JPH03206040A - 注射用溶液及びその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規の非経口的に有用な安定した水性医薬組
成物、好ましくはビス−インドールアルカロイド、好ま
しくはビンクリスチン〈この後：ＶＣＲ）、ビンブラス
チン（この後：ＶＢＬ）及び５′一ノルーアンヒドロビ
ンブラスチン（この後＝５′一ノルーＶＢＬ）の亜鉛複
合体を含む注射用溶液に関する。本発明はさらに、保存
剤を用いることによってこれらの組成物を調製するため
の方法に関する。

ビスーインドール化合物（アルカロイド〉及びこれらの
うち、特に天然原のＶＣＲ及びＶＢＬ並びに最近、合Ｉ
＆調製された５′一ノルーＶＢＬは、抗腫瘍治療に目だ
った役割を演じていることが知られている。これらの化
合物は、塩として（主にそれぞれ硫酸塩又はジフマレー
トとして）商品化されており、又は種々の薬局方に記載
されている。

上記活性剤の注射用投与形は、癌に対する攻撃の決定的
な役割を有することもまた知られている。

従って、種々の注射用医薬形の研究及び開発は、８０年
代に目立って来た。この分野において、アメリカ特許第
４．　６１９，　９３５号明細書に記載される注射用製
剤が強調されるべきであり、この著者は初期使用の凍結
乾燥技法をやめ、そして１つのアンプル形での水溶液中
に、注射器中に吸込まれるべき組成物を配合した。

上記明細書に記載される溶液の原理は、アセテート緩衝
系の存在下でそれらの硫酸塩の形で水にＶＣＲ又は後で
の出版物（たとえばハンガリー特許第１９１，　５３８
号明細書を参照のこと）においてはＶＢＬ又はビンデシ
ンを溶解し、そして次に、安定した腫瘍学的組成物を得
るために必要とされる微生物学的安定剤を前記溶液に導
入することを含んで成る。初期に良く知られたメチル又
はプロピル４−ヒドロキシベンゾエトが安定剤として知
られている。前記溶液の重要な要素は、前記水溶液が比
較的高い濃度（１００■／一）でマンニトールを含むこ
とから或った。

しかしながら、確かに新規特徴の認識を含むデータの間
には、真の安定性を示すデータは少ない。

上記ハンガリー特許明細書においては、ＶＣＲスルフェ
ートの注射用溶液の元の濃度の９４〜９９％が５℃で９
カ月の貯蔵の後、保持されたことが単に公開され、とこ
ろが１２カ月後、９８．７〜１００％の安定性がＶＢＬ
の場合に保持されたことが公開された。

９カ月後の９４％の安定性は十分であると思われないが
、さらに、上記溶液は、他の欠点もまた有した。なぜな
らばその注射用溶液は比較的高い数の戊分を含んでいる
からである。活性戒分の他に、最っとも必要な添加物の
みを、たぶん最少量で注射用溶液に導入することが連続
的に向けられることが良く知られている。

上記欠点のために、さらに好ましい溶液が捜し求められ
た。そのような溶液は、たとえばハンガリー特許第１９
５．　５１３号明細書に報告されている。

安定性のデータにより豊富に支持されるこの明細書の著
者は、ビスーインドール化合物の水溶液が、ビスーイン
ドールといくつかの二価金属、主に亜鉛（Ｚｎ”）　、
カルシウム（　Ｃ　ａ　２　＋　）又はマグネシウム（
Ｍｇ”）との複合体を水溶液中で形戒することによって
ひじょうに安定化され得ることを見出した。複合体の存
在は、ポーラログラフィー試験により実証された。この
真に説得力のある研究の結果として得られる生或物は、
十分に安定しているが、しかしそれは高い数の戊分から
構戊されている欠点を示された：たとえば例１の生或物
は活性或分の他に８種の威分を含んだ。すなわち、酢酸
及び酢酸ナトリウムから成る緩衝系及び初期溶液に類似
して、比較的高濃度のマンニトールがまた、保存剤の他
に必要とされた。

ヨーロッパ特許第０．　２４３，　２７８号明細書に公
開される生或物はまた、同じ点の観点からの欠点を有す
ることがわかった。この後者の明細書によれば、０．１
〜２．２質量％のグリシン、リン酸イオンを含む緩衝系
及び保存剤（多くの場合、６種の或分）がビスーインド
ールの安定注射用溶液の調製のために使用された。多数
の添加剤の使用の他に、その生底物の安定性特徴もまた
不十分であった。その明細書によれば、その溶液は４．
１５のｐＨ値でこれまで２年間、安定して存続するが；
しかしながら、本発明者のくり返しての測定によれば、
その生或物は、６カ月間の貯蔵の後、たった９３〜９３
．５％の量で分解されていない活性或分を含んだ。

従って、本発明の目的は、現在まで知られている製剤よ
りも一層安定しており、そして同時に、最新の要求に従
って最少数の及び最小濃度の添加剤を含む医薬組成物及
びその調製方法を開発することである。

本発明は、ビスーインドールの金属複合体のうち、亜鉛
複合体が最っとも好ましい安定性特性を示す認識に基づ
かれており；従って、本発明者の開発研究はこの事実に
基づかれている。

驚くべきことには、あらゆる場合において、初期溶液に
おいて高い値（約１００■／一）で存在するマンニトー
ル含有量は、減ぜられ得るのみならず、また完全に排除
されることが見出された。すなわち、驚くべきことには
、特定の緩衝系又はマンニトールを必要としないひじょ
うに安定した注射用水溶液が、水溶液中、上記アルカロ
イド一亜鉛複合体にある二価の金属のグルコネートを滴
下することによって調製され得ることが言及された。

従って、本発明は、ピスーインドールアルカロイドを含
む非経口的に有用な医薬組戊物に関し、前記組成物は、
ビス−インドールアルカロイド塩の亜鉛複合体、及び一
価又は多価アルコールに溶解された保存剤を水溶液の形
で含んで成る。

本発明の組成物は、次のものを含む： ビス−インドールアルカロイドとしてビンクリスチン、
ビンブラスチン又は５′一ノルーアンヒドロビンブラス
チン； 二価金属のグルコネートとしてカルシウム、亜鉛又はマ
グネシウムグルコネート； 一保存剤としてメチル及び／又はプロビル４−ヒドロキ
シベンゾエート；及び 一一又は多価アルコールとしてエタノール、ｎ−プロバ
ノール、イソブロバノール又はエチレングリコール。

本発明の他の観点によれば、ビス−インドールアルカロ
イドを含む医薬組成物の調製方法が提供され、該方法は
、ビス−インドールアルカロイド塩を水に溶解し、それ
を硫酸亜鉛の水溶液と共に混合し、次にこのようにして
得られたアルカロイド一亜鉛複合体を二価の金属グルコ
ネートの水溶液により処理し、そしてその得られた水溶
液を一又は多価アルコールに溶解された保存剤により補
充することを含んで成る。

本発明の方法においては： −ビングリスチンスルフェート、ビンプラスチンスルフ
エート又は５′一ノルーアンヒドロビンブラスチンがビ
ス−インドールアルカロイド塩として使用され； 一カルシウム、マグネシウム又は亜鉛グルコネートが二
価の金属グルコネートとして使用され；一エタノール、
ｎ−プロバノール、インプロパノ一ル又はエチレングリ
コールが一又は多価アルコールとして使用され；そして 一メチル及び／又はプロピル４−ヒドロキシベンゾエー
トが保存剤として使用される。

本発明の方法の好ましい態様によれば、ＶＣＲ−亜鉛複
合体を含む水溶液が硫酸亜鉛溶液と１．０〜１．５ｍｇ
／ｍＩ！の濃度のＶＣＲスルフエート溶液とから調製さ
れ、次に二価の金属グルコネート、好ましくは亜鉛、マ
グネシウム又はカルシウムグルコネートが上記溶液に１
，５〜２■／ｒｎｌの濃度まで添加される。

本発明の方法によれば、ＶＢＬ一亜鉛又は５′一ノルー
ＶＢＬ一亜鉛複合体を含む安定した水溶液が、上記のよ
うにして調製され得る。

本発明の方法の最っとも重要な利点は、ビスーインドー
ル活性或分を含み、そして少量の添加剤の存在下で少な
くとも２４時間続く安定性を有する非経口的に有用な組
成物を単純な技術的方法を用いることによって調製する
ために適切な方法から成る。

安定性のデータは、この，後、記載さ，れるようにして
決定された。

例に従って調製されたビスーインドール活性戒分を含む
注射用溶液の安定性を、高圧液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）法により調整した（ｐｈａｒｍａ−ｃａｐｏ
ｅａ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＵＳＡ　，第ＸＸＩ版、１１１８
ページを参照のこと〉。このＨＰＬＣ法はまた、ビンブ
ラスチン塩溶液の場合においても使用された（Ｐｈａｒ
ｎ＋ａｃｏｐｏｅａｏｆ　ｔｈｅ　ｔｌｓＡ，第ＸＸＩ
版、Ｓｕｐｐｌ，　３、２４５３ページを参照のこと）
。

ＶＣＨの場合、ＨＰＬＣ法は、２９７１１ｍの波長で２
．０一／分の流速でＮｕｃｌｅｏｓｉｌ　　５μＣ８に
より充填されたカラム（２５０　Ｘ　４．　６　ｍｍ）
を用いることによって達或された。溶離は、メタノール
、水及びジエチルアミンの混合液（ｐＨ　７．　５　）
により行なわれた。保持時間は、約７．０分であること
が見出された。

活性或分含有率は、外部標準、すなわち決定されるべき
溶液に使用される起原と同じ起原のビンクリスチンスル
フェートの注射用溶液の濃度と同一の濃度を有する純粋
な水溶液に対して決定された。

本発明は、次の非制限的な例により詳細に例示される。

例１ 戒分：　　　　　　　　　　　　　　　　　ｇＶＣＲス
ルフェート　　　　　　　　　　　０．　１０００メチ
ル４−ヒドロキシベンゾエー｝　　　　０．１３００プ
ロピル４−ヒドロキシベンゾエート　　０．　０２００
硫酸亜鉛七水和物　　　　　　　　　　　０。０３７５
カルシウムグルコネートー永和物　　　　０．　１９０
０エタノール〈９６％”）　　　　　　　　　　　　５
．　００００注射用蒸留水　　　　　　　　　　　１０
０ｍｆまで上記或分を計量し、次に滅菌条件下で濾過し
、細菌フリーにし、そして１００個の殺菌したアンプル
に分配する。

組成物を次の通りにして調製する。

上記量のＶＣＲスルフェートを水４０−に溶解し、そし
て水５−に溶解された硫酸亜鉛を添加する。

このようにして得られた亜鉛複合体を水３０ｍｌ！に溶
解されたカルシウムグルコネートと共に混合し、そして
別々に調製された４−ヒドロキシベンゾエ−４のエタノ
ール溶液を上記溶液に添加する。その得られた溶液を蒸
留水により１００ｒｒｄ！にし、そして滅菌条件下でア
ンプルに分配する。

例２ 或分：　　　　　　　　　　　　　　　　　ｇＶＢＬス
ルフェ−１−　　　　　　　　　　　　０．　１０００
メチル４−ヒドロキシベンゾエート　　　０．　１３０
０プロビル４−ヒドロキシベンゾエート　　０．　０２
００硫酸亜鉛七水和物　　　　　　　　　　　０．　０
３７５カルシウムグルコネートー永和物　　　　０．　
１９００エタノール（９６％）　　　　　　　　　　　
５．　００００注射用蒸留水　　　　　　　　　　　１
００Ｉｌｌｉ２まで上記戊分を計量し、次に滅菌条件下
で濾過し、細菌フリーにし、そしてそれぞれ５−の２０
個の殺菌したアンプルに分配する。

注射用溶液を、例ｌに記載しているようにして調製する
。

例３ 戊分：　　　　　　　　　　　　　　　　　ｇ５′−ノ
ルーＶＢＬジタルトレート　　　０．　５０００メチル
４−ヒドロキシベンゾエート　　　０．　１３００プロ
ピル４−ヒドロキシベンゾエー｝　　　０．０２００硫
酸亜鉛七水和物　　　　　　　　　　　０．　０４００
カルシウムグルコネートー水和物　　　　０．　２００
０エタノール　　　　　　　　　　　　　　５．　００
０１）注射用蒸留水　　　　　　　　　　　１００−ま
で注射用溶液は、例１に記載しているようにして調製さ
れる。

例４ 例１に従う。但し、マグネシウムグルコネート０．　１
５００　ｇを、カルシウムグルコネート０．　１９００
　ｇの代わりに使用する。

例５ 例１に従う。但し、亜鉛グルコネー｝　０．　２５００
　ｇ。

を、カルシウムグルコネート０．　１９００　ｇの代わ
りに使用する。

例６ 例１に従う。但し、得られた減菌溶液１００ｒｎｌをそ
れぞれ２−のアンプル５０本に分配し、それぞれ２ｍｇ
／一のＶＣＲ活性或分を含むアンプルを得る。

例７ 例１に従う。但し、ＶＣＲスルフェートの代わりにＶＢ
Ｌスルフエート及びエタノールの代わりにイソプロパノ
ールを使用する。

例８ 例７に従う。但し、エチレングリコールをインプロパノ
ールの代わりに使用する。

例１に記載される製剤に対する安定性試験０ 冷蔵庫、６カ月 冷蔵庫、９カ月 冷蔵庫、１２カ月 室温、３カ月 （光から保護された〉 育温　３カ月 分麩光） ４０℃で３カ月 １００．　００ ９７．　８０ ９７．　２０ ９６，　８０ ９３．　１０ ８９．　４０ ８０．　９０ １，４８ ２，８２ ２，６０ ３，１２ ５，４３ ６．８５ １２．　４０ ０．３３ １，２９ １，５１ １，８１ ３．０４ ３．１７ ７，１２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ビス−インドールアルカロイドを含む非経口的に有
   用な医薬組成物であって、ビス−インドールアルカロイ
   ド塩の亜鉛複合体、二価の金属グルコネート及び一価又
   は多価アルコールに溶解された保存剤を水溶液の形で含
   んで成る組成物。 ２、ビス−インドールアルカロイドとしてビンクリスチ
   ン又はビンブラスチンを含んで成る請求項１記載の組成
   物。 ３、二価の金属グルコネートとしてカルシウム、亜鉛又
   はマグネシウムグルコネートを含んで成る請求項１又は
   ２記載の組成物。 ４、保存剤としてメチル４−ヒドロキシベンゾエート及
   び／又はプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを含んで
   成る請求項１又は２記載の組成物。 ５、一価又は多価アルコールとしてエタノール、ｎ−プ
   ロパノール、イソプロパノール又はエチレングリコール
   を含んで成る請求項１又は２記載の組成物。 ６、ビス−インドールアルカロイドを含む非経口的に有
   用な医薬組成物の調製方法であって、ビス−インドール
   アルカロイド塩を水に溶解し、それを硫酸亜鉛の水溶液
   と共に混合し、次にこのようにして得られたアルカロイ
   ド一亜鉛複合体を二価の金属グルコネートの水溶液によ
   り処理し、そしてその得られた水溶液を一又は多価アル
   コールに溶解された保存剤により補充することを含んで
   成る方法。 ７、ビス−インドールアルカロイド塩として硫酸ビンク
   リスチン又は硫酸ビンブラスチンを用いることを含んで
   成る請求項６記載の方法。 ８、二価の金属グルコネートとしてカルシウム、マグネ
   シウム又は亜鉛グルコネートを用いることを含んで成る
   請求項６又は７記載の方法。 ９、一又は多価アルコールとしてエタノール、ｎ−プロ
   パノール、イソプロパノール又はエチレングリコールを
   用いることを含んで成る請求項６〜８のいづれか１項記
   載の方法。 １０、保存剤としてメチル４−ヒドロキシベンゾエート
   及び／又はプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを用い
   ることを含んで成る請求項６〜８のいづれか１項記載の
   方法。