CH682130A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH682130A5
CH682130A5 CH3499/90A CH349990A CH682130A5 CH 682130 A5 CH682130 A5 CH 682130A5 CH 3499/90 A CH3499/90 A CH 3499/90A CH 349990 A CH349990 A CH 349990A CH 682130 A5 CH682130 A5 CH 682130A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
bis
alkaloid
zinc
hydroxybenzoic acid
sulfate
Prior art date
Application number
CH3499/90A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Dr Gazdag
Gabor Dr Szepesi
Nagy Geza Dr Takacsi
Zsofia-Sziklai Papp
Laszloe Nagy
Monika-Bobjak Zsoldos
Eva Eszter Kiss
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CH682130A5 publication Critical patent/CH682130A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Press Drives And Press Lines (AREA)
  • Press-Shaping Or Shaping Using Conveyers (AREA)
  • Powder Metallurgy (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682130 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue, parenteral anwendbare, wässrige pharmazeutische Kompositionen, vor allem Injektionslösungen - die den Zinkkomplex von Alkaloiden mit bis-lndol-Gerüst, vorteilhaft Vinkri-stin (VCR), Vinblastin (VBL) und 5-nor-Anhydrovinblastin (5-nor-VBL) enthalten - unter Benützung von Konservierungsmitteln. Weiterhin betrifft die Erfindung die Herstellung dieser Kompositionen.
Es ist bekannt, dass Verbindungen mit bis-lndol-Gerüst, und besonders VCR und VBL natürlicher Herkunft und neuerdings das synthetisch hergestellte 5'-nor-VBL eine hervorragende Rolle in der Tumortherapie spielen. Diese Verbindungen wurden als Salze (überall als Sulfatsalze, bzw. Difumaratsal-ze) in den Handel gebracht, bzw. in den Arzneibüchern beschrieben.
Weiterhin ist es bekannt, dass die Injektionsformen der obigen Wirkstoffe eine entscheidende Rolle im Kampf gegen Krebs spielen. Deshalb gelangten die Forschung und Entwicklung der verschiedenen Injektionsformen in den achtziger Jahren in den Vordergrund. Auf diesem Gebiet soll die in der US-PS Nr. 4 619 935 beschriebene Injektionsformulierung erwähnt werden, deren Verfasser mit der früheren Lyo-philisierungstechnik aufhörten und die in Injektionsspritze aufzusaugende Komposition in einer einampul-ligen Form herstellten.
Das Prinzip der in der obigen Patentschrift bekanntgemachten Lösung besteht darin, dass VCR, bzw. VBL und Vindesin (in späteren Mitteilungen, siehe z.B. HU-PS Nr. 191 538) in der Form ihrer Sulfatsalze in der Anwesenheit einer Acetat-Puffersystems in Wasser gelöst wurden, dann das zur Erreichung einer stabilen onkologischen Komposition nötige mikrobiologische Stabilisierungsmittel, der schon früher wohlbekannte 4-Hydroxybenzoesäure-methylester oder -propylester der Lösung zugegeben wurde. Ein weiteres wichtiges Element dieser Lösung war, dass die wässrige Lösung eine verhältnismässig hohe Konzentration (100 mg/ml) von Mannit enthielt.
Trotzdem kann man wenige, auf eine wirkliche Stabilität hinweisende Angaben unter den Angaben von zweifellos bahnbrechendem Charakter finden. In der oben erwähnten ungarischen Patentschrift wird es nur beschrieben, dass 94 bis 99% der ursprünglichen Konzentration der VCR-sulfat-Injektion bei einer Lagerung von 9 Monaten bei 5°C bewahrt wurden, während die Stabilität von VBL 98,7 bis 100% nach 12 Monaten betrug.
Obwohl eine Stabilität von 94% nach 9 Monaten keinesfalls befriedigend betrachtet werden kann, verfügt obige Lösung noch über einen weiteren Nachteil, d.h. die Injektionen ziemlich viele Komponenten enthalten. Es ist wohlbekannt, dass es erstrebt wird, nur die nötigsten Hilfsstoffe und nur in den kleinsten Mengen ausserhalb des Wirkstoffes in das Injektionspräparat einzuführen.
Wegen des obigen Nachteiles wurden weitere, günstigere Lösungen gesucht. Eine solche Lösung wurde z.B. in der HU-PS Nr. 195 513 bekanntgemacht. Die Verfasser dieser mit Stabilitätsangaben reichlich illustrierten Mitteilung fanden, dass wässrige Lösungen von bis-lndoI-Verbindungen ausgezeichnet stabilisiert werden konnten, wenn die mit einigen zweiwertigen Metallen, überall mit Zink (Zn2+), Calcium (Ca2+) oder Magnesium (Mg2+) gebildeten Komplexe der bis-lndol-Derivate in wässriger Lösung ausgestaltet wurden. Die Existenz der Komplexe wurde durch polarographische Untersuchungen bewiesen. Obwohl das durch eine recht überzeugende Arbeit erhaltene Produkt sich genügend stabil erwies, hatte es den Nachteil, dass es aus sehr vielen Komponenten bestand: so enthielt das im Beispiel 1 der obigen Patentschrift beschriebene Produkt 8 Komponenten ausser dem Wirkstoff. Es wurden nämlich auch ein aus Essigsäure und Natriumacetat bestehendes Puffersystem und, wie in der früheren Lösung eine verhältnismässig hohe Konzentration von Mannit ausserhalb der Konservierungsmittel benötigt.
Das in der EP-SP Nr. 243 278 beschriebene Produkt erwies sich von dem selben Standpunkt als ungünstig. Gemäss dieser Beschreibung wurden 0,1-2,2 Masse % Glycin, ein Phosphationen enthaltendes Puffersystem und Konservierungsmittel (manchmal 6 Komponenten) zur Herstellung einer stabilen Injektionslösung von bis-lndolen verwendet. Neben der hohen Anzahl der ergänzenden Komponenten sind auch die Stabilitätsangaben des Produktes unbefriedigend. Gemäss der Beschreibung war die Lösung auch nach 2 Jahren bei einem pH-Wert von 4,15 stabil; unseren eigenen Reproduktionsversuchen nach enthielt aber das Produkt nur 93-93,5% des unzersetzten Wirkstoffes nach einer Lagerung von 6 Monaten.
Ziel der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Komposition und ein Verfahren zu deren Herstellung auszuentwickeln, deren Stabilität die Stabilität der bisher bekannten Kompositionen übertrifft und gleichzeitig eine niedrigste Anzahl und Konzentration von Hilfsstoffen den modernen Anforderungen entsprechend enthält.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass der Zinkkomplex die günstigsten Stabilitätseigenschaften unter den Metallkomplexen der bis-indole aufweist. Dementsprechend wurde unsere Entwicklungsarbeit auf diese Tatsache gegründet.
Überraschenderweise wurde es nun gefunden, dass der in den bisher bekannten Lösungen immer erscheinende hohe Mannit-Gehalt (ca. 100 mg/ml) nicht nur wesentlich erniedrigt, sondern völlig verlassen werden konnte. Es wurde nämlich festgestellt, dass eine ausserordentlich stabile wässrige Injektionslösung überraschenderweise hergestellt werden konnte, in der weder ein besonderes Puffersystem noch die Anwesenheit von Mannit nötig waren, wenn Gluconate einiger zweiwertigen Metalle dem oben erwähnten Alkaloid-Zinkkomplex in einer wässriger Lösung zugegeben wurden.
Die Erfindung betrifft daher eine parenteral anwendbare ein Alkaloid mit bis-lndol-Gerüst enthaltende
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 130 A5
pharmazeutische Komposition, die den Zinkkomplex eines Salzes des Alkaloids mit bis-lndol-Gerüst, Giuconat eines zweiwertigen Metalles und ein in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol gelöstes Konservierungsmittel in einer wässrigen Lösung enthält.
Die erfindungsgemässe Komposition enthält:
- Vinkristin, Vinblastin oder 5'-nor-Anhydrovinblastin als ein Alkaloid mit bis-lndol-Gerüst;
- Calcium- oder Zink- oder Magnesiumgluconat als Giuconat eines zweiwertigen Metalles;
- 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoesäure-propylester als Konservierungsmittel; und
- Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglykol als einen ein- oder mehrwertigen Alkohol.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer parenteral anwendbaren, ein Alkaloid mit bis-lndol-Gerüst enthaltenden pharmazeutischen Komposition wonach ein Salz des Alkaloids mit bis-lndol-Gerüst im Wasser gelöst und dann mit einer wässrigen Lösung von Zinksulfat gemischt wird, der so erhaltene Alkaloid-Zinkkomplex mit einer wässrigen Lösung des Gluconates des zweiwertigen Metalles behandelt und die so gewonnene wässrige Lösung mit einem in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol gelösten Konservierungsmittel ergänzt wird.
In dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet man:
- Vinkristinsulfat, Vinblastinsulfat oder 5'-nor-Anhydrovinblastin als Alkaloidsalz mit bis-lndol-Gerüst;
- Calcium-, Magnesium- oder Zinkgluconat als Giuconat eines zweiwertigen Metalles;
- Ethanol, n-Propanol, Isopropanol or Ethylenglykol als einen ein- oder mehrwertigen Alkohol; und
- 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoesäure-propylester als Konservierungsmittel.
Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens stellt man eine VCR-Zinkkomplex enthaltende wässrige Lösung aus einer VCR-sulfat-Lösung von 1,0-1,5 mg/ml Konzentration mit einer Zinksulfat-Lösung her und dann gibt man das Giuconat eines zweiwertigen Metalles, bevorzugt Zink-, Magnesium- oder Calciumgluconat bis zu einer Konzentration von 1,5-2 mg/ml zu.
Erfindungsgemäss kann eine stabile, VBL-Zinkkomplex oder 5-nor-VBL-Zinkkomplex enthaltende wässrige Lösung gleicherweise hergestellt werden.
Der wichtigste Vorteil der Erfindung besteht darin, dass sie ermöglicht, eine parenteral anwendbare, bis-lndoi-Wirkstoff enthaltende Komposition mit einer Stabilität von mindestens 24 Monaten durch einen einfach ausführbaren technologischen Prozess in der Anwesenheit kleinster Mengen von Zusatzstoffen herzustellen.
Die Stabilitätsangaben wurden in der folgenden Weise bestimmt.
Die Stabilität der dem Beispielen gemäss hergestellten, bis-lndol enthaltenden Injektionslösungen wurde durch hochdruckflüssigkeitschromatographische (HPLC) Methode kontrolliert (Arzneibuch der Vereinigten Staaten, XXI. Ausgabe, Seite 1118). Die HPLC-Methode wurde auch im Falle der Lösungen von Vinblastinsalzen (Arzneibuch der Vereinigten Staaten, XXI. Ausgabe, 3. Ergänzung, Seite 2453) verwendet.
HPLC-Methode zur Bestimmung des Vinkristin-Gehalts: Säule: Nucleosil 5 n Ca, 250 x 4,6 mm Eluens: Gemisch aus Methanol, Wasser und Diethylamin (pH = 7,5) Wellenlänge: 297 nm Strömungsgeschwindigkeit: 2 ml/min Retentionszeit: ca. 7,0 Minuten.
Der Wirkstoffgehalt wurde mittels eines äusseren Standardes ausgeführt, d.h. als Vergleich wurde die reine, wässrige Lösung von Vinkristinsulfat des gleichen Ursprungs und gleicher Konzentration, wie die zu untersuchende Lösung von Vinkristinsulfat, angewandt.
Die Erfindung wird mit den folgenden Beispielen veranschaulicht, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Komponenten g
VCR-sulfat
0,1000
4-Hydroxybenzoesäure-methylester
1,1300
4-Hydroxybenzoesäure-propylester
0,0200
Zinksulfat-heptahydrat
0,0375
Calciumgluconat-monohydrat
0,1900
Ethanol (96%)
5,0000
Destilliertes Wasser von Injektionsqualität auf 100 ml werden eingewogen, dann unter aseptischen Umständen zu bakteriumfrei filtriert und in 100 sterile Ampullen gefüllt.
Die Komposition wird wie folgt hergestellt:
Die angegebene Menge von VCR-sulfat wird in 40 ml Wasser gelöst, das in 5 ml Wasser gelöste Zink-
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 130 A5
sulfat wird zugegeben, dann wird der so erhaltene Zinkkomplex mit dem in ml Wasser gelösten Calcium-gluconat gemischt und die getrennt verfertigte ethanolische Lösung der 4-Hydroxybenzoesäure-ester wird zugegeben. Die derart erhaltene Lösung wird bis auf 100 ml ergänzt und unter aseptischen Umständen in Ampullen gefüllt.
Beispiel 2
Komponenten g
VBL-sulfat
0,1000
4-Hydroxybenzoesäure-methylester
1,1300
-4-Hydroxybenzoesäure-propylester
0,0200
Zinksulfat-heptahydrat
0,0375
Calciumgluconat-monohydrat
0,1900
Ethanol (96%)
5,0000
Destilliertes Wasser von Injektionsqualität auf 100 ml werden eingewogen, dann unter aseptischen Umständen zu bakteriumfrei filtriert und in 20 sterile Ampullen von je 5 ml Volumen gefüllt. Die Injektionslösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 3
Komponenten g
5'-nor-VBL-ditartarat
0,5000
4-Hydroxybenzoesäure-methylester
1,1300
4-Hydroxybenzoesäure-propylester
0,0200
Zinksulfat-heptahydrat
0,0400
Calciumgluconat-monohydrat
0,2000
Ethanol (96%)
5,0000
Destilliertes Wasser von Injektionsqualität auf 100 ml. Die Injektionslösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 4
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, dass 0,1500g Magnesiumgluconat anstelle von 0,1900 g Calciumgluconat eingewogen wird.
Beispiel 5
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, dass 0,2500 g Zinkgluconat anstelle von 0,1900 g Calciumgluconat verwendet wird.
Beispiel 6
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, dass die erhaltene sterile Lösung von 100 ml in 50 Ampullen von je 2 ml eingefüllt werden. In dieser Weise enthält eine Ampulle 2 mg/2 ml Vinkri-stin als Wirkstoff.
Beispiel 7
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, dass VBL-sulfat antstelle von VCR-sulfat und Isopropanol anstatt Ethanols verwendet werden.
Beispiel 8
Man arbeitet wie im Beispiel 7 beschrieben, mit der Ausnahme, dass Ethylenglykol anstelle von Isopropanol verwendet wird.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 130 A5
Stabilitätsuntersuchungen der Formulierung des Beispiels 1
Weise und Dauer
Wirkstoffgehalt als % der
Verunreinigungen
der Lagerung
Ausgangskonzentration
Gesamt
N-Deformyl-VCR
Andere
0
100,00
1,48
0,33
<2
Kühler, 6 Monate
97,80
2,82
1,29
<2
Kühler, 9 Monate
97,20
2,60
1,51
<2
Kühler, 12 Monate
96,80
3,12
1,81
<2
Zimmertemperatur
93,10
5,43
3,04
<2
3 Monate (vom Licht
geschützt)
Zimmertemperatur
89,4
6,85
3,17
>2
3 Monate (Streulicht)
40°C, 3 Monate
80,9
12,40
7,12
>2
50°G, 3 Monate
53,4
27,40
15,60
>2
Stabilitätsuntersuchungen der Formulierung des Beispiels 2
Weise und Dauer der Lagerung
Wirkstoffgehalt als % der Ausgangskonzentration
Verunreinigungen Gesamt
0
100,0
1,27
Kühler, 6 Monate
100,80
1,25
Kühler, 9 Monate
98,5
1,22
Kühler, 12 Monate
97,3
1,50
Kühler, 24 Monate
97,1
1,62
Zimmertemperatur, 3 Monate
98,8
1,82
Zimmertemperatur, 6 Monate
95,8
2,36
Zimmertemperatur, 12 Monate,
95,5
2,48
Zimmertemperatur, 3 Monate (Streulicht)
99,0
2,05
40°C, 3 Monate
92,7
5,12
50°C, 3 Monate
69,7
15,60

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Parenteral anwendbare, ein Alkaloid mit bis-lndol-Gerüst enthaltende pharmazeutische Komposition, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Zinkkomplex eines Salzes des Alkaloids mit bis-lndol-Gerüst, das Giuconat eines zweiwertigen Metalles und ein in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol gelöstes Konservierungsmittel enthält.
    2. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Vinkristin oder Vinblastin als Alkaloid mit bis-lndol-Gerüst enthält.
    3. Komposition nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie Calcium- oder Zink- oder Magnesiumgluconat als Giuconat eines zweiwertigen Metalles enthält.
    4. Komposition nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoesäure-propylester als Konservierungsmittel enthält.
    5. Komposition nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglykol als ein- oder mehrwertigen Alkohol enthält.
    6. Verfahren zur Herstellung einer parenteral anwendbaren, ein Alkaloid mit bis-lndol-Gerüst enthaltenden, pharmazeutischen Komposition, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkaloidsalz mit bis-lndol-Gerüst im Wasser gelöst und mit der wässrigen Lösung von Zinksulfat gemischt wird, der derart erhaltene Alkaloid-Zinkkomplex mit einer wässrigen Lösung des Gluconates eines zweiwertigen Metalles behandelt wird und dann die in dieser Weise gewonnene wässrige Lösung mit einem in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol gelösten Konservierungsmittel ergänzt wird.
    5
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    CH 682 130 A5
    7. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Vinkristinsulfat oder Vinblastinsulfat als Alkaloidsalz mit bis-lndol-Gerüst verwendet wird.
    8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass Calcium- oder Magnesiumoder Zinkgluconat als Giuconat eines zweiwertigen Metalles verwendet wird.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglykol als ein- oder mehrwertiger Alkohol verwendet werden.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Hydroxybenzoe-säure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoesäure-propylester als Konservierungsmittel verwendet werden.
    6
CH3499/90A 1989-11-07 1990-11-05 CH682130A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU895804A HU204995B (en) 1989-11-07 1989-11-07 Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH682130A5 true CH682130A5 (de) 1993-07-30

Family

ID=10970758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3499/90A CH682130A5 (de) 1989-11-07 1990-11-05

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5397784A (de)
JP (1) JP3042702B2 (de)
KR (1) KR0164601B1 (de)
CN (1) CN1053569C (de)
AR (1) AR245592A1 (de)
AT (1) AT401469B (de)
AU (1) AU638504B2 (de)
BE (1) BE1004051A4 (de)
BG (1) BG60609B1 (de)
CA (1) CA2029368C (de)
CH (1) CH682130A5 (de)
CZ (1) CZ279433B6 (de)
DE (1) DE4035253B4 (de)
DK (1) DK266390A (de)
ES (1) ES2026062A6 (de)
FI (1) FI100455B (de)
FR (1) FR2653998B1 (de)
GB (1) GB2238241B (de)
GR (1) GR1001041B (de)
HU (1) HU204995B (de)
IE (1) IE62387B1 (de)
IL (1) IL96249A (de)
IT (1) IT1242724B (de)
LT (1) LT3334B (de)
LV (1) LV10687B (de)
MY (1) MY104595A (de)
NL (1) NL9002412A (de)
NO (1) NO175565C (de)
NZ (1) NZ236005A (de)
PL (1) PL164881B1 (de)
PT (1) PT95810B (de)
RU (1) RU1828401C (de)
SE (1) SE509715C2 (de)
SK (1) SK278421B6 (de)
UA (1) UA13162A (de)
YU (1) YU48373B (de)
ZA (1) ZA908855B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
JP2002100303A (ja) * 2000-09-20 2002-04-05 Hitachi Ltd カラ−陰極線管
US20050170015A1 (en) * 2000-10-31 2005-08-04 Brown Dennis M. Antiproliferative colchicine compositions and uses thereof
FR2863891B1 (fr) * 2003-12-23 2006-03-24 Pf Medicament Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation
US20110015221A1 (en) * 2003-12-23 2011-01-20 Pierre Fabre Medicament Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same
US8512761B2 (en) 2006-01-27 2013-08-20 Yale University Fast acting inhibitor of gastric acid secretion
TWI678213B (zh) 2015-07-22 2019-12-01 美商史倍壯製藥公司 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD155034A1 (de) * 1980-07-31 1982-05-12 Uwe Olthoff Verfahren zur herstellung stabiler kalziumhaltiger injektionsloesungen
IT1170152B (it) * 1982-07-19 1987-06-03 Lilly Co Eli Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi
US4619935A (en) * 1983-03-17 1986-10-28 Eli Lilly And Company Stable oncolytic formulations
HU195513B (en) * 1984-10-16 1988-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton
FR2597750B1 (fr) * 1986-04-25 1989-06-02 Pf Medicament Solution aqueuse stable de sulfate de vincristine
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4923876A (en) * 1988-04-18 1990-05-08 Cetus Corporation Vinca alkaloid pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU638504B2 (en) 1993-07-01
GR900100795A (en) 1992-04-17
YU209590A (sh) 1993-05-28
CA2029368C (en) 2000-01-04
IL96249A0 (en) 1991-08-16
IT9067868A1 (it) 1992-05-06
MY104595A (en) 1994-04-30
NO904821L (no) 1991-05-08
IE62387B1 (en) 1995-01-25
HUT55225A (en) 1991-05-28
IT1242724B (it) 1994-05-17
DE4035253A1 (de) 1991-05-08
FI100455B (fi) 1997-12-15
DK266390D0 (da) 1990-11-06
SE9003523D0 (sv) 1990-11-06
IE903993A1 (en) 1991-05-08
BG93175A (bg) 1993-12-24
JP3042702B2 (ja) 2000-05-22
SE9003523L (sv) 1991-05-08
HU204995B (en) 1992-03-30
KR910009245A (ko) 1991-06-28
NO175565B (no) 1994-07-25
ATA223090A (de) 1996-02-15
SK540290A3 (en) 1997-05-07
DE4035253B4 (de) 2004-10-07
LV10687B (en) 1995-12-20
CN1053185A (zh) 1991-07-24
RU1828401C (ru) 1993-07-15
ZA908855B (en) 1991-08-28
SK278421B6 (en) 1997-05-07
ES2026062A6 (es) 1992-04-01
AT401469B (de) 1996-09-25
JPH03206040A (ja) 1991-09-09
NO175565C (no) 1994-11-02
FI905508A0 (fi) 1990-11-07
CZ540290A3 (en) 1994-11-16
LTIP512A (en) 1994-11-25
GB9024222D0 (en) 1990-12-19
YU48373B (sh) 1998-07-10
IL96249A (en) 1995-07-31
LT3334B (en) 1995-07-25
GB2238241A (en) 1991-05-29
DK266390A (da) 1991-05-08
KR0164601B1 (ko) 1999-01-15
PT95810A (pt) 1991-09-13
NO904821D0 (no) 1990-11-06
CA2029368A1 (en) 1991-05-08
IT9067868A0 (it) 1990-11-06
GR1001041B (el) 1993-03-31
AU6584590A (en) 1991-05-16
SE509715C2 (sv) 1999-03-01
PL164881B1 (en) 1994-10-31
US5397784A (en) 1995-03-14
AR245592A1 (es) 1994-02-28
HU895804D0 (en) 1990-01-28
FR2653998A1 (fr) 1991-05-10
NZ236005A (en) 1992-03-26
PT95810B (pt) 1997-11-28
LV10687A (lv) 1995-06-20
BG60609B1 (bg) 1995-10-31
FR2653998B1 (fr) 1995-02-17
UA13162A (uk) 1997-02-28
BE1004051A4 (fr) 1992-09-15
CN1053569C (zh) 2000-06-21
GB2238241B (en) 1993-10-06
CZ279433B6 (cs) 1995-04-12
NL9002412A (nl) 1991-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69328192T4 (de) Injizierbare Arzneizubereitungen enthaltend Taxanderivate
DE69000645T2 (de) Bei kuehlschranktemperatur stabile waessrige folinatloesung sowie verfahren zu deren herstellung.
EP0913152A1 (de) Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
DE2240782A1 (de) Verfahren zur herstellung eines eisensaccharid-komplexes
EP0291863B1 (de) Mischkristalle aus Insulin und Insulinderivaten, Verfahren zur Herstellung dieser Mischkristalle und diese Mischkristalle enthaltende pharmazeutische Mittel
DE69900823T2 (de) Injizierbare arzneizubereitung bestehend aus paracetamol
DE602005002495T2 (de) Injizierbare Formulierung mit Natriumdiclofenac, Beta-Cyclodextrin und einem Polysorbat
AT401469B (de) Pharmazeutische wässrige lösung zur parenteralen anwendung enthaltend einen in situ gebildeten komplex von einem alkaloid mit bis-indol-gerüst, sowie verfahren zu deren herstellung
CH676549A5 (de)
DE2743586C2 (de) Injizierbare Lösung, die L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid oder ein physiologisch unbedenkliches Salz hiervon enthält
DE1212679B (de) Verfahren zur Herstellung von Insulinloesungen
DE60001489T2 (de) Pharmazeutische zubereitung für die intravenöse oder intramuskuläre verabreichung von octreotid
DE3536745C2 (de)
DE1915535B2 (de) Glyoxaldithiosemicarbazone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0108248B1 (de) Lösungsvermittlerfreie, wässrige Nitroglycerinlösung
DE977478C (de) Verfahren zur Herstellung injizierbarer Insulinpraeparate mit verzoegerter Wirkung
DE1767957C3 (de) Herstellung von pulverfötmigen 3,5-Dinitro-o-toluylsäureamid enthaltenden Zusammensetzungen
DE2122278A1 (de) Verfahren zum Haltbarmachen von Antiacidum-Zusammensetzungen
DE1007022B (de) Verfahren zur Verbesserung der Haltbarkeit und Loeslichkeit von Antihistamin-Praeparaten
AT221230B (de)
DE1808361C (de) Mittel zur Bekämpfung von Nagetieren
DE942534C (de) Verfahren zur Herstellung von haltbaren und gut wirksamen Loesungen oder Suspensionen antibiotischer Mittel
DD155034A1 (de) Verfahren zur herstellung stabiler kalziumhaltiger injektionsloesungen
DE1670342A1 (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen nikotinsauren Salzes
EP1624896A2 (de) Verfahren zur herstellung einer stabilen injizierbaren formulierung von schwer löslichen antineoplastischen wirkstoffen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased