ
チウム陽イオン）である〕の化合物〔該化合物は反応系
中において Ｉ ＣＨｓ　ＣＣＨ＊　ＣＯ＊　Ｒ’と例えば水素化物（例
えば水素化ナトリウム）のような塩基との反応から好都
合に製造される〕と反応させ次いで有利には適当な溶媒
例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン）または炭
化水素（例えばヘキサン）またはその混合物中において
ｎ−ブチルリチウムもしくはリチウムジイソプロピルア
ミドのような強塩基であるいはまた２当量の強塩基で一
７８℃から室温までの温度（例えば−ｌＯ〜＋２０℃）
において処理することによって製造されうる。
ジケテンとの反応は有利には適当な溶媒例えばハロゲン
化炭化水素（例えばジクロロメタン）中にむいてルイス
酸（例えば四塩化チタン）の存在下に−８０〜−５０℃
の温度で実施され、次いで引き続きアルコールＲ’ＯＨ
を−３０〜−１Ｏ℃で加えて行われる。
式（ＩＩＩ）の化合物は式（Ｖ） （式中Ｒ６は基（ＩＮまたはカルボン酸エステル基を示
す）の化合物の還元によって製造されうる。
この還元は例えば有利には溶媒例えばハロゲン化炭化水
素（例えばジクロロメタン）またはエーテル（例えばテ
トラヒドロフラン）の存在下に金属水素化物還元剤例え
ばジアルキルアルミニウムヒドリド（例えばジイソブチ
ルアルミニウムヒドリド）を使用して−８０〜＋３０℃
の温度で実施されうる。
式（Ｖ）の化合物において基Ｒ＠がカルボン酸エステル
を示す場合、前記条件下での還元では対応するアルコー
ルが製造されそしてそれらは適当な溶媒（ｆｌえばジク
ロロメタン）中で適当な酸化剤例えば活性化二酸化マン
ガン、ピリジニウムクロロメートまたはピリジニウムジ
クロメートを用いて周囲温度において式（ｍ）のアルデ
ヒドに酸化されうる。
式（Ｖ）の化合物は式（Ｖｌ） の対応するイミダゾールを式（■） ＨＣ五Ｃ−Ｒ’　　　　　　　　　（■）（式中Ｒ“は
前記式（Ｖ）に記載の定義を有する）の化合物と反応さ
せることによって製造されうる。
この反応は必要によって塩基例えば第三アミン（例えば
トリエチルアミン）またはカリウムビス（トリメチルシ
リル）アミドの存在下に適当な溶媒例えばエーテル（例
えばテトラヒドロ７ラン）を用いるかまたは用いないで
Ｏｏから還流温度までの温度範囲内で実施されうる。
式（Ｖ）の化合物はまＩ；前記式（Ｖｌ）の対応するイ
ミダゾールを式（■ａ）または（■ｂ）〔式中Ｒ１は前
記式（Ｖ）に記載の定義を有しそしてＲ７およびＲａは
同一であるかまたは相異なることができて各々は適当な
離脱基例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素もしくは
沃素）、アシルオキシ基例えばスルホニルオキシ基（例
えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシもしくはメタンスルホニルオキシ）
を示すことができる〕の化合物と反応させることにより
製造されうる。
この反応は有利には適当な溶媒例えばアミド（例えばジ
メチルホルムアミド）中において塩基（例えば水素化ナ
トリウムまたはトリエチルアミンおよび／または炭酸カ
リウム）の存在下で実施されうる。
また式（Ｉ［Ｉ）の化合物は式（Ｖｌ）のイミダゾール
をプロピオールアルデヒドと反応させることにより製造
されうる。この反応は適当な溶媒例えばエーテル（例え
ばテトラヒドロ７ラン）中において高められｔ：ａ度で
実施されうる。
Ｘが（Ｅ）配置にある式（ｍ）のアルデヒドを必要とす
る場合には該化合物はＸが（Ｚ）配置にある式（Ｉ［ｌ
）の化合物または幾何異性体の混合物から光化学的に製
造されるのが好都合である。すなわち、例えば（Ｅ）お
よび（Ｚ）異性体の混合物ををするかまたは（Ｚ）ＪＬ
性体だけを含有する式（Ｉ［ｌ）の化合物は例えばタン
グステンランプで照射によって（Ｅ）配置を有する化合
物に変換されうる。
この反応は適当な溶媒例えばハロ炭化水素（例えば四塩
化炭素）および沃素の存在下で高められた温度において
実施されうる。
式（■）および（Ｖ！Ｉりの各化合物は既知化合物であ
るかあるいはまた既知化合物から慣用手法を用いて製造
することができる。
式（Ｖｌ）のイミダゾール類は−Ｎ−および−ＮＨ−基
が反対である対応する化合物に対して互変異性であり、
そしてその結果式（Ｖｌ）の化合物と式（■）、（■）
の化合物または７０ピオールアルデヒドとの反応からは
基Ｒ″とＲ３が反対である生成物の混合物を得ることが
できる。しかしながら、このような混合物は反応スキー
ム中のいずれか都合のよい段階でクロマトグラフィー例
えば調製用ＨＰＬＣによって容易に分離されうる。
イミダゾール置換基Ｒ′、Ｒ１またはＲ３のうちの一つ
がピリジル環を示す本発明化合物を製造する場合には、
いくつかの反応工程が該ピリジル基をその対応するＮ−
オキシドに変換するのが望ましい。
例えば式（Ｖｌ）のイミダゾールを式（■）または（■
）の化合物またはプロピオールアルデヒドと反応させる
場合にはＮ−オキシド形態で存在するいず゛れかのピリ
ジル基を有するのが望ましい。
ピリジルＮ−オキシドは、適当な酸化剤例えばｍ−クロ
ロ過安息香酸を用いて適当なピリジル化合物を酸化させ
ることにより製造されうる。
酸化は適当な溶媒例えばハロゲン化炭化水素（側光ばク
ロロホルム）中において周囲温度で行うのが好都合であ
る： 該Ｎ−オキシドの還元は適当な還元剤例えば金属水素化
物（例えばジイソプロピルアルミニウムヒドリド）を用
いて実施されうる。すなわち該Ｎ−オキシドは、式（Ｖ
）の化合物の式（ｍ）の化合物への変換について前述し
た条件の下で還元されうる。
式（Ｖｌ）のイミダゾールは例えば式（１りのａ−ジケ
トンと式（Ｘ） Ｒ’−ＣＨｏ　　　　　（Ｘ） のアルデヒドまたはその保護されｔ；誘導体（例えばヘ
ミアセタール）とを有利には適当な溶媒例えば酢酸また
は酢酸／無水酢酸中で酢酸アンモニウムの存在下に有利
には２０〜１５０℃において反応させることによって製
造されうる。
また式（Ｊｍ）のイミダゾールは式（ｎ）ａｇ （式中ｈａＱはハロゲン（例えば臭素）ｗ、子を示す）
のａ−ハロカルボニル化合物を式（Ｉｌｌ）の化合物と
場合により溶媒例えばハロゲン化炭化水素もしくはアル
コールまたはその混合物の存在下で２０〜１５０℃（例
えば６０℃）の温度において反応させることにより製造
されうる。
式（Ｖｌ）のイミダゾール中間体は新規化合物であり、
従ってこれもまた本発明のさらに別の特徴を形成する。
式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体が必要とされる場
合には、これは例えば慣用法を用いて式（りの化合物の
適当な鏡像体混合物を分割することによって製造されう
る（例えばＥ、Ｌ、Ｅｌｉｅｌ著“ＳＬｅｒｅｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｒ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ”ＭｃＧｒａｖ（Ｈ４ｌ１社１９６２年出版）参照〕
。
すなわち式（Ｉ）化合物の個々のエナンチオマーが必要
とされる場合には、これらはキラルカラムを用いるクロ
マトグラフィーにより式（Ｉ）の化合物の鏡像体混合物
から得られる。あるいはまた、Ｒ４が場合により活性な
基である式（１）の化合物の鏡像体混合物は例えば分別
晶出法またはクロマトグラフィーを用いて分離されうる
。
Ｒ４が水素原子またはカルボキシル保護基である式（Ｉ
）の化合物の鏡像体混合物は、適当なキラル酸（例えば
（ＩＲ）−７，７−シメチルー２−オキサビシクロ（２
，２，１）−へブタン−１−メタンスルホン酸）で酸付
加塩を形成させるこよによって分離されうる。
また式（１）の化合物の個々のエナンチオマーは選択的
酵素加水分解により鏡像体混合物から得ることができる
。
すなわち、基−Ｃｏ、Ｒ’が酵素加水分解を受けやすい
基である化合物を使用すると式（Ｉ）の化合物の一方の
エナンチオマーを遊離酸としてそして他方のエナンチオ
マーを加水分解されなかった化合物として得ることがで
きる。
また式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーは必要と
されるキラリティーを有する中間体から得ることもでき
る。このような中間体は、該中間体が適当なキラル中心
を含有するそれらの鏡像体混合物の分割で得ることがで
きる１例えばこれらの中間体はキラル保護基を含有する
ことができる。あるいはまた、個々のエナンチオマーは
立体選択性合成によって得ることができる。
すなわち一般法（Ａ）を用いて、３−および５−位あた
りに特定の配置例えば３Ｒ、５Ｓを有する、一般式（り
に８いてＺが式（ａ）の基でありモしてＲ１が水素原子
である化合物を製造することができる。この場合その最
終還元工程は立体選択性還元剤を用いてキラル中間体（
Ｉｌａ）〔式中Ｒ４は前記式（１）に記載の定義を有す
る（例えば低級アルキル基）〕上で行われるであろう。
適当な立体選択性還元剤としては例えば金属水素化物例
えば水素化硼素ナトリウムを挙げることができる。
水素化硼素ナトリウムでの還元は、必要によりあらかじ
め式（ｎ）の化合物をトリアルキルポラン（例えばトリ
エチルポランもしくはトリブチルポラン）またはアルコ
キシジアルキルボラン（例えばメトキシジエチルポラン
）で反応系中においてキレート化した後に実施されうる
。
この還元はプロトン性溶媒例えばアルコール（例えばメ
タノールまたはエタノール）中において好ましくは共溶
媒例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン）の存在
下に一８０〜３０°Ｃ（好ましくは−８０〜−４０℃）
の温度で行われるが有利である。
Ｒ６がカルボキシル保護基（例えば低級アルキル基）を
示す式（Ｉ［ａ）中間体エナンチオマーは、式（Ｘｎ［
） 〔式中Ｒ４はカルボキシル保護基（例えば低級アルキル
基）を示しそしてＲ″はキラルヒドロキシル保護基例え
ばキラルの場合により置換されたアルキル基例えばキラ
ルアルカノール〔例えば（Ｒ）−３−メチルプロパン−
１−オール）を示す〕の化合物の脱保護によって製造さ
れうる。
該ヒドロキシル基の脱保護は本技術分野でよく知られｔ
；方法によって行うことができる。しかしながら、その
際の条件はＣ−５炭素でのラセミ化を生じないように選
択されることが分かは脱保護は対応するアルデヒドへの
酸化次に選択的β−説脱離行うことによって実施されう
る。
前記工程の適当な酸化剤としてはベルヨーシナン類（ｐ
ｅｒ　ｉｏｄ　１ｎａｎｅｓ）例えばデス−マーチン（
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔ　ｉｎ）ベルヨーシナン（１，１，
１−）す（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，
２−ペンズヨードキソール−３（ＩＨ）オン）がある０
選択的β−脱離は有利には適当な溶媒例えばハロ炭化水
素（例えばジクロロメタン）中において適当す塩基例え
ばジベンジルアミンまたはその塩例えばトリフルオロ酢
酸塩の存在下で実施されうる。
Ｈｓ Ｒ１が式Ｍ　Ｏ−ＣＨ＊　Ｃ）Ｉ　ｓ　ＣＨ−（Ｒ） の化合物は式（ＸＩＶ） の基を示す式（Ｘｍ） のアセタールをジケテンまたは式（ＸＶ）〔式中Ｒ息０
およびＲ１１は同一であるかまたは相異なっていて、適
当な二ノール安定化基を示しそしてＲ４はカルボキシル
保護基（例えば低級アルキル基）を示す〕の化合物と反
応させ次いでそのエノール安定化基を除去することによ
って製造されうる。
前記反応はジアステレオ選択性が強い、該反応は適当な
溶媒例えばハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン
）中においてピリジン（例えば２，６−ジーｔ−ブチル
ピリジン）およびルイス酸（例えば四塩化チタン）を触
媒として存在させて−７０〜−８０℃の温度で行うのが
好都合である。ジケテンが試薬として用いられる場合、
その反応はその後にアルコールＲ’ＯＨヲ−３０〜−１
Ｏ℃の温度で加えることによってなされる。
ＲＩ″およびＲ１１で示される適当なエノール安定化基
の例としてはアルキルシリル基例えばトリメチルシリル
基を挙げることができる。該基は、例えば適当な溶媒例
えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン）中にフッ化
テトラブチルアンモニウムおよび酢酸を用いて有利には
室温で行う酸加水分解条件の下で除去されうる。
式（ＸＩＶ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物と（Ｒ）
−（−）−ブタン−１，３−ジオールとを酸触媒例えば
ｐ−）ルエンスルホン酸の存在下で反応させることによ
って製造されうる。この反応は適当な炭化水素溶媒（例
えばトルエン）の存在下に高められた温度例えば溶媒の
沸点で行うのが有利である。
あるいはまた、式（Ｉｌａ）のキラル中間体は式（ｘ■
） （式中Ｒ′！は低級アルキル例えばメチルを示す）の化
合物の式（Ｘ■） （式中Ｒ４はカルボキシル保護基例えば低級アルキル（
例えばｔ−ブチル）基である）の化合物によるクライゼ
ン縮合Ｉ：よって製造される。
この反応は有利には適当な溶媒例えばエーテル（例えば
テトラヒドロフラン）もしくはシクロアルカン（例えば
シクロヘキサン）またはその混合物中において強塩基例
えばアミド（例えばリチウムジイソプロピルアミド）の
存在下に一４０°〜５℃で実施される。
２口が低級アルキル（例えばメチル）を示す式（ＸＶＩ
）の化合物は、Ｒ１！がキラルのヒドロキシル保護基を
示す式（ＸＶＩ）の化合物からエステル交換によって製
造されうる。
すなわちＲ１１がキラル基 を示す式（ＸＶＩ）の化合物は、溶媒としての適当なア
ルコール（例えばメタノール）の存在下でアルコキシド
例えばアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメ
トキシド）と反応させることができる。
ＲＩ３がキラルのカルボキシル保護基を示す式（ＸＶＩ
）の化合物は式（ＩＩりの化合物を式（Ｘ■）〔式中Ｒ
１２はキラルのカルボキシル保護基（例えば下記の基 であって、例えば陰イオン形態で存在する）を示し、Ｍ
は金属（例えばリチウムまたはマグネシウム）陽イオン
を示しそしてｎはＲＩ２およびＭの性質に左右される整
数（例えば１まｔ；は２）を示す〕の二ル−トと有利に
は適当な溶媒例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラ
ン）中において一１１０〜５℃の温度で反応させること
によって製造されうる。この二ル−トは化合物（Ｉ（、
Ｃ（０）ＯＲ′！を都合よくは適当な溶媒例えばエーテ
ル（例えばテトラヒドロフラン）の？［の存在下に一８
０〜０℃の温度において強塩基例えばリチやムシイソプ
ロピルアミドまたはリチウムジシクロへキシルアミド（
この場合Ｍはリチウムを示す）で九理することにより反
応系中において製造されるのが有利である。こうして生
成された二ル−トは場合により金属交換されてＭを置換
することができる。すなわち、例えばＭの置換（例えば
マグネシウム陽イオンによる）はＭが例えば２個のリチ
ウム陽イオンを示す式（Ｘ■）の化合物を適当な溶媒例
えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン）の存在下に
−７０〜−８０℃の温度において金属ハライド（例えば
臭化マグネシウム）で処理することにより実施されうる
。
式（ＸＶ）、（Ｘ■）および（Ｘ■）の各化合物は既知
化合物であるかまたは既知化合物の製造に用いられる方
法によって製造されうる。
さらに別の一般法（Ｂ）によれば、２が式（ａ）または
（ｂ）の基を示しそしてＲ″が０１〜Ｓアルキル基を示
す化合物は式（ＸＩＩ） の化合物へのアルキルアセテート陰イオンの求核付加に
よって製造されうる。
該アルキルアセテート陰イオンは対応するアルキルアセ
テート（例えばメチルアセテート）上における塩基例え
ば金属アミド（例えばリチウムビス（トリメチルシリル
）アミド）の作用によって反応系中で都合よく製造され
る。
この反応は適当な溶媒例えばエーテル（例えばテトラヒ
ドロフラン）中において−８０〜−３０゛Ｃ（例えば−
７８℃）の温度で行うのが有利である。
式（ｘｍ）の化合物は、式（Ｉ［［）のアルデヒドを塩
基例えば金属アミド（例えばリチウムビス（トリメチル
シリル）アミド）の存在下においてメチルケトン（例え
ばアセトン）と反応させることによって製造されうる。
この反応は適当な溶媒例えばエーテル（例えばテトラヒ
ドロフラン）の存在下で−８０〜−３０℃（例えば−７
８℃）において行うのが有利である。
さらに別の一般法（Ｃ）によれば、２が式（ａ）の基を
示しそしてＲ″が水素原子である式（１）の化合物は式
（ＸＸ） の化合物を還元分解し次に得られたイミノ化合物を加水
分解することによって製造されうる。
還元分解は慣用の条件下で例えば遷移金属触媒（例えば
ラネーニッケル）の存在下に水素を用いて実施されうる
。加水分解は酸性条件下で例えば鉱酸（例えば塩ｒａ）
、有機酸（例えば酢酸）または無機酸（例えば硼酸）ま
Ｉ；はそれらの混合物を用いて実施されうる。
この反応は適当な溶媒例えばアルコール水溶液（例えば
メタノール水溶液）の存在下で周囲温度において行うの
が有利である。
Ｒ４が水素を示す式（ＸＸ）の化合物が前記反応で使用
される場合には、式（Ｉ）の化合物がアミドとして得ら
れる。これらは常套手段によって対応する酸に変換され
うる。
Ｒ４がカルボキシル保護基例えば低級アルキル（例えば
メチル）基を示す式（ＸＸ）の化合物は式（ｘ’　ｎ　
） 〔式中ｈａｆｆはハロゲン（例えば臭素）原子を示す〕
の化合物をアルコキシドと反応させることによって製造
されうる。適当なアルコキシドとしてはアルカリ金属ア
ルコキシド例えばりチウムアルコキシド（例えばリチウ
ムメトキシド）がある。
この反応は溶媒例えばアルコール（例えばメタノール）
の存在下に高められた温度例えば溶媒の還流温度で行う
のが有利である。
Ｒ＆が水素または陽イオンを示す式（ＸＸ）の化金物は
慣用の手法によって式（ＸＸ）Ｃ式中、Ｒ１はカルボキ
シル保護基である）の化合物から製造されうる１例えば
Ｒ６が水素である場合には適当な溶媒例えばハロゲン化
炭化水素（例えばジクロロメタン）中で一７８℃から周
囲温度までの温度においてトリメチルシリルヨーダイト
で処理することによって製造されうる。
式（Ｘｎ）の化合物は式（ｘｉ） の化合物をジハロホルムアルドキシム（例えばジブロモ
ホルムアルドキシム）と反応させることにより製造され
うる。
この反応は水と混合させた適当な溶媒例えばエステル（
例えば酢酸エチル）中において塩基（例えば次酸水素ナ
トリウム）の存在下に周囲温度で実施するのが有利であ
る。
式（ＸＸＩＩ）の化合物は式（ＩＩ［）のアルデヒドの
アリル化によって製造されうる。アリル化はアリル金属
例えばアリルグリニャード試薬例えばアリルマグネシウ
ムクロライドを用いて行うことができる。この反応は適
当な溶媒例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン）
の存在下に０℃から周囲温度までの温度範囲において実
施するのが有利である。
式（ＩＩ）、（Ｉｆ　ａ）、（Ｉｆ＋）、（Ｖ）、（Ｘ
ＤＩＩ）、（ＸＩＶ）、（０１）、（ＸＩＩ）、（Ｘ　
Ｘ）、（ＸＩＩ）および（ｘｎ）は新規化合物であり、
本発明の特徴を更に形成する。
さらに別の一般法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物は
慣用法を用いて別の式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
このような慣用法には保護および脱保護、ラクトン化ま
たは塩基触媒による分裂、酸化および加水分解並びに上
述したように光学異性体の分割がある。
一般法（Ｄ）によるラクトン化は、２が式（ａ）の基で
ある一般式（１）の化合物を２が式（ｂ）（ここで（ａ
）８よび（ｂ）は前記式（１）に記載の定義を有する）
である一般式（１）の化合物に変換させるのに用いるこ
とができる。
すなりち、２が式（ｂ）の基である一般式（１）の化合
物は２が式（ａ）の基でありモしてＲ＠が水素または陽
イオンである式（１）の化合物を有利には適当な不活性
溶媒例えば炭化水素（例えばトルエン）またはハロ炭化
水素（例えばジクロロメタン）中で場合によりＩｔｌ（
例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在下において、カ
ルボジイミド（例えばｌ−シクロヘキシル−３−（２−
モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエン
スルホネート）の存在下では室温においであるいは高め
られた温度例えば５０℃から溶媒の還流温度までの温度
範囲においてのいずれかでラクトン化させることにより
製造されうる。
前記ラクトン化工程において２が基＜ａ＞である式（Ｉ
）のラセミ化合物が使用される場合には２が基Ｃｂ’）
である式（Ｉ）のラセミ化合物が製造されることが理解
されよう、同様に、該ラクトン化工程において式（Ｉ）
の化合物の単一二ナンチオマーが用いられる場合には２
が基（ｂ）である式（１）の単一二ナンチオマーが製造
される。
すなわち、２５基＜ａ＞である式（１）のラセミスレオ
化合物はラセミトランスラクトンを与え、逆に２が基（
ａ）である式（１）のラセミスレオ化合物はラセミシス
ラクトンを与える。さらに別の例として単一エリスロエ
ナンチオマー例えば２が基（ａ）を示す式（Ｉ）の化合
物の３Ｒ，５Ｓエナンチオマーは、単一トランスラクト
ンエナンチオマー例えば４Ｒ，６Ｓエナンチオマーを与
えるであろう。
−膜性（Ｄ）による塩基触媒での開裂は、２が式（ｂ）
の基である一般式（１）の化合物を２が式（ａ）の基で
ある一般式（Ｉ）の化合物に変換するのに用いることが
できる。
すなわち、２が式（ａ）の基でありモしてＲ１が陽イオ
ンである一般式（Ｉ）の化合物はＺが式（ｂ）の基であ
る式（Ｉ）の化合物の塩基触媒による開裂によって製造
されうる。適当な塩基としては水酸化物例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムが
ある。あるいはまたＺが式（ａ）の基でありモしてＲ４
がカルボキシル保護基例えばエステル基を示す式（Ｉ）
の化合物は、アルコキシド（例えばナトリウムメトキシ
ド）の存在下に２が式（ｂ）の基である式（１）の化合
物を塩基触媒を用いて開裂させることにより製造されう
る。この反応は必要により溶媒例えばエーテル（例えば
テトラヒドロフラン）もしくはアルコールＲ’ＯＨまた
はその混合物中において室温で実施されうる。
ラクトン化工程で前述したように、ラセミ出発物質の塩
基触媒による開裂はラセミ生成物を製造しそして単一ヱ
ナンチオマーの塩基触媒による開裂は単一二ナンチオマ
ーとしての生成物を製造する。すなわち、例示すれば４
Ｒ，６Ｓ　）ランスラクトンエナンチオマーの塩基触媒
による開裂はＺが式（ａ）の基である式（Ｉ）の化合物
を３Ｒ，５Ｓエリスロ配置の単一エナンチオマーとして
与えるであろう。
一般法ＣＤ）による脱保護は、基Ｒ４が保護基である式
（Ｉ）の化合物を基Ｒ１が脱保護された形態にある（す
なわちＲ６が水素原子または陽イオンを示す）式（Ｉ）
の化合物に変換するのに用いられることができる。
脱保護は慣用手法例えばＴｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒ
ｅｅｎ著“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ　
Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎＳ＋　１９８１）に記載の
手法を用いて実施されうる。
すなわち、例えばＲ４が陽イオンを示す式（Ｉ）の化合
物は金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム水溶液）を
用いてＲ１がカルボキシル保護基例えばアルキル基を示
す式（１）の化合物を塩基触媒による加水分解に付すこ
とによって製造されうる。この反応は必要により共溶媒
例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン）の存在下
で有利には室温で実施される。
こうして得られた塩の対応する遊離酸は、該塩を適当な
ｐＨ値において希鉱酸（例えば側ｌ水溶液で処理するこ
とによって製造されうる。
式（１）の化合物の生理学的に許容しうる酸付加塩は、
慣用法を用いて対応する遊離塩基を適当な酸で処理する
ことによって製造されうる。
すなわち、例えば−股肉に好都合な酸付加塩形成方法は
適当な溶媒例えばニトリル（例えばアセトニトリル）中
に適当な量の該遊離塩基および該厳を混合させることで
ある。
一般法ＣＤ）による酸化は、Ｒ１％Ｒ１まｌ；はＲ３が
ピリジル環を示す一般式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−
オキシド化合物に変換するのに用いることができる。
すなわち、Ｒ１、Ｒ１またはＲ３がピリジルＮ−オキシ
ド基を示す式（１）の化合物は対応するピリジル化合物
を前記の各方法によって酸化することにより製造されう
る。
一般法（Ｄ）による加水分解は　Ｒ１％Ｒ３またはＲ３
がアルコキシ置換されたフェニル環を示す式（Ｉ）の化
合物をヒドロキシ置換されたフェニル環に変換するのに
用いることができる。
加水分解は慣用の手法により、例えば適当な溶媒例えば
ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中におい
てルイス酸例えば三ハロゲン化硼素（例えば三臭化硼素
の存在下で一７８℃から周囲温度までの温度において実
施され次に誘導された鎖体を場合により塩基（例えばＲ
ａｉ水素ナトリウム）の存在下でアルコール（例えばメ
タノール）を加えることにより開裂させることができる
。
前述しに一連の反応は、上述したように式（■）のイミ
ダゾールから出発する多くの別経路を包含する。したが
って本発明の特徴として更に上記定義の式（Ｉ）の化合
物の製法のために上記定義の式（Ｖｌ）の化合物を１段
またはそれ以上でＮ−結合水素を−ｘ−Ｚ基で置き換え
る試薬と反応させることからなる一般的製法（Ｅ）を提
供するものである。
以下に本発明を実施例により説明する。温度は℃で表示
されている。′乾燥しｔ；“の用語は硫酸マグネシウム
での乾燥を意味する。薄層クロマトグラフィー（ｔ、１
．ｃ、）はシリカプレート上で実施された。カラムクロ
マトグラフィーはシリカ（Ｍｅｒｃｋ　７７３４）上で
実施されそしてフランシュカラムクロマトグラフィー（
ＦＣＣ）はシリカ（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）上で実施さ
れた。高性能液体クロマトグラフィー（ｈ、ｐ、１．ｃ
、）は特記しない限りゾルパックス（Ｚｏｒｂａｘ）　
ＮＨ，カラム上でｌ［された。
下記の溶媒系が溶離剤として使用されＩ；。系Ａ−酢酸
エチル：シクロヘキサン；系Ｂ−酢酸エチル：ヘキサン
、以下の略語が用いられている。
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、　ＤＭＳＯ−ジメチルス
ルホキシド：エーテル−ジエチルエーテル；ＤＭＦ−ジ
メチルホルムアミド。
中間体　１ ５−（４−フルオロフェニル）−４−ｙユニルー２−ト
リフルオロメチル−ＩＨ−イミダゾール 不純な２−７’ロモー２−（４−フルオロフェニル）−
１−フェニルエタノン（１３，０７９）およびトリフル
オロアセトアミジン（５，００ｇ）を含有する混合物を
、窒素下でそして撹拌しながら６０＠で１９時間加熱す
る。更に、トリフルオロアセトアミジン（２，００ａ）
を加えそして更に３時間後に、混合物を室温に冷却しそ
してクロロホルム／メタノールに溶解し、溶離剤として
系Ａ（１：　９）を使用してＦＣＣにより精製して、淡
賞色の固体として標記化合物（４，６ｈ）を得る。δ（
ＤＭＳＯ−ｄａ）７．１６および７．２−７．６（ｔ、
　Ｊ９Ｈｚおよびｍ、芳香族プロトン）　、１３．９０
（ｂｓ、　ＮＨ）　。
中間体　２ ４．５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−）リフル
オロメチル−ＩＨ−イミダゾール 氷酢酸（２００ｍＱ）中の１．２−ビス（４−フルオロ
フェニル）エタン−１，２−ジオン（１０，２３ｇ）、
トリフルオロアセトアルデヒドエチルアセタール（１７
，５９）および無水の酢酸アンモニウム（３２ｇ）を、
７０時間加熱還流する。冷却した溶液を、蒸発しそして
残留物を、過度の起泡を避けるように注意しながら、酢
酸エチル（Ｉｌｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウムとの
間に分配する。有機溶液を、飽和水性炭酸水素ナトリウ
ムで、水溶液が中性〜塩基性になるまで洗滌し、次に乾
燥しそして濾過する０回転前発によって淡オレンジ色の
固体（１５，９１９）を得、これを溶離剤としてシクロ
ヘキサン系Ｂ（３ニア）を使用してＣＣによって精製し
て、白色の固体として標記化合物（１０，７８９）を得
る。λｗａｘ（ＥｔＯＨ）　２５２．４　（１２，８３
０）、２５６．６　（１３，１２０）および２６４．４
ｎｍ　（ｔ　１２，０８５）−中間体　３ （ａ）　（Ｅ）　−３−（５（４）−（４−フルオロフ
ェニル）−４（５）−フェニル−２−トリフルオロメチ
ル−ＩＨ−イミダゾール−１−イルツー２−プロペンニ
トリル トリエチルアミン（乾燥した、０．５８＋＜１）を、窒
素下室温で、ＤＭＦ（４ｍ１２）中の５−（４−フルオ
ロフェニル）−４−フェニル−２−トリフルオロメチル
−ＩＨ−イミダゾール（５７６訳９）、２．３−ジブロ
モプロピオニトリル（５２４ｍ＋９）および無水の炭酸
カリウム（２６０１０９）の混合物に加える。
得られた溶液を、室温で４日撹拌する０反応を、飽和水
性塩化ナトリウム（５０嘗ａ）で中止し、ジクロロメタ
ン（×５）で抽出し次に乾燥する。溶剤を除去して褐色
の液体（２，２２８９）を得、これを、溶離剤として系
Ａ（１７９）を使用してＦＣＣによって精製して、白色
の固体として標記化合物（２８７！１９）を得る。νｗ
ａｘ（ＣＨＢｒｓ）　２２３０ｃｍ−’（Ｃ１Ｎ）。
（ｂ）　（Ｅ）−３−（４，５−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−２−トリフルオロメチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−２−プロペンニトリル 中間体３ａの製造について記載した方法によって、ＤＭ
Ｆ　（１！Ｊ＋Ｑ）中の４．５−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−２−）リフルオロメチル−ＩＨ−イミダゾー
ル（３，０４５９）　、２．３−ジブロモプロピオニト
リル（５，３３９）、無水の炭酸カリウム（３，１ｇ）
およびトリエチルアミン（５，２１１１＜１）から、暗
褐色の残留物を得、これを、系Ａ（溶離剤５００１１Ｉ
＜１当り酢酸エチル５％づつ増加する５〜１０％）によ
る勾配溶離使用してＦＣＣで精製して、白色の固体とし
て標記化合物（１，４４９９）を得る。ν＋ｍａｘ（Ｃ
ＨＢｒ　ｓ　）２２２９ｃｍ−’　（ＣＡＮ）。
中間体　４ （ａ）　（Ｅ）　−３−（５（４）　−（４−フルオロ
フェニル）−４（５）−フェニル−２−トリフルオロメ
チル−ＩＨ−イミダゾール−１−イルツー２−プロペナ
ール ジイソブチルアルミニウム水素化物（ジクロロメタン中
Ｉ　Ｍ、　０．７ｍＱ）を、窒素下チー７８°のジクロ
ロメタン（５寓Ｑ）中の（Ｅ）−３−（５（４）−（４
−フルオロフェニル）−４（５）−フェニル−２−トリ
フルオロメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イルツー２
−プロペンニトリル（２０１１１９）の溶液に加える。
得られた混合物を、−７８＠で１．５時間撹拌する０反
応を、飽和水性塩化アンモニウムで中止し、ジクロロメ
タン（Ｘ４）で抽出し次に乾燥する０回転蒸発によって
、黄色の残留物（２０７１１９）を得、これを、溶離剤
として系Ａ（１：　９）を使用してＦＣＣによって精製
して、明るい褐色の固体として標記化合物（１８５１１
９）を得る。　ｙ　、ａｘ（ＣＨＢｒｓ）２７４０およ
び２８５０　（アルデヒドのＣ−）（）および１７００
ｃＩＩ−’　（Ｃ−０）。
（ｂ）　（Ｅ）−３−（４，５−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−２−）リフルオロメチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル〕−２−・プロペナール 中間体４ａの製造について記載した方法によって、乾燥
ＴＨＦ（１５ｍｆｆ）中の（Ｅ）−３−（４，５−ビス
（４−フルオロフェニル）−２−１−リフルオロメチル
−ＩＨ−イミダゾール−１−イル〕−２−プロペンニト
リル（４８４１１９）およびジイソブチルアルミニウム
水素化物（２，２篇ｇ）から、褐色のゴム状物（０，５
３ｐ）を得、これを、溶離剤として系Ａ　（１：　４）
を使用してＦＣＣにより精製して、黄色の固体として標
記化合物（２６３ｍｅ）を得る。
ｙ　□ｘ（ヌジョール）１６９２ｃｍ−’（Ｃ寓０）。
中間体　５ ５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−４−フェニル−ＩＨ−イミダゾール 酢酸アンモニウム（５，０９）を含有する酢＃（２５冨
ａ）および酢酸無水物（３ｍＱ）中の１−（４−フルオ
ロフェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（
１，０９）の撹拌溶液に、イソブチルアルデヒド（０，
５９）を加えそして反応混合物を１１Ｏ＠に２時間加温
する。混合物を、０＠の水性水酸化アンモニウムに添加
しそして沈降した固体をか過によって集め、それから順
次にエーテルおよび水で洗滌し、次に真空乾燥して標記
化合物（１，０９ｇ）を得る。λｍａｘ（ＥｔｏＨ）２
５２（９，５５０）および２８７．８ｎ＋ｕ　（ｔ　１
１．８７０）。
中間体　６ ４．５−ビス（４−フルオロフェニル）　−２−（１−
メチルエチル”）−１Ｈ−イミダゾール酢酸アンモニウ
ム（２４，０８ｇ）を含有する酢酸（２００＋１２）中
の１．２−ビス（４−フルオロ７エ二ル）エタン−１，
２−ジオン（１０，９９９）の撹拌溶液に、イソブチル
アルデヒド（４，２２９）を加える。
反応混合物を、１００”で２時間、室温で６０時間およ
び１００＠で更に３時間撹拌する混合物を、蒸発乾固し
次に得られた固体を、酢酸エチル（４００ｍｆｆ）に溶
解する。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ　
４００！１１２）　、水（３００嘗Ｑ）で洗滌し、乾燥
し次に蒸発して標記化合物（１０，６４９）を得る。
λｎ、ｘ　（Ｅｔｏｕ）　２５０．０　（９，３９７）
および２８４．４ｎ＋。
（ｔｌｌ、５１６）。
中間体　７ （ａ）メチル（Ｅ）−３−（５（４）−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−４（５）−フ
ェニル−ＩＨ−イミダゾール−１−イルツー２−プロペ
ノエート 乾燥ＴＨＦ（２５ｍＱ）中の不純な５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−フェニル
−ＩＨ−イミダゾール（１，３１９）の溶液に、メチル
プロピオレート（２，００ｍＱ）を加えそして得られた
混合物を、窒素下で撹拌しながら、６５時間加熱還流す
る。反応混合物を、室温に冷却しそして次に溶離剤とし
て系／’、（１：６）を使用してＣＣにより精製して、
標記化合物（０，９５９）を得る。ｙ　ｗａｘ（ＣＨＢ
ｒｓ）１７１４ｃｓ＜−’（Ｃ−０）。
（ｂ）メチル（Ｅ）−３−（４，５−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミ
ダゾール−１−イルツー２−プロペノエート 中間体７ａの製造について記載した方法によって、４．
５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−メチル
エチル’）−１８−イミダゾール（２，００９）および
メチルプロピオレート（２，５５ｇ）から、オレンジ色
の固体を得、これを、溶離剤として系Ａ（３：　１７）
を使用してＦＣＣにより精製して、白色の固体として標
記化合物（１，１９４９）を得る。λ＋ｓａｘ（ＭｅＯ
Ｈ）２４８−４（２２，１８０）および３００（ｉｎｆ
）ｎｍ　（ｔ　９．４１０）−中間体　８ （ａ）　（Ｅ）　−３−（５（４）　−（４−７ルオｏ
　７　エニＡ、　）−２−（１−メチルエチル）−４（
５）−フェニル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル〕−２
−プロペノール 窒素下で−７８１の乾燥ジクロロメタン（２５ｍ（２）
中のメチル（Ｅ）−３−（５（４）−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−４（５）−フェ
ニル−１Ｍ−イミダゾール−１−イルゴー２−プロペノ
ニー）　（０，９３９）の溶液に、ジイソブチルアルミ
ニウム水素化物（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、３．１
８ｍ１２）を加える。混合物を、−７８＠で２時間撹拌
し次に室温に加温する０反応混合物を、−７８°に再冷
却しそして更に撹拌しながらジイソブチルアルミニウム
水素化物（３−１８ｍａ）を加える。　０．７５時間の
後に、反応混合物を室温に加温し、飽和水性塩化アンモ
ニウムで反応を中止しそしてジクロロメタンで抽出する
。抽出液を合し、乾燥し次に蒸発して黄色の固体を得、
これを、溶離剤として系ＡＣ２：　３）を使用してＣＣ
によって精製して、灰白色の結晶性の固体として標記化
合物（０，７８９）を得る。
ｙ−ａｘ　（ＣＨＢｒｓ）　３６００および３６７０ｃ
ｍ−’　（０−Ｈｓｔｒｅｔｃｈ）。
（ｂ）　（Ｅ）−３−Ｃ４，５−ビス（４−フルオロ７
二二ル）−２−（１−メチルエチル）−ＬＨ＝イミダゾ
ール−１−イルツー２−プロペノール 中間体８ａの製造について記載しｔ；方法によって、メ
チル（Ｅ）−３−（４，５−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−２−（ｉ−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール
ーイル〕−２−プロペノエート（１，１５０９）および
ジイソブチルアルミニウム水素化物（ジクロロメタン中
Ｉ　Ｍ　、　６．０２ｔＱ）から、白色の固体を得、こ
れを、溶離剤として系Ａ（２：３）を使用してＦＣＣに
より精製して、白色の固体として標記化合物（０，８６
６９）を得る。
λ、ａｘ（９６８６Ｂ、　ＥＬＯＨ）２５５．２（１２
，０５０）および２４３．２（１ｎｆ）　　ｎｕ　　（
ｔ　　１０．９１５）−中間体　９ （ａ）　（Ｅ）　−３−［５（４）　−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−４（５）−７
二二ルーＩＨ−イミダゾール−１−イル〕２−プロペナ
ール ジクロロメタン（８０ｔＱ）中の（Ｅ）−３−（５（４
）−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−４（５）−フェニル−ＩＨ−イミダゾール−１−
イルツー２−プロペノール（０，７７９）の撹拌溶液に
、酸化マンガン（■）　（１１，３８９）を加える。１
時間後に、反応混合物を枦遇しそして消費した酸化マン
ガン（ＴＶ）を、順次に、系Ａ（１：　ｌ）および酢酸
エチルで洗滌する。炉液を蒸発して、灰白色の結晶性の
固体として標記化合物（０，５５９）を得るｅ　ｙｍａ
ｘ（ＣＨＢｒ３）　１６８２ｃｍ−’（Ｃ・０）。
（ｂ）　（Ｅ）−３−（４，５−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１８−イミダゾ
ール−１−イルツー２−プロペナール 中間体９ａの製造について記載しｔ；方法によって、（
Ｅ）−３−（４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
イルツー２−プロペノール（０，３０１９）および酸化
マンガン（ｒＶ）　（２，１０１ｔ）から、黄色の固体
を得、これを、溶離剤として系Ａ　（２＝　３）を使用
してＦＣＣにより精製して、白色の固体として標記化合
物（０，２２５９）を得る。
λｗａｘ（Ｅｔｏｕ）２６０．０（２０，０５０）およ
び２８９．２（ｉｎｆ）ｎｍ（（１０，８９０）。
中間体　１０ （ａ）メチル（±’）−（Ｅ）−７−（５（４）−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４
（５）−フェニル−ＩＨ−イミダゾール−１−イルツー
５−ヒドロキシ−３−オキン−６−ヘプテノエート 窒素下−３１のＴＨＦ　（２ｍＱ）中の水素化ナトリウ
ム（油中の６０％分散液、０．１８９、乾燥ＴＨＦ（２
Ｘ１０ｍｆｆ）で洗滌した）のスラリーに、アセト酢酸
メチル（０，２１ｍｆｆ）を加える。５分後に、ｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ％１．３１ｍりを加
えそして得られＩ；溶液を、−３＠でｌθ分撹井する。
　ＴＨＦ（９鳳Ｑ）中の（Ｅ）−３−（５（４）−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４
（５）　−ｙエニルーＩＨ−イミダゾール−１−イルツ
ー２−プロペナール（０，５４９）を、−３＠のア七ト
酢酸メチルジアニオン溶液にカニユーレで導入する。−
３＠で０．５時間後に、冷却浴を除去しそして更に１０
分後に、混合物を００に再冷却しそして飽和水性塩化ア
ンモニウム（５０冨ａ）で反応を中止する。溶液をジク
ロロメタン（５０ｍ！Ｘ４）で抽出し次に抽出液を合し
、乾燥し次に蒸発して褐色の油を得る。この物質を、溶
離剤として系ＡＣ２：　３）を使用してＣＣにより精製
して、淡黄色の結晶性の固体として標記化合物（０，４
７９）を得る。λ１ｉａｘ（ＥｔＯＨ）２４５（ｉｎｆ
Ｘ１５，２７０）、２５７（ｉｎｆ）　（１３，４７０
）、２６５（ｉｎｆ）ｎｍ（ｔ　Ｌ２．７０４）＊（ｂ
）メチル（±）−（Ｅ）−７−（４，５−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１８−
イミダゾール−１−イルツー５−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−６−へブテノエート 中間体１０ａの製造について記載しｔ；方法によって、
（Ｅ）−３−（４，５−ビス（４−フルオロフェニル’
）−２−（１−メチルエチル）−１）１−イミダゾール
−１−イルツー２−プロペナール（０，１００９）　、
アセト酢酸メチル（０，０２８ｍ（１）　、乾燥ＴＨＦ
（３Ｘ　３　ｍＧ）で洗滌した水素化ナトリウム（０，
０３１９）およびｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．
４Ｍ　、　０．２６ｍＱ）から、暗オレンジ色の油を得
る。これを、溶離剤として系Ａ　（２：　３゜１：ｌ）
を使用してＦＣＣによって精製して、オレンジ色の固体
として標記化合物（０，０５４ｇ）を得る。Ｒｆ（系Ａ
　　２　：　３）　０．１８゜（ｃ）メチル（±）−（
Ｅ）−７−（５（４）−（４−フルオロフェニル）−４
（５）−フェニル−２−トリフルオロメチル−ＩＨ−イ
ミダゾール−１−イルツー５−ヒドロキシ−３−オキソ
−６−へブテノエート 中間体１０ａの製造について記載した方法によって、（
Ｅ）−３−（５（４）−（４−フルオロフェニル）−４
（５）−フェニル−２−トリフルオロメチル−１）１−
イミダゾール−１−イルツー２−プロペナール（０，１
７ｇ）から、褐色の残留物（２３７１１１９）を得る。
これを、勾配溶離（溶離剤５００ｍｆｆ当り酢酸エチル
１％づつ増加する３０−３５％の系Ａ）を使用してＦＣ
Ｃにより精製して、淡黄色のゴム状物としてメチル（±
）−（Ｅ）−７−（５−（４−フルオロフェニル）−４
−フェニル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イルツー５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−
ヘプテノｘ−）　（８１，７ｔｇ）を得る。　　ｙｍｍ
ｘ（ＣＨＢｒｓ）３５８６（ＯＨ）、１７４２（エステ
ルＣ−０）および１７１３ｃｓｚ−’（ケトンＣ−０）
　。
後の７ラクシヨンは、明るい褐色の固体としてメチル（
±）−（Ｅ）−７−（４−（４−フルオロフェニル’）
−５−フェニル−２−トリフルオロメチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−１−イルツー５−ヒドロキシ−３−オキソ−
６−ヘプテノニー）　（８７，７ｍ５）を与える。　ｙ
　ｗａｘ（Ｃ）ＩＢｒ３）３５６８（ＯＨ）、１７４２
　（エステルＣ・０）および１７１３ｃ冨−１（ケトン
Ｃ＝Ｏ）　。
（ｄ）メチル（±）−（Ｅ）−７−（４，５−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−トリフルオロメチル−ＩＨ
−イミダゾール−１−イルツー５−ヒドロキシ−３−オ
キソ−６−ヘプテノエート 中間体１０ａの製造について記載した方法によって、（
Ｅ）−３−（４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−
２−トリフルオロメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）−２−プロペナール（０，２５３ｇ）から、褐色の
残留物（０，３６３９）を得る。このものを、溶離剤と
して系Ａ（３０→４０％）を使用してＦＣＣによって精
製して、麦わら色に着色した固体として標記化合物（２
１２，４ｍ＋９）を得る。　ｙ　□ｘ（ＣＨＢｒｓ）３
５８５（ＯＨ）、１７４２　（エステルのＣ・０）およ
び１７１３ｃ１１−’　（ケトンのＣ・０）。
中間体　１１ （ａ）　３−　（４，５−ビス（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−
１−イルツー２−プロペナール窒素下乾燥ＴＨＦ中の４
．５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−１８−イミダゾール（４９２冨ｇ）の溶液
に、プロピオールアルデヒド（０，９７ｍ０）を加えそ
して反応混合物を加熱還流する。更に、２時間の間に、
プロピオールアルデヒドを少量づつ（３ｘ　１．１９）
加える。反応混合物を、濃縮しそして深赤色の残留物を
、溶離剤として系ＡＣ１：　４）を使用してＦＣＣによ
って精製して、灰白色の固体としておよび幾何学的異性
体のＩ　：　ｌＷ合物として標記生成物（３９８１９）
を得る。δ（ＣＤ（Ｉ２ｓ）　９．４８　（ｄ。
ＩＨ，Ｊ７．５Ｈｚ、　　シスＣＨＯ）　、９．４０　
（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ７．５Ｈｚ。
）　５　シスｃＨｏ）　、７．５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ１
５Ｈｚ、　　）　ランスＣＨ＝ＣＨＣＨＯ）、７．４５
−６．８５　（ｍ、　１７Ｈ，芳香族プロトンおよびシ
スＣＨ＝ＣＨＣＨＯ）、　５．９８（Ｌ、　ＩＨ，Ｊ７
．５Ｈｚ。
シ：Ｌ　ＣＨ１＝ＣＨＣＨＯ）、５．６３（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ１５および７．５Ｈｚ。
トランスＣＨ−ＣＨＣＨＯ）、３−２５　（ｓｅｐ　ｔ
ｅ　ｔ　＋　ＩＨ＊　Ｊ７Ｈｚ　＋トランス異性体のＣ
Ｈ（ＣＨｓ）ｚ）、３．０５（ｓｅｐｔｅｔ、ＩＨ。
Ｊ７Ｈｚ、シス異性体のＣＨ（ＣＨｎ）ｔ）。
Ｃｂ）　（Ｅ）−３−（４，５−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−ＬＨ−イミダゾ
ール−１−イル〕−２−プロペナール 乾燥ＴＨＦ（１５冒ｇ）中の４．５−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミ
ダゾール（２００ｍｙ）およびプロピオールアルデヒド
（トルエン中の７５％溶液、Ｏ，１５ｍｆｆ）の溶液を
、窒素下で２４時間加熱還流する。残留物をアセトンに
溶解しそしてシリカゲル上に吸収させ、溶離剤として石
油エーテル（沸点４０〜６０°）／酢酸エチル（２：１
）を使用してＣＣにより精製して、淡黄色の固体として
標記化合物（８４！１９）を得る。δ（ＣＤＣＱｓ）、
１．４９　（ｄ、　ＪＩ＝７Ｈｚ、■、ＣＨ）、３．２
５（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ・７Ｈｚ、　Ｍｅ、（Ｉ）、５
．６７　（ｄｄ、　Ｊ−１５Ｈｚ、　７Ｈｚ、　ＣＨ−
ＣＨ・ＣＨＯ）、６．９５および７．１０〜７．６０（
ｔ、　Ｊ・９Ｈｚおよびｍ、　ＣＨ・ＣＢ−ＣＨＯおよ
び芳香族プロトン）　、９．４０　（ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ
、　ＣＨ鍵ＣＨ−ＣＨＯ）。
中間体　１２ （Ｅ）−３−（４，５−ビス（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イルツー２−プロペナール 四塩（１素（１５０ｍａ）中ノＥ　：　Ｚ（１：　ｌ）
混合物としての３−（４，５−ビス（４−フルオロフェ
ニル’）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダソ
ール−１−イル）−２−プロペナール（３９０！＋９）
の溶液に、沃素（０，１ｇ）を加えそして反応混合物を
２００Ｗ−タングステンランプヲ使用して１８時間加熱
還流する。この時間の後に、活性炭（６ｇ）を加えそし
て加熱を更に１時間つづける。混合物を枦遇しそして得
られた淡黄色の溶液を蒸発して、くすんだ白色の固体と
して標記化合物（３８４富ｇ）を得る。このもの°の分
光特性は、中間体１１ａについて前述した分光特性と一
致する。
中間体　１３ （ａ）　（ｓ）　−１−ヒドロキシ−１，１，２−）す
７　エコルー２−イル（３Ｓ、　Ｅ）−５−（４，５−
ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルツー３窒素下ロキ
シ−４−ペンテノエート窒素下室温で乾燥ＴＨＦ（８ｍ
ｆｆ）中のマグネシウム片（５８ｍｇ）の懸濁液を１．
２−ジブロモエタン（０，２１ｍｇ）で処理することに
よって、臭化マグネシウムの溶液を製造する０次に、反
応フラスコを、マグネシウムが溶解するまで、超音−波
浴中におく０次に、乾燥エーテル（１６＋ｍｆｆ１）を
加えそして混合物を一７５°に冷却する。窒素下３°の
乾燥Ｔ！（Ｆ　（１，０５冨Ｑ）中のジイソプロピルア
ミン（０，４２諺Ｑ）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中１．５Ｍ、　２０ｍｇ）の溶液で処理する。
　１０分後に、この溶液を、窒素下−７５＠の乾燥丁Ｈ
Ｆ（４ｍ１２）中の（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１，１，
２−）ジフェニルエト−２−イルアセテート（４００１
１９）の懸濁液にカニユーレ導入する０次に、混合物を
、３＠に加温してオレンジ色の溶液を得る。
この溶液を、−７５＠に冷却しそして前述した臭化マグ
ネシウム混合物にカニユーレ導入する。
更に１．５時間後に、混合物を−１１０”に冷却しそし
て乾燥ＴＨＦ（６ｍ１２）中の（Ｅ）−３−（４，５−
ビス（４−フルオロフェニル’）−２−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−イミダノール−１−イル）２−プロペナ
ール（４２３１１ｇ）の溶液を、流下するようにして加
える。更に２時間後に、飽和塩化アンモニウム水溶液（
ｌ　ｍｆｆ）を加えそして更に塩化アンモニウム溶液（
５翼Ｉ２）を加えたときに混合物を一７５＠に加温する
。温度が１５″に達したときに、混合物を更に塩化アン
モニウム溶液（３０ｍｆｆ）でうすめそして酢酸エチル
（３ｘ３０諺ｎ）で抽出する０合した抽出液を水（３０
ｍｇ）で洗滌し、乾燥し次に蒸発して麦わら色に着色し
た泡状物（８９８冨ｇ）を得る。溶離剤として系Ａ（１
：　２）を使用してＦＣＣで精製して、白色の固体とし
て標記化合物（７２５１１９）を得る−　ｗ　ｗａｘ（
ＣＨＢｒｎ）２９７２（ＯＨ）、１７２７ｃｍ−亀（Ｃ
−０）、　（プロトンＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析によっ
て測定してｓｓ　：　５Ｒ−９３：　７）　。
（ｂ）　（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１，１，２−トリフ
ェニルエト−２−イル（３ｓ、　Ｅ）−５−（４，５−
ビス（４−フルオロフェニル’）−２−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルツー３−ヒドロ
キシ−４−ペンテノエート 窒素下３°の乾燥ＴＨＦ（３０ｉ１ｇ）中の乾燥ジシク
ロヘキシルアミン（２，４９＋ＩＱ）の溶液を、ｎ−ブ
チルリチウムの溶液（ヘキサン中１．５５Ｍ、　８．０
６ｍｇ）で滴加旭理する。２５分後に、溶液を、窒素下
−４０″の乾燥ＴＨＦ（６０嘗Ｑ）中の（Ｓ）−１−ヒ
ドロキシ−１，１，２−トリフェニルエト−２−イルア
セテート（１，８２８９）の撹拌懸濁液および洗液（１
０冨Ｑ）に滴下するようにしてカニユーレ導入する。
添加完了時に、混合物を３°に加温する。２０分後に、
溶液を一４０°に冷却しそして３°の乾燥ＴＨＦ（３５
ｍｇ）中の（Ｅ）−３−（４，５−ビス（４−フルオロ
フェニル）　−２−（１−メチルエチル）−１）Ｉ−イ
ミダゾ−・ルーｌ−イルツー２−プロペナール（１，７
６２ｇ）の溶液および洗液（５寓Ｑ）で滴加処理する。
４時間後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
（２０ｉ＊ｆｆ）で処理しそして加温する０次に水（２
００曹Ｑ）を加えそして混合物を酢酸エチル（３Ｘ　１
００ｓ＋ｆｆ１）で抽出する１合した抽出液を乾燥し次
に蒸発し、そして、溶離剤として系Ａ（７：３）を使用
してＦＣＣにより精製して、明るい褐色の泡状物として
標記化合物（３，２３４９）を得る。　　ｙ　ｍａｔ　
（ＣＨＢｒｓ）　２９７１（ＯＨ）、１７２９ｃｍ−’
　（（ＩＩＯ）、　（ＮＭＲによって測定して５Ｓ＝Ｓ
Ｒ・９３ニア）。
中間体　１４ メチル（３Ｓ、　Ｅ）−５−（４，５−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イルツー３−ヒドロキシ−４−ペンテ
ノエート メタノール（３０履Ｑ）中の（Ｓ）−１−ヒドロキシ−
１，１，２−）ジフェニルエト−２−イル（３Ｓ、　Ｅ
）−５−（４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２
−（ｌ−メチルエチル）−１８−イミダゾール−１−イ
ル）−３−ヒドロキシ−４−ペンテノエート（３，ｌ１
ｇ）の撹拌懸濁液を、メタノール（２０薦ａ）中のナト
リウム（ｌ　１Ｏｓｎ）の溶液およびメタノール洗液（
２ｘ５冨Ｑ）で処理する。得られたオレンジ色の溶液を
、室温で２．５時間撹拌し次に反応混°合物を濃縮する
。これを、ジクロロメタン（１５０ｓ＋ｆｆ）に溶解し
そして溶液を、水（５０ｍ１２）および食塩水（２Ｘ　
５０ｍｊ２）で洗滌する。
合した洗液をジクロロメタン（５０＋＋１２）で抽出し
そして合した有機相を乾燥し次に蒸発して淡黄色の固体
（３，１３９）を得る。これを、溶離剤として系Ａ　（
１：　ｌ）を使用してＣＣにより精製して、白色の結晶
性の固体として標記化合物（１，５８８９）を得る＊ν
Ｉｌ＆Ｘ（ヌジョール）　１７３８ｃｍ−’（Ｃ・Ｏ）
。
中間体　１５ １．１−ジメチルエト−１−イル（５Ｓ、　Ｅ）　−７
−〔４，５−ビス−（４−フルオロフェニル）−２−（
ｌ−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルツ
ー５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテノエート 窒素下３″′で乾燥シクロヘキサン（１５，６ｒｆｆ）
中の乾燥ジイソプロピルアミン（０，７７ｍＱ）の溶液
Ｃｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．５５Ｍ。
３．５４ｍ（１）　　を滴下して処置した。１５分後七
−酢酸プチル（０，７４＋ｘ４）を流加した。３０分後
この混合物を窒素下３＠で１５分かけて乾燥ＴＨＦ（７
，８Ｗρ）中のメチル（３Ｓ、　Ｅ）−５−（４，５−
ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−ＩＨ−イミダゾール−１−イルツー３−ヒドロキ
シ−４−ペンテノエート（３３４１１９）にカニユーレ
で導入した。１時間後この混合物を水性飽和塩化アンモ
ニ９ム溶液（３，５冨ａ）でクエンチし、次に水で希釈
した０次にこの混合物を酢酸エチル（３ｘ　２０ｍ（２
）で抽出した。抽出物を合わせ乾燥させ、ガム状固体（
５１８ｍｇ）となるまで蒸発させ、エーテル（４Ｗρ）
次いでシクロヘキサン（４Ｗρ）で処理しそして水浴中
で冷却した。固体を集め、洗浄し、乾燥させて標記化合
物を白色粉末Ｃ２３９ｐ）として得た。δ（ＣＤＣＬ）
　１．４１　（ｄ。
Ｊ７．５Ｈ２，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）り、１．４６（ｓ
、　９Ｈ，Ｃ（ＣＨり１）、２．５９（ｄ、　Ｊ７．５
）１ｚ、　２Ｈ，Ｃ（ＯＨ）ＣＨｍＣＯ）、３．０２　
（ｂｓ。
ＩＨ，ＯＨ）　、３．１４　（ｓｅｐｔｅｔ、　　Ｊ７
．５Ｈｚ、　　ＩＨ。
−ＣＨ（ＣＨＩ）り、３．３５　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｔＣ
ＯＪ）、４．６３（ｍ。
ＩＨ，ｃＨｏｎ）　、５．３９　（ｄｄ、　　Ｊ１４お
よび７Ｈｚ、　　１８゜Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ）　、　６
．７０（ｄ、　Ｊ１４Ｈｚ、　ＩＨ，Ｎ−ＣＨ寓ＣＨ−
Ｃ）、６．９０および７．１０　（２ｔ、　Ｊ９Ｈｚ、
各２Ｈ，４−フルオロフエニルのＣ−３およびｃ−５７
’ロトン）、７．１７−７．４７　（■、　４Ｈ，４−
フルオロフェニルのＣ−２およびＣ−６プロトン）、ま
たエノール型の痕跡も存在していた。δ値；　１．５２
　（ｓ。
−Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）、４．５１　（ｍ、　ＣＨＯＨ）　
、４−８９　（ｓ、　Ｃ（ＯＨ）・ＣＨＣＯ＊）　、５
−３８（ａｄ、Ｊ１４および７Ｈｚ、−Ｎ−ＣＨ−ＣＢ
）、６．６４　（ｄ、　Ｊ１４Ｈｚ、　ＮＣＰＣＨ）　
、キラル）ＩＰＬｃでは鏡像異性体の他には何も検出さ
れなかった。原記化合物（５６１９）が第２の群（ｃｒ
’ｏｐ）としても得られｊ；。
中間体　１６ （２ｓ、　４Ｒ，Ｅ）　４．５−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−１−（（４−メチル−１，３−ジオキサン−
２−イル）エチニル）−２−（１−メチルエチル’）−
１Ｈ−イミダゾール トルエン（１３０璽Ｉ２）中の（Ｅ）−３−（４，５−
ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル”）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルツー２−プロペ
ナール（２，０１ｇ）　、ｐ　−トルエンスルホン酸モ
ノ水和物（０，３１６ｇ）および（Ｒ）−（−）−ブタ
ン−１，３−ジオール（９８％、１．３７ｇ）の混合物
を、Ｄｅａｎ−５Ｌａｒｋ　）ラップを使用して、２０
時間加熱還流する。混合物を、濃縮して約３０１１ρと
なし次に溶離剤として系Ａ（１：　４）を使用してＦＣ
Ｃにより精製して、白色の固体として標記生成物（１，
７Ｂｙ）を得る。ａ　（ＣＤ（Ｉ２ｚ）　１．２３　（
ｄ、　Ｊ６Ｅｚ。
３Ｈ，ｃｎｓｃｎ−ｏ）、１．４２（ｄ、　　Ｊ７Ｈｚ
、　６Ｈ，（ＣＨ３）ｔｃＨ）、１．５５−１．８　（
ｍ、　２Ｈ，ＯＣＲ（ＣＨｍ）ＣＨ＊ＣＨ＊Ｏ）　、３
．２０（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ７Ｈｚ、　１Ｂ、　（ＣＨ
ｓ）ｘｃＨ）、３．７−３．９　（ｍ。
２Ｈ，ＣＭＬＯ）　　、　４．０５−４．１６　（飄、
　　ＩＨ，０−Ｃ！Ｌ（ＣＬ））、４．９５　（ｄ、　
　Ｊ５Ｈｚ、　　１８．　　ＣＨ−ＣＨＣＨ（０）＊）
、　５．３２（ｄｄ。
Ｊ１５および５Ｈｚ、　　ＩＨ，ＮＣＨ−ＣＨ）　、６
．７６　（ｄｄ、　　Ｊ１５およびｌＨｚ、　ＬＨ，Ｎ
ＣＲ−ＣＨ）、６．８９　（ｔ、　Ｊ９Ｈｚ、　２Ｈ。
４−（４−フルオロフェニル）のＣ−３ｊ；よびＣ−５
プロトン）　、７．１１　（ｔ、Ｊ９Ｈｚ、２Ｈ，５−
（４−フルオロフェニル）のＣ−３８よｌ／Ｃ−５プロ
トン）、７．３９および？、２７（２ｄｄ、　Ｊ９およ
びＨｚ、　４１．両方の４−フルオロフェニルのＣ−２
およびＣ−６プロトン）。
中間体　１７ メチル（５Ｓ、　１’Ｒ，（Ｅ））７−　（４，５−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）　−５−（３−ヒ
ドロキシ−１−メチルプロポキシ）−３−オキソ−６−
へブテノエート 窒素下−７８＠の乾燥ジクロロメタン（７０鵞Ｑ）中の
（２Ｓ、　４Ｒ，Ｅ）　４．５−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−１−（（４−メチル−１，３−ジオキサン−
２−イル）エチニル）−２−（１−メチルエチル）−１
Ｈ−イミダゾール（１，８４１９）　、２．６−ジ−ｔ
−ブチルピリジン（９７％、１．０３ｇ）および１．３
−ビス（トリメチルシロキシ）−１−メトキシブタ−１
，３−ジヱン（６，７７９）の混合物に、四塩化チタン
（ジクロロメタン中ＩＭ、１７．８冨Ｑ）を急速に滴下
する。１時間撹拌した後に、メタノール（１０藁Ｑ）を
加えそして反応を−７８８で飽和水性塩化アンモニウム
で中止する。室温に加温した後、有機溶液を分離しそし
て飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗滌する０合しｔ；水
溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にしそして
ジクロロメタン（４回）で抽出する０合したジクロロメ
タン溶液を乾燥しそして蒸発して褐色の液体（３，３６
７ｇ）を得る。溶離剤として系Ａ（１：ｌ）を使用して
ＦＣＣにより精製して、標記生成物（４１３，３ｎｇ（
ＴＬＣ（系Ａ　　ｌ　：　ｌ）　Ｒｆ　Ｏ，１？）およ
び油（２，５４６９）　（ＴＬＣ（系Ａ　　ｌ　：　ｌ
）　Ｒｆ　Ｏ，６６）を得る。この油を、ＴＨＦ（２０
蛮Ｑ）に溶解する。ＴＨＦ（１０ｍＧ）中のテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中Ｉ　Ｍ、　１６
−６＋ｍ（１）および酢酸（９９８１１９）の混合物を
、室温で加える。３０分後に、反応混合物を飽和水性炭
酸水素ナトリウムで塩基性にする。酢酸エチル（４回）
で抽出して、乾燥後、褐色のゴム状物（２，４３ｐ）を
得る。溶離剤として系Ａ（１：　１）を使用してＦＣＣ
によって精製して、褐色の固体として標記化合物（１，
３９６９）を得る。
（ａ　）ｒ　ＣＥｔＯＡｃ中Ｃ−１，２２）−１８６ａ
　　ｖ　ｗａｘ（ＣＨＢｒ３）３６２０および３５３０
（ＯＨ）、１７４２　（エステルカルボニル）および１
７１２ｃｓ＋−’　（ケトカルボニル）、λｗａｘ（Ｍ
ｅＯＨ）　　２４４．４ｎｍ　　（ｔ　　１４．５２６
）−中間体　１８ メチル（５Ｓ、　Ｅ）−７−（４，５−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イルツー５−ヒドロキシ−３−オキソ
−６−へブテノエート 窒素下室温で乾燥ジクロロメタン（１，５ｍＣ）中のメ
チル（５Ｓ、　１’Ｒ，（Ｅ））　７−　（４，５−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−１）１−イミダゾール−１−イル〕−５−（３−ヒ
ドロキシ−１−メチルプロポキシ）−３−オキソ−６−
ヘプテノニー）　（５０，６重ｇ）および炭酸水素ナト
リウム（無水、３８１ｍ１ｇ）の混合物に、粉末状の１
．１．１−）す（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ
−１，２−ベンズヨードキンルー３（ＩＨ）−オン（８
７１１９）を加える。２時間撹拌した後に、混合物をエ
ーテル（２０ｍＱ）でうすめそして飽和水性チオ硫酸ナ
トリウムで反応を中止する。有機溶液を分離しそして水
溶液をエーテル（３回）で抽出する０合したエーテル溶
液を乾燥しそして蒸発してゴム状物（５４，３１１９）
を得る。溶離剤として系Ａ（１：　ｌ）を使用してシリ
カゲルを通して濾過して、黄色のゴム状物（３７，６１
１９）を得る。この粗生成物を乾燥ジクロロメタン（１
，’５ｗｌ１２）に溶解しそして窒素下０°に冷却する
。粉末状のジベンジルアンモニウムドリフルオロアセテ
ート（２２ｍ５＋）を加えそして９０分撹拌する。混合
物を、水（２０＋ａりおよびエーテル（３０ｍ１２）で
うすめ、有機溶液を分離し、水（３Ｘ　３０ｍｃ）で洗
滌し次に乾燥する。溶剤を除去して明るい褐色のゴム状
物（４３，６禽ｇ）を得る。
溶離剤として系Ａ（１：　１）を使用した分取用ＴＬＣ
（ワットマンＰＫ６Ｆ）によって、明るい褐色のゴム状
物として標記生成物（１１，５禦ｇ）を得る。
ＴＬＣ（系Ａ　　Ｉ　：　ｌ）　ＲＦ　０．２２−　Ｃ
ａ’ｌ：　（ＥｔＯＡｃ中Ｃ−１，１３）　−５，３°
、（キラルＨＰＬＣにより５ＩＲ−９５，５）　。
中間体　１９ （ａ）５−（４−フルオロフェニル）　−２−（１−メ
チルエチル）−４−（４−ピリジニル。
−ＩＨ−イミダゾール１′−オキシド ２０″のりｏｏホルム（２１！！ａ）中の５−　（４−
フルオロフェニル’）−２−（１−メチルエチル）−４
−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール（０，２８
９）の撹拌溶液に、ｍ−クフロ過安息香酸（５０％、０
．１７９）を１５分にわたって少量づつ加える。撹拌を
２０＠で３時間つづける。混合物をエーテルでうすめ、
飽和水性重炭酸ナトリウムで洗滌し、乾燥し次！＝蒸発
乾固する。残留物を、溶離剤としてクロロホルムおよび
メタノール（１０：ｌ）の混合物を使用してＣＣにより
精製して、標記化合物（０，１２ｇ）を得る。δ（ＣＤ
Ｃら’）　１０．３０（ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、７．９２
　（ｄ、　２１．　Ｊ８Ｈｚ、ピリジンのＣ−２８よび
Ｃ−ａプロトン）　、７．４６　（ｄ、　２Ｈ。
Ｊ８Ｈｚ、　　ピリジンのＣ−３およびＣ−５プロトン
）、７．４０　（ｄｄ、　２Ｍ、　Ｊ９および５Ｈｚ、
　　ｐ−フルオロフェニルのＣ−２およびｃ−６７’ロ
トン）、７、ｌＯ（ｔ、　　２Ｈ，Ｊ９Ｈｚ　　ｐ　−
フルオロフェニルのＣ−３およびＣ−５プロトン）　、
３．１１　（ｓｅｐｔｅｔ。
ＩＨ，Ｊ７Ｈｚ、　Ｃ！ＩＣＣＨｓ’）ｓ）、１．４１
　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ７Ｈｚ。
ＣＨ（ｃｎｓ）ｔ）。
（ｂ）５−（４−フルオロフェニル）　−２−（１−メ
チルエチル’）−４−（３−ピリジニル）−ＩＨ−イミ
ダゾール１′−オキシド 中間体１９ａの製造について記載した方法によって、５
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−４−（３−ピリジニル）−ＩＨ−イミダゾール（２
，８９）から、標記化合物（１，２ｇ）を得る。δ（Ｃ
ＤＣ１ｈ）１０．５１（ｓ、　１Ｂ、　ＮＨ）、８．２
２　（ｓ、ＩＨ，ピリジンのｃ−２プロトン）、７−９
５　（！ｌ、　　ＩＨ，ピリジンのＣ−６プロトン）、
７．５０　（ｍ、ＩＬ　　ピリジンのＣ−３プロトン）
、７．１２　（＋、　２Ｂ、ｐ−フルオｏ　ｙ　！　ニ
ル（７）　Ｃ−２オよびＣ−６プロトン）　、６−９８
　（ｔ、　　２Ｈ，Ｊ９Ｈｚ。
ｐ−フルオロフェニルのＣ−３８よびＣ−５プロトン）
、３．１０　（ｓａｐｔｅｉ、　１Ｂ、　Ｊ７Ｈｚ、　
ＣＢ（ＣＨｓ）ｓ）、１．３９　（ｄ、　６Ｂ、　Ｊ７
Ｈｚ、　（Ｉ（ＣＨｓ）＊）。
中間体　２０ （ａ）メチル（Ｅ）−３−（５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−４−（４−ピリジニ
ル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル〕−２−プロペノエ
ート　１　／−オキシド、（Ａ）およびメチル（Ｅ）−
３−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル”）−５−（４−ピリジニル）−ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イルツー２−プロペノエート１′−オキシ
ドＣＢ） Ｗ　素工−２０”　ｆ）　乾ｔｌｋ　ＴＨＦＣ２０ｍ（
１）中の５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−４−（４−ピリジニル）−１８−イミダ
ゾール１′−オキシド（０，６８ｇ）の懸濁液に、カリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．
５Ｍ、　５．８ｍｊ２）　ヲ加える。　−２０”ｔ’０
．５１１間ｆｉ拌した後に、溶液を０６に加温し次にメ
チルグロピオレート（２ｍ１２）を加える。混合物を２
０”に加温しそしてこの温度に２時間保持する０次に溶
離剤として酢酸エチル、石油エーテル（沸点４０−６０
＠）およびメタノール（５：５：ｌ）の混合物を使用し
てＣＣにより精製する。初期のフラクションから、標記
化合物（ＢＸｏ、１２ｇ）が得られる。
δ（ＣＤＣｆｆｉ　ｓ　）、８．２５　（ｄ、　２Ｈ，
Ｊ６Ｈｚ、　　ピリジ７１７）Ｃ−２＃Ｊ：びＣ−６プ
ロト’／”）　、７．８１　（ｄ、　ＩＬＪ１５Ｈｚ、
　　ＮＣＨ−ＣＢ）　、？、００（ｔ、　２Ｈ，Ｊ９１
１ｚ、　　ｐ　−フルオロフェニルのｃ−３およびＣ−
５７’ロトン）　、　５．４８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ１５Ｈ
ｚ、　ＮＣＲ−ＣＢ）、３．７５（ｓ。
３Ｈ＋　　Ｃ０ｔＣＨｓ）　、３．２２　（ｓｅｐｔｅ
ｔ、　　ＩＨ，Ｊ７Ｈｚ。
ＣＨ（ＣＨ３）り、１−４５　（ｄ、６Ｈ，Ｊ７Ｆｌｚ
、ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ）−後のフラクションから、標記化
合物（ＡＸｏ、３０９）が得られる。δ（ＣＤＣＱｓ）
、８．０２　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　６　Ｈｚ。
ピリジンのＣ−２８よびＣ−６プロトン）、７．７４（
ｄ、　ＩＨ，Ｊ１５Ｈｚ、　ＮＣＲ＝ＣＨ）、５．３２
（ｄ、　ＩＨ，Ｊ１５Ｈｚ。
ＮＣＨ−ＣＨ）、３．７１（ｓ、　３Ｈ，Ｃｏ、ＣＨ，
）、３．２３（ｓｅｐｔｅｔ。
ＩＨ，Ｊ７Ｈｚ、　（Ｉ（ＣＨｓ）ｘ）　、１．４５　
（ｄ、　６Ｈ，Ｊ７Ｈｚ。
ＣＨ（ＣＨ３）り− （ｂ）メチル（Ｅ）−３−（５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−４−（３−ピリジニ
ル−ＩＨ−イミダゾール−１−イルツー２−プロペノエ
ート、１′−オキシド、（Ａ）およびメチル（Ｅ）−３
−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−５−（３−ピリジニル）−ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イルツー２−プロペノエート、１′−オキシド
、（Ｂ）中間体２０ａの製造について記載した方法によ
って、５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール１′−オキシド（０，８ｇ）から、初期のフラクシ
ョンから標記化合物（ＢＸｏ、２ｇ）を得る１、δ（Ｃ
ＤＣ（ｉ＊）、８．２７　（ｍ、　ＩＨ，ピリジンのｃ
−６プロトン）、８．１５　（ｍ、　　１８．　　ピリ
ジンのＣ−２プロトン）　、７．７９　（ｄ、ＬＨ，Ｊ
１５Ｈｚ。
ＮＣＲ−ＣＨ）、６．９８　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ９Ｈｚ、
　４−フルオロフェニルのＣ−３およびＣ−５プロトン
）　、５．４２（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ１５Ｈｚ、　ＮＣＲ
−ＣＨ）　、３．７５　（ｓ、　３Ｂ。
Ｃｏ、ＣＭ、）、３．２２（ｓｅｐｔｅｔ、　ＩＨ，Ｊ
７Ｈｚ、　Ｃ０（ＣＨｘ）ｘ）、１．４６　（ｄ、　６
８．　Ｊ７Ｈｚ、　ＣＭ（ＣＨｓ）＊）、後のフラクシ
ョンは、標記化合物（Ａ）　（０，２２ｇ）を与える。
δ（ＣＤＣａ、）、８．４５（ｍ、　ＩＨ，ピリジンの
Ｃ−２プロトン）、８．０２　（＋、　ＩＨ，ピリジン
のＣ−６プｏｌ−ン）、７．７３　（（！、　ＩＨ，Ｊ
１５Ｈｚ、　ＮＣＨ−ＣＨ）、５．３１（ｄ。
ＩＨ，Ｊ１５）１ｔ、　ＮＣＨ−Ｃ焦）、３．７３　（
５，３Ｂ、　Ｃ０ｔＣＨｓ）、３．２２　（ｓｅｐｔｅ
ｔ、　　ＩＨ，Ｊ７Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨｍ）＊）　、１．
４４（ｄ、６Ｂ、Ｊ７Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨｓ）ｓ）−中間
体　２１ （Ｅ）−３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル’）　−４−（４−ピリジニル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イルツー２−プロペノール 窒素下−７８°でトルエン中のメチル（Ｅ）−３−（５
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−４−（４−ピリジニル）−１８−イミダゾール−１
−イル〕−２−プロペノエート１′−オキシド（０，２
２ｇ）の撹拌懸濁液を、ジイソブチルアルミニウム水素
化物（トルエン中１．５Ｍ　、　０．８ｍＭ）　テ処理
する。混合物を一４０＠で１時間撹拌し、次に０＠に加
温する０次に水（１ｍ１２）および酢酸エチル（２０ｍ
Ｑ）を添加する。０．５時間撹拌した後、有機層を分離
し、食塩水で洗滌し、乾燥し次に蒸発乾固する。残留物
を、溶離剤として酢酸エチル、石油エーテル（沸ａ　４
０−６０”　）およびメタノール（５：５：２）の混合
物を使用してＣＣによって精製して、標記化合物（０，
０５９）を得る。δ（ＣＤＯｆｆｓ）　８．３９　（■
、２Ｈ，ピリジンのＣ−２３よびＣ−６プロトン）、６
．６０　（ｄ、　ＩＨ。
Ｊ１５Ｈｚ、　ＮＣＨ−ＣＨ）、５．５８（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ１５および６Ｈｚ　。
ＮＣＲ−Ｃ！Ｌ）、４４−１８（、２Ｈ，ＣＨｔＯＨ）
、３．１７（ｓｅｐｔｅｔ。
ＩＨ，Ｊ７Ｈｚ、　ＣＨ（ＣＨｓ）＊）、１．４２（ｄ
、　６Ｈ，Ｊ７Ｈｚ。
ＣＢ（ＣＨｓ）ｉ）− 中間体　２２ （Ｅ）−３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル’）−４−（３−ピリジニル）−１８
−イミダゾール−１−イルツー２−プロペノール 窒素３＠でジクロロメタン（３１１ｆｌ）中のメチル（
Ｅ）−３−（５−（４−フルオロフェニル）−２（ｌ−
メチルエチル）−４−（３−ピリジニル）−１８−イミ
ダゾール−１−イル〕−２−プロペノエート１′−オキ
シド（０，１８９）を、ジイソブチルアルミニウム水素
化物（トルエン中１．５Ｍ、　０．９４重ｇ）で処理す
る。混合物を、０″で１時間撹拌し次に水（Ｉ　ＭＯ’
）で反応を中止しそして酢酸エチルで抽出する。抽出液
を、食塩水で洗滌し、乾燥し次に蒸発する。残留物を、
溶離剤として酢酸エチル、石油エーテル（沸点４０−６
０＠）およびメタノール（１０：　１０：　３）の混合
物を使用してＣＣにより精製して、標記化合物（０，０
５９）を得る。δ（ＣＤＣＬ）　８．６０　（ｍ、　Ｉ
Ｈ，ピリジンのＣ−２プロトン）　、８．４８　（＋ｅ
、　　ＩＨ，ピリジンのＣ−６プロトン）　、７．８１
　（ｍ、ＩＨ，ピリジンのＣ−３プロトン）　、６．６
３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ１５Ｈｚ。
ＮＣＲ−Ｃｌ）　、５．５６　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ１
５および６Ｈｚ　。
ＮＣＲ−（Ｉ）、４−１８　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚＯＨ
）、３．１７（ｓｅｐｔｅｔ。
１８、　　Ｊ７Ｈ２，ＣＨ（ＣＨ３）り、１．４２（ｄ
、　　６Ｈ，Ｊ７Ｈｚ。
ＣＨ（ＣＨｓ）＊）− 中間体　２３ （Ｅ）オヨび（Ｚ）−３−（４，５−ビス−（３−りｏ
ｒｙフェニル）−２−）リフルオロメチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−１−イルツー２−プロペン酸メチルエステル 窒素下３°で乾燥ＤＭＦ　（５ｍｕ）中の水素化ナトリ
ウム（油中の６０％懸濁液、０．１４５９、乾燥ンクロ
ヘキサン（３Ｘ　５　＊Ｑ）で洗滌した）のスラリーに
、４．５−ビス（３−クロロフェニル）−２−トリフル
オロメチル−ＩＨ−イミダゾール（０，９９８９）を加
える。　１０分後に、乾燥ＤＭＦ（４ｍ１２）中の３−
クロロ−２−プロペン酸メチルエステル（トルエン中８
０％、２．０４４９）を加えそして得られた溶液をｌＯ
Ｏ＠に２０時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、
飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍ＜１）で反応中止
しそしてエーテル（３×３０ｍｆｆ）で抽出する０合し
た抽出液を、乾燥しそして蒸発して明るい褐色の固体（
１，４３９）を得る。
これを、溶離剤として系Ａ（３：１７）を使用してＣＣ
によって精製して、淡黄色の固体として２：ｌの混合物
（１，０４１ｅ）の（Ｅ）−３−（４，５−ビス＜３−
９０ロフエニル）−２−トリフルオロメチル−ＩＨ−イ
ミダゾール−１−イル〕２−プロペン酸メチルエステル
（Ｒｒ　　Ｏ，３８（系Ａ　３：１７）；δ（ＣＤＣｆ
ｌｓ）値は、３．７５（ｓ、　Ｃｏ、■）、５．６６（
ｄ、Ｊ　　１５　Ｈｚ、ＮＣＲ−ＣＨ）、７．７３（ｄ
、Ｊ　　１５　　Ｈｚ。
ＮＣＲ−ＣＨ）　全包含すル〕オヨび（Ｚ）−３−（４
，５−ビス（３−クロロフェニル）−２−トリフルオロ
メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル〕２−プロペン
酸メチルエろチル〔Ｒｒ　Ｏ，３２（系Ａ３：１７）；
　δ（ＣＤＣ（Ｉｓ）値は３．６１（ｓ、　Ｃｏ、Ｍｅ
）、６．１３（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ、　ＮＣＨＢＣＨ）　、
６．８９　（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ、　ＮＣＨ：ＣＨ’）を包
含する〕を得る。
中間体　２４ （±）−（Ｅ）−１−（４，５−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１８−イミダゾ
ール−１−イル）−１，５−へキサジエン−３−オール 窒素下０°の乾燥ＴＨＦ（７冨１２）中の（Ｅ）−３−
〔４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチルエチル’）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−
２−プロペナール（４３０冨ｇ）の溶液に、アリルマグ
ネシウムクロライドＣＴＨＦ中２Ｍ。
０．８６富ａ）を加える。混合物を、０°で２．５時間
撹拌し次に飽和水性塩化アンモニウムで反応中止する。
エーテル（４回）で抽出して、乾燥および回転蒸発後、
粗生成物（４６６ｍｇ）を得る。溶離剤として２０％そ
れから３０％系Ａを使用したＦＣＣは、白色の固体とし
て標記生成物（３３１，９冨９）を与える。　Ｒｆ　Ｏ
，４１（系Ａ　　１　：　１　）−ｖ　ｗａｘ（ＣＨＢ
ｒ３）３５８７ｃｍ−”（ＯＨ）。
中間体　２５ （±）−エリスロ／スレオ−（Ｅ）−１−（３−ブロモ
−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾリル）−４−（４
，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−メチ
ルエチル’）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−３−
ブテンー２−オール 窒素下室温で水（０，５ｍＱ）を含有する酢酸エチル（
１０ｗｆｆ）中の（±）−Ｅ−１−（４，５−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１
８−イミダゾール−１−イル）−１，５−ヘキサジエン
−３−オール（１８７，３１Ｑｇ）および炭酸水素ナト
リウム（４４０１ｇ）の混合物に、ジブロモホルムアル
ドキシム（１４５ｍｇ）を加える。反応混合物を、室温
で２３時間撹拌する。有機溶液を分離しそして回転蒸発
して黄色のホーム状物（３０８ｍ＋９）を得る６次に溶
離剤として３０％、４０％それから６０％系Ａを使用し
てＦＣＣによって、１１のジアステレオマー比の黄色の
固体として標記化合物（２０ｇ璽ｇ）を得る。Ｒｒ　　
Ｏ，２５（系Ａ１　：　ｌ　）　−ｙ　ｓａｗ　（ＣＨ
Ｂｒｓ）　３５８７（ＯＨ）、１６６７ｃｍ−’（イミ
ダゾール！バンド）。
中間体　２６ （±）−エリメロ／スレオ−（Ｅ）−１−（４，５−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−２−（メチルエチル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−４−（４，５−ジヒ
ドロ−３−メトキシ−５−インキサゾリル）−１−ブテ
ン−３−オール メタノール（２ｍｆｆ）中の（±）−エリメロ／スレオ
−（Ｅ）−１−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロ−５−
インキサゾリル）　−４−（４，５−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−２−（＋−メチルエチル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イルツー３−ブテン−２−オール（５１
，６鳳９）およびリチウムメトキシド（２４１９）の混
合物を、２．５時間加熱還流する。反応を、水（２０ｓ
＋Ｑ）で停止し、エーテル（４回）で抽出しそして乾燥
し、次に溶剤を除去して白色の固体（４４，３１１９）
を得る。溶離剤として系Ａ　（１：　ｌ）を使用した分
取用ＴＬＣは、透明なゴム状物として標記化合物のｌ：
ｌ−ジアステレオマー混合物（４１，２１１９）を与え
る。このものは、室温で放置すると白色の固体になる。
Ｒｒ　Ｏ，１６（系Ａ１：ｌ）。
中間体　２７ （±）−（Ｅ）−１−（４，５−ビス（４−フルオロ７
エ二ル”）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イルツー３−ヒドロキシ−１−ヘキセン−
５−オン 窒素下−７８＠で乾燥？１１Ｆ　Ｃ２０ｍＡ）中のリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ
溶液、４．１冨Ｑ）の溶液に、乾燥アセトン（２７５μ
ｍ）を加える。２５分後に、乾燥ＴＨＦ　（１５ＷＩ２
）中の（Ｅ）−３−（４，５−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−２−（ｌ−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イルツー２−プロペナール（８８１冨ｇ）の溶
液を、１０分にわたって滴下する。撹拌を、−７８°で
２５分つづけ、次に反応を飽和環化アンモニウム水溶液
（２５鳳ａ）で停止しそして室温に加温する０層を分離
しそして水性相を酢酸エチル（２Ｘ　５０ｍｆｆ）で抽
出する０合した抽出液を、乾燥しそして蒸発して白色の
固体（１，０９ｇ）を得る。
溶離剤として系Ａ（１：　１）を使用したＦＣＣによっ
て、白色の固体（７０９，６１１９）として標記化合物
が得られる。　ａ　（ｃｏｃ１２．）　７．３５−７．
４５および７．２０−７．２９　（２ｍ、　４Ｈ，４−
フルオロフェニルのＣ−２およびＣ−６プロトン）、７
．ＩＯおよび６．９０　（２１゜４）１．　４−フルオ
ロフェニルのＣ−３およびＣ−５プロトン）　、Ｊ・９
Ｈｚ）　、６．７０　（ｄ、ＩＨ。
ＮＣＨ−Ｃ）ＩＣ）Ｉ、　Ｊ−１３，７Ｈｚ）１．５．
２６　（ａｄ、　ＩＬ　ＮＣ）ｌ−ＣＨＣＨ，Ｊｌ−１
３，７Ｈｚ、　　６．３Ｈｚ）　　、　４．５８（ａ、
　　ＩＨ，ＮＣＨ璽ＣＨＣす、３．１５（＠、　２１（
、（、Ｈ（ＣＨｓ）ｎおよびＯＲ）、２．５０（ｍ、　
２Ｂ、　ＣＨ（ＯＨ）Ｃ！！ｊＣ（０））　、２．１５
（ｓ、　３Ｂ。
ＣＨｓＣ（０）ＣＨｓ）、　１．４０　　（ｄ、　　６
Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ）＊、　　Ｊ雪７．５Ｈｚ）　＠ 実施例　ｌ メチル（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチルエチル）−４−フェニル−ＩＨ−イミダゾール−
１−イル〕−６−へブテノエートおよびメチル（±）−
エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−５−フェニル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル〕−６
−へブテノエート 窒素下室温のＴＨＦ　（０，７ｔＱ）中のトリエチルポ
ラン（ＴＨＦ中Ｉ　Ｍ　、　’０．１４ｍ＜１）の溶液
に、乾燥メタノール（０，２６ｍｎ）を加えそして得ら
れた混合物を室温で１時間撹拌し次に−７８６に冷却す
る。
ＴＨＦ　（６ｍｆｆ１）中（７）メチル（ｆ）−（Ｅ）
−７（５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−４（５）−フェニル−ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イルツー５−ヒドロキシ−３−オキソ−６
−へブテノエート（０，０５０９）を加えそして混合物
を、１時間撹拌する。硼水素化ナトリウム（０，００５
９）を加えそして一７８°で５時間撹拌しｔ；後、反応
を飽和水性塩化アンモニウム（５ｍｊ２）で停止しそし
て得られた混合物を一夜室温に加温する。混合物を、水
（２０ｍ１２）でうすめそして酢酸エチル（５Ｘ　２０
ｍｇ）で抽出する。抽出液を乾燥しそして蒸発して無色
のフィルムを得る。これをメタノール（３０ｍＣ）から
４回共淋させて、無色のフィルムとして標記化合物（０
，０５８ｇ）を得る。
Ｒｆ（系Ａ　　２　：　ｌ）　０．３２．δ（ＣＤＣΩ
ｓ）　、１．３−１．６（＋ｅ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｘＣ
Ｈ（ＯＨ））、１．３８（ｄ、　　Ｊ１１７Ｈｚ。
（ＣＨ３）＊ＣＨ）　、２．３７−２．４７　（ｍ、　
Ｃ）ｌｔｃＯｔｃＨｓ）、３．１３（ｓｅｐｔｅｔ、　
　ＪＩＩ７Ｈｚ、　　（ＣＨ３）ＩＣ！り、３．７１　
（ｓ。
ＣＨｘＣＯ＊ＣＨｓ）　　、　４．０３−４−２０　（
ＩＩ、ＣＨＩＣＢ（ＯＨ）ＣＭＩＣｏＩＣＨｉ）、４．
３０−４．４３　（ｍ、　ＣＨＩＩＣＨＣＨ）、５．２
３−５．３６（ｍ。
ＣＢ−ＣＨＣＨ）、　６．６２（ｄ、　　Ｊ菰１４Ｈｚ
、　　ＣＨ露ＣＨＣＨ）　　、　６．８Ｂ。
７．０６および７．１１−７．４６　（２ｔ、　　Ｊ・
９Ｈｚ、　　および１゜芳香族プロトン）。
実施例　２ ナトリウム（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒド
ロキシ−７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−４−７二二ルーＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル〕−６−へブテノエートおよびナトリウム
（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（４−フルオロフェニル’）−２−（１−メチ
ルエチル）−５−フェニル−ＩＨ−イミダゾール−１−
イル〕−６−へブテノエート 窒素下、ＴＨＦ（ｌ　ｍｎ）中のメチル（±）−エリス
ロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（５（４）−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−４（５）−フェニル−１）１−イミダゾール−ｌ−イ
ル〕−６−へブテノエート（０，０１３７９）の撹拌溶
液に、水性水酸化ナトリウム（０，１Ｍ、　０．２９ｍ
１２）を加える。０．５時間後に、混合物を水（２０ｍ
ｇ）でうすめそして得られた溶液をエーテル（２０ｍａ
Ｘ２）で抽出する。水性相を枦遇しそして次に凍結乾燥
して褐色の固体として標記化合物（０，０１４９）を得
る。δ（Ｄ！Ｏ）　１．２−１．８　（０１゜ＣＨ（Ｏ
Ｈ）Ｃ！Ｌ＊Ｃ１（ＯＨ））、１．３５（ｄ、　Ｊ＊７
Ｈｚ、　（ＣＨｓ）＊ＣＨ）、２．１７−２．３０（ｍ
、　Ｃ４ｔＣＯ＊Ｎａ）、３．２７（ｓｅｐｔｅｔ、　
Ｊ−７Ｈｚ。
（ＣＨｓ）＊ＣＨ）、３．４９−３．７５（ｍ、　ＣＨ
ＣＨ，Ｃ０ｘＮａ）、４．２６−４．４１　　（ｍ、　
　（Ｉ−ＣＨＣ）り、　５．４３−５−５８　　（ｍ、
　　ＣＨｗ−ＣＨＣＢ）、６．７４（ｄ、　Ｊ鯵１４Ｈ
ｚ、　ＣＨ−ＣＨＣＨ）、６．９８．７．１４および７
．１６−７．４７（２ｔ、　ＪＩ−９Ｈｚ、　８よび菖
、芳香族プｏ）ン）。
実施例　３ メチル（±）−エリスロー（Ｅ）−７−（４，５−ビス
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−３，５−ジヒドロ
キシ−６−へブテノエート窒素下室温のＴＨＦ　（１，
７ｔＱ）中のトリエチルポラン（ＴＨＦ中Ｉ　Ｍ、　０
．３６諷１りの溶液に、メタノール（乾燥した、０．３
５Ｗｆｆ）を加えそして１時間撹拌する６次に溶液を、
−７８＠に冷却しそしてＴＨＦ（４麿Ｉ２）中のメチル
（±）−（Ｅ）−７−（４，５−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１８−イミダゾ
ール−１−イルツー５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−
ヘプノエー　ト（０，０５２９）を加える。混合物を、
１時間撹拌し、その後硼水素化ナトリワム（０，００５
９）を加える。−７８°で６時間撹拌した後、反応混合
物を酢酸エチル（ＩＯ！ＩＱ）でうすめそして−７８°
で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｆｆ）で反応を
停止する。混合物を一夜室温に加温し、次に酢酸エチル
（５Ｘ　２０ｍｍ）で抽出しそして乾燥する。
回転蒸発によって残留物を得、これをメタノール（４Ｘ
　３０ｍ１２）と共沸してオレンジ色のフィルムとして
粗生成物を得る。溶離剤として系Ａ（２：ｌ）を使用し
てＦＣＣにより精製して、透明な無色のフィルムとして
標記化合物（０，０４６９）を得る。　Ｒｆ（系Ａ　　
２　：　ｌ）０．２０．　　δ（ＣＤ（Ｉ２ｓ）ｌ−３
−１，８（ＩＩ、　　ＣＨ（ＯＨ）ＣＢＩＣＨ（ＯＨ）
）、　１．４０　　（ｄ、　　Ｊ嘗７Ｈｚ。
（ＣＨ３）ＩＣＨ）、２．４４　（ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、
　ＣＨｘＣＯ！Ｍｅ）、３．１３（ｓｅｐｔｅｔ、　　
Ｊ・７Ｈｚ、　　（ＣＨｓ）ｘｃＨ）、３．７３（ｓ、
　Ｃｏ、Ｍｅ）、３．８−４．０（ｂｓ、ＣＢ（Ｏ）１
）ＣＨｚＣＨ（ＯＨ））、　４．１０−４．２１　　（
冒。
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，Ｃ０ｄＪｅ）、４．３７−４．４６
（ｍ、ＣＨ１＝ＣＨＣＨ（ＯＲ））、５．３１（ｄｄ、
　Ｊ−１５および５Ｈｚ、　ＮＣＨ−ＣＨＣＨ（Ｏ）り
、６．６６（ｄｄ、　　Ｊ−１５および２Ｈｚ、　ＮＣ
Ｈ−ＣＨＣＨ（ＯＨ））、６．９０および７．０９（２
ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　４−フルオロフェニルのＣ−３お
よびＣ−５プロトン）、７．０３−７．１２および７．
３５−７．４４　（２ｍ、　　４−フルオロフェニルの
Ｃ−２およびＣ−６プロトン）。
実施例　４ ナトリ９ム（±）−エリスロー（Ｅ）−７−（４，５−
ビス（４−フルオロフェニル”）−２−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルツー３．５−ジ
ヒドロキシ−６−へブテノエート窒素下ＴＨＦ　（０，
５ｍ＜＋）中のメチル（±）−エリスロー（Ｅ）−３，
５−ジヒドロキシ−７−（４，５−ビス（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル〕−６−へブテノニー）　（０，０４
４９）の撹拌溶液に、水性水酸化ナトリウム（０，１Ｍ
、　０．８４ｍｍ）を加える。０．６時間後に、溶液を
回転蒸発してすべての有機溶剤を除去する。残留水溶液
を、水（１０ｍｍ）でうすめそしてエーテル（４Ｘ２０
冨Ｑ）で抽出する。水性相を濾過し、濃縮（約５ｍ１２
）Ｌそして一夜凍結乾燥してベージュ色の固体として標
記化合物（０，０３７９）を得る。λｗａｘ　（ｐＨ６
緩衝液）　２４９．８ｍｍ（ｇ　１１．９５０）　；δ
（ＤＭＳＯ−ｄ＠）１．０−１．５０（ＩＩ、　ＣＨ（
ＯＨ）（ＩＩＣＨ（ＯＲ））　、１．３０　（ｄ、　Ｊ
・７Ｈｚ。
（ＣＨ３）ＩＣＨ）、１．７０−１．８２および１．９
４−２．０３　（２■。
ＣＨｘＣＯｔＮａ）、３．１６（ｓｅｐｔｅｔ、　　Ｊ
−７Ｈｚ、　　（ＣＨ３）ＩＣ！Ｌ）、３．４７−３−
６０　　（ｍ、　　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｘＣＯｔＮａ）、
４．１３−４．２３（Ｉｌ、ＣＨ−ＣｕＯ焦（ＯＨ））
、５−１５−５．２８（ｂｓ、　Ｏ！Ｌ）、５．４８（
ｄｄ、　Ｊ−１５および５Ｈｚ、　ＮＣＨＩＩＣＨＣＨ
（ＯＨ））、６．５５（ｄ。
Ｊ−１５Ｈｚ、　ＮＣＨ−ＣＨ（ＯＨ））、７．０６お
よび７．２２−７．４２（ｔ　。
Ｊ＝９Ｈｚおよび■、芳香族プロトン）。
実施例　５ １．１−ジメチルエト−１−イル（３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）　
−７−（４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２（
ｌ−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエート 窒素下室源の乾燥ＴＨＦ（１６ｍＭ）および乾燥メタノ
ール（４膳ａ）の溶液を、トリエチルポラン（ＴＨＦ中
１．０Ｍ、２．３２ｍｆｆ）の溶液で処理する。　　Ｉ
ｌｌ？藺後に、混合物を、＋　７８”に冷却しそしてＴ
ＨＦ（４：　１　）中の１．１−ジメチルエト−１−イ
ル（５５，Ｅ）　−７−（４，５−ビス（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−５−’ヒドロキシー３−オキソ−
６−ヘプテノエート（１，０７５９）の溶液（１５ｍｍ
）および溶液（５８１１’）で処理する。更に一７５＠
で１時間後に、混合物を硼水素ナトリウム（８８票ｇ）
で処理する一２’／を時間後に、混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液（２ｍ１２）で反応を停止しそして加温
させる。混合物を水（ｌｏｏｍ（＋）でうすめそして酢
酸エチル（３Ｘ　７０ｓ＋１２）で抽出する１合した抽
出液を、乾燥し次に蒸発しそして残留物をメタノール（
３Ｘ　３０ｉｅＱ）と共沸する。これは、淡黄色の固体
（１，０７６９）を与える。これを、エーテル−シクロ
ヘキサンから結晶化させて、白色のふわふわの結晶とし
て標記化合物（７３９１９）を得る。δ（ＣＤＣＱ３）
　　１．３−１．６５（謂、　　２Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
ＨＩＣＨ（ＯＨ））、１．４０（ｄ、　Ｊ７Ｈ！、　６
Ｈ，−ＣＤ（ＣＨｓ）ｚ）、１．４６（ｓ、　９Ｈ，−
Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）　、２．３５（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ、　２
Ｈ。
ＣＨ，ＣＯ，Ｒ）、３．１５　（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ７
Ｈｚ、　ＬＨ，−Ｃ！！（ＣＨ３）り、３．７７．３．
８１（２ｓ、　２Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｘＣＨ（ＯＨ）
）、４．１２（ｓ、　　ＩＨ，ＣＢ（ＯＨ）ＣＨＩＣｏ
り、４．４２（ｍ。
ＩＨ，＝ＣＨＣ）１（ＯＨ）（Ｉｉｆｆｉ−）、５．３
０（ｄｄ、　Ｊ１４および７Ｈｚ　。
１Ｂ、　　Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−）　、６．６７（ｄ、　　
Ｊ１４Ｈｚ、　　１１．　　Ｎ−Ｃ！！−ＣＨ−）、６
．９０および７．０９　（２ｔ、　Ｊ９Ｈｚそれぞれ２
Ｈ。
４−フルオロフェニルのＣ−３およびｃ−５７’ロトン
）　、７．２−７．４３（＠、　４Ｈ，４−フルオロフ
ェニルのＣ−２およびＣ−６プロトン）。
５Ｈ施例　６ ナトリウム（３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）−７（４，５−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ
−６−へブテノエート エタノール（５ｉ＋１２）中の１．１−ジメチルエト−
１−イル（３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）　−７−（４，５−ビス（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテノエート（５１１１９）の溶液を、水酸
化ナトリウム水溶液（０，１Ｍ、　　１　ｍＱ）で処理
しそして透明な溶液を、室温で撹拌する。　１８時間後
に、溶液を濃縮して約１　ｍＱにしそして次に水（２０
ｔＱ）でうすめそして溶液をエーテル（２Ｘ７ｍｊ２）
で洗滌する。溶液を少しだけ蒸発しそして次に凍結乾燥
して白色ふわふわの固体として標記化合物（５２１１９
）を得る。（ｆｆ）ｒ＋１９．５°（ＣＯ，４１，ＨＩ
３）；　　δ（Ｄ、０）１．２０−１．５５．１．５５
−１．８２（ｍ、　　２８．　　ＣＢ（ＯＨ）ＣＨＩＣ
Ｈ（ＯＨ））、１．３４（ｄ、　　Ｊ７Ｈｚ、　　６Ｈ
。
ＣＭ（ＣＨ３）り　　、２．２６（ｄ、Ｊ７Ｈ１，２１
，ＣＨＩＣＯｓＮａ）　　、３．２８（ｓｅｐｔｅｔ、
３７Ｈｚ、ＩＨ，−Ｃ１（ＣＨ，）、）、３．６７（ｍ
。
ｌＨ１鍵ＣＨＣＨ（ＯＲ）ＣＬＣＨ（ＯＨ））　　、４
．３５　（囮、ＩＨ，ＣＨ−ＣＨＣＨ（ＯＨ））、５．
６１（ｄｄ、　Ｊ１４および７Ｈｚ、　Ｉｎ、　ＮＣＨ
”ＣＨＬ）　、６．７５（ｄ、　Ｊ１４Ｈｚ、　　ＩＨ
，ＮＣ！１Ｌ−ＣＨ）、７．０１（ｔ。
Ｊ９Ｈｚ、　２Ｈ，４−フルオロフェニルのＣ−３およ
びＣ−５プロト７）　、６．９１−７．４１（ａ＋、　
　６Ｈ，芳香族）。（キラルＨＰＬＣによって測定して
ＲＳ：５Ｒ−９３ニア）。
実施例　７ メチル（３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）　−７−（４，５−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ
−６−へブテノエート 窒素下室温で、乾燥ＴＨＦ（４ｍｍ）および乾燥メタノ
ール（１ｍＱ）の混合物を、トリエチルポランの溶液（
ＴＨＦ中１．０Ｍ、　０．６冨Ｉ２）で処理する。１時
間後に、混合物を一７８°に冷却しそしてこのジエチル
メトキシポラン溶液の一２ｆＧ　（１，９３ｔＱ）を、
磁気的撹拌下で、メチル（５Ｓ、Ｅ）−７−（４，５−
ビス（４−フルオロフェニル’）−２−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルツー５−ヒドロ
キシ−３−オキンー６−へブテノエート（７３，８１１
，ｇ）に加える。この均質な溶液を、１時間撹拌し、次
に一７８″で粉末状の硼水素ナトリウム（９８％、６．
４諺ｇ）で処理する。４．５時間後に、反応混合物を酢
酸エチルでうすめ、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応
を停止し次に一夜放置して室温にする。有機溶液を分離
しそして水溶液をエーテル（３回）で洗滌する０合した
有機溶液を乾燥しそして蒸発する。残留物をメタノール
（３回）と共沸して褐色のゴム状物を得る。このゴム状
物を、溶離剤として系Ａ（３：２）を使用して、分取用
↑ＬＣに付して褐色のゴム状物として標記化合物（３６
，１ｍｇ）を得る。
〔σπ＋５．３８”（酢酸エチル中Ｃ−１，８６）、δ
（ＣＤＣ（Ｉｓ）１４０（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ、　６Ｈ，−
ＣＨ（Ｃ）！３）り　、１．４−１．８（Ｉｌ。
２Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＩＣＨ（ＯＨ））　、２−４４
　（ｄ、　Ｊ５Ｈｚ、　２Ｈ。
ＣＨｔＣＯｚＣＨ３）、３．１３（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ
７Ｈｚ、　ＩＨ，−ＣＴＡ４（ＣＨＩ）り、３．７３（
ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｘ）　、３．８５（ブロードｓ、　
２Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｓＣＨ（ＯＨ））、４．１５（
ｍ、　ＩＨ，ＣＨ（ＯＨ）Ｃ）ＩｔＣＯｔＣＨｓ）、４
．４２（ｍ、　ＩＨ，−ＣＨＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚ）、５
．３１（ｄｄ、　Ｊ１５および５Ｈｚ、　ＩＨ，ＮＣＲ
−Ｃ）Ｉ−）　、６．６６（ｄｄ、　Ｊ１５および２Ｈ
ｚ、　ＩＨ，ＮＣＨ−ＣＨ−）　、６．９０（ｔ。
Ｊ９Ｈｚ、　２８．４−　（４−フルオロフェニル）の
Ｃ−３およびＣ−５プロトン）　、７．０９（ｔ、　Ｊ
９Ｈｚ。
２Ｈ，５−（４−フルオロフェニル）のＣ−３およびＣ
−５プロトン）、７．２３および７．３９（２ｄｄ。
Ｊ９および６Ｈｚ、　　４８．　４−フルオロフェニル
のＣ−２およびＣ−ａプロトン）。
実施例　８ ナトリウム（３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）　−７−（４，５−ビス
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−１）１−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒド
ロキシ−６−へブテノエート 乾燥ＴＨＦ　（２票Ｑ）中のメチル（３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）
　−７−［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２
−（ｌ−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−３，５−ジヒドロキシ−６−へブテノニー　）　
（３４，４重ｇ）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（
０，ＩＭ　、　０．６６０＋＊Ｉ２）で処理する。５分
後に、溶液を濃縮しそして水性残留物を水（９ｍｆｆ）
でうすめそして溶液を酢酸エチル（４回）で洗滌する。
溶液を簡単に蒸発し次に凍結乾燥して白色ふわふわの固
体として標記化合物（２９，２１１９）を得る＊　Ｃａ
　）ｒ　＋１６−７”（Ｈ３Ｏ中Ｃ−０，４）、　　δ
（ＤｆｆｉＯ）１．２０−１．５５．１．５５１．８５
（ｍ、　２Ｍ、　ＣＭ（ＯＨ）ＣＨＩＣＨ（ＯＨ））　
、１．３４（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ、　６Ｈ，ＣＢ（ＣＭ、）
＊）　、２．２６（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨ，Ｃ
０ＩＮａ）、３．３０（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ７Ｈｚ。
ＩＨ，Ｃ焦（ＣＨｘ）ｔ）　、３．６７（ｓ＋、　、ｌ
Ｈ，ＩＣＨＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚＣ焦（ＯＨ））、４．３
５（ｍ、　　ＩＨ，ＣＨ−ａＣＨＣＨ（ＯＨ））、５．
６１（ｄｄ。
Ｊ１４および７Ｈｚ、　ＩＨ，ＮＣＨ−ＣＨ）、６．７
５（ｄ、　Ｊ１４Ｈｚ。
ＩＨ，ＮＣＲ−ＣＭ）、７．０１（Ｌ、　　Ｊ９Ｈｚ、
　　２１．　４−　（４−フルオロフェニル）のＣ−３
８よ（／Ｃ−５７’ロトン）　、？、１７．４（＋ｓ、
　６Ｂ、芳香族）。
実施例　９ （±）−エリスロ（Ｅ　’）−７−（４，５−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸 乾燥Ｔ）ＩＦ　（１８０ｓｔｆｆ）中の不純なメチル（
±）−エリスロー（Ｅ　’）−７−（４，５−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ
−６−へブテノエート（３，１０９）の撹拌溶液に、水
性水酸化ナトリム（０，１Ｍ、　６６ｍｆｆ）を加える
。
得られた溶液を、室温で０．５時間撹拌し次に約寡へ容
に濃縮する。この溶液を、水（３００ｉ＋（＋）でうす
め次に塩酸（２Ｍ）でｐＨ４に調整する。硫酸アンモニ
ウムを加えそして得られた濁った溶液を、酢酸エチル（
７Ｘ　１００＋＊Ｑ）で抽出する。抽出液を合し、乾燥
し次に蒸発して黄色の固体として標記生成物（３，１３
ｇ）を得る。λｗａｘ（ＣＨｓＣＮ）２７３、Ｏｎ＋ｍ
（ｇ　１１．５９５）−δ（ＣＤＣ（ｌｓ）　１．４２
（ｄ、　３７Ｈｚ。
６Ｈ，（ＣＨｘ）ｔｃＨ）、２−５１（ｄ、　Ｊ６Ｈｚ
、　２Ｈ，ＣＲ２Ｃ０Ｊ）、３．１６（ｓｅｐｔｅｔ、
　Ｊ７Ｈｚ、　ＩＨ，（ＣＨｓ）＊ＣＨ）、４．０５−
４．２６（Ｉｌ、　　ＩＨ，’ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＩＣ０
１Ｍ＋り、　４．４０−４．５１（ｍ。
ＩＨ，（Ｉ−ＣＨＣＦＩ（ＯＨ））　、５．３２（ｄｄ
、　Ｊ１５および５Ｈｚ　。
ＩＨ，ＮＣＨ−ＣＨＣＨ（Ｏ）Ｉ））、６．６８（ｄｄ
、　Ｊ１５および２Ｈｚ　。
ＩＨ，ＮＣＲ−ＣＨＣＨ（ＯＨ））、６．９０および７
．０９（２ｔ、　Ｊ９Ｈｚそれぞれ２Ｈ０４°−フルオ
ロフェニルのＣ−３およびＣ−５プロトン）　、７．１
８−７．３２および７．３２−７．４５　（２ｍ、それ
ぞれ２Ｈ１４−フルオロフェニルのＣ−２およびＣ−６
プロトン）。
実施例　１０ トランス−（Ｅ）−６−（２−（４，５−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−
イミダゾール−１−イル〕−エチニル〕−４−ヒドロキ
シ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン 乾燥ジクロロメタン（１３０＋ｏＱ）中の不純な（±）
−二リスロー（Ｅ）−７−（４，５−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミ
ダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン酸（３，１３９）の撹拌懸濁液を、ｌ−シクロへ
キシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
メト−ｐ−）ルエンスルホネート（５，５９９）で処理
する。２０時間後に、反応混合物を飽和食塩水（２００
ｍ１２）に産前しそして水性相を分離しそしてジクロロ
メタン（２×１００ｍｆｆ）で抽出する。有機相を合し
、乾燥し次に蒸発して褐色の泡状物として粗生成物を得
る。
溶離剤として系Ａ（２：　１）を使用してＦＣＣにより
精製して、灰白色の結晶性固体として標記生成物（１，
４９９）を得る。λａｉｘ（ＣＨｚＣＮ）　２７４．４
Ｈｍ（ｔ　１３，３７３）　；　δ（ＣＤＣ（ｌｓ）　
１５９（ｎ＋、　２Ｈ，ＣＨＣＬＩＣＨ（ＯＨ））　、
１．４１（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨ（ＣＨＩ）り
　、２．０８（ｂｓ、　ＩＨ，ＯＨ）　、２−５６−２
．７８（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｘＣ（弓）、３．１３（ｓｅ
ｐｔｅｔ、　Ｊ７Ｈｚ、　ＩＨ，ＣＨ（ＣＨ３）、）、
４．３３（ｅ。
ＩＨ，ＣＨＩＣＨ（ＯＨ））、５．１３−５．２８（勤
、　ＩＨ，０ＣＨＣＴｏ）、５．２７（ｄｄ、　Ｊ１４
および７Ｈｚ、　ＩＨ，ＣＨ−ＣＨＮ）、６．７５（ｄ
。
Ｊ１４Ｈｚ、　　ＬＨ，ＣＨ＝ＣＨＮ）、６．９０およ
び７．１１　（２ｔ。
Ｊ９）１ｚ、それぞれ２Ｈ１４−フルオロフェニルのＣ
−３およびＣ−５プロトン）、７．１８−７．４５（ｍ
、　４Ｈ。
４−フルオロフェニルのＣ−２およびｃ−６７’ロトン
）。
実施例　１１ （４Ｒ，６Ｓ、Ｅ）−６−（２−（４，５−ビス（４−
フルオロフェニル’）−２−（１−メチルエチル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−エチニル〕−４−ヒド
ロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−オン 再蒸留したＴＨＦ（１，４鳳Ｑ）中の１．１−ジメチル
エ）−１−イル（３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）−７−（４，５−ビ
ス（４−フルオロフェニル’）−２−（１−メチルエチ
ル）−１８−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−へブテノエート（２５，６１９）の溶液
を、水酸化ナトリウム水溶液（０，１Ｍ、　０．５１１
ｇ）で処理しそして透明な無色の溶液を室温で撹拌する
。３．５時間後に、反応混合物を、濃縮して約０．５１
１Ｑにする。残留物を、水（３１１１２）でうすめ、塩
酸（２Ｍ）で酸性にしてｐＨ４となし、硫酸アンモニウ
ムを加えそしてそれから酢酸エチル（４Ｘ：３＋＋Ｑ）
で抽出する０合した抽出液を乾燥しそして蒸発して白色
のゴム状の固体（２５鵞ｇ）を得る。これを、乾燥ジク
ロロメタン（１，４ｍ１２）に溶解しそして次に１−シ
クロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジ
イミドメト−ｐ−トルエンスルホネート（４２，４ｍｇ
）で処理する。得られた溶液を、室温で撹拌する。
１８．５時間後に、反応混合物を、水（５ｔＱ）でうす
めそして次にジクロロメタン（３Ｘ５ｍｆｆ）？抽出す
る０合しｔ；抽出液を、食塩水（５ｍｆｆ１）で洗滌し
、乾燥し次に蒸発してクリーム色固体（２３１１９）を
得る。この固体を、溶離剤として系Ａ　（３：　ｌ）を
使用して７０〜２３０メツシユのシリカの短カラムを通
して濾過して、クリーム色の固体として標記化合物（１
８１１９）を得る。νｗａｘ（ＣＨＢｒ　ｓ　）　１７
３５ｃｍ−’　（ラクトン）；　δ（ＣＤＣＬ）値：実
施例１０で得られたラセミ体について記載した通りであ
る。
実施例　１２ メチル（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−
メチルエチル’）−４−（３−ピリジニル）−１）１−
イミダゾール−１−イル〕−６−へブテノエート　１′
−オキシド クロロホルム（０，１ｓ＋ｆｌ）のメチル（±）−二リ
スロー（Ｅ　’）−３，５−ジヒドロキシ−７−（５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
イルツー６−ヘブテノエート（４ｍｇ）を、３°で、ｍ
−クロロ過安息香酸（５０％、３ｍｇ）で処理する。混
合物を、２０°に加温しそしてこの温度で２時間撹拌す
る。次に、それを、溶離剤として酢酸エチル、石油エー
テル（沸点４０〜６０’　）およびメタノール（５：　
５　：　２）の混合物を使用してＣＣ処理して、標記化
合物（２，５１１９）を得る。δ（ＣＤＣ（Ｉｓ）　８
．４０（ｓ、　ＩＨ，ピリジンのＣ−２プロトン）　、
７．９９（ｄ、　１８．　Ｊ６Ｈｚ、　　ピリジンのＣ
−６プロトン）、５．６４（ｄ、　１８．　Ｊ１５Ｈｚ
。
ＮＣＨ−ＣＭ）、５．３５（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ１５お
よび６）１ｚ、　ＮＣＨ−ＣＨ）　　、　４．５３（ｍ
、　　ＩＨ，□ＣＨＣＨＯＨ）　　、　４．１６（ｓｍ
、　　ＩＩ（。
ＣＨＯＨＣＨｘ　ＣＯ＊　Ｍ　ｅ　）、３．１２（ｓｅ
ｐｔｅｔ、　ＩＨ，ＣＨ（ＣＨＩ）り、２．４５（ｍ、
　２Ｈ，ＣＨｘＣＯｔＭｅ）　、１．３８（ｄ、　６Ｈ
，Ｊ７Ｈｚ。
ＣＢ（ＣＨｉ）ｚ）− ！ｉ！施例　１３ （３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）　−７−（４，５−ビス（４−フル
オロフェニル’）−２−（１−メチルエチル）−１）１
−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸 再蒸留したＴＨＦ　（４０ｍｌ＋２）中の１．１−ジメ
チルエト−１−イル（３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）−７−（４，５
−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジ
ヒドロキシ−６−へブテノエート（７２６ｍｓ＋）の溶
液を、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４，５ｓ＋
４）で処理する。１ｚ８時間後に、混合物を濃縮して約
ｌＯ鳳ａとなし次に水（５０冨Ｑ）でうすめる、混合物
を２８！１ｍで酸性にしてｐＨ２となし、炭酸水素ナト
リウム水溶液で、ｐＨ４にし、硫酸アンモニウムを加え
次に混合物を酢酸エチル（３Ｘ５０ａｎ）で抽出する０
合した抽出液を乾燥しそして濃縮して約４ｍｍにする。
固体が析出する。結晶を集めそして乾燥して標記化合物
（５００１１９）を得る。Ｍ点１７２−１７３℃＊　Ｃ
ａ　）ｏ　”　１５−７°（ＤＭＳＯ中Ｃ−１，０２）
、　（Ｒ５：　ｓｏ−９９−５：　０．５）。
！ｌ！施例　１４ ナトリウム（３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）　−７−（４，５−ビス
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロ
キシ−６−へブテノエート 水（８０舞１２）中の（３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）　−７−（４
，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕３．５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（２００１１９）および
炭酸水素ナトリウム（３６，８１１９）の懸濁液を、室
温で撹拌する。　１９時間後に、エタノール（２０ｍＱ
）を加えそして得られた透明な溶液を、室温で撹拌する
。　１５時間後に、混合物を蒸発乾固し、残留物を水（
５０ｍ１１）に溶解し、濾過し次に凍結乾燥して白色ふ
わふわの固体として標記化合物（２１９ｍ５）を得る＊
　Ｃａ　）ｏ　＋　２２．６”　（１１０中Ｃ−０，５
３）　　、　　ａ　　（Ｄ＊Ｏ）　　１．２０−１．５
５、１．５５−１．７８（＋＋＋。
２１、　　Ｃ１（０１１）Ｃ！！、ＣＨ（Ｏ）り）、ｌ
−３３（ｄ、Ｊ７Ｈｚ、６Ｈ。
Ｃ１（ＣＨｉ）＊）　　、２．２６（ｄ、Ｊ７Ｈｚ、２
Ｂ、ＣＢｍＣＯ，Ｎａ）　　、３．２８（ｓｅｐｔｅｔ
、　　Ｊ７Ｈｚ、　　ＬＨ，−Ｃｌ（ＣＬ）＊、３．６
７（ｍ。
ＩＨ，・ＣＨＣＨ（ＯＨ）ＣＨＩＣ！１（ＯＨ））　、
４．３５（園、　　１８．　　ＣＨ−ＣＨＣＨ（ＯＨ）
）、５．４９（ｄｌ、　Ｊ１４Ｈｚおよび７Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ。
ＮＣＲ−ＣＨ）、　６．７２（ｄ、　　Ｊ１４Ｈｚ、　
　ＩＨ，ＮＣＲ−ＣＨ）　　、　６．９７（ｔ、　９Ｈ
ｚ、　２１．４−　フルオロフェニルのＣ−３およびＣ
−５プロトン）、６．９０−７．４０（■、６Ｈ１芳香
族）。
実施例　１５ メチル（±）−エリ大口／スレオ−（Ｅ）−７−〔４，
５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−
ジヒドロキシ−６−へプテノエート メタノール−水（５：］、２ｍＱ）中の（±）−エリメ
ロ／スレオ−（Ｅ　）−１−（４，５−ビス（４−フル
オロフェニル”）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−４−（４，５−ジヒドロ−
３−メトキシ−５−イソキサゾリル）−１−ブテン−３
−オール（３７，７禦９）を、メタノール−水（５：　
ｌ、　２ｍＱ）中にラネーニッケル（水中の５０％スラ
リー、３０４璽ｇ）、酢酸（１滴）および硼酸（２５＋
１９）を含有する混合物に加える。混合物を、水素雰囲
気下で室温で２時間撹拌し、次に水（２０ｍＱ）でうす
め、エーテル（４Ｘ　ｌＯｓ＋１２）で抽出し、乾燥し
次に濾過する。
溶剤を除去して残留物（３６ｍｇ）を得る。２度溶離剤
として系Ａ　（６０％）を使用しｌ；分取用ＴＬＣは、
３：２のジアステレオマー比の標記化合物（１２，６１
１９）を透明なゴム状物として与える。　ＲｆＯ，２５
（系Ａ７０％）−ｖ　ｍ＊ｘｃｃＨＢｒｓ）３５８７お
よび３４９０（ＯＨ）、　１７１９（ＣＯｓＣＨｓ）、
　１２２４ｃｍ−’（Ｃ７Ｆ）。
＊ｍ例　　１６ （３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）　−７−（４，５−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−
ヘプテン酸（ＩＲ）　−７，７−シメチル−２−オキソ
ビシクロ（２，２，１）へブタン−１−メタンスルホン
酸塩 熱アセトニトリル（５００ｍＱ）中の（±）−エリスロ
ー（Ｅ　’）−７−（４，５−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メタルエチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプｆン
＠　（２，５９）　ｆ）ｆＩｌ液に、（ＩＲ）　−７，
７−シメチルー２−オキソビシクロ（２，２，１）へブ
タン−１−メタンスルホン酸（６３６ｍ＋９）を加える
。
溶液を炉遇しそして炉液を、標記塩の結晶のわずかな存
在下において、２１０で３日間放置する。
更に２°で数日後に、褐色の結晶を枦去しそして乳棒お
よび乳鉢で粉砕し、乾燥して、キシル＋（ＰＬＣ分析に
よって（３Ｓ、５Ｒ）−酸の相当する塩約１７％を含有
する明るい褐色の固体として標記塩（１，ｌ１ｇ）を得
るｅ＃ｆｆ１ｊｋＸ（ヌジョール’）　１７５０および
１７２５（ｃ−ｏ）、８４５ｃ＋ｍ−’　（芳香族（Ｉ
）　、δ（ｄ、−ＤＭＳＯ）値：　０．７６（ｓ、　Ｃ
Ｈｓ）、１−０８（ｓ、　ＣＨ，）、１．４６（ｄ、　
Ｊ８Ｈｚ、　（ＣＨＩ）＊ＣＨ）、３．４８（ｓｅｐｔ
ｅｔ、　Ｊ６Ｈｚ。
（ＣＨｓ）ｚｃＨ）、　３．８０（ＩＩ、　　ＣＨ（Ｏ
Ｂ）ＣＨ＊Ｃ０ｔＨ）、　４．２０（ｍ。
ＣＨ−ＣＨＣＨ（ＯＨ））　、６．１０（ｄｄ、　Ｊ６
および１４Ｈｚ、　ＮＣＲ−ＣＨ）、６．６６（ｄ、　
Ｊ１４Ｈｚ、　Ｍ（Ｉ（−Ｃｌ）、７．２２−７−６（
、そ芳香族プロトン）。
実施例　１７ （±）−シスおよびトランス−（Ｅ）−６−（２−〔４
，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチニル
〕−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−オン 再蒸留したＴＨＦ（９９鳳Ｃ）中の（±）−スレオ−（
Ｅ）−７−（４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−
２−（ｌ−メチルエチル）−１）１−イミダゾール−１
−イ・ル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メ
チルエステル約ｌθ％を含有する（±）−二リスロー（
Ｅ　’）−７−（４，５−ビス（４−フルオロフェニル
’）−２−（１−メチルエチル）−１Ｂ−イミダゾール
−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
メチルエステル（０，５０ｇ）の撹拌溶液に、０．ＩＮ
水性水酸化ナトリウム（１０，６０１１＜１）を加える
。０．５時間後に、混合物を蒸発乾固しそして残留物を
水（１００ｍ１２）に溶解する。得られた溶液を、２Ｎ
ａ［ａｌでｐＨ４に調整する。淡黄色の沈澱が形成する
。これを、酢酸エチル（４Ｘ　１００ｍｎ）で抽出する
。抽出液を合し、乾燥しそして蒸発して淡黄色の泡状物
を得る。ジクロロメタン（１００ｍり次いでｌ−シクロ
へキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルポジイミ
ドメ）−ｐ−）ルエシスルホネ−１−（０，６３９）を
、撹拌しながら加える。３．５時間後に、混合物を飽和
食塩水（１００雪１２）に産前しそして層を振盪する。
水性相を分離しそしてジクロロメタン（ｌｏｏＩＩＱ）
で抽出する。有機相を、合し、乾燥し次に蒸発して黄色
の泡状物を得る。これを、溶離剤として系Ａ　Ｃ２：　
ｌ）を使用してＣＣによって精製する。初期のフラクシ
ョンを合しそして蒸発して、灰白色の結晶性固体として
（±）−トランス−（Ｅ）−６−（２−（４，５−ビス
（４−フルオロフェニル”）−２−（１−メチルエチル
）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチニル）−４−
ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−オン（
０，２７９）を得る。（分光性の詳細は実施例１Ｏにお
ける通りである）。
後期のフラクションを合しそして蒸発して灰白色の結晶
性固体（０，０６０ｇ）を得、これを、２度溶離剤とし
て系Ａ　（３：　ｌ）を使用して分取用ＴＬＣにより精
製する。２個のバンドの下側の方をプレートから線虫し
そしてシリカゲルをクロロホルムで洗滌しそして溶剤を
蒸発して、（±）−シス−（Ｅ）−６−（２−（４，５
−ビス（４−フルオロフェニル”）−２−（１−メチル
エチル’）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチニル
〕−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２
−オン（Ｒｒ　Ｏ，３２（系Ａ３；ｌ））および（±）
−スレオ−（Ｅ　）−７−（４，５−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１８−イミ
ダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プ°テン酸エチルエステル（Ｒｆ　　Ｏ，５４（系Ａ３
：１））のｌ：１混合物（０，０２０ｇ）を得る。δ（
ＣＤＣ４ｓ）値：　１．２９（ｔ、　ＪｇＨｚ、　Ｃｏ
、ＣＢＩＣＨ，）、１．４１（ｄ、　Ｊ６Ｈｚ、　（Ｃ
Ｈａ）ｘｃＨ）、２．３０−２．５６（＋。
ＣＢ　、　Ｃｏ　、　Ｅ　ｔおよびＣＨ，Ｃ０ＩＣＨ）
、３．１４および３．１５（ｓｅｐｔｅｔｓ、　Ｊ６Ｈ
ｚ、　（ＣＨ３）、ＣＨ）、３．９６−４．１０．４．
１２−４．３２．４．４１−４．５４および４．５３−
４．７３（４！ｌ、　Ｃｌ・ＣＨＣ！Ｌ（ＯＨ）、Ｃ）
Ｉ（ＯＨ）ＣＨｔＣＯＩＥｔ、　ＣＨＯＣＯおよびＣＨ
Ｌ（ＯＢ）ＣＨＩＧＯＩＣＨ）　、４．２１（ｑ、　Ｊ
ｇＨｚ、　ＣＯ＊ＣＨ＊ＣＨ＊）、５．３３および５．
３９（２ｄｄ、　　Ｊ１４Ｈｚ　＆　？！（ｚ、　　Ｎ
Ｃ）ｉ璽ｃ！り、６．７１および６．７４（２ｄ、月４
）１ｚ、　ＮＣＲ−ＣＨ）　、６．８９．６．９０．７
．１Ｏ１７，１８−７，３１および７．３２−７．４４
（ｔ。
Ｊ９Ｈｚ、　ｔ、　Ｊ９Ｈｚ、　Ｑ＋　Ｊ９Ｈｚ、　（
ｖａ、芳香族プロトン）。
実施例　１８ （±）−スレオ−（Ｅ　）−７−（４，５−ビス（４−
フルオロフェニル’）−２−（１−メチルエチル）−１
１−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸ナトリウム塩 （±）−シス−（Ｅ　）−６−（２−（４，５−ビス（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１１−イミダソール−１−イル〕エチニル〕−４−ヒド
ロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−オンおよび
（±）−スレオ−（Ｅ）−７−〔４，５−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテン酸エチルエステルの１　：　１Ｈ合物（０，
００８ｇ）の撹拌溶液ニ、０．ＩＮ水性水酸化ナトリウ
Ａ　（０，１６ｍｆｆ）を加える。０．５時間後に、混
合物を蒸発弊固しそして残留物を水（１０ｍｆｆ１）と
エーテル（１０ｍｆｆ１）との間に分配する。水性相を
分離し、炉遇しそして最後に凍結乾燥して淡黄色の固体
として標記生成物（Ｑ、０Ｑ６９）を得る。δ（Ｄ、Ｏ
）値：　１．２Ｂ（ｄ。
３７Ｈｚ、　ＣＭ、ＣＭ）、２．２４（ｄ、　Ｊ６Ｈｚ
、　ＣＦＩｘＣＯＪａ）、３．２１（ｓｅｐｔｅｔ、　
Ｊ７Ｈｚ、　（ＣＨｓ）＊ＣＨ）、３．８６−４．００
（ｍ。
ＣＢ（ＯＨ）ＣＨｔＣＯＪａ）　、４．４２−４．３８
（ｍ、　ＮＣＨ−ＣＨＣＨ）、６．６９（ｄ、　Ｊ１４
Ｈｚ、　ＮＣＨＣＢＩＣＨ６，９６，７，１１および７
．１６−７−３６　（ｔ、　Ｊ９Ｈｚ、　Ｌ、　Ｊ９Ｈ
ｚ、　ｍ、芳香族プロト　ン）　。
実施例　１９ （±）−シスおよびトランス−（Ｅ）−６−（２−〔４
，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチニル
〕−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ
−ビラン−２−オンおよび メチル（±）−ユリスロ／スレオ−（Ｅ）−７−〔４，
５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−
ジヒドロキシ−３−メチル−６−へブテノエート 窒素下−７８″で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍ１２）中のリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ
溶液、５．６ｍ４）の溶液に、５分ｌこわたって、乾燥
酢酸メチル（４１０μＱ）を滴下して加える。２０分後
に、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｆｌ）中の（±）−（Ｅ　）−
（４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルゴー３
−ヒドロキシ−１−ヘキセン−５−オン（７０６１１９
）の溶液を、２０分にわたり滴下して加える。撹拌を、
−７８＠で５０分つづける０反応を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（２５５ｉｓによって中止し、室温に加温し、
次に酢酸エチル（５０ｓｔａ）および５０％飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（５０謂ａ）でうすめる６層を分離し
、そして、水性相を酢酸エチル（２Ｘ　５０ｍＱ）で抽
出する０合した抽出液を乾燥し次に蒸発して黄色のゴム
状物（８０３１９）を得る。溶離剤として系Ａ　（１：
　１）を使用してＦＣＣ処理することによって、黄色の
固体としてメチル（±）−二すスロ／スレオ−（Ｅ　）
−７−〔４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）−３，５−ジヒドロキシ−３−メチル−６−ヘプテノ
エート（０，２９８９）を得る。　　８　（ＣＤ＋Ｊ２
ｓ）［：６．９０および７．０−７．４（ｔ、　Ｊ９Ｈ
ｚ、および日、芳香族プロトン）　、　６．６８（ｄ、
　Ｊ１４Ｈｚ、　ＮＣＨＩＩＣＨ）　、５．２０−５．
３２（ａ、　ＮＣ？ＣＨ）、４．４−４．６２（ｍ、　
ＮＣＨ−ＣＨ，ＣＨ）、３．７２（ｓ、　Ｃ０ｘＣＨａ
）、３．０−３．２（ｍ、　Ｃ１（ＣＨｉ）ｔ）、！−
３９（ｄ、　Ｊ６Ｈｚ、　ＣＨ（ＣＬ）ｚ）　、１．２
８（ｓ、　ＣＨｓ）、後期のフラクションは、黄色のガ
ラス状物とじて（±）トランス（Ｅ　）−６−（２−（
４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−ＩＨ−イミダゾール−１−イル〕エチニ
ル〕−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−２
１−ヒ５　シー２−＊ン（５９ｍｓ）　ヲ−’ｊ−，ｔ
６．　ａ（ＣＤＣΩ、）　７．３０−７．４５および７
−２−７．３（２層、　　４）１．　４−フルオロフェ
ニルのＣ−２８よびｃ−６プロトン）、６．９０および
７．１１（２ｔ、　４Ｈ，４−フルオロフェニルのＣ−
３３よ（／Ｃ−５プロトン、」冨９Ｈｚ）　、６．７５
（ｄ、　ＩＨ，ＮＣＨ・ＣＨ，Ｊ−１４，３Ｈｚ）、５
．２９（ｄｄ、　ＩＨ，ＮＣＲ−ＣＭ、　Ｊ・１４．３
Ｈｚ、　６．８Ｈｚ）、５．１５（ｍ。
ＩＨ，ピラノンのＣ−６プロトン）、３．１４（ｓｅｐ
ｔｅｔ。
］Ｈ，ＣＨ（Ｃ１ｉｓ）ｙ、Ｊ・６．３Ｈｚ）　、２．
６６（ｄｄ、　ＩＨピラノンの赤道ｃ−３プＣＦ　）　
ン、　１ｇ１７．５Ｈｚ、　２．５Ｈｚ）、２．４５（
ｄ、　１Ｂ、ビラノンノ軸Ｃ−３）ｔ））ン、Ｊ麿１７
．５Ｈｚ）、１．７８（２ｍ、　１１．ピラノンのＣ−
５プロトン）、１．５０（２ｍ、　ＩＬ　ピラノンのＣ
−５プｏ）ン）　、１．４１（ｄ、　６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ
ｉ）＊、　Ｊ・６．３Ｈｚ）、１．４０（ｓｏ　３Ｈ，
ピラノンのＣ−４メチルのプロトン）。
後期のフラクションは、黄色のガラス状物として（±）
シス−（Ｅ）−６−（２−（４，５−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１８−イミ
ダゾール−１−イル〕エチニル〕−４−ヒドロキシ−４
−メチル−テトラヒドロ−２Ｂ−ピラン−２−オン（３
３＋ｗｇ）を与える。δ（ＣＤＣＬ）値：　７．３０−
７．４５８よび７．２−７．３０（２ｍ、　４Ｈ。
４−フルオロフェニルのＣ−２およびＣ−６７’ロトン
）、６．９０および？、１１（２Ｌ、　４８．　４−フ
ルオロフェニルのＣ−３およびＣ−５７’ロトン、Ｊ虐
９Ｈｚ）、６．７２（ｄ、　ＩＨ，ＮＣＲ−ＣＨ，Ｊ−
１４Ｈｚ）、５．４０（ｄｄ。
１１、　ＮＣＨＩＩＣ）１．　Ｊ冨１４Ｈｚ、　７．５
Ｈｚ）、４．７４（＋ｓ、　ＩＨ，ピラノンのＣ−６プ
ロトン）、３−１４（ｓｅｐｔｅｔ、　ＩＨ。
ＣＨ（ＣＨｓ）ｘ、　Ｊ・６．３Ｈｚ）、２−５９（ｓ
、　２Ｂ、ピラノンのＣ−３プロトン）、１．９３（ｄ
ｄ、ＩＨ，ピラノンの１個のＣ−Ｓプロトン、　　Ｊｓ
１４．７Ｈｚ、　５Ｈｚ）、１．５２（ｄｄ、　１１．
ピラノンの１個のＣ−５プロトン　Ｊ　＊！４．７Ｈｚ
、１０Ｈｚ）。
実施例　２０ ナトリウム（±）−エリスロー（Ｅ　）−７−（４，５
−ビス（４−フルオロフェニル）−２〜（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕３．５−ジヒ
ドロキシ−３−メチル−６−へブテノエート エタノール（５Ｑ）中の（±）−トランス−（Ｅ）−６
−（２−［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−１８−イミダゾール−１−１
ル〕エチニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（５７，４ｍｇ）
に、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（１２１ＩＬ４）を加
える。２．５時間後に、反応混合物を蒸発乾固し、水（
２０ｍｍ）に再溶解しそしてエーテル（ＯＸ５冨ｇ）で
洗滌する。水性相を凍結乾燥して、白色の粉末として標
記化合物（４９１１９）を得る。（Ｍｕ）＋４９３．７
．ａ（ｎ、ｏ）７、１０−６．９３（■、８Ｈ１芳香族
）、６．６５（ｄ、　２１．　ＮＣＨ−Ｃ）ＩＣＨ，Ｊ
Ｉ１１６．３Ｈｚ）、５．４９（ｄｄ、ＩＨ，ＮＣＨ−
ＣＨＣＨ，Ｊ−１６，３Ｈｚ、７．５Ｈｚ）、４．３８
（＋ａ、ＩＨ，ＮＣＨ−ＣＨＣＨ）、３．２１（ｓｅｐ
ｔｅｔ、　　ＩＨ，ＣＨ（ＣＨｘ）ｔ、　　Ｊ・６．３
Ｈｚ）　、２．２２８−２１８（，２）！、ＣＬＣＯ，
Ｎａ）、１．８−１．１７（ｗ、２Ｌ　　ＣＭ（ｏｎ）
ｃＨｔ）、１．２７（ｄ、６Ｈ，Ｊ−６，３Ｈｚ）、１
．１３（ｓ、　　３）（。
ＣＨｓ）− ５Ｈ施例　２１ ナトリウム（３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）　−７−（４，５−ビス
（４−フルオロフェニル’）−２−（１−メチルエチル
）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒド
ロキシ−６−へブテノエートおよびナトリウム（３Ｓ、
ＳＲ，Ｅ）　−７−（４，５−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−へブテノ
エート ナトリウム（±）−エリスロ（Ｅ　”）−（４，５−ビ
ス（４−フルオロフェニル”）−２−（１−メチルエチ
ル）−１８−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−へブテノエートの分割を、以下に記載す
るプロトコールを使用して実施した。
カラム’Ｉｌ＋−グリコー蛋白質（ＡＧＰ）を含有する
４、ＯＸ　１００ｍｍの対称充填カートリッジ（ＬｘＢ
社）。
移動相：燐酸でＰＨ４，０に調整したそしてインプロパ
ツール３　ｖ／ｖ％を含有する脱イオン化水中の０．０
２Ｍ燐酸二水素ナトリウムおよび０．１Ｍ塩化ナトリウ
ム、流速：　Ｑ、３＋１２５ｉｎ−’ｓカラム調整：製
造業者によって特定された調整方法のほかに、カラムを
、少なくとも１２時間の移動相の通過＜０．３＊Ｑ　５
ｉｎ−’）によって平衡化した。装置：　Ｈｅｖｌｅｔ
ｔＰａｃｋａｒｄ　Ｍｏｄｅｌ　　ｌＱ９ＱＭ、試料製
造：ナトリウム（±）−エリスロ（Ｅ　）−（４，５−
ビス（４−フルオロフェニル）　−２−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジ
ヒドロキシ−６−へブテノエート（０，７８ｍｇ）を、
移動相（１＊Ｑ）に溶解する。試料注入：Ｒｈｅｏｄｙ
ｎｅバルブを経て１０ｕＱループ、検出：　ＵＶ。
２５４ｎｍ（Ｄｉｏｄｅ　Ａｒｒａｙ　Ｄｅｔｅｃｔｏ
ｒ）−試料収集：検出器からでてくる溶離剤を、移動相
で洗滌した３、５諺ａの試料管に必要に応じて流用する
。ナトリウム（±）−エリスロー（Ｅ　）−７−（４，
５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−１８−イミダゾール−１−イル）−３，５−
ジヒドロキシ−６−へブテノエート（０，７ＢＩ１９／
禦ａ溶液の３×ｌＯμＱ試料）を、前述したプロトコー
ルにうけさせる０合計２．５１諺ａおよび１．０１誼ａ
の適切にプールしたフラクションを、９．６８よび１１
．２分のそれぞれの平均滞留時間最大を有する２つの主
ピークの溶離中に集める。プールしたフラクションの−
ｍｓ（５０μａ）を、透明なガラス裏張した１００１１
Ｉｉのポリプロピレンバイアルに入れそしてｌＯμ塁の
試料を前述したＨＰＬＣによって分析する。短滞留時間
の７ラクシヨンは、ナトリラム（３Ｒ，５Ｓ、Ｅ）　−
７−（４，５−ビス（４−フルオロフェニル’）−２−
（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）−３，５−ジヒドロキシ−６−へブテノエート（５μ
９．８５〜９０％対零体的に純粋）を与える（実施例８
で得られた生成物で試料をスパイク（ｓｐｉｋｉｎｇ）
することにより確認される）。長滞留時間のフラクショ
ンは、ナトリウム（３Ｓ、５Ｒ，Ｅ）　−７−（４，５
−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジ
ヒドロキシ−６−へブテノエート（１，７μ９、＞９０
％対掌体的に純粋）を与える。
実施例　２２ メチル（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１
１−イミダゾール−１−イル〕−６−へブテノエート メチル（±）−二リスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−
メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１）
！−イミダゾールー１−イル〕−６−へブテノエート（
２００１１９）を、ジクロロメタンに溶解しそして窒素
下で一７８＠に冷却する。
三弗化硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、２．４＄１
１２）を加えそして反応混合物を、−７８’で２０分撹
拌する。窒素の流れを増加しそして反応混合物を室温に
加温しそして蒸発乾固する。アンモニア（９１１の水中
ｓ、ｃ、　０．８８１翼１２）を加え次いでメタノール
（１５ｍ１２）を加える０反応混合物を室温で１０分撹
拌しそしてジクロロメタンで抽出して粗生成物（１０８
１１９）を得る。溶離剤として酢厳エチルを使用して分
取用ＴＬＣによって精製して榎記化合物（３８１１９）
を得る。δ（ＣＤ（Ｉ２ｓ）値：１．４（ｄ、　Ｊ＝７
Ｈｚ、　ＣＨ（ＣＨｎ）＊）、２．４（ｍ、　ＣＨｎＣ
ＯｘＭｅ）、３．１１（ａ＋、　Ｃ１（ＣＨｓ）ｘ）、
３．７１Ｃｓ、　ｃｏ、ｃｓｓ）、４．２Ｃｔａ。
ｃｏｏｎ）、４．４２（ｍｅ、　ＣＨＯＨ）、５．３（
ｄｄ、　ＮＣＲ−ＣＨ）、６．５（ｄ、　Ｊｌ１１４Ｈ
ｚ、　ＮＣＨ窓ＣＨ）、６．７−７．３（ｍ、芳香族プ
ロト　ン　）　。
実施例　２３ メチル（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−
ヒドロキシフェニル’）−２−（１−メチルエチル）−
１８−イミダゾール−１−イルツー６−ヘブテノエート メチル（±）−二リスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（５−（４−フルオロフェニル）−４−・（３
−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−６−へブテノエート（
１２０ｍｓ）を、ジクロロメタン（乾燥した、１０ｍ１
１）に溶解しそして窒素下−７８”に冷却する。三弗化
硼素（ジクロロメタン中ＩＭ、１ｍａ）を加えそして反
応混合物を窒素−７８＠で１時間撹拌する０重炭酸ナト
リウム（４２０１１９）を加えそして溶液を一５°に加
温する。
メタノール（５ｍｆｆ）を加えそして反応混合物を５分
撹拌する。
ジクロロメタン（１００冨Ｑ）を加えそして抽出液を水
で洗滌し、乾燥し次に蒸発乾固して粗生成物（９０ｍｇ
）を得る。溶離剤として酢酸エチルを使用して分取用Ｔ
ＬＣにより精製して、欅記化合物（１２＋ｍｓ）を得る
。δ（ＣＤＣら）値：　１−４（ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ。
（Ｃ！Ｌ３）ＩＣＨ）　、２．４５（ｓ、　ＣＨ＊ＣＯ
＊Ｍｅ）　、３３−１６（、ＣＨ（ＣＨｓ）＊）　、３
．７５（ｓ、　Ｃ０ｔＣＨｉ）、４．１５（＋ｍ、　Ｃ
ＨＯＨ）、４．４３（ｍ、　ＣＨＯＨ）　、５−３５（
ｄｄ、　ＮＣＨＩＩＣＨ）　、６．６−７．３（■、　
ＮＣＲ−ＣＨ，芳香族プロトン）。
更に、本発明の説明として、次の化合物を、以下にのべ
る一般的操作によって製造した。
反応図式 イミダゾール イミダゾール 五−旦 反応条件 ｉ　酢酸中の適当なジオン（１当量）、酢酸アンモニウ
ム（７当量）および適当なアルデヒド（１，３当量）の
混合物を、加熱還流する０反応混合物を、例えば蒸発し
そして残留物を酢酸エチルに溶解しそして水、重炭酸ナ
トリウム（水性）および食塩水で洗滌することによって
悠理し、次に乾燥および蒸発する。更に、カラムクロマ
トグラフィーまたは結晶化による精製が、時々必要であ
る。
ｉｉ　　ＴＨＦ中の中間体Ａの溶液およびメチルグロビ
オレート（過剰）を、窒素下で加熱還流する。必要な場
合は、更にメチルプロピオレートを添加する０反応混合
物を、ＣＣによって精製する。
ｉ　ジイソブチルアルミニウム水素化物（ジクロロメタ
ン中の１Ｍ溶液、２．２当量）を、窒素下−７０〜−７
８°でジクロロメタン中の中間体Ｂの溶液に加える。混
合物をこの温度で撹拌する。必要な場合は、更にジイソ
ブチルアルミニウム水素化物を加える。混合物を、室温
となしそして飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を中止
する。水およびジクロロメタンを加えそして混合物を室
温で３０分撹拌し、次に、炉遇しそして有機相を分離す
る。有機相を水で洗滌し、乾燥し次に蒸発して生成物を
得る。
ＴＨＦ中の中間体Ａ８よびプロピオールアルデヒド（ト
ルエン中の７５マ／Ｖ％溶液の過剰）の溶液を、加熱還
流する。必要な場合は、更にプロピオールアルデヒドを
加える。ａ合物を、蒸発しモしてＣＣにより精製する。
マａ　酸化マンガン（ＩＶ）　（約３０当量）をジクロ
ロメタン中の中間体Ｃの溶液に加えそして混合物を室温
で撹拌し次に枦遇する。炉液を蒸発して生成物を得る。
マｂ　四塩化炭素中の中間体りの溶液を、沃素の存在下
において２００Ｗタングステンランプで照射する。混合
物を枦適しそして蒸発する。
更に、ＣＣによるＮ４製が時々必要である。
ｉ　アセト酢酸メチル（１，２当量）を、窒素下で−３
″′のＴＨＦ中の水素化ナトリウム（６０％泊分散、２
１ｇ当量）に加える。５分後に、ｎ−ブチルリチウム（
ヘキサ２９１．６Ｍ１１．３５当量）を加えそして混合
物を一３＠で１０分撹拌し次にＴＨＦ中の中間体Ｅ（１
当量）を滴下するように加える０反応混合物を、−３＠
で撹拌し次に飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を中止
する。水溶液を、抽出（例えばジクロロメタンまたは酢
酸エチル）しそして残留物をＣＣにより精製する。
癲　乾燥メタノールを、乾燥ＴＨＦ中のトリエチルボラ
ン（１，１〜１．５当量、例えば１．２７当量）の溶液
に加えそして得られた混合物を室温で１時間撹拌し次に
−７０〜−７８°に冷却する。
乾燥ＴＨＦ中の中間体Ｆ（１当量）を徐々に加えそして
溶液を窒素下で１時間撹拌する。硼水素化ナトリウム（
１〜１．３８当量、例えば１．２当量）を加えそして反
応混合物を−７０〜−７８＠で攪拌し、次に、飽和塩化
アンモニウム水溶液で反応を中止する。混合物を室温に
加温し、水でうすめ次に酢酸エチルで抽出する。抽出液
を合し、乾燥し、蒸発しそしてメタノールと４回共沸す
る。残留物を、ＣＣまたはＦＣＣによって精製する。
ｉ　水酸化ナトリウム水溶液（０，ｌＮ）を、室温のＴ
ＨＦ中の例Ａの溶液に加えそして混合物を５分〜１．５
時間（例えば３０分）撹拌する。溶液を、水でうすめそ
してエーテルで洗滌し、次に、水性層を凍結乾燥して生
成物を得る。
第８表の注解 １０反応混合物を、ＣＣによって精製して、例Ａ４　ａ
＋　４　ｂの混合物（２２８に＋９）を得る。この一部
（１００＋ｎ）を、更に分取用ＨＰＬＣにより精製して
、分離した異性体を得る。
２、注解ｌに関して、異性体の混合物（３０４ｍｇ）の
一部（１００ｍｇ）を、ＨＰＬＣにより精製する。
３、上記注解１に関して、異性体の混合物（１７５＋１
ｇ）の一部（１００凋９）を、ＨＰＬＣにより精製する
。
４、上記注解ｌに関して、異性体の混合物（２４０１１
９）の一部（ｌｏＯｍｇ）を、ＨＰＬＣにより精製する
。
５、上記注解ｌに関して、異性体の混合物（３７４ｍ＋
９）の一部（１００ｍｇ）を、ＨＰＬＣにより精製する
。
６、　はじめの粗生成物は大なる割合の未反応出発物質
を含有するので、反応を反復する。
７、　エリスロおよびスレオ（７８：　２２）の異性体
の混合物が得られる。
８、　エリスロおよびスレオ（３：ｌ）の異性体の混合
物が得られる。
９、上記注解ｌに関して、異性体の混合物（６０１ｍ９
）の一部（８０１１９）を、ＨＰＬＣにより精製する。
＋０．　２３ａおよび２３ｂの混合物（１１２１１９）
が得られる。
この一部をＨＰＬＣにより分離する。
Ｚ異性体 メチル（±）−（Ｅ）−７−（５（４）−（４−フルオ
ロフェニル）−４（５）−フェニル−２−トリフルオロ
メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル〕−５−ヒドロ
キシー３−オキソ−６−へブテノエート（中間体１０ｃ
）から製造される。
１３、　　メチル（±）−（Ｅ）−７−（４，５−ビス
（４フルオロフエニル）−２−トリフルオロメチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ヒドロキシ−３−
オキソ−６−ヘプテノエート（中間体１０ｄ）から製造
される。
１１゜ １２゜ 例Ａの特性 例　　Ａ δ（ＣＤＣｒｌｓ） １、　１−４２（ｄ）、　２．４５（ｍ）、　３．１６
（ｓｅｐｔｅｔ）、　３．７５（ｓ）、　４．１８（ｍ
）、　４．４５（ｍ）、　５．３５（ｄｄ）、　６．６
６（ｄ）、　８．４０（ｓ）２、　１．４２（ｄ）、　
２．４５（！Ｉｔ）、　　３．１７（ｓｅｐｔｅｔ＞、
　　４．１８（ｍ）、　　５．３４（ｄｄ）、６．７０
（ｄ）、７．３２（ｍ）、８．３６（■）、８．６０（
ｍ）δ（ＣＤＣ（Ｉｓ） ６ａ　　１．４０（２ｄ）、　　１．４０〜１．６２（
ｓ）、２．５０（ｄ）、３．１４（ｓｅｐｔａｔ）、３
．７４（ｓ）、４．１６＝４．３０（ｓｓ）、４．５６
＝４．４５（■）、５．３２（ｄｄ）、６．７１（ｄｄ
）、７．０２〜７．３７Ｃｔａ＞、７．７６（■） ７ａ　　１．４０（ｄ）、２．１５（ｓ）、２．４５（
ｍ）、３．１３（＋ａ）、３．７３（ｓ）。
４−４−１５（、４，４５（ｍ）、　　５．３（ｓ）、
　　６．６５（ａ）、　　７．０５〜７．３３ｂ　　ｌ
−３＝１．６５（ｍ）、１．４（ｄ）、２．２（Ｓ）、
２．４５（＋１１）、３．１５（ｓｅｐｔｅｔ）、　　
３．７（ｓ）、　　４．１５（＋）、　　４．４２（ｍ
）、　　５．２９（ｄｄ）。
６．６８（ｄ）、　　６．８（ｍ）、　７．０５＝７．
３０（ｓｅ）４ａ　　　１．４０（ｄ）、　　１．４５
〜１．６０（ｍ）、　　２．４３（（１）、　　３．１
３（ｓｅｐｔｅｔ）。
３．７３（ｓ）、　　４．１８〜４．２０（ｍ）、　　
４．４０〜４．４３（諷）、　　５．３２（ｄｄ）、　
　６．６５（ｄ）、　７．０３〜７．２７（ｗ＋）、　
７．５３（ｓ）５ａ　　１．３９（ｄ）、　　１．４３
〜１．６７（ｍ）、　２．４４（ｄ）、　３．１２（ｓ
ｅｐｔｅｔ）。
３．７２（ｓ）、４．０８〜４．２２（■）、４．３６
〜４．４８（ｍ）、５．３４（ｄｄ）、　　６．６４（
ｄｄ）、　７．０７〜？、２９（ａ）、　７．３２（ｄ
）８ｂ　　１．４０（ｄ）、２．２４（ｓ）、２．４７
（ｍｌ）、３．１３（論）、３．７５（Ｓ）。
４．１５（ａ）、４．４４（ｍ）、５．３０（ｄｄ）、
６．６５（ｄ）、６．９０〜７．９０（ｓａ） ９ａ　　ｌ−４（ｄ）、２−１（ｓ）、２．４１（ｍ）
、３．１４（Ｉｓ）、３．７５（ｓ）。
４．１１（＋ｗ）、４−４−４５（，５，２９（ｄｄ）
、６．７（ｄ）、７．０５〜７．４０（！ｌ） １０ｍ　　１．３５〜１．６０（ｗ＋）、１．４０（ｄ
）、２−２５（ｓ）、２−２−４５（。
３．１５（ｓｅｐｔｅｔ）、　３．７０（ｓ）、　４．
１５（ｍ）、　４．４０（ｍ）、　５．３０（ｍ）、　
　６．７０（ｄ）、　　７．０５〜７．３５（−）１１
ａ　　ｌ−０５（ｔ）、１．ｌｏ”１．６５（ｍ）、１
．４０（ｄ）、２．４５〜２．５０（＋ｅ）、　　２．
５５（ｑ）、　　３．１５（ｓｅｐｔｅｔ）、、　３．
７５（ｓ）、　　４．２０（＋＋＋）。
４．４５（＋ｓ）、　　５．３０（ｄｄ）、　　６．６
８（ｍ）、　　７．０５〜７．３０（ｍ）１２ａ　　１
．３２〜１．６６（ｍ）、　　１．４２（ｄ）、　２．
４５（ｄ）、　　３．１４（ｓｅｐｔｅｔ）。
３．７４（ｓ）、　４．１７（Ｉｌｌ）、　４．４３（
ａ）、　　５．３３（ｄｄ）、　　６．６７（ｄ）。
６．９９〜７．２９（＋ｎ）、７．７１（ｍ）１３ｂ　
　１．３５−１．５５（ｍ）、１．４０（ｄ）、２−２
４（ｓ）、２−４７（ｄ）。
３．１５（ｓｅｐｔｅｔ）、　　３．７３（ｓ）、　　
４．１７（ａ＋）、　　４．４３（ｃ）、　　５．３０
（ｄａ）、　　６．６８Ｃａ）、　　７．０３〜７．３
０（簡）１４ｂ　　１．０５＝１．５８（ｍ）、１．３
０（ｄ）、１．９７（ｓ）、２．３７（ｄ）。
３．０９（ｓｅｐｔｅｔ）、３−６５（ｓ）、４．３０
（ｍ）、５．３３（ｄｄ）。
６．５０〜７．０６（■） １５ｂ　　１．１３〜１．６４（ｍ）、１．３２（ｄ）
、１．９０（ｓ）、２．４０（ｄ）。
３．０８（ｓｅｐｔｅｔ）、　　３．６７（ｓ）、　　
４．１３（ｍ）、　　４．３７（ｍ）、　　５．３５（
ｄｄ）、６．６８（ｄ）、６．８４〜７．１５（ｍ）１
６ｂ　　１．４０（ｄ）、　　ｌ−１−５５（、２，４
５（ｅ）、　　３−３−１２（、３，７５（ｓ）。
３．７４（ｓ）、　　４．１５（ｗｉ）、　　４．４５
（ｍ）、　　５．３０（ｄｄ）、　　６．７−７．４０
（ｆｆｉ） １７ｂ　　ｌ−３０（ｄ）、　１．５０（ｍ）、　２．
４６（ｍ）、　３．１３（＋ｅ）、　３．７０（ｓ）。
３．７６（ｓ）、　５．３０（ｍ）、　６．６８（ｄｄ
）、　６．９０＝７．３０（ｓｍ）２１ａ　　１．４０
（ｄ）、　３．３０〜１．７０（Ｉｌｌ）、　２．４５
（ｄ）、　３．１５（ｓｅｐｔｅｔ）。
３．７３（ｓ）、　　４．０９〜４．２３（■）。４．
３７−４．４９（ｍ）、　５．３１（ｄｄ）、　６．６
６（ｄｄ）、　７．０３〜７．２９（＝）、　７．３６
（ｄ）。
２２ａ　　１．４０（（１）、　１．４５〜１．８２（
ＩＩ）、　２．４７（ｄ）、　３．１３（ｓｅｐｔｅｔ
）。
３．７１（ｓ）、　　４．１０−４．２３（ｏ）、　　
４．３８−４．４９（ｍ）、　　５．３５（ｄｄ）、　
６．６５（ｄ）、　７．１３（ｔ）、　７．１９〜７．
６０（ｍ）２３ａ　　１．４１（ｄ）、　１．ｌＯ〜１
．６０（ｍ）、　２．４２（ｄ）、　３．１５（ｓｅｐ
ｔｅｔ）。
３．７３（ｓ）、　４．１５〜４．２５（＋ｍ）、　４
．３８〜４．４９（ａ＋）、　５．２９（ｄｄ）、　６
．７１（ｄｄ）、　６．９２（ｔ）、　７．３−７．７
（ｍ）２４　１．２０〜１．８０（ａ＋）、　　２．４
５（＋ａ）、　　２．５０（ｓ）、　　３．７５（ｓ）
。
４．２０（ｍ）、　４．４５（ｍ）、　　５．４２（ｄ
ｄ）、　６．６０（ｄ）、　６．８０〜７．５０（園） ２５　１．２０〜１．８０（ｍ）、　　１．５０（ｓ）
、　２−４０（ｓｏ）、　　３．７３（ｓ）。
４．１０（ｓ＋）、　　４．４０（霞）、　　５．６５
（ｄｄ）、　　６．９０（ｄ）、　　６．８１〜７．５
０（ＩＩ） δＣＣＤＣＱ、） ２８　１．４０〜１．６２（■）、　２．４７（ｄ）、
　３．８（ｓ）、　３．７（ｓ）、　４．１０〜４．２
３（ｍ）、　４．４１＝４．５１（ｍ）、　５．６６（
ｄｄ）、　　６．７（ｄ）。
７．１３（ｔ）、　７．２０〜７．３５（＋ａ）、　７
．４０〜７．４８（ｍ）例Ｂの特性 例Ｂ δ（ｐｒｏ） １、１．３５（ｄ）、　２．２６（！ｌ）、　３．３０
（ｓｅｐｔａｔ）、　３．６５（ｍ）。
（ｍ）、　５．６１（ｄｄ）、　６．７３（ｄ）、　８
．３２（ｍ）４．３７ ２、　１．４８（ｄ）、２．４０（ｍ）。
３．４１（ｓｅｐＬｅｔ）、　　３．７９（ｅ）、　　
４．４８（ｍ）、５．７２（ｄｄ）、６．９２（ｄ）、
７．９０（＋ｎ）、８．４８（閣）。
８．６０（ｍ） ３ｂ　　１．２〜１．８５（＋ｎ）、　　１．３５（ｄ
）、　２．０５（ｓ）、　２．２５（ｍ）、　３．２０
（ｓｅｐｔｅｔ）、　　３．７０（ｍ）、　　４．３５
（ｍ）、　　５．４８（ｄｄ）、　　６．６６（ｄｄ）
、　６．８０〜７．１５（ｗ＋）４ａ　　１．３３（ｄ
）、　　１．３５〜１．５２（＋ｍ）、　　１．５８＝
１．８４（ｍ）、　　２．２５（ｄ）、　　３．２６（
ｓｅｐｔｅｔ）、　　３．５８〜３．７３（ａ＋）、　
　４．２８−４．４１（■）、　５．５４（ｄｄ）、　
６．７４（ｄ）、　７．１１〜７．３７（ｍ）δ（０１
０） ５ａ　　１．３３（ｄ）、１．４０〜１．８３（ｍ）、
２．２６（ｄ）、３．２４（ｓｅｐｔｅｔ）。
３．６０〜３．７６（ｍ）、　　４．２７〜４．４２（
−）、　　５．５１（ｄｄ）、　　６．７１（ｄ）、　
　７．０８〜７．３３（ロ）６ａ　　１．３１（ｄ）、
　　１．５８〜１．８５（ｍ）、　２．１６−２．４０
（ｍ）、　　３．１４〜３．３３（ｍ）、３．６８−３
．８２（＋ｎ）、４．２９−４．４３（＋ｅ）、５．５
０（ｄｄ）、６．７０（ｄ）、６．９３〜７．５３（＋
ｎ）７ａ　　１．３１（ｄ）、　　１．９２（ｓ）、　
　２．２５（ｍ）、　　３．２６（＋ｎ）、　　３．７
５（ｍ）。
４．３１（ｍ）、　５．４５（ｄｄ）、　６．６５（ｍ
）、　６．８１−７．０２（ｍ）８ｂ　　１．３１（ｄ
）、　　１．６〜１．８５（ｍ）、　　２−２（ｓ）、
　　２．２２（ｍ）、　　３．２５（ａ＋）、　３．５
５（＋ｓ）、　４．３１（ｍ）、　５．５（ｄｄ）、　
６．７（ｄ）、　６．８〜７．５（勤） ９ａ　　１．３１（ｄ）、　　１．１５〜１．７５（ｍ
）、　　２−０（ｓ）、　　２．２（ｍ）、　　３．２
５（＋ｍ）、　３．５５（ｍ）、　　４．３０（＋ａ）
、　４．９５（ｍ）、　４．９５（＋ａ）、　　６．７
５（ｄ）、　　６．９０＝７．４０（ｍ）１０ａ　　１
．４０＝１．８０（ｍ）、　１．３０（ｄ）、　２．２
０（＋ａ）、　２．２５（ｓ）。
３．２５（ｓｅｐｔｅｔ）、　３．６５（ｓｏ）、　４
．３２（ｍ）、　５．６０（ｄｄ）。
６．７５（ｄ）、　　７．０５〜７．４０Ｃ箇）１１ａ
　　１．ＯＯ〜１．８５（ｍ）、　１．１０（ｔ）、　
１．３５（ｄ）、　２．２０＝２．２５（ｍ）、　　２
．４５（ｑ）、　　２．３５（ｓｅｐｔｅｔ）、　　３
．７０（＋ａ）、　　４．３０（ｍ）。
５．５０（ｄｄ）、　６．７５（ｄ）、　７．００〜７
．３０（ｍ）１２ａ　　１．２０〜１．８７（ｍ）、　
１．３４（ｄ）、　２．２７（ｄ）、　３．２６（ｉｓ
ｅｐｔｅｔ）。
３．６８（耀）、　４．３３（ｓｉ）、　５．４９（ｄ
ｄ）、　６．７１（ｄ）、　７．０３〜７．５０（■） δ（Ｄ！０） １５ｂ　　Ｌ４３〜１．８７（ｓＩ）、１．３４（ｄ）
、１．９９（Ｓ）、２．２９（！ｌ）。
３．２８（ｓｅｐｔｅｔ）、３．７７（＋）、４．３９
（ｍ）、５．５７（ｄｄ）。
６．８７（ｄ） １６ｂ　　１．３５（ｄ）、　　１．３”Ｌ８（ｍ）、
　　２．２５（ｍ）、　　３．２８（ｍ）、　　３．６
５（ｍ）、３．３７（ｓ）、４．３５（＋ａ）、５．５
１（ｄｄ）、６．７５（ｄ）。
６．８５〜７．３０（璽） １７ｂ　　１．３５（ｄ）、１．２〜１−１−８（，２
，２４（ａ）、３．２５（ｍ）、３．６５（ｓ）、３．
７５（ｍ）、４．３２（ｍ）、５．５０（ｄｄ）、６．
７２（ｄ）。
６．７５〜７．３０（−） １３ｂ　　　１．３０−１．８６（■）、　　１．３３
（ｄ）、　　２．０５（ｓ）、　　２−２６（票）。
３．２５（ｓａｐｔｅｔ）、　３．７３（ｍ）、　４．
３３（ｍ）、　５．４８（ｄｄ）。
８．６８（ｄ）、　６．８７〜７．０８（■）２１ａ　
　　１．３２（ｄ）、　　１．４０−１．８４（ｍ）、
　　２．２５（ｄ）、　　３．２６（ｓｅｐｔｅｔ）。
３．５７〜３．７４（ｍ）、　　４．２７〜４．４１（
ｍ）、　　５．５２（ｄｄ）、　　６．７３（ｄ）、　
７．０８〜７．３５（■） １４ｂ　　　１．３４（ｄ）、　　１．４３〜１．８６
（ｍ）、　　１．９９（ｓ）、　　２．２９（璽）。
３．２８（ｓｅｐｔｅｔ）、　３．７７（ｓ）、　４−
４−４０（、５，５７（ｄｄ）。
６．８１〜７．３３（ｓＩ） ２２ａ　　　１．３０（ｄ）、　　１．３５〜１．８５
（ｍ）、　　２．１３−２．３６（＋ｍ）、　　３．１
９（ｓｅｐｔａｔ）、３．７０〜３．８５（ｍ）、４．
２３〜４−４−３８（，５，４７（ｄｄ）、６．６１（
ｄ）、６．９２〜７．１４（＋ｓ）、７．２４〜７．５
４（ｍ）。
７．６７（ｍ） ２３ａ８ ０．８０〜１．５０（■）、　　１．３０（ｄ）、　　
１−７２（ｄｄ）、　　１．９４（ａｄ）。
３．１６（ｓｅｐｔｅｔ）、３−４０〜３．６０（＋）
、４．１０〜４．２５（ｎ）。
５．５３（ｃｌｄ）、　　６．５８（ｄ）、　　７．２
５〜７．７（ｍ）２４　１．４０−１．８０（ａ）、２
．２８（ｍ）、２．４５（ｓ）、３．７３（ｍ）。
４．３２（ａ＋）、　　５．５５（ｄ）、　　６．６０
（ｄ）、　　６．９０〜７．４０（ｎ＋）２５　１．１
（１−１，６０（＋ｓ）、１−４５（ｓ）、２．２０（
＋ｅ）、３．４５〜３．５５（＋＋＋）、　　４．３０
−４．４０（ｍ）、　　５．４５（ｄｄ）、　　６．９
２（ｄ）、　　６．９０−７．４０（ｍ） ２８　１．３６〜１．５０（＋＊）、１．６０〜１．７
３（ｍ）、２．２４（ｄ）、３．５８〜３．７０（■）
、４．３３（ｑ）、５．７４（ｄｄ）、６．７３（ｄ）
、７．１０〜７．４０（ｍ） δ（Ｄｇｏ） ３０　１．４８（ｄ）。
３．８５（＋＋＋）。
７．５０（ｍ） １．４５〜１．９０（ｍ）、２．４１（ｍ）、３−４５
（＋ｍ）。
４．５０（ｗ＋）、　　５．６８（ｍ）、　　６．８８
（ｄ）、　　７．２５〜３１　１．３２（（１）、　　
１．１＝１．９（＋ｅ）、　２．２５（ｎ）、　３．２
５（ｍ）、　３．６５（イ）、　４．３５（■）、　５
．５１（ｄｄ）、　６．６８〜７．３０（ｍ）３２　１
．３５（ｄ）、　２．２６（ｍ）、　３．２９（ｓｅｐ
ｔｅｔ）、　３．６５（ｍ）、　４．３８（ｍ）、　　
５．６３（ｄｄ）、　　６．７５（ｄ）、　　７．６７
（ｍ）、　　８．１３（ｍ）。
８．２６（ｓ） ２９　１．３７−１．５０（ｍ）、　　１．５９−１．
８４（＋＋＋）、　　２．２４（ｄ）、　　３．５６＝
３．６９（謬）、４．３５（ｑ）、５．７８（ｄｄ）、
６．７９（ｄ）、６．９７〜７．０９（＋ｓ）、　７．
１５〜７．４０（ｗ＋）本発明化合物は、Ｄ、Ｊ、　５
ｈａｐｉｒｏ氏等著ｒ　Ｂｉｏ−ｃｈｉ＋ａｉｃａ　ｅ
ｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　ＡｃｔａＪ　第３７０巻（
１９７４年）第３６９〜３７７頁に本質的に記載された
試験法を使用してインビトロで酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼを阻害することが示された。該化合物の活性は
ＩＣ−５０値として示される。該値は該酵素活性を５０
％減少させるのに必要とされる阻害濃度である。実施例
Ｂ１％Ｂ２、Ｂ３ｂ、　Ｂ４ａ、　Ｂ４ｂｓ　ＢＳａｓ
Ｂ７ａ、　Ｂ８ｂ、　Ｂ９ｂ、　Ｂ１０ａ、　Ｂ１１ａ
、　Ｂ１２ａ、　Ｂ１３ｂ。
Ｂ１４ａ、　Ｂ１４ｂ％Ｂ１５ｂ１Ｂ１６ｂ、　Ｂ１７
ｂ、　Ｂ２１ａ、　Ｂ２１ｂ。
Ｂ２２ａ、　Ｂ２３ａ％Ｂ２５、Ｂ２８、Ｂ３０．　Ｂ
３１並びに実施例２．３．４．６．９．１１および１３
は＜２．０〜９．ＯｎＭの範囲のＩＣ−５０値を示した
。説明までに挙げれば、実施例４．６および１３の生成
物に関するＩＣ−５０値は下記のとおりである。
ＩＣ−５０ 実施例Ｎｏ、の生成物　　　　　　（ｎＭ）２．０ ０．８ １．０ 本発明化合物は治療上有用な投与量で無毒性であること
が分かった０例えば、実施例４．９、ｌＯおよびＢ１３
ｂの各化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量でマーモセット猿
に経口投与した場合および実施例１３の化合物を５１１
９／に９で投与した場合に、都合の悪い作用は全く観察
されなかった。
製剤例 実施例１−錠剤 （ａ）実施例６の化合物　　　　　　　　　　５．０１
１９ラクトース　　　　　　　　　　　　９５．０ｍｇ
微小結晶性セルローズ　　　　　　　９０．０ｍｇ架橋
結合したポリビニルピロリドン　８．０１１９ステアリ
ン酸マグネジ９ム　　　　　　２．０冨９圧縮重量　　
　　　　　２００．（ｍ 実施例６の化合物、微小結晶性セルローズ、ラクトース
および架橋結合したポリビニルピロリドンを、５００ミ
クロンの篩にかけそして適轟な混合機中で混合する。ス
テアリン酸マグネシラムを２５０ミクロンの篩にかけそ
して活性混合物と混合する。混合物を適当な打錠機を使
用して圧縮して錠剤にする。
（ｂ）実施例６の化合物　　　　　　　　　　５．０１
１９ラクトース　　　　　　　　　　　　１６５．０重
９予備ゲル殿粉　　　　　　　　　　　２０．０＋１９
架橋結合したポリビニルピロリドン　８．０ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　２．０藁９圧縮重量　
　　　　　　２００．０ｍｇ実施例６の化合物、ラクト
ースおよび予備ゲル化殿粉を、−緒に混合しそして水で
顆粒化する。ａったかたまりを乾燥しそしてミル処理す
る。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋結合したポリ
ビニルピロリドンを２５０ミクロンの篩にかけそして顆
粒と混合する。得られた混合物を、適当な打錠機を使用
して圧縮する。
実施例２−カプセル （ａ）実施例６の化合物　　　　　　　　　　５．０１
１９予備ゲル化殿粉 １９３．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２．０１１９充
填重量 ２００．０ｍｇ ５！施例６の化合物および手儒ゲル化殿粉を５００ミク
ロンのメツシュの篩にかけ、−緒に混合しそしてステア
リン酸マグネシウム（２５０ミクロンの篩にかけた）で
滑沢化する。混合物を、適当なサイズの硬質ゼラチンカ
プセルに充填する。
（ｂ）　！ｉ！施例６の化合物　　　　　　　　　　５
．ｈ＋９ラクトース　　　　　　　　　　　　１７７．
０ｍｇポリビニルピロリドン　　　　　　　　８．０１
１９架橋結合したポリビニルピロリドン　　８．０１１
９ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２．０ｍｇ充
填重量　　　　　　　２００．０ｍｇ実施例６の化合物
、およびラクトースを一緒に混合しそしてポリビニルピ
ロリドンの溶液で顆粒化する。湿ったかたまりを、乾燥
しそしてミル処理する。ステアリン酸マグネシウムおよ
び架橋結合したポリビニルピロリドンを、２５０ミクロ
ンの篩にかけそして顆粒と混合する。得られた混合物を
、適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
＊Ｘ例３−シロップ 実施例６の化合物 ヒドロキシプロビルメチルセルローズ プロビルヒドロキシベンゾエート ブチルヒドロキシベンゾエート サッカリンナトリウム ソルビトール溶液 適当な緩衝剤 適当な香味料 精　　製　　水 ５．０１１９ ４５．０翼９ １．５１１９ ０．７５ｍ１９ ５．０１１９ １．０禦９ 十分な量 十分な量 全体をｌＱｍＱにする量 に分散しそして溶液を室温に冷却する。サッカリンナト
リウム、香味料およびソルビトール溶液を、バルク溶液
に加える。実施例６の化合物を、残りの水の一部に溶解
しモしてバルク溶液に加える。適当な緩衝剤を加えてｐ
Ｈを最高の安定性の範囲に調整する。溶液を、所定の容
量となし、枦遇しモして適当な容器に充填する。
外 名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 基Ｒ＾１またはＲ＾２のうちの一方は場合により１〜３
    個のハロゲン原子で置換されたＣ＿１＿〜＿６アルキル
    基を示しそして他方はハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ
    ＿１＿〜＿３アルキル、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシおよ
    びトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ
    以上の置換基によって場合により置換されたフェニルま
    たはピリジル環もしくはそのＮ−オキシドを示し、 Ｒ＾３はハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜＿３
    アルキル、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシおよびトリフルオ
    ロメチル基から選択される１個またはそれ以上の置換基
    によって場合により置換されたフェニルまたはピリジル
    環もしくはそのＮ−オキシドを示すが、ただし基Ｒ＾１
    、Ｒ＾２またはＲ＾３のうちの１つだけは場合により置
    換されたピリジル環を示し、 Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、そして Ｚは次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （ここでＲ＾４は水素原子、カルボキシル保護基または
    陽イオンを示しそしてＲ＾５は水素原子またはＣ＿１＿
    〜＿３アルキル基を示す）を示す〕の化合物およびその
    溶媒和物並びにＲ＾４が水素原子もしくはカルボキシル
    保護基を示す化合物の酸付加塩。 ２）Ｒ＾４が生理学的に許容しうる陽イオンを示すか、
    または生理学的に許容することができかつ代謝上不安定
    なエステル基を示す請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＾５が水素原子を示す請求項１または２記載の化
    合物。 ４）Ｚがエリスロ配置の基（ａ）を示す請求項１〜３の
    いずれか１項に記載の化合物。 ５）対応する３Ｓ，５Ｒエナンチオマーを実質的に含有
    しない３Ｒ，５Ｓエナンチオマーからなる請求項４記載
    の化合物。 ６）Ｚがトランス配置の基（ｂ）を示す請求項１〜３の
    いずれか１項に記載の化合物。 ７）対応する４Ｓ、６Ｒのエナンチオマーを実質的に含
    有しない４Ｒ、６Ｓエナンチオマーからなる請求項４記
    載の化合物。 ８）基Ｘが（Ｅ）配置にある請求項１〜７のいずれか１
    項に記載の化合物。 ９）Ｒ＾１が１個、２個または３個のハロゲン原子によ
    って場合により置換されたＣ＿１＿〜＿６アルキル基を
    示す請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。 １０）Ｒ＾１がトリフルオロメチル基またはＣ＿３＿〜
    ＿４分枝鎖状アルキル基を示す請求項９記載の化合 物。 １１）Ｒ＾２がフェニルもしくは置換フェニル基を示し
    そしてＲ＾３がピリジル基もしくはそのＮ−オキシドま
    たはフェニルもしくは置換フェニル基を示す請求項９ま
    たは１０記載の化合物。 １２）前記の置換フェニル基がハロフェニル、アルキル
    ハロフェニル、アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル
    、メトキシフェニルまたはトリフルオロメチルフェニル
    基である請求項１１記載の化合物。 １３）Ｒ＾２がフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
    ロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−
    ２−メチルフェニル、３，５−ジエチル−４−フルオロ
    フェニルまたは３，５−ジメチル−４−フルオロフェニ
    ル基を示し、Ｒ＾３がフェニル、３−クロロフェニル、
    ３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロ
    ロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジク
    ロロフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、４−
    フルオロ−２−メチルフェニル、３，５−ジメチル−４
    −フルオロフェニル、４−クロロ−３，５−ジメチルフ
    ェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニ
    ル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル
    、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−
    トリフルオロメチルフェニル、３−ピリジニルまたは４
    −ピリジニル基を示しそしてＲ＾５が水素原子を示す請
    求項１１記載の化合物。 １４）Ｒ＾１がイソプロピル基を示す請求項１３記載の
    化合物。 １５）Ｒ＾２が４−フルオロフェニル基を示す請求項１
    ４記載の化合物。 １６）（±）−エリスロ−（Ｅ）−７−〔４，５−ビス
    （４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
    −１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−３，５−ジヒドロ
    キシ−６−ヘプテン酸並びにその生理学的に許容しうる
    塩およびエステルおよび溶媒和物。 １７）請求項１６記載の化合物の３Ｒ，５Ｓエナンチオ
    マー。 １８）ナトリウム（３Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−７−〔４，５−
    ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−３，５−ジヒ
    ドロキシ−６−ヘプテノエート。 １９）（±）−トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔４，５
    −ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
    チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エテニル〕−
    ４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
    並びにその生理学的に許容しうる酸付加塩および溶媒和
    物。 ２０）（４Ｒ，６Ｓ，Ｅ）−６−〔２−〔４，５−ビス
    （４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
    −１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エテニル〕−４−ヒ
    ドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン。 ２１）下記の方法Ａ）〜Ｅ）、すなわち Ａ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸは請求
    項１記載の定義を有する）の化合物を還元する； Ｂ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸは請求項１記載
    の定義を有しそしてＲ＾５はＣ＿１＿〜＿３アルキル基
    を示す）の化合物をアルキルアセテート陰イオンの求核
    付加をなさしめるように反応させる； Ｃ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸは請求
    項１記載の定義を有する）の化合物を還元的に開裂し次
    いで得られたイミノ化合物を加水分解する； Ｄ）式（ I ）（請求項１に記載の定義を有する）の化
    合物を保護、脱保護、ラクトン化、塩基触媒による開裂
    、酸化または加水分解の各反応に付すかまたは光学異性
    体の分割に付して式（ I ）を有する他の化合物を得る
    ；および Ｅ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１記載の定
    義を有する）の化合物を１工程またはそれ以上の工程に
    おいて、そのＮ−結合された水素原子を基−Ｘ−Ｚ（こ
    こでＸおよびＺは請求項１記載の定義を有する）によっ
    て置換させるのに役立つ試薬と反応させる； から選択される式 I （請求項１に定義された）の化合
    物の製造方法。 ２２）ヒトまたは動物の医薬に使用するのに適合した請
    求項１記載の生理学的に許容しうる化合物を含有する医
    薬組成物。 ２３）生理学的に許容しうる式 I （請求項１記載の定
    義を有する）の化合物またはその生理学的に許容しうる
    溶媒和物または酸付加塩を投与することからなる高コレ
    ステロール血症および高リポタンパク質血症に関連する
    疾患を治療および／または予防するための方法。
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