CH680793A5 - - Google Patents
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Description
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Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Pyridoncarbonsäurederivate mit einer substituierten oder unsubstituierten Cyclopropylgruppe in der 10-Stellung des Pyridobenzoxazins, Pyridobenzothia-zins oder Pyridochinoxalins und deren Salze, auf Verfahren zur Herstellung derselben und auf ein anti-bakterielles Mittel, das dieselben enthält.
Ofloxacin wurde klinisch in grossem Umfang als synthetisches antibakterielles Mittel vom Pyridoben-zoxazintyp verwendet. Jedoch genügt seine antibakterielle Aktivität nicht vollständig. Es hat keine befriedigende Wirkung insbesondere für die Behandlung von P. aeruginosa-lnfektion, die eine hartnäckige Erkrankung darstellt.
Daher war es erwünscht, ein synthetisches antibakterielies Mittel zu entwickeln, das nicht nur für gramnegative Bakterien, einschliesslich P. aeruginosa, sondern auch für grampositive Bakterien wirksam ist, das ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum zeigt, das eine hervorragende Löslichkeit hat und eine hohe Biutkonzentration ergibt und das eine hohe Arzneimittelsicherheit (z.B. extrem geringe Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem) hat.
Unter diesen Umständen wurde als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen gefunden, dass neue Pyridoncarbonsäurederivate und die Salze davon die vorstehend erwähnten Probleme lösen können.
Eine Aufgabe dieser Erfindung besteht darin, neue Pyridoncarbonsäurederivate und deren Salze zur Verfügung zu stellen, die hervorragende Eigenschaften haben, z.B. starke antibakterielle Aktivitäten gegen nicht nur gramnegative Bakterien, einschliesslich P. aeruginosa, sondern auch gegen grampositive Bakterien, insbesondere gegen antibiotikaresistente Bakterien, haben und eine hohe Blutkonzentration ergeben, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden, und eine hohe Arzneimittelsicherheit haben.
Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridoncarbon-säurederivaten und deren Salzen zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein antibakterielles Mittel zur Verfügung zu stellen, das für die Behandlung von bakteriellen Infektionen brauchbar ist und das ein neues Pyridoncarbonsäu-rederivat oder ein Salz davon enthält.
Andere Aufgaben und Vorteile dieser Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich.
Die Erfindung bezieht sich auf Pyridoncarbonsäurederivate der allgemeinen Formel:
oder Salze davon, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Nieder-alkylaminogruppe oder eine Diniederalkylaminogruppe bedeutet; R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkyl-aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkyigruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminoniederalkylgruppen, Dinie-deralkylaminoniederalkylgruppen und geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen besteht; R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht; X ein Halogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine niederalkylsubstituierte oder unsubstituierte Iminogruppe bedeutet.
Wenn nichts anderes angegeben ist, umfasst der Ausdruck «Halogenatom» in dieser Beschreibung z.B. ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein iodatom; der Ausdruck «Alkyigruppe» bedeutet eine Alkyigruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobu-tyl, sek.-ButyI, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl oder dergleichen, der Ausdruck «Niederalkylgruppe» bedeutet eine Alkyigruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aus den oben erwähnten Alkylgruppen; der Ausdruck «Alkoxygruppe» bedeutet eine -O-Alkylgruppe (die Alkyigruppe ist die oben erwähnte Alkyigruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen); der Ausdruck «Niederalkylaminogruppe» bedeutet eine Alkylamino-gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino oder dergleichen; der
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Ausdruck «Diniederalkylaminogruppe» bedeutet eine Dialkylaminogruppe mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, wie Dimethylamino oder dergleichen; der Ausdruck «Aminoniederalkylgruppe» bedeutet eine Aminoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Aminomethyl, Aminoethyl, Amino-propyl oder dergleichen; der Ausdruck «Niederalkylaminoniederalkylgruppe» bedeutet eine Alkylamino-alkylgruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, wie Methylaminomethyl, Methyl-aminoethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminopropyl, Propylaminoethyl oder dergleichen; der Ausdruck «Diniederalkylaminoniederalkylgruppe» bedeutet eine Dialkylaminoalkylgruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, wie Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Diethylaminoethyl, Dime-thylaminopropyl oder dergleichen; der Ausdruck «Hydroxyniederalkylgruppe» bedeutet eine Hydroxyal-kylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder dergleichen; der Ausdruck «Halogenniederalkylgruppe» bedeutet eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Chlorethyl, Dichlorethyl, Trichlorethyl, Chlorpropyl oder dergleichen; der Ausdruck »Niederalkylidengruppe» bedeutet eine Alky-lidengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethyliden, Propyliden, Isopropyliden oder dergleichen; und der Ausdruck «Cycloalkanring» bedeutet einen Cycloalkanring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan oder dergleichen.
Die Erfindung wird weiter unten im einzelnen erklärt.
In den Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I wiedergegeben werden, oder deren Salzen um-fasst die Carboxylschutzgruppe, die für R1 bzw. R3 in Frage kommt, z.B. esterbildende Gruppen, die durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können; esterbildende Gruppen, die in einem lebenden Körper leicht entfernt werden können; organische silylhaltige Gruppen, organische phosphorhaltige Gruppen und organische zinnhaltige Gruppen, die durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden können; und verschiedene andere wohlbekannte esterbildende Gruppen, wie sie in der japanischen Patentanmeldung Kokai (Offenlegungsschrift) Nr. 80 665/84 beschrieben sind.
In den Definitionen von R2 und R3 umfassen die Schutzgruppen für Aminogruppen, Niederaikylamino-gruppen, Aminoniederalkylgruppen und Niederalkylaminoniederalkylgruppen diejenigen, die auf dem Fachgebiet herkömmlicherweise verwendet werden, wie Formyl, Acetyl, Benzyl und andere herkömmliche Aminoschutzgruppen, wie sie in der japanischen Patentanmeldung Kokai (Offenlegungsschrift) Nr. 80 665/84 beschrieben sind.
In den Definitionen von R2, R3 und R4 umfassen die Schutzgruppen für Hydroxylgruppen und Hy-droxyniederalkylgruppen diejenigen, die auf dem Fachgebiet herkömmiicherweise verwendet werden, z.B. herkömmliche Hydroxylschutzgruppen, wie sie in der japanischen Patentanmeldung Kokai (Offenlegungsschrift) Nr. 80 665/84 beschrieben sind, wie eine organische Silylgruppe, die durch eine Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden kann, eine Fçrmylgruppe, eine Acetyl-gruppe, eine Benzylgruppe und dergleichen.
Die Salze der durch die allgemeine Formel I wiedergegebenen Verbindungen umfassen herkömmliche Salze an basischen Gruppen, wie an einer Aminogruppe und dergleichen, und an sauren Gruppen, wie an einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe und dergleichen. Die Salze an den basischen Gruppen umfassen z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Weinsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Trichlor-essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ben-zolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergleichen. Die Salze an der sauren Gruppe umfassen z.B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergleichen; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Di-methylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzyl-amin, N-Benzyl-ß-phenylethyiamin, 1-Ephenamin, N.N'-Dibenzylethylendiamin und dergleichen.
Wenn die durch die allgemeine Formel I wiedergegebenen Verbindungen und ihre Salze Isomere haben (z.B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere und dergleichen), umfasst diese Erfindung alle Isomeren, Kristallformen, Solvate und Hydrate davon.
Die antibakteriellen Aktivitäten und akuten Toxizitäten von typischen erfindungsgemässen Verbindungen werden weiter unten wiedergegeben.
1. Antibakterielle Aktivität
Testmethode
Gemäss der Standardmethode der Japan Society of Chemotherapy [CHEMOTHERAPY 29 (1), 76-79 (1981)] wurde eine Bakterienlösung, die durch Züchten in Herzinfusionsbouillon (hergestellt von Eiken Kagaku) bei 37°C während 20 Stunden erhalten worden war, auf einen Herzinfusionsagar geimpft, der einen Wirkstoff enthält, und bei 37°C 20 Stunden lang gezüchtet, wonach das Wachstum der Bakterien beobachtet wurde, um die Mindestkonzentration, bei der das Wachstum der Bakterien gehemmt wurde, als MIC (ng/ml) zu bestimmen. Die Menge der geimpften Bakterien betrug 104 Zellen/Platte (10e Zellen/ml). Die MIC-Werte der folgenden Testverbindungen sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
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Das Sternchen in Tabelle 1 bedeutet ß-Lactamase erzeugende Bakterien. Testverbindunaen
I.10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid
2.8-Amino-10-(1 -aminocyclopropyI)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7-H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid
3.10-(1 -Aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid
4.10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fiuor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochIorid
5. (S)-10-(1 -AminocyclopropyI)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid
6.10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid
7. (S)-10-(1 -Aminocyclopropyl)-3-ethyl-9-fluor-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid
8.10-(1 -AminocycIopropyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrobromid
9.10'-(1-Aminocyclopropyl)-9'-fiuor-7'-oxo-spiro-{cyclopropan-1,3'(2'H)-[7H]-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin}-6'-carbonsäure-hydrochlorid
10. (S)-10-(1 -Amino-2-methyIcyclopropyl)-9-fluor-3-methyI-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid
II. (S)-10-[1 -(N-Methylamino)-cyclopropyl]-9-fluor-3-methyI-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid
Veraleichsverbinduna (Ofloxacin):
(±)-9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure
4
i o> o
CI
en
01 o
2n
è
CO tn co o ro
CJ1
10 o
Tabelle I MIC (ng/ml)
Testverbindung Nr. Bakterien
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Vergleichsverbindung
E. coli NIHJ
50.05
5 0.05
5 0.05
50.05
50.05
5 0.05
5 0.05
0.1
0.1
5 0.05
50.05
50.05
E. coli TK-111
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
5 0.05
5 0.05
5 0.05
5 0.05
<0.05
50.05
<0.05
K. pneumoniae Y-4*
0.2
0.39
0.39
0.39
5 0.05
0.2
0.2
0.2
0.39
0.2
0.1
0.39
S. marcescens W-134
0.1
0.2
0.2
0.2
50.05
0.1
0.1
0.2
0.2
0.1
0.1
0.2
P. mirabilis T-111
0.1
0.39
0.2
0.2
50.05
0.1
0.2
0.39
0.39
0.2
0.1
0.39
M. morganiiT-216
S 0.05
0.1
5 0.05
5 0.05
5 0.05
5 0.05
5 0.05
0.1
0.1
50.05
5 0.05
0.1
C. freundil N-7
5 0.05
0.1
0.2
0.39
50.05
0.1
0.1
0.1
0.2
5 0.05
0.1
0.39
P. aeruginosa GN-918*
0.2
0.78
0.78
0.78
0.1
0.2
0.2
0.39
0.39
0.2
0.2
3.13
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2. Akute Toxizität
Eine Testverbindung wurde intravenös an eine Gruppe von drei männlichen Mäusen vom ICR-Stamm, die je 22 ± 1 g wogen, verabreicht, um die akute Toxizität zu untersuchen.
Die Testverbindung wurde in einer 0,1-normalen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst, und die resultierende Lösung wurde angewandt.
Als Ergebnis wurde festgestellt, dass die Dosis, die zum Tode von 50% der Versuchstiere führt (LD50), der Testverbindung Nr. 5 > 1.000 mg/kg war.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird weiter unten erklärt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können z.B. gemäss der folgenden Herstellungsroute hergestellt werden:
[II] oder ein Salz davon
COOR
la
[III] oder ein
Salz davon i) Methyl- oder Ethyl-orthoformiat oder -acetal ii) R -A
7e-
NH.
[IV] oder ein Salz davon
6
5
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25
30
35
40
45
50
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.COOR
la
ÇH [VJ oder ein F NH Salz davon r"w v
R2bH R3.
I 'îT [VII] oder A^Jv' ein Salz r4 davon
[Ib] oder ein Salz davon [la] oder ein Salz davon
COOR
[VI] oder ein
Salz davon
COOR
I R2cH [VIII] oder ein f Salz davon
COOR
[Ic] oder ein
Salz davon
7
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worin R1, R3, R4, A und X die oben definierten Bedeutungen haben; R1a die gleiche Carboxylschutzgrup-pe wie in der Definition von R1 bedeutet; R23 ein Wasserstoffatom oder das gleiche Halogenatom wie in der Definition von R2 bedeutet; R2b die gleiche Alkoxygruppe oder geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe wie in der Definition von R2 bedeutet; R20 die gleiche geschützte oder ungeschützte Amino-gruppe, geschützte oder ungeschützte Niederalkylaminogruppe oder Diniederalkylaminogruppe wie in der Definition von R2 bedeutet; und R5 ein Wasserstoffatom oder die gleiche Aminoschutzgruppe wie in den Definitionen von R2 und R3 bedeutet.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II, III, IV, V, VI, VII, Vili, la, lb und le umfassen die gleichen Salze wie diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Jede Stufe der obigen Herstellungsroute wird weiter unten erklärt.
(1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Salz davon einer herkömmlichen Ketoveresterungs-reaktion unterwirft, die auf dem Fachgebiet bekannt ist.
(1) Z.B. wird die Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder eines Salzes davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchorid oder dergleichen, in ein Säurehalogenid übergeführt; dann wird das Säurehalogenid mit einem Metallsalz (z.B. dem Natriumsalz oder dem Ethoxymagnesium-salz) eines Malonsäurediesters umgesetzt; und danach wird das resultierende Produkt der partiellen Entfernung der Carboxylschutzgruppe und der Decarboxylierung mit p-ToluolsuIfonsäure in einem wäss-rigen Lösungsmittel oder mit Trifluoressigsäure unterworfen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder ein Salz davon zu erhalten.
Das in der Reaktion zwischen dem Säurehalogenid und dem Metallsalz eines Malonsäurediesters zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat, und es umfasst z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichiorethan und dergleichen; und Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren verwendet werden.
Die zu verwendende Menge des Metallsalzes eines Malonsäurediesters beträgt mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol, pro Mol des Säurehalogenides der Verbindung der allgemeinen Formel II.
Diese Reaktion kann gewöhnlich bei -50 bis +100°C während 5 Minuten bis 30 Stunden ausgeführt werden.
(ii) Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel III oder ein Salz davon gemäss z.B. der Methode erhalten werden, die in Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Band 18, Seite 72 (1979) beschrieben ist. Das heisst, die Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder eines Salzes davon wird mit z.B. N,N'-CarbonyIdiimidazol in ein aktives Säureamid übergeführt; und das aktive Säureamid wird mit einem Magnesiumsalz eines Malonsäuremonoesters umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder ein Salz davon zu erhalten.
Das in der Reaktion zwischen dem aktiven Säureamid und dem Magnesiumsalz eines Malonsäuremonoesters zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Es umfasst spezifisch die gleichen Lösungsmittel, wie sie oben in Stufe (1 ) (i) erwähnt wurden.
Die zu verwendende Menge N,N'-Carbonyldiimidazol und die zu verwendende Menge des Magnesiumsalzes eines Malonsäuremonoesters betragen jeweils mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II oder des Salzes davon.
Diese Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 80°C, während 5 Minuten bis 30 Stunden ausgeführt werden.
(2)(i) Eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel III oder ein Salz davon mit Methyl- oder Ethyl-orthoformiat in Essigsäureanhydrid umsetzt und dann das resultierende Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder einem Salz davon umsetzt. (In diesem Falle kann bei Verwendung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel IV oder eines Salzes davon ein optisch aktives Pyridoncarbonsäurede-rivat der allgemeinen Formel I erhalten werden.)
Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat, und es umfasst z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylengly-coldiethylether, Dimethylcellosolve und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichiorethan und dergleichen; Amide, wie N,N-DimethyIformamid, N,N-Dimethyiacetamid und dergleichen; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form von Gemischen von zwei oder mehreren verwendet werden.
Die zu verwendende Menge des Methyl- oder Ethyl-orthoformiats beträgt mindestens 1 Mol, vorzugsweise ca. 1 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III oder des Salzes davon.
Diese Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 150°C, während 20 Minuten bis 50 Stunden ausgeführt werden.
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In der anschliessenden Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder einem Salz davon wird die genannte Verbindung oder das Salz davon in einer Menge von mindestens einem Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III oder des Salzes davon verwendet, und die Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 10 bis 60°C, während 20 Minuten bis 30 Stunden ausgeführt werden.
(2)(ii) Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel V oder ein Salz davon erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel III oder ein Salz davon mit einem Acetal, wie N,N-Dime-thylformamid-dimethylacetal, N.N-Dimethylformamid-diethylacetal oder dergleichen, umsetzt und dann das resultierende Produkt mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder einem Salz davon umsetzt. (In diesem Falle kann bei Verwendung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel IV oder eines Salzes davon ein optisch aktives Pyridoncarbonsäurederivat der allgemeinen Formel I erhalten werden.)
Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Es umfasst z.B. die gleichen Lösungsmittel, wie sie in der obigen Stufe (2)(i) erwähnt sind.
Die zu verwendende Menge des Acetals beträgt mindestens 1 Mol, vorzugsweise ca. 1,0 bis 5,0 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III oder eines Salzes davon.
Diese Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 100°C, vorzugsweise 50 bis 85°C, während 20 Minuten bis 50 Stunden ausgeführt werden.
In der anschliessenden Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder einem Salz davon wird die genannte Verbindung oder das Salz davon in einer Menge von mindestens einem Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III oder des Salzes davon verwendet, und die Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 60°C, während 20 Minuten bis 30 Stunden ausgeführt werden.
(3) Eine Verbindung der aligemeinen Formel VI oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel V oder ein Salz davon einer Ringschlussreaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Metallfluorides oder einer Base unterwirft.
Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Es umfasst z.B. Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Anisol, Diethylenglycoldimethylether, Dime-thylcellosolve und dergleichen; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren verwendet werden.
Das gegebenenfalls in dieser Reaktion zu verwendende Metallfluorid umfasst z.B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid und dergleichen. Die gegebenenfalls zu verwendende Base umfasst z.B. Natriumhydro-gencarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid und dergleichen. Die zu verwendende Menge des Metallfluorides oder der Base beträgt mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel V oder des Salzes davon.
Diese Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 180°C während 5 Minuten bis 30 Stunden ausgeführt werden.
(4)(i)- Eine Verbindung der allgemeinen Formel la oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel VI oder ein Salz davon einer Ringschlussreaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Metailfluorides oder einer Base unterwirft.
Diese Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen ausgeführt werden, wie sie in der obigen Stufe (3) erwähnt sind.
(4)(ii) Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel la oder ein Salz davon erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel V oder ein Salz davon einer Ringschlussreaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Metailfluorides oder einer Base unterwirft.
Die zu verwendende Menge des Metailfluorides oder der Base beträgt mindestens 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel V oder des Salzes davon.
Diese Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 180°C während 5 Minuten bis 30 Stunden ausgeführt werden.
(5) Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel la, worin R23 ein Halogenatom ist, oder ein Salz davon mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII oder einem Salz davon in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umsetzt.
Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Es umfasst z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichiorethan und dergleichen; Nitrite, wie Acetonitril und dergleichen; und Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dime-thylacetamid und dergleichen. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren verwendet werden.
Die gegebenenfalls in dieser Reaktion zu verwendende Base umfasst z.B. Natrium, Kalium, Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid und dergleichen.
Die zu verwendende Menge des Alkohols der allgemeinen Formel VII oder des Salzes davon und die
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gegebenenfalls zu verwendende Menge der Base betragen jeweils mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel la, worin R2* ein Halogenatom ist, oder des Salzes davon.
Diese Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 150°C während 10 Minuten bis 20 Stunden ausgeführt werden.
(6) Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel la, worin R23 ein Halogenatom ist, oder ein Salz davon mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII oder einem Salz davon in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umsetzt.
Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Es umfasst z.B. die gleichen Lösungsmittel, wie sie in der obigen Stufe (5) erwähnt wurden.
Die gegebenenfalls in dieser Reaktion zu verwendende Base umfasst z.B. organische oder anorganische Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en (DBU), Pyridin, Kalium-tert.-butylat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid und dergleichen.
Die zu verwendende Menge des Amins der allgemeinen Formel VIII oder des Salzes davon beträgt vorzugsweise 2 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel la oder des Salzes davon. Die Menge des Amins der allgemeinen Formel VIII oder des Salzes davon kann verringert werden, indem man in geeigneter Weise eine Base verwendet.
Diese Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei 15 bis 100°C, während 5 Minuten bis 30 Stunden ausgeführt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon kann in einer an sich bekannten Weise, wie durch Oxidation, Reduktion, Umlagerung, Substitution, Haiogenierung, Wasserabspaltung, Hydrolyse oder dergleichen, oder durch eine geeignete Kombination davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon übergeführt werden.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV, V, VI, VII und VIII können diejenigen, die eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe aufweisen, erhalten werden, indem man die genannte Gruppe vorher mit einer herkömmlichen Schutzgruppe schützt und nach der Reaktion die Schutzgruppe in einer an sich bekannten Weise entfernt.
Die bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Salze sind neue Verbindungen und können z.B. nach der folgenden Herstellungsroute hergestellt werden:
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ai
4*.
O
CO Ol
CO o
M Ol ro o tix] oder ein Salz davon
[X]
oder ein Salz davon
[XX] oder ein Salz davon
RlaOOC
COOR
[XII] oder ein
Salz davon
o> o
01
Ol
Ol o
4t
01
o
CO Ol
CO
o
[XIII] oder ein
Salz davon
.2a
COOR
COOR
[XVII] oder ein
Salz davon
I
X I COOR1
IXVI] oder ein
Salz davon
Ol k2a
RlaOOC
X-y^COOR1
-c^
R
[XIV] oder ein
Salz davon l
R
2a
Rla00C
X 1 COOR1
R
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[XV] oder ein
Salz davon
[Ile] oder ein
Salz davon
[IIb] oder ein
Salz davon
[IIa] oder ein
Salz davon
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In der obigen Herstellungsroute haben R>, R1a, R23 und X die oben definierten Bedeutungen; R1b bedeutet die gleiche Carboxylschutzgruppe wie in der Definition von R1; R3a bedeutet ein Wasserstoffatom oder die gleiche geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, geschützte oder ungeschützte Niederal-kylaminogruppe, Diniederalkylaminogruppe, geschützte oder ungeschützte Aminoniederalkylgruppe, geschützte oder ungeschützte Niederalkylaminoniederalkylgruppe, Diniederalkylaminoniederalkylgruppe oder geschützte oder ungeschützte Hydroxyniederalkylgruppe wie in der Definition von R3; R3b bedeutet die gleiche Niederalkylgruppe wie in der Definition von R3; und R3c bedeutet ein Wasserstoffatom oder die gleiche Niederalkylgruppe wie in der Definition von R3.
In jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln X, XI und XVII können die beiden Symbole R1b die gleiche oder eine verschiedene Bedeutung haben.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln IX, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, IIa, IIb und Ile umfassen die gleichen Salze wie diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Salze an der aktiven Methylengruppe der Verbindungen der allgemeinen Formeln X und XII umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Lithium und dergleichen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XII oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX oder ein Salz davon gemäss der in der US-PS Nr. 3 590 036 beschriebenen Methode mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X oder einem Salz davon umsetzt, um sie in eine Verbindung der allgemeinen Formel XI oder ein Salz davon überzuführen; diese Verbindung oder das Salz davon dann der Entfernung von Schutzgruppen und einer Decarboxylierungsreak-tion gemäss einer herkömmlichen Methode unterwirft; und danach eine Carboxylschutzgruppe in das resultierende Produkt einführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel XII oder ein Salz davon kann gemäss der in Chem. Ber. Band 99, Seite 2407 (1966) beschriebenen Methode in eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII oder ein Salz davon übergeführt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel XIII oder ein Salz davon kann durch Umsetzung mit einem Diazoalkan in eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV oder ein Salz davon übergeführt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel XIII oder ein Salz davon gemäss einer herkömmlichen Methode der Entfernung von Schutzgruppen und einer Decarboxylierungsreaktion unterwirft, um sie in eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI oder ein Salz davon überzuführen, und die genannte Verbindung oder ein Salz davon dann einer 1,3-dipolaren Additionsreaktion mit einem Diazoalkan und ferner dem Stickstoffentzug durch Erhitzen unterwirft.
Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel IIb oder ein Salz davon erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel XIII oder ein Salz davon oder die Verbindung der allgemeinen Formel XIV oder ein Salz davon in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder dergleichen, mit Trimethylsulfoxoniumiodid umsetzt, um sie in eine Verbindung der allgemeinen Formel XV oder ein Salz davon überzuführen, und die genannte Verbindung oder das Salz davon dann mittels einer herkömmlichen Methode der Entfernung von Schutzgruppen und einer Decarboxylierung unterwirft.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV oder ein Salz davon einer bekannten Reaktion, wie einer Entfernung von Schutzgruppen, einer Reduktion, einer Aminierung, einer Curtius-Reaktion, einer Alkylierung oder dergleichen, unterwirft.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der aligemeinen Formel XVI oder ein Salz davon der Bromierung oder Chlorierung unterwirft, das resultierende Produkt danach mit einer Base, wie 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undec-7-en (DBU) und dergleichen, umsetzt und dann das resultierende Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X oder einem Salz davon umsetzt, um es in eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII oder ein Salz davon überzuführen, und anschliessend die genannte Verbindung oder das Salz davon mittels einer herkömmlichen Methode der Entfernung von Schutzgruppen und der Decarboxylierung unterwirft, um sie in eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII oder ein Salz davon überzuführen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ile oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel XVIII oder ein Salz davon ferner einer bekannten Reaktion, wie der Entfernung von Schutzgruppen, der Reduktion, der Amidierung, der Curtius-Reaktion, der Alkylierung oder dergleichen, oder einer geeigneten Kombination davon unterwirft.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formeln IX, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII und XVIII können diejenigen, die eine Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe aufweisen, erhalten werden, indem man die genannte Gruppe vorher mit einer herkömmlichen Schutzgruppe schützt und die Schutzgruppe nach der Reaktion in einer an sich bekannten Weise entfernt.
Die oben erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze können nach herkömmlichen Methoden, wie Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie oder dergleichen, isoliert und gereinigt werden.
Wenn die erfindungsgemässe Verbindung als Arzneimittel oder Heilmittel verwendet wird, wird sie zweckmässig mit Trägern, die in herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, kombiniert und in einer herkömmlichen Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirups, Granulaten, Suppositori-en, Salben, Injektionslösungen und dergleichen verarbeitet. Die Verabreichungsarten, die Dosierung
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und die Anzahl der Verabreichungen können in Abhängigkeit von den Symptomen der Patienten in geeigneter Weise variiert werden, und die Präparate können gewöhnlich oral oder parenteral (z.B. durch Injektion, Tropfinfusion, rektale Verabreichung) an Erwachsene in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Portionen verabreicht werden.
Diese Erfindung wird weiter unten detaillierter unter Bezugnahme auf Bezugsbeispiele, Beispiele und Herstellungsbeispiele erklärt. Diese Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
In den Beispielen sind die Mischungsverhältnisse von Lösungsmittelgemischen in allen Fällen auf das Volumen bezogen. Als Träger bei der Säulenchromatographie wurde ein Kieselgel (Kieselgel 60, Artikel 7734, hergestellt von Merck Co.) verwendet.
Die folgenden Abkürzungen werden in den Beispielen verwendet:
Me : Methyl,
Et : Ethyl,
Boc : tert.-Butoxycarbonyl,
Z : Benzyloxycarbonyl,
THP : 2-Tetrahydropyranyl,
—t- : tert.-Butyl,
TFA : Trifluoressigsäure,
DMSO: N,N-Dimethylsulfoxid,
D2O : schweres Wasser.
Bezuasbeispiel 1
10.2 g 60%iges Natriumhydrid wurden in 500 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Unter Eiskühlung wurden 55,0 g Di-tert.-butylmalonat innerhalb einer Stunde hineingetropft. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. 48,0 g Methylpentafluorbenzoat wurden zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus einem Liter Wasser und 400 ml Ethylacetat zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 6-normaler Salzsäure auf pH = 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden in der angegebenen Reihenfolge 200 ml Diethylether und 600 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Toluol zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang zum Rückfiuss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und zu dem erhaltenen Rückstand wurde n-Hexan zugesetzt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 31,3 g (Ausbeute: 55,5%) Methyi-4-carboxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; vc-o 1735,1720(sh)
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
Ethyl-4-carboxymethyl-2,3,5-trifluorbenzoat
IR (KBr), cm-i: vc-o 1710
Bezuasbeispiel 2
31.3 g Methyl-4-carboxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat wurden in 50 ml Diethylether gelöst. In die Lösung wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Diphenyldiazomethan in Petrolether eingetropft, bis die Farbe der Lösung schwach rötlich wurde. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 48,6 g (Ausbeute: 95,7%) Methyl-4-diphenylmethoxycarbonyImethyl-2,3,5,6-tetrafluorben-zoat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-i: vc-o 1730
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
Ethyl-4-diphenylmethoxycarbonylmethyl-2,3,5-trifluorbenzoat
IR (KBr), cm-1; vc-o 1730
Bezuasbeispiel 3
48,6 g Methyl-4-diphenylmethoxycarbonylmethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat wurden in 486 ml N,N-Di-methyiformamid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden in der angegebenen Reihenfolge 3,54 g Pa-raformaldehyd und 61 mg Natriummethylat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtempe-
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ratur 2 Stunden lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden in der angegebenen Reihenfolge 300 ml Ethylacetat und 80 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluie-rungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 10/1) gereinigt, wobei 35,0 g (Ausbeute: 67,0%) Methyl-4-(1-diphenylme-thoxycarbonyl-2-hydroxyethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1: vc-o 1735
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
Ethyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxyethyi)-2,3,5-trifluorbenzoat
IR (pur), cm-1: vc-o 1720
Bezuasbeispiel 4
35,0 g Methyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxyethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat wurden in 175 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 7,9 g Methansulfonylchlorid zugesetzt. In das Gemisch wurden im Verlauf von 10 Minuten 16,8 g Triethylamin eingetropft. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und 200 ml Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem .Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 33,0 g (Ausbeute: 97,9%) Methyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonylvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1: vc-o 1730
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
Ethyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonylvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoat
IR (pur), cm-1; vc-o 1720
Bezuasbeispiel 5
3,08 g Ethyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonylvinyI)-2,3,5-trifluorbenzoat wurden in 30 ml Diethylether gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde unter Eiskühlung eine Lösung von Diazomethan in Diethylether zugegeben, die aus 2,00 g N-Methyl-N-nitrosoharnstoff hergestellt worden war. Das resultierende Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Toluol gelöst. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde lang bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol) gereinigt, wobei 2,90 g (Ausbeute: 91,2%) Ethyl-4-(1-diphenyImethoxycarbonyl-2-methyIvinyl)-2,3,5-tri-fluorbenzoat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1: vc-o 1715
Bezuasbeispiel 6
3,2 g Methyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonylvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat wurden in 15 ml Anisol gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 15 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 20 ml n-Hexan gemischt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH = 7,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 50 ml Ethylacetat gemischt. Das resultierende Gemisch wurde mit 6-normaler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 1,9 g (Ausbeute: 95,0%) Methyl-4-(1-carboxyvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: vc-o 1730,1695
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
Ethyl-4-(1-carboxyvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoat
IR (KBr), cm-1: vc-o 1710,1695(sh)
Bezuasbeispiel 7
3,0 g Methyi-4-(1-carboxyvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Die resultierende Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei 130 bis 140°C gerührt. Das Reaktionsgemisch
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wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol/n-Hexan = 1/1) gereinigt, wobei 2,0 g (Ausbeute: 79,1%) Methyl-2,3,5,6-te-trafluor-4-vinylbenzoat erhalten wurden.
IR (pur), cm"1: vc-o 1740
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
Ethyl-2,3,5-trifluor-4-vinylbenzoat
IR (pur), cm-1: vc-o 1720
Bezuasbeispiel 8
2,0 g Methyl-2,3,5,6-tetrafluor-4-vinylbenzoat wurden in 10 ml Diethylether gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde unter Eiskühlung eine Lösung von Diazomethan in Diethylether zugegeben, die aus 3,0 g N-Methyl-N-nitrosoharnstoff hergestellt worden war. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 15 ml Xylol gelöst, und die resultierende Lösung wurde eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,1 g (Ausbeute: 99,1%) Methyl-4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1: vc-o 1735
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
Ethyl-4-cyclopropyl-2,3,5-trifluorbenzoat
IR (pur), cm-1: vc-o 1715
Bezuasbeispiel 9
3,7 g 60%iges Natriumhydrid wurden in 330 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Zu der resultierenden Suspension wurden unter Eiskühlung 20,2 g Trimethylsulfoxoniumiodid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. 33,0 g Methyl-4-(1-diphenylmethoxycar-bonylvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden in der angegebenen Reihenfolge 300 ml Ethylacetat und 900 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol) gereinigt, wobei 22,5 g (Ausbeute: 66,1%) Methyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1: vc-o 1735
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten: Ethyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonylcyclopropyi)-2,3,5-trifluorbenzoat IR (KBr), cm-i: vc-o 1725
Ethyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat IR (pur), cm-1: vc-o 1715
Bezuasbeispiel 10
22,5 g Methyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafiuorbenzoat wurden in 60 ml Anisol gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 80 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde n-Hexan zugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 12,7 g (Ausbeute: 88,8%) Methyl-4-(1-car-boxycyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: vc-o 1745,1690
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten:
Ethyl-4-(1-carboxycyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat
IR (KBr), cm-1; vc-o 1715,1685
Ethyl-4-(1-carboxy-2-methylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat IR (KBr), cm-i: vc-o 1715,1690
Bezuasbeispiel 11
500 mg Methyl-4-(1-carboxycyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat wurden mit einem Brenner ca. 20 Sekunden lang direkt erhitzt, um die Decarboxylierung zu Ende zu führen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol) gereinigt, wobei 210 mg (Ausbeute: 49,5%) Methyl-4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat erhalten wurden.
17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 680 793 A5
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
Ethyl-4-cyclopropyI-2,3,5-trifluorbenzoat
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denen in Bezugsbeispiel 8. Bezuasbeispiel 12
9,0 g Methyl-4-(1-carboxycyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat wurden in 90 ml N,N-Dimethylform-amid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden unter Eiskühlung in der angegebenen Reihenfolge 4,0 g Ethylchlorcarbonat und 3,7 g Triethylamin zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurden unter Eiskühlung 2,6 g Natriumazid hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden in der angegebenen Reihenfolge 150 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch aus 90 ml Dioxan und 8,1 g Benzylalkohol gelöst. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol) gereinigt, wobei 10,6 g (Ausbeute: 86,9%) Methyi-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorben-zoat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: vc-o 1740,1700
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten:
Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat
IR (KBr), cm-1: vc-o 1735,1700
Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylamino-2-methylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat
IR (pur), cm-1: vc=o 1710
Bezuasbeispiel 13
(1) 15,65 g EthyI-2,3,5-trifluor-4-vinylbenzoat wurden in 160 mi Methylenchlorid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 11,40 g Brom hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und 100 ml Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden unter Eiskühlung 20,7 g 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml N.N-Dimethyl-formamid gelöst.
(2) 1,90 g 60%iges Natriumhydrid wurden in 150 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. In die resultierende Suspension wurden innerhalb von 15 Minuten unter Eiskühlung 10,15 g Di-tert.-butylmalonat eingetropft. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die in der obigen Stufe (1) erhaltene N,N-Dimethylformamidlösung wurde in 5 Minuten unter Eiskühlung hineingetropft. Das resultierende Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 250 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol) gereinigt, wobei 12,69 g (Ausbeute: 42,0%) Ethyl-4-(2,2-di-tert.-butoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: vc-o 1720(sh), 1710
Bezuasbeispiel 14
18 ml Trifluoressigsäure wurden zu 9,3 g Ethyl-4-(2,2-di-tert.-butoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5-tri-fluorbenzoat hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit einem Brenner ca. 20 Sekunden lang direkt erhitzt, um die Decarboxylierung zu Ende zu füh-
18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 793 A5
ren. Zu dem Reaktionsgemisch wurden in der angegebenen Reihenfolge 100 ml Diethylether und 200 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlö-sung auf pH = 9,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und 100 ml Diethylether wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 3,30 g (Ausbeute: 54,7%) Ethyl-4-(2-carboxycyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: vc-o 1725(sh), 1700
Bezuosbeisoiel 15
1,00 g Ethyl-4-(2-carboxycyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat wurde in 10 ml tert.-Butylacetat gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 0,2 ml einer 70%igen wässrigen Perchlorsäurelösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden in der angegebenen Reihenfolge 40 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Toluol = 1/1) gereinigt, wobei 0,81 g (Ausbeute: 68,1%) Ethyl-4-(2-tert.-butoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1: vc-o 1720
Bezuasbeispiel 16
6,00 g Ethyl-4-(2-carboxycyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat wurden in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden unter Eiskühlung 42 ml einer l-molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, wobei 4,40 g (Ausbeute: 77,1%) Ethyl-4-(2-hydroxymethylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1; vc-o 1720
Bezuasbeispiel 17
4,00 g Ethyl-4-(2-hydroxymethylcyciopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat wurden in 60 ml Methylenchiorid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden unter Eiskühlung in der angebenen Reihenfolge 1,62 g Triethylamin und 1,84 g Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und 60 ml Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhy-drogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden unter Eiskühlung 3,42 g des Kaliumsalzes von tert.-Butylmethyliminodicarboxylat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 20/1) gereinigt, wobei 5,22 g (Ausbeute: 82,9%) Ethyl-4[2-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methoxycarbonylaminomethyl)-cyclopropyl]-2,3,5-trifluor-benzoat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1; vc-o 1780,1740(sh), 1715
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15
20
25
30
35
40
45
50
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CH 680 793 A5
Bezuasbeispiel 18
5,22 g Ethyl-4-[2-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methoxycarbonyiaminomethyl)-cyclopropyl]-2,3,5-tri-fluorbenzoat wurden in 60 ml Ethanol gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 60 ml einer 1-normalen wässrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 60 ml Wasser zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde mit 6-normaler Salzsäure auf pH = 8 eingestellt. Dann wurden 150 ml Ethylacetat hinzugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und 100 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 6-normaler Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 4,10 g (98,1%) 4-(2-tert.-Butoxy-carbonylaminomethylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoesäure erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; vc-o 1720,1700
Bezuasbeispiel 19
1,8 g Methyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat wurden in einem Gemisch aus 14 ml Methanol und 14 ml Dioxan gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 14 ml einer 1-normaien wässrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt, und 50 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und n-Hexan wurde zu dem erhaltenen Rückstand zugesetzt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 1,7 g (Ausbeute: 97,7%) 4-(1-Benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-te-trafluorbenzoesäure erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; vC-o 1735
Die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten. Die Bedeutungen von
R
2
R
co2h f
20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 793 A5
Tabelle 2
-R2
i1
R"5
IR (KBr}, cm~1: vc=0
-H
-<
1700
-H
NEZ
-M
1710, 1675
-H
COO H-
-<f
1710
-H
NHZ NMe
1715, 1665
-P
1705
Bezuasbeispiel 20
(1) (i) Zu 1,50 g 4-(1-Benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoesäure wurden in der angegebenen Reihenfolge 4,66 g Thionylchiorid und 0,1 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei 40 bis 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Toluol gelöst.
(1)(ii) 470 mg 60%iges Natriumhydrid wurden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. In die resultierende Suspension wurden innerhalb von 15 Minuten unter Eiskühlung 2,20 g tert.-Butylethyl-malonat eingetropft. Das resultierende Gemisch wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf-20°C abgekühlt, und die in der obigen Stufe (1) (i) erhaltene To-luollösung wurde in 10 Minuten bei der gleichen Temperatur hineingetropft. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei -20 bis -10°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden in der angegebenen Reihenfolge 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-nor-maler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden in der angegebenen Reihenfolge 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 20/1) gereinigt,
21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 680 793 A5
wobei 1,56 g (Ausbeute: 87,6%) EthyI-4-(1-benzyIoxycarbonyIaminocyclopropyI)-2,3,5,6-tetrafluorben-zoylacetat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: vc=o 1710
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
Ethyl-4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylacetat
IR (pur), cm-1; vc-o 1745,1705
(2) 7,50 g 4-(1-Benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifiuorbenzoesäure wurden in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden unter Eiskühlung 4,99 g N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. 4,40 g Magnesiumethoxycarhonylacetat wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 20 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 150 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 50/1) gereinigt, wobei 8,10 g (Ausbeute: 90,6%) Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyi)-2,3,5-trifluorbenzoylacetat erhalten wurden.
IR (pur), cm-1: vc=o 1725,1700(sh)
Die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten. Die Bedeutung von -sä in Tabelle 3 bezieht sich auf die folgende Formel:
O O
R
22
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 793 A5
Tabelle 3
7
IR,
cm"1; vc=o
-<3
(pur)
1740, 1685
COO-4-
-4
(pur)
1720, 1700{sh)
NHZ
Me
(pur)
1730, 1700(sh)
^^j/^NHBOC
(KBr)
1740(sh), 1670
Bezuasbeispiel 21
(1) 3,00 g Ethyl-4-(1-benzyioxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoylacetat wurden in 30 ml Benzol gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 3,69 g N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 15 ml Toluol gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 518 mg DL-2-Amino-1-propanol zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, wobei 3,09 g (Ausbeute: 86,1%) Ethyl-2-[4-(1-benzyloxy-carbonyiaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-acryiat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: vC-o 1690
Die in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten. Die Bedeutungen von
5 ^
R A —-A. in Tabelle 4 beziehen sich auf die folgende Formel:
R4
und
23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 793 A5
Tabelle 4
-R2
*3
-V
RA—^4
IR, cm : ^c=0
-H
—<d
*sA
He
(pur) 1665
-H
NHZ
-ki
HO I
Ms*
H
(KBr) 1695
-H
COO-f-
-<f
Ï^Me H
(pur) 1715
-H
NHZ
^•Me
"V-L
=^Me H
(KBr) 1690
-H
^J^NHBOC
■VU
i^Me H
(KBr) 1680
-H
NHZ
-ki
HV^
f^Et
H
(KBr) 1690
-H
NHZ
HOs^Js^OTHP
(pur) 1690
-H
NHZ
■M
"°v-k
^CH2F
(KBr) 1690
24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 793 A5
Tabelle 4 (Fortsetzung)
-H
NHZ
-■o
Me
(KBr) 1690
-H
NHZ
(KBr) 1700
-H
NHZ
(KBr) 1690
-H
NHZ
-k]
"Ms»
Boc |
(KBr) 1690
-F
-<]
BOvI
^Me
(KBr) 1695
-F
NHZ
—-k]
B0^X
XMe
(KBr) 1685
2) 500 mg Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoylacetat wurden in 5 ml Benzol gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 411 mg N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal zu gesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 40 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Ethanol gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 157 mg 2-Aminothioethanol-hydrochlorid und 139 mg Triethylamin zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel; Toluol/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, wobei 250 mg (Ausbeute: 41,7%) Ethyl-2-[4-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(2-mer-captoethylamino)-acrylat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: vc-o 1695
Bezuosbeispiei 22
300 mg Ethyl-2-(4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)-acrylat wurden in 3 ml N,N-DimethyIformamid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 130 mg Kaliumcarbo-nat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 80 bis 90°C gerührt, und 20 ml Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 240 mg (Ausbeute: 84,5%) Ethyi-7-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1-(2-hydroxy-1-me-thylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-i; vc-o 1725,1705
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
Ethyl-(S)-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1-[2-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methylamino)-1 -methylethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
IR (KBr), cm-1: vc-o 1720,1680
25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 680 793 A5
Bezuasbeispiel 23 •
Zu 2 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung 300 mg Ethyl-(S)-7-(1-benzyloxycarbonylaminocy-clopropyl)-6,8-difluor-1-[2-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methylamino)-1-methylethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden in der angegebenen Reihenfolge 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH = 8 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 240 mg (Ausbeute: 96,0%) Ethyl-(S)-7-(1-benzyloxycarbonylaminocycIopropyl)-6,8-difluor-1-[2-(N-methylamino)-1-methylethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; vc-o 1720,1685
Beispiel 1
170 mg Ethy[-7-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carboxylat wurden in 1,7 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 20 mg 60%iges Natriumhydrid zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 80 bis 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 5 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaier Salzsäure auf pH = 1,5 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 63 mg (Ausbeute: 39,1%) Ethyl-10-cyclo-propyl-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat er halten wurden.
IR (KBr), cm-1; vc-o 1725,1690
Beispiel 2
240 mg Ethyl-(S)-7-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1 -[2-(N-methylamino)-1 -me-thyIethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat wurden in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 80 mg Kaliumcarbonat zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Diethylether zugesetzt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 120 mg (Ausbeute: 52,2%) EthyI-(S)-10-(1-benzyIoxycarbonylaminocy-clopropyl)-9-fluor-1,3-dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-1 H,7H-pyrido-[1,2,3-de]-chinoxalin-6-carboxylat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: vc-o 1715
Beispiel 3
3,07 g Ethyl-2-[4-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(2-hydroxy-1 -me-thylethylamino)-acryiat wurden in 25 ml N,N-Dimethylformamid gelöst Zu der resultierenden Lösung wurden unter Eiskühlung 519 mg 60%iges Natriumhydrid zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser zugesetzt Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, wobei 760 mg (Ausbeute: 26,9%) Ethyl-10-(1-benzyloxycarbonylamino-cyclopropyI)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: vc-o 1715
26
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 793 A5
Die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten. Die Bedeutung von R2 in Tabelle 5 bezieht sich auf die folgende Formel:
COOEt
Tabelle 5
-R2 IR (KBr), cm-1 : vc-o -H 1715,1685 -F 17-25,1690
Beispiel 4
2,07 g Ethyl-2-[4-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl]-3-(2-hydroxy-1 -methylethylamino)-acrylat wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 1,17 g Kaliumcarbonat zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3,5 Stunden lang bei 90 bis 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 40 ml Ethylacetat und 40 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Diethylether zugesetzt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 1,40 g (Ausbeute: 72,9%) Ethyl-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-deJ-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; vc-o 1720
Die in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten. Die Bedeutungen von und in Tabelle 6 beziehen sich auf die folgende Formel:
s4
27
CH 680 793 A5
Tabelle 6
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R3
^■v
IR (KBrhem"1: vc_0
NEZ
<D
a
^4M>W
— O
1715
28
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 680 793 A5
Tabelle 6 (Portsetzimg)
y COO-h
~<f
óv/i-- Me i
1720
nhz
Me h
1720
h
^j^nboc
Os^i-« Me h
1715
nhz
-O
h
1715
nhz
Ô^/l^othp
1720
nhz
Ô^xkcH2F ^
1715, 1680
nhz
-ki i^kMe
Me
1720
nhz
°^<i
1725/ 1695
nhz
-ki
1710
nhz
-k]
1715
29
CH 680 793 A5
Beispiel 5
90 mg Ethyl-10-(1 -benzyIoxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat wurden in 2 ml Ethanol gelöst. Zu 5 der resultierenden Lösung wurden 10 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Ethanol zugesetzt,und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 47 mg (Ausbeute: 61,0%) Ethyl-10-(1-benzyloxycar-bonylaminocyclopropyl)-9-fIuor-3-hydroxymethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-ben-1 o zoxazin-6-carboxylat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; vc-o 1715
Beispiel 6
15 380 mg Ethyl-10-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-hydroxymethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxyIat wurden in 4 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der resultierenden Suspension wurden unter Eiskühlung in der angegebenen Reihenfolge 230 mg Triethyl-amin und 260 mg Methansulfonylchlorid zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden in der angegebenen Reihenfolge 10 ml 20 Methylenchlorid und 10 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden in der angegebenen Reihenfolge 4,4 ml Benzol und 175 mg 25 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undec-7-en zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. 30 Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 3/2) gereinigt, wobei 260 mg (Ausbeute: 71,0%) Ethyl-10-(1-benzyloxycarbonyIaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-i: vc-o 1720,1685
35
Beispiel 7
5 ml Trifluoressigsäure wurden zu 570 mg Ethyl-(S)-10-(2-tert.-butoxycarbonylcyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat zugegeben. Das re-40 sultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Diethylether zugesetzt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 460 mg (Ausbeute: 92,9%) Ethyl-(S)-10-(2-carboxycyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat erhalten wurden.
45 IR (KBr), cm-1: vC=o 1720
Beispiel 8
200 mg Ethyl-(S)-10-(2-carboxycyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-50 de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat wurden in 4 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Zu der resultierenden Suspension wurden unter Eiskühlung 70 mg Ethylchlorcarbonat und 65 mg Triethylamin zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden unter Eiskühlung 45 mg Natriumazid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden in der 55 angegebenen Reihenfolge 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden in der angegebenen Reihenfolge 5 ml Dioxan und 115 mg Ben-60 zylalkohol zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Ethanol = 15/1) gereinigt, wobei 160 mg (Ausbeute: 64,0%) Ethyl-(S)-10-(2-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-
pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat erhalten wurden.
65 IR (KBr), cm-1: vc-o 1715
30
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 793 A5
Beispiel 9
1 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wurden zu 52 mg Ethyl-10-(1 -benzyl-oxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden in der angegebenen Reihenfolge 10 ml Diethylether und 20 ml Wasser zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und 20 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH = 8,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 35 mg (Ausbeute: 90,8%) Ethyl-10-(1-aminocyclo-propyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; vc-o 1705
Beispiel 10
10 g Ethyl-(S)-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-py-rido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat wurden in 100 ml Essigsäure gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 2 g 5%iges Palladium auf Kohle zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang unter Atmosphärendruck in einem Wasserstoffstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden in der angegebenen Reihenfolge 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH = 7,7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Diethylether zugesetzt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 6,43 g (Ausbeute: 89,2%) Ethyl-(S)-10-(1-aminocydopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; vc-o 1705 Beispiel 11
200 mg Ethy l-(S)-10-( 1 -aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat wurden in einem Gemisch aus 2 ml Acetonitril und 4 ml Methanol suspendiert. Zu der resultierenden Suspension wurden in der angegebenen Reihenfolge 230 mg 37%ige wässrige Formaldehydlösung und 73 mg Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 0,1 ml Essigsäure zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden in der angegebenen Reihenfolge 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und 20 ml Chloroform wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH = 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Ethanol = 20/1) gereinigt, wobei 100 mg (Ausbeute: 47,6%) Ethyl-(S)-10-[1 -(N,N-dimethylamino)-cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy-dro-7H-pyrido-[1,2,3-deJ-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: vc-o 1715
Beispiel 12
6,43 g Ethyl-(S)-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxyiat wurden in 33 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der resultierenden Suspension wurden unter Eiskühlung 2,27 g Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und 30 ml Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 5,85 g (Ausbeute: 81,1%) Ethyl-(S)-10-(1-acetylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-py-rido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-i: vc-o 1710,1665
31
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 793 A5
Beispiel 13
300 mg Ethyl-(S)-10-(1 -acetylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat wurden in einem Gemisch aus 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 1 ml wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden unter Eiskühlung 30 mg 60%iges Natriumhydrid zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurden 340 mg Methyliodid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden in der angegebenen Reihenfolge 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säuienchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Ethanol = 15/1) gereinigt, wobei 100 mg (Ausbeute: 19,2%) Ethyl-(S)-10-[1 -(N-acetyl-N-methylamino)-cyclopropyl]-9-fIuor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; vc-o 1715,1645
Zu 250 mg Ethyl-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-ben-zoxazin-6-carboxylat wurden in der angegebenen Reihenfolge 2,5 ml einer 1-normalen wässrigen Natriumhydroxidlösung, 2,5 ml Ethanol und 2,5 ml Dioxan zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden in der angegebenen Reihenfolge 10 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Diethylether zugesetzt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 200 mg (Ausbeute: 87,3%) 10-Cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyri-do-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 263-265°C (umkristallisiert aus Chloroform-Methanol)
IR (KBr), cm-1: vc-o 1710 NMR (di-TFA), 8-Wert:
0.90-2.00 (7H, m), 2.10-2.70 (1H, m), 4.30-5.35 (3H, m), 7.91 (1H,d, J=10.5Hz), 9.26 (1H, s)
Die in Tabelle 7 gezeigten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten. Die Bedeutungen von
Beispiel 14
und
4
in Tabelle 7 beziehen sich auf die folgende Formel:
r
32
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 793 A5
Tabelle 7
R2
R3
Al
U1
n«'
IR (KBr), cm-1: vc_0
-F
-<3
u.
1725
-F
NHZ
-kl u.
1720
-H
NHZ
-kl
I I
1705
-H
NHZ
-ki
I I
H
1705
-H
NHZ
-<r l I
H
1720
-H
NHZ
Me
I I
0,^1-« Me H
1705
33
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 680 793 A5
Tabelle 7 (Fortsetzung)
-H
NHZ
Et
H
.1705
-H
NHZ
-kl
1715
-H
NHZ
U*
1720
-H
NHZ
-k]
ÓvJ<Me
He
1720
-H
NHZ
--kl
Ud
1705
-H
NHZ
-ki
1705
-H
NHZ
-M
•vJ
1710
-H
NHZ
-kj
I l
Me
H
1710
Beispiel 15
200 mg 10-(1 -Benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyI-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyri-do-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure wurden in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 319 mg Benzyiamin zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 4,5 Stunden lang bei 90 bis 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 5 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 1 ein34
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 793 A5
gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Diethylether zugesetzt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Ritration gesammelt, wobei 110 mg (Ausbeute: 46,4%) 8-Benzylamino-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclo-propyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure er halten wurden.
IR (KBr), cm-1: vc^d 1710
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
8-Benzylamino-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure
IR (KBr), cm-1: vc-o 1695
230 mg Benzylalkohol wurden in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden unter Eiskühlung 85 mg 60%iges Natriumhydrid zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurden 250 mg 10-(1-Benzyloxycarbonyl-aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 15 ml Ethylacetat und 15 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH « 1 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform/Ethanol = 10/1) gereinigt, wobei 73,0 mg (Ausbeute: 24,6%) 8-Benzyloxy-10-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: vc-o 1715
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten: 8-Benzyloxy-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure IR (KBr), cm-1: vc-o 1720
90,0 mg 8-Benzylamino-10-(1 -benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy-dro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure wurden in 9 ml Essigsäure gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 80,0 mg 5%iges Palladium auf Kohle zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang unter Atmosphärendruck in einem Wasserstoffstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Zu dem Filtrat wurden 5 ml 2-normale Salzsäure zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Ethanol zugesetzt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 45,9 mg (Ausbeute: 76,9%) 8-Amino-10-(1 -aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäurehydrochlorid erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 277-281 °C (umkristallisiert aus Ethanol-Methanol)
IR (KBr), cm-1: vc-o 1695.
NMR (drTFA), 8-Wert:
1.30-2.20 (7H, m), 4.40-5.40 (3H, m), 9.25 (1H, s)
Die in Tabelle 8 gezeigten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten. Die Bedeutungen von
Beispiel 16
Beispiel 17
und
R
35
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 680 793 A5
• Hyàrochlorid
36
O)
o
Ol Cl
Ol o
4*
O
a co o
IO Ol
IV) o
Tabelle 8
R2
R3
"—^1
R
Schmelzpunkt (°C) (für die Umkri-stallisation verwendetes Lösungsmittel )
IR (KBr),
™"1: vc«0
NMR
(Lösungsmittel), fi-Wert :
-F
NHZ
-h
>280
(Ethanol-Methanol)
1710
(dj-TFA)
1.20-2.20 (7H, m), 4.50-5.50 (3H, m), 9.35 (IH, s)
-OH
NH0
-h
°^J\
Me
257 261
(Ethanol-Methanol)
1740
(dj-TFA)
1.20-2.20 (7H, m), 4.20-5.50 (3H, m), 9.02 (IH, s)
-H
NH-
4a
Me
254 257
(Methanol)
1715
(dj-TFA)
1.20-2.20 (7H, m), 4.60-5.60 (3H, m), 8.06 (IH, d, J=10.0Hz), 9.43 (IH, s)
Tabelle 8 (PortSetzung)
*
-H
NH0
Jd
Me
H
243.5
247.5
(Ethanol-Methanol)
1710
(dj-TFA)
1.30-2.30 (7H, m), 4 Ì70-5.60 (3H, m), 8.05 (IH, d, J«9.5Hz), 9;43 (IH, s)
-H
NH,
1 1
Ov^/f^tMe H
232 236
(6n-Salzsäure-Ethanol)
1710
(d^-TFA)
1..30-2.20 (9H,. m), 4.70-5.50 (3H, m), 8.06 (IH, d, J-10.0HZ), 9.41 (IH, s)
-H
NH-
43
1 L
0^s-(xÇ",■■ Et H
3.97 200
(Isoptopanol)
1690
(dj-TFA)
1.00-2.50 (9H, m), 4.70-5.40 <3H, m), 8.05 UH, d, J=9.5Hz), 9.37 (IH, s)
-H
NH»
Ôv^is^OH
256 259
(6n-Salzsäure-Ethanol)
1705
(dg-DMSO)
1.00-1.80 (4H, m), 4.30-5.20 <5H, m), 7.64 (IH, d, J-10.0HZ), 8.84 (IH, s)
O)
o a
en o
co ui co o
to
01
ro o
Tabelle 8 (PortSetzung)
-H
NH~
1
0^/ — Me Me
242 248
(6n-Salzsäure-Ethanol)
1715
(dj-TPA)
1.30-2.40 (10H, m), 4.74 (2Hr bs), 8.08 (IH, d, J*>9 .0Hz), 9.49 (IH, s)
-H
NH-
251 2^4
(6n-Salzsäure-Ethanol)
1715
(dj-TFA\
1.20-2.40 (8H, m), 4.81 (2H, bs),
8.06 (IH, d, J-9.0HZ),
9.07 (IH, s)
-H
U
265 270
(6n-Salzsäure-Ethanol)
1705
(d^-TFA)
1.30-2.20 (4H, m), 4.80-5.40 (4H, m), 8.02 (IH, d, J»10.0Hz), 9.34 (IH, s)
-H
NH_
M
O
270
l
275
1705
(d^-TFA)
1.40-2.30 (4H, m), 3.40-4.00 (2H, m), 4.90-5.50 (2H, m), 8.23 UH, d, J-9.0HZ), 9.40 (IH, s)
O)
o
Ol Ol
Ol o
•u
Ol
«t o
co
Ol co o
ro
Ol ro o
Tabelle 8 (PortSetzung)
-H
fa
Me
H
252 2^6
(6n-Salzsäure-Ethanol)
1720
(dj-TFA)
1.40-2.40 (7H, ni), 3.50-4*. 30 (5H, m), 4.90-5.50 (IH, m), 7.89 (IH, d, J-lO.OHz), 9.30 (IH, s)
Fussnote: * [ce3^5 -32.5° (C - 0.5, HjO)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 793 A5
Beispiel 18
50 mg 8-Benzylamino-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure wurden in 5 ml Essigsäure gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 50 mg 5%iges Palladium auf Kohle zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang unter Atmosphärendruck in einem Wasserstoffstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Ethanol zugesetzt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 19,7 mg (Ausbeute: 50,5%) 8-Amino-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure erhalten wurden.
Schmelzpunkt: >280°C (umkristallisiert aus Chloroform-Ethanol)
IR (KBr), cm-1; vc-o 1705 NMR (di-TFA), 5-Wert:
1.10-2.00 (7H, m), 2.10-2.60 (1H, m), 4.30-5.40 (3H, m), 9.32 (1H, s)
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
10-Cyclopropyl-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzox-azin-6-carbonsäure Schmelzpunkt: 262-263°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1; vC-o 1720 NMR (de-DMSO), S-Wert:
0.90-1.60 (7H, m), 1.80-2.40 (1H, m), 4.20-5.20 (3H, m), 8.93 (1H, s)
Beispiel 19
2,5 ml 6-normale Salzsäure wurden zu 90 mg Ethyl-(S)-10-[1-(N-acetyl-N-methylamino)-cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylat zugesetzt.
Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Ethanol zugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 50 mg (Ausbeute: 62,5%) (S)-10-(1-Methylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 240-244°C (umkristallisiert aus 6-normaler Salzsäure-Ethanol)
IR (KBr), cm-i: vC-o 1720 NMR (di-TFA), 8-Wert:
1.30-2.20 (7H, m), 3.03 (3H, s), 4.70-5.50 (3H, m), 8.10 (1H, d, J=10.0 Hz), 9.46 (1H, s)
Die in Tabelle 9 gezeigten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten. Die Bedeutungen von
RL-i ^ 1 I
—Xj una a Vj in Tabelle 9 beziehen sich auf die folgende Formel:
R
41
o o
Ol OJ
Ol o
£
O
CO Ol co o
IO Ol ro o
Tabelle, 9
n3
TT
— <
Schmelzpunkt (°C) (für die Umkri-stallisation verwendetes Lösungsmittel)
IR (KBr), cra"1: Vc«0
NMR (dj-TPA) ,
8-Wert
"f3
NMe2
Me
îi
260 2&3 .
(6n-Salzsäure-Ethanol)
1720
1.40-2.30 (7H, m), 3.19 (6H, s),
4.70-5.50 (3H, m), 8.14 (1H, d, J=10.0Hz), 9.49 (1H, s)
1 I
o*^A~* He H
186
lio
(6n-Salzsäure-Ethanol)
1710
1.30-2.60 (7H, m), 3.10-3.80 (2H, m), 4.60-5.50 (3H, m), 7.98 (IH, d, J=10.0Hz)/ 9.32 (1H, s)
NH,
-k.
243 249
(6n-Salzsäure--Ethanol)
1705
1.30-2.30 (4H, m), 4.40-5.80 (5Hf m), 8.08 (IH, d, J=9.5Hz),
9.39 (1H, s)
■
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 793 A5
Beispiel 20
Zu 0,5 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wurden unter Eiskühlung 50 mg (S)-10-(2-Benzyloxycarbonylaminocyciopropyl)-9-fiuor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden in der angegebenen Reihenfolge 5 ml Chloroform und 5 ml Wasser zugesetzt Die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Diethylether zugesetzt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 30 mg (Ausbeute: 68,2%) (S)-10-(2-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-car-bonsäure-hydrobromid erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 245-250°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1; vc-o 1700 NMR (di-TFA), 5-Wert:
1.10-2.30 (5H, m), 2.80-3.40 (1H, m), 3.50-^.10 (1H, m), 4.40-5.50 (3H, m), 7.98 (1H, d, J=10.0 Hz), 9.40 (1H, s)
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
(S)-10-(2-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-ben-zoxazin-6-carbonsäure-hydrobromid
Schmelzpunkt: 270-275°C (umkristallisiert aus Ethanoi-Methanol)
IR (KBr), cm-i: vc=o 1705 NMR (di-TFA), S-Wert:
1.30-2.30 (4H, m), 5.34 (2H, s), 5.95 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.28 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.5 Hz), 9.55 (1H, s)
Beispiel 21
730 mg (S)-10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid wurden in 8,57 ml Wasser gelöst, und zu der resultierenden Lösung wurden in der angegebenen Reihenfolge 242 mg Kaiiumhydroxid und 5,84 ml Ethanol zugesetzt. Anschliessend wurden bei 60°C im Verlauf von 30 Minuten 0,19 ml konzentrierte Salzsäure hineingetropft, und danach wurde das resultierende Gemisch in 2 Stunden auf 20°C abgekühlt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten lang bei 20°C gerührt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 570 mg (Ausbeute: 87,0%) (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 269-271,5°C IR (KBr), cm-1: vc-o 1705 NMR (di-TFA), 6-Wert:
1.30-2.20 (7H, m), 4.45-5.55 (3H, m), 8.06 (1H, d, J=9.5 Hz), 9.42 (1H, s)
[ocßs-88.0
(C=0.5, 0.05-normale wässrige Natriumhydroxidlösung)
Beispiel 22
3,00 g (S)-10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fiuor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure wurden in 120 ml Ethanol suspendiert, und zu der resultierenden Suspension wurden bei 50°C 996 mg Methansulfonsäure zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde in 2 Stunden auf 20°C abgekühlt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 3,05 g (Ausbeute: 78,1%) des Methansulfonsäuresalzes von (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 263-265°C IR (KBr), cm-1; vc-o 1710 NMR (DzO), S-Wert:
1.30-1.90 (7H, m), 2.84 (3H, s), 4.25-5.20 (3H, m), 7.53 (1H, d, J=10.0 Hz), 8.84 (1H, s) Herstellunasbeispiel 1
Mit 50 g (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid wurden 49 g kristalline Cellulose, 50 g Maisstärke und 1 g Ma-gnesiumstearat gemischt, und die Mischung wurde zu 1000 flachen Tabletten verpresst.
43
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 680 793 A5
Herstellunasbeispiel 2
50 g Maisstärke wurden mit 100 g (S)-10-(1-AminocyclopropyI)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid gemischt, und 1000 Kapseln wurden mit der resultierenden Mischung gefüllt, um Arzneimittelkapseln zu erhalten.
Claims (106)
1. Pyridoncarbonsäurederivate der Formel:
oder Salze davon, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Niederal-kylaminogruppe oder eine Diniederalkylaminogruppe bedeutet; R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkyla-minogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminoniederalkylgruppen, Dinie-deralkylaminoniederalkylgruppen und geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen besteht; R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht; X ein Halogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine niederalkylsubstituierte oder unsubstituierte Iminogruppe bedeutet.
2. Pyridoncarbonsäurederivate oder Salze davon nach Anspruch 1, worin R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet; und R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen und geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen besteht.
3. Pyridoncarbonsäurederivate oder Salze davon nach Anspruch 1 oder 2, worin R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen und geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen besteht.
4. Pyridoncarbonsäurederivate oder Salze davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht.
5. Pyridoncarbonsäurederivate oder Salze davon nach Anspruch 1, worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, die an die 1-Stellung der Cyclopropylgruppe gebunden ist, bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
6. Pyridoncarbonsäurederivate oder Salze davon nach Anspruch 1 oder 5, worin R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet.
7. Pyridoncarbonsäurederivate oder Salze davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
8. Pyridoncarbonsäurederivate oder Salze davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin A ein Sauerstoffatom bedeutet.
9. Pyridoncarbonsäurederivate oder Salze davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin X ein Fluoratom bedeutet.
10.10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
R
(I)
44
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 680 793 A5
11.8-Amino-10-(1 -aminocyclopropyl)-9-fiuor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
12.10-(1 -Aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1.4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
13.10-(1 -Aminocyciopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
14. (S)-10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
15.10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
16. (S)-10-(1 -Aminocyclopropyl)-3-ethyl-9-fluor-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Saiz davon nach Anspruch 1.
17.10-(1 -Aminocyclopropyl)-9-fiuor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
18.10'-(1 -Aminocyclopropyl)-9'-fluor-7'-oxo-spiro-{cyclopropan-1,3'(2'H)-[7H]-pyrido-[1,2,3-de]-t1,4]-benzoxazin}-6'-carbonsäure oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
19. (S)-10-(1 -Amino-2-methylcyclopropyl)-9-fluor-3-methyi-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
20. (S)-10-[1 -(N-Methylamino)-cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-t1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon nach Anspruch 1.
21. Verfahren zur Herstellung von Pyridoncarbonsäurederivaten der Formel:
COOR
(Ia)
oder Salzen davon nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; R23 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkyl-aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminoniederalkylgruppen, Dinie-deralkylaminoniederalkylgruppen und geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen besteht; R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, Halogenniederaikylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht; X ein Halogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine niederalkyisubstituierte oder unsubstituierte Iminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
COOR
(VI)
oder ein Salz davon, worin Ri, R2a, R3, R4, X und A die oben definierten Bedeutungen haben; und R® ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, einer Ringschlussreaktion unterwirft.
45
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R23 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet; und R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen und geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen besteht.
23. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen und geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen besteht.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, Halogenniederalkyl-gruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht.
25. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, die an die 1-Stellung der Cyclopropylgruppe gebunden ist, bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass A ein Sauerstoffatom bedeutet.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Fluoratom bedeutet.
29. Verfahren zur Herstellung von Pyridoncarbonsäurederivaten der Formel:
(Ib)
oder Salzen davon nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; R20 eine Alkoxygruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe bedeutet; R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Nie-deralkylaminoniederalkylgruppen, Diniederalkylaminoniederalkylgruppen und geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen besteht; R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht; X ein Halogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine niederalkylsubstituierte oder unsubstituierte Iminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer gemäss dem Verfahren nach Anspruch 21 hergestellten Verbindung der Formel (la), worin R23 ein Halogenatom darstellt, oder einem Salz davon das Halogenatom R2a durch Reaktion mit einem Alkohol der Formel:
R2b-H (VII)
oder einem Salz davon, worin R213 die oben definierte Bedeutung hat, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in eine Alkoxygruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe überführt.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R2b eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe bedeutet; und R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen und geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen besteht.
31. Verfahren nach Anspruch 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, dass R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen und geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen besteht.
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32. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, Halogenniederalkyl-gruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht.
33. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, die an die 1-Stellung der Cyclopropylgruppe gebunden ist, bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
34. Verfahren nach Anspruch 29 oder 33, dadurch gekennzeichnet, dass R2b eine geschützte oder ungeschützte Hyroxylgruppe bedeutet.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
36. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass A ein Sauerstoffatom bedeutet.
37. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Fluoratom bedeutet.
38. Verfahren zur Herstellung von Pyridoncarbonsäurederivaten der Formel:
COOR1
(Ic)
oder Salzen davon nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; R2c eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Nie-deralkylaminogruppe oder eine Diniederalkylaminogruppe bedeutet; R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminoniederalkylgruppen, Dinie-deralkylaminoniederalkylgruppen und geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen besteht; R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht; X ein Halogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine niederalkyisubstituierte oder unsubstituierte Iminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer gemäss dem Verfahren nach Anspruch 21 hergestellten Verbindung der Formel (la), worin R23 ein Halogenatom darstellt, oder einem Salz davon das Halogenatom R2a durch Reaktion mit einem Amin der Formel:
R2c-H (VIII)
oder einem Salz davon, worin R2c die oben definierte Bedeutung hat, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Nie-deralkylaminogruppe oder eine Diniederalkylaminogruppe überführt.
39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass R2c eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet; und R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen und geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen besteht.
40. Verfahren nach Anspruch 38 oder 39, dadurch gekennzeichnet, dass R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen und geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen besteht.
41. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht.
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42. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, die an die 1-Stellung der Cyclopropylgruppe gebunden ist, bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
43. Verfahren nach Anspruch 38 oder 42, dadurch gekennzeichnet, dass R2c eine geschützte oder ungeschützte 5 Aminogruppe bedeutet.
44. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
45. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 44, dadurch gekennzeichnet, dass A ein Sauerstoffatom bedeutet.
46. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 45, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Fluoratom bedeutet.
47. Verfahren zur Herstellung von Pyridoncarbonsäurederivaten der Formel:
coor
(Ia)
oder Salzen davon nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; R2a ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminoniederalkylgruppen, Dinie-deralkylaminoniederaikylgruppen und geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen besteht; R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht; X ein Halogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine niederalkylsubstituierte oder unsubstituierte Iminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
OOR
la
(V)
oder ein Salz davon, worin R23, R3, R4, X und A die oben definierten Bedeutungen haben und R1a eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet; einer Ringschiussreaktion unterwirft, um eine Verbindung der Formel:
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coor
(VI)
oder ein Salz davon, worin R1, R2a, R3, R4, R5, X und A die oben definierten Bedeutungen haben, zu erhalten und die erhaltene Verbindung der Formel (VI) einer Ringschlussreaktion unterwirft.
48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass R2a ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet; und R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen und geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen besteht.
49. Verfahren nach Anspruch 47 oder 48, dadurch gekennzeichnet, dass R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen und geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen besteht.
50. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 49, dadurch gekennzeichnet, dass R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, Halogenniederalkyl-gruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht.
51. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, die an die 1-Stellung der Cyclopropylgruppe gebunden ist, bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefeiatom bedeutet.
52. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 51, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
53. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, dadurch gekennzeichnet, dass A ein Sauerstoffatom bedeutet.
54. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 53, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Fluoratom bedeutet.
55. Verfahren zur Herstellung von Pyridoncarbonsäurederivaten der Formel:
coor
(Ib)
oder Salzen davon nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; R20 eine Alkoxygruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe bedeutet; R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Nie-deralkylaminoniederalkylgruppen, Diniederalkylaminoniederalkylgruppen und geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen besteht; R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht; X ein Haiogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine niederalkylsubstituierte oder unsubstituier-te Iminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer gemäss dem Verfahren nach Anspruch 47 hergestellten Verbindung der Formel (la), worin R2a ein Halogenatom darstellt, oder einem
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Salz davon das Halogenatom R23 durch Reaktion mit einem Alkohol der Formel:
R2b-H (VII)
oder einem Salz davon, worin R215 die oben definierte Bedeutung hat, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in eine Alkoxygruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe überführt.
56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, dass R2*3 eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe bedeutet; und R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen und geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen besteht.
57. Verfahren nach Anspruch 55 oder 56, dadurch gekennzeichnet, dass R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen und geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen besteht.
58. Verfahren nach einem der Ansprüche 55 bis 57, dadurch gekennzeichnet, dass R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, Halogenniederalkyl-gruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht.
59. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, die an die 1-Stellung der Cyclopropylgruppe gebunden ist, bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
60. Verfahren nach Anspruch 55 oder 59, dadurch gekennzeichnet, dass R2b eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe bedeutet.
61. Verfahren nach einem der Ansprüche 55 bis 60, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
62. Verfahren nach einem der Ansprüche 55 bis 61, dadurch gekennzeichnet, dass A ein Sauerstoffatom bedeutet.
63. Verfahren nach einem der Ansprüche 55 bis 62, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Fluoratom bedeutet.
64. Verfahren zur Herstellung von Pyridoncarbonsäurederivaten der Formel:
(Ic)
oder Salzen davon nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; R2c eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Nie-deralkyiaminogruppe oder eine Diniederalkylaminogruppe bedeutet; R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminoniederaikylgruppen, Dinie-deralkylaminoniederalkylgruppen und geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen besteht; R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht; X ein Halogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoffoder Schwefeiatom oder eine niederalkylsubstituierte oder unsubstituierte Iminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer gemäss dem Verfahren nach Anspruch 47 hergestellten Verbindung der Formel (la), worin R23 ein Halogenatom darstellt, oder einem Salz davon das Halogenatom R23 durch Reaktion mit einem Amin der Formel:
R2c-H (Vili)
oder einem Salz davon, worin R2c die oben definierte Bedeutung hat, in Gegenwart oder Abwesenheit ei-
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ner Base in eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Nie-deralkylaminogruppe oder eine Diniederalkylaminogruppe überführt.
65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, dass R2c eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet; und R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen und geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen besteht.
66. Verfahren nach Anspruch 64 oder 65, dadurch gekennzeichnet, dass R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen und geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen besteht.
67. Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 66, dadurch gekennzeichnet, dass R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, Halogenniederalkyl-gruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht.
68. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, die an die 1-Stellung der Cyclopropylgruppe gebunden ist, bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
69. Verfahren nach Anspruch 64 oder 68, dadurch gekennzeichnet, dass R2° eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet.
70. Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 69, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
71. Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 70, dadurch gekennzeichnet, dass A ein Sauerstoffatom bedeutet.
72. Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 71, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Fluoratom bedeutet.
73. Verfahren nach Anspruch 21 oder 47 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-me-thyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder einem Salz davon.
74. Verfahren nach Anspruch 38 oder 64 zur Herstellung von 8-Amino-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder einem Salz davon.
75. Verfahren nach Anspruch 21 oder 47 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder einem Salz davon.
76. Verfahren nach Anspruch 29 oder 55 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-8-hy-droxy-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder einem Salz davon.
77. Verfahren nach Anspruch 21 oder 47 zur Herstellung von (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder einem Salz davon.
78. Verfahren nach Anspruch 21 oder 47 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyi)-9-fluor-3-flu-ormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder einem Salz davon.
79. Verfahren nach Anspruch 21 oder 47 zur Herstellung von (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-3-ethyl-9-fluor-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder einem Salz davon.
80. Verfahren nach Anspruch 21 oder 47 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-me-thylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder einem Salz davon.
81. Verfahren nach Anspruch 21 oder 47 zur Herstellung von 10-(1-Aminocyclopropyl)-9'-fluor-7'-oxo-spiro-{cyclopropan-1,3'(2'H)-[7H]-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin}-6'-carbonsäure oder einem Salz davon.
82. Verfahren nach Anspruch 21 oder 47 zur Herstellung von (S)-10-(1-Amino-2-methylcyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder einem Salz davon.
83. Verfahren nach Anspruch 21 oder 47 zur Herstellung von (S)-10-[1-(N-Methylamino)-cyclo-propyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder einem Saiz davon.
84. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 83, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ring-schlussreaktion in Gegenwart eines Metailfluorides oder einer Base ausführt.
85. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 84, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ringschlussreaktion bei 0 bis 180°C ausführt.
86. Antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Pyridoncarbonsäurederivat der Formel:
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oder ein Salz davon enthält, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Niederalkylaminogruppe oder eine Diniederalkylaminogruppe bedeutet; R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminoniederalkyl-gruppen, Diniederalkylaminoniederalkylgruppen und geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen besteht; R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht; X ein Halogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine niederalkylsubstituierte oder unsubstituierte Iminogruppe bedeutet.
87. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet; und R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen und geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen besteht.
88. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86 oder 87, dadurch gekennzeichnet, dass R3 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen und geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen besteht.
89. Antibakterielles Mittel nach einem der Ansprüche 86 bis 88, dadurch gekennzeichnet, dass R4 mindestens eine Gruppe bedeutet, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden, besteht.
90. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, die an die 1-Stellung der Cyclopropylgruppe gebunden ist, bedeutet; R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; und A ein Sauerstoff" oder Schwefelatom bedeutet.
91. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86 oder 90, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet.
92. Antibakterielles Mittel nach einem der Ansprüche 86 bis 91, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
93. Antibakterielles Mittel nach einem der Ansprüche 86 bis 92, dadurch gekennzeichnet, dass A ein Sauerstoffatom bedeutet.
94. Antibakterielles Mittel nach einem der Ansprüche 86 bis 93, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Fluoratom bedeutet.
95. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass es 10-(1-Aminocyclo-propyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon enthält.
96. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass es 8-Amino-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4-]-benzoxazin-6-car-bonsäure oder ein Salz davon enthält.
97. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass es 10-(1-Aminocyclo-propyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benz-oxazin-6-carbonsäu-
re oder ein Salz davon enthält.
98. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass es 10-(1-Aminocyclo-propyl)-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-ear-bonsäure oder ein Salz davon enthält.
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99. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass (S)-10-(1-Aminocyclo-propyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon enthält.
100. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass es 10-(1-Aminocyclo-propyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäu-
re oder ein Salz davon enthält.
101. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass es (S)-10-(1-Aminocy-clopropyl)-3-ethyl-9-fluor-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon enthält.
102. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass es 10-(1-Aminocyclo-propyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon enthält.
103. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass es 10'-(1-Aminocyclo-propyl)-9'-fluor-7'-oxo-spiro-{cyclopropan-1,3'(2,H)-[7H]-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin}-6'-car-bonsäure oder ein Salz davon enthält.
104. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass es (S)-10-(1-Amino-2-methylcyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-car-bonsäure oder ein Salz davon enthält.
105. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass es (S)-10-[1-(N-Me-thylamino)-cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz davon enthält.
106. Verwendung von Pyridoncarbonsäurederivaten oder Salzen davon nach Anspruch 1 für die Herstellung eines therapeutischen Mittels für bakterielle Infektionskrankheiten.
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