CH682322A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH682322A5
CH682322A5 CH1651/91A CH165191A CH682322A5 CH 682322 A5 CH682322 A5 CH 682322A5 CH 1651/91 A CH1651/91 A CH 1651/91A CH 165191 A CH165191 A CH 165191A CH 682322 A5 CH682322 A5 CH 682322A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compound
formula
physiologically acceptable
followed
group
Prior art date
Application number
CH1651/91A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian David Judkins
Brian Evans
James David Meadows
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909012465A external-priority patent/GB9012465D0/en
Priority claimed from GB919104645A external-priority patent/GB9104645D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CH682322A5 publication Critical patent/CH682322A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 322 A5
Description
La présente invention se rapporte à un dérivé de la dichloroaniline, optiquement actif, présentant une action stimulante sur les p2-adrénorécepteurs, à des procédés pour sa préparation, à des compositions pharmaceutiques le renfermant.
Dans le mémoire descriptif du brevet britannique n° 2 187 734 A, on a décrit une nouvelle classe de dérivés phénéthanolamine, y compris le mélange racémique du composé 4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)-éthoxy]hexyl]amino]méthyl]benzèneméthanoI (désigné ici comme «Composé A»), présentant une activité stimulante sur les fe-adrénorécepteurs.
On a maintenant réalisé un isomère optique du Composé A.
Ainsi, selon un aspect de la présente invention, on réalise le composé:
(R)-(-)4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)-éthoxy]hexyl]amino]méthyl]benzèneméthanol, et ses sels physiologiquement acceptables.
L'isomère (R) du Composé A est réalisé pratiquement exempt de l'isomère (S) correspondant.
Telle qu'utilisé ici, l'expression «pratiquement exempt» signifie que l'isomère (R) présente un excès énantiomorphe d'au moins 90%, de préférence 96%, et en particulier 98%.
Telle qu'utilisée ici, l'expression «excès énantiomorphe» est une indication de la proportion relative d'un énantiomorphe par rapport à l'autre, et est simplement la différence de pourcentage entre le rapport des deux énantiomorphes. Ainsi, par exemple, un rapport d'énantiomorphe de 75:25 est équivalent à un excès énianthomorphique de 50% et un rapport de 95:5 est équivalent à un excès énantiomorphi-que de 90%.
Le composé selon l'invention présente une action stimulante sélective sur les ß2-adrenorecepteurs, ce qui en outre présente un profil particulièrement avantageux. L'action stimulante peut être démontrée sur la trachée isolée du cochon d'inde, dans laquelle le composé provoque une relaxation des contractions induites par PGF2<x ou par stimulation électrique. Le composé a également une durée prolongée d'action.
Le composé selon l'invention peut être utilisé dans la thérapie ou la prophylaxie d'affections susceptibles d'amélioration au moyen d'un composé possédant une action sélective stimulante sur les ß2-adre-norécepteurs, en particulier les maladies associées à des obstructions réversibles des voies respiratoires, par exemple l'asthme et la bronchite chronique. Le composé selon l'invention peut être également utilisé dans la thérapie ou la prophylaxie de l'inflammation, l'allergie ou la réaction allergique. D'autres exemples d'affections qui peuvent être soulagées par l'administration d'un composé possédant une activité sélective ß2-stimulante sont les maladies inflammatoires et allergiques de la peau. La dépression, les fausses-couches, le glaucome et les affections dans lesquelles il existe un avantage à baisser l'acidité gastrique, en particulier dans les ulcères gastriques et peptiques.
Selon un autre aspect de l'invention ou une variante de celle-ci, on réalise donc l'isomère (R) du Composé A ou un de ses sels physiologiquement acceptable pour l'utilisation en médecine, plus particulièrement pour l'utilisation dans le traitement des affections qui peuvent être améliorées par l'administration d'un composé présentant une action sélective stimulante sur les ß2-adrenorecepteurs.
On décrit en outre une méthode pour le traitement d'une affection soumise à l'amélioration par un composé présentant une activité stimulante sélective sur les ß2-adrenorecepteurs chez les mammifères, y compris les êtres humains, méthode selon laquelle on administre une quantité efficace de l'isomère R du Composé A ou un de ses sels physiologiquement acceptable.
Selon un autre aspect ou une de ses variantes, l'invention préconise l'utilisation de l'isomère (R) du Composé A ou d'un de ses sels physiologiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une affection qui peut être améliorée par un composé présentant une activité stimulante sélective sur les P2-adrénorécepteurs.
Il est clair que les présentes références à des traitements peuvent englober la prophylaxie ainsi que le traitement d'affections établies.
Les sels physiologiquement acceptables, appropriés, du composé de l'invention englobent les sels d'addition d'acides dérivés d'acides organiques ou inorganiques, par exemple des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, benzoates, 4-méthoxy-benzoates, 2-ou 4-hydroxybenzoates, 4-chlorobenzoates, benzènesulfonates, p-toluènesulfonates, naphthalènesulfo-nates, méthanesulfonates, sulfamates, ascorbates, salicylates, acétates, diphénylacétates, triphénylacé-tates, adipates, fumarates, succinates, lactates, glutarate, gluconates, tricarballylates, hydroxynaph-thalènecarboxylates, par exemples les 1-hydroxy ou 3-hydroxy-2-naphthalènecarboxylates, ou bien les oléates.
Il est possible que le composé de l'invention puisse être administré à un patient sous forme de composé chimique brut, mais il est préférable de présenter l'ingrédient actif sous forme d'une préparation pharmaceutique.
En conséquence, l'invention fournit une préparation pharmaceutique comprenant l'isomère (R) du Composé A ou un de ses sels physiologiquement acceptables conjointement avec un ou plus d'un support physiologiquement acceptable et, facultativement, d'autres ingrédients thérapeutiques et/ou prophy-laxiques. Le (les) supports) doivent être «acceptables» dans le sens où ils sont compatibles avec les autres ingrédients de la préparation et ne sont pas nuisibles à leur formulation.
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 322 A5
Les composés peuvent être formulés dans une forme appropriée pour l'administration par inhalation ou insufflation, ou pour l'administration orale, buccale, parentérale, topique (y compris nasale) ou rectale. Une administration par inhalation ou insufflation est préférée.
Pour l'administration par inhalation, les composés selon l'invention sont délivrés de façon appropriée sous la forme d'une présentation de pulvérisation par aérosol à partir d'emballages pressurisés, en utilisant un agent propulseur approprié, par exemple le chlorofluorocarbone (par exemple le dichlorodifluo-rométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane), un fluorocarbone ou un chlorofluorocarbone renfermant de l'hydrogène (par exemple le chlorofluorométhane, le 1,1,1,2-tétrafluorométhane ou le 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane) ou des mélanges de ceux-ci, le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié, ou à partir d'un pulvérisateur. Dans le cas d'un aérosol pressurisé, l'unité de dosage peut être déterminé en prévoyant une valve destinée à délivrer une quantité mesurée.
En variante, pour l'administration par inhalation ou insufflation, le composé selon l'invention peut prendre la forme d'une composition de poudre sèche, par exemple un mélange de poudre du composé et d'une poudre de base appropriée, par exemple le lactose ou l'amidon. La composition de poudre peut être présentée sous la forme de dosage unitaire dans, par exemple, des capsules ou des cartouches, par exemple en gélatine, ou des ampoules sachets à partir desquels la poudre peut être administrée au moyen d'un inhalateur ou d'un insufflateur.
Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme de, par exemple, comprimés, capsules, poudres, solutions ou suspensions préparées par des moyens classiques avec des excipients acceptables.
Pour l'administration orale, la composition peut prendre la forme de comprimés, de gouttes, ou de pastilles formulés de la manière classique.
Le composé de l'invention peut être formulé pour l'administration parentérale par injection d'implant ou bien par perfusion continue. Les formulations pour injection peuvent se présenter sous forme de dosage unitaire dans des ampoules ou dans des conteneurs multi-doses avec addition d'agent conservateur. Les compositions peuvent prendre des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent renfermer des agents de formulation tels que des agents de mise en suspension, stabilisants et/ou dispersants. En variante, l'ingrédient actif peut être sous forme poudreuse pour être reconstitué avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile exempte de pyrogène, avant utilisation.
Pour l'administration topique, la composition pharmaceutique peut prendre la forme de pommade, de lotion ou de crème formulée de manière classique, avec par exemple une base aqueuse ou huileuse, en règle générale avec l'addition d'agents épaississants et/ou de solvants appropriés. Pour une application nasale, la composition peut prendre la forme d'une pulvérisation, formulée par exemple sous la forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse ou bien sous la forme d'un aérosol en utilisant un agent propulseur approprié.
Le composé de l'invention peut être également formulé dans des compositions rectales telles que des suppositoires ou des lavements de rétention renfermant, par exemple, des produits de base classiques pour suppositoires tels que du beurre de cacao ou un autre glycéride.
Lorsqu'il s'agit de compositions pharmaceutiques, décrites ci-dessus pour l'administration orale, buccale, rectale ou topique, elles peuvent être présentées d'une manière classique associée avec des formes à libération contrôlée.
Un dosage journalier proposé de composés actifs pour le traitement chez l'homme est de 0,005 mg à 100 mg, qui peut être administré de façon appropriée en une ou deux doses. La dose précise utilisée dépendra évidemment de l'âge et de l'état de santé du patient ainsi que de la voie d'administration. Ainsi, une dose appropriée pour l'administration par inhalation est de 0,005 mg à 20 mg, elle est, pour l'administration orale de 0,02 mg à 100 mg, et pour l'administration parentérale de 0,01 mg à 2 mg, pour l'administration par injection de lavement, elle est de 0,01 mg à 25 mg pour l'administration par perfusion.
Le composé de l'invention peut être préparé selon les méthodes habituelles décrites dans le mémoire descriptif du brevet britannique n° 2 187 734 à partir de matières premières présentant la configuration stéréochimique désirée. En particulier, le composé de l'invention peut être préparé par un certain nombre de techniques comme décrit ci-dessous. Dans les techniques habituelles (B) à (D) décrites ci-dessous, l'étape finale peut être l'élimination d'un groupe protecteur.
Ainsi, selon un autre aspect, la présente invention fournit un procédé (A) pour préparer l'isomère (R) du Composé A par suppression de la protection d'un composé de formule (l):
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 322 A5
R2 OH I
R1 HN fi\ LcH.NCCH^O^ (I)
N=>
dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur sous la condition qu'au moins l'un de ceux-ci représente un groupe protecteur.
Les groupes protecteurs peuvent être des groupes protecteurs classiques quelconques, par exemple tels que décrits dans «Protective Groups in Organic Synthesis» par Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc. 1981). Des exemples de groupes protecteurs amino appropriés, représentés par R1 et R2, comprennent les groupes aralkyle, tels que des groupes benzyle, a-méthylbenzyle, a-hydroxyméthylben-zyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle et des groupes acyle, tels que Pacétyle, le trichloroacétyle ou le trifluoroacétyle.
Dans un mode de réalisation préféré du composé (A), R2 est un groupe protecteur qui renferme un centre asymétrique, par exemple R2 peut représenter le groupe
-chch2oh ou -chch2oh Ph Ph
La suppression de la protection pour obtenir l'isomère (R) du Composé A peut être réalisée en mettant en œuvre des techniques classiques. Ainsi, par exemple, lorsque R1 et/ou R2 est un groupe aralkyle, substitué ou non substitué, celui-ci peut être clivé par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur métallique (par exemple du palladium sur charbon). Les groupes acyle peuvent être éliminés par hydrolyse au moyen d'un acide tel qu'un acide minéral, par exemple un acide chlorhydrique, ou bien une base telle que l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de potassium.
Des intermédiaires de formule (i) dans laquelle R2 est le groupe -chchooh
Ph peuvent être préparés par réduction de composés de formule (IIR)
Cl o
Rìm-{^--c^u2)6o{cE2)2 aiR)
er""'
dans laquelle R1 est tel que défini pour la formule (I), en utilisant un hydrure tel que le diborane ou un hydrure métallique complexe, tel que l'hydrure de lithium/aluminium, le borohydrure de lithium ou de préférence le borohydrure de sodium dans un solvant approprié tel qu'un alcool, par exemple le métha-nol ou un éther, par exemple, le 1,2-diméthoxyéthane ou bien un mélange de ceux-ci, de préférence à température élevée.
De façon similaire, des intermédiaires de formule (I) dans laquelle R2 est le groupe -chch2oh
Ph peuvent être préparés de façon analogue à partir de formule (IIS)
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 322 A5
cch2n(ch2)6o(CH2)2 (ns)
dans laquelle R est défini comme ci-dessus.
On se rendra compte que la réduction d'un composé de formule (IIR) ou (IIS) donnera un mélange de deux diastéréoisomères dont la séparation peut être donc effectuée à un moment quelconque avant l'élimination du groupe (R)- ou (S)-2-hydroxy-1-phényléthyle.
Les composés de formule (IIR) peuvent être préparés par la réaction d'un composé de formule (III)
CI o icH2Hal (III)
dans laquelle X et R1 sont tels que définis ci-dessus et Hai représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou d'iode ou de préférence un atome de brome, avec le composé de formule (IVR)
H n (CH^ 0(CH2)2 ^ p (IVR)
La réaction est mise en œuvre dans un solvant approprié, tel que l'acétonitrile ou un éther, par exemple le tétrahydrofurane ou le 1,2-diméthoxyéthane, à une température entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et de préférence en présence d'une base telle que la di-isopropyléthylamine, le carbonate de sodium ou un autre capteur d'acide tel que l'oxyde de propylène.
Les composés de formule (IIS) peuvent être préparés, de façon analogue, à partir d'un composé de formule (III) et du composé de formule (IVS)
/h
H N(CH,)6 OtCH^ (IVS)
Les intermédiaires de formule (IVR) peuvent être préparés à partir d'un composé de formule (V)
Uch2)6o(chz)2_/-\
(V)
N= ' V '
dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, ou bien un groupe hydroxycarbylsulfonyloxy tel que le méthanesulfonyloxy ou le p-to-luènesulfonyloxy, par réaction avec du (R)-phénylglycinol. La réaction est de préférence réalisée en présence d'un capteur approprié d'acide, par exemple une base telle que la diisopropyl-éthylamine, de façon appropriée dans un solvant tel que l'acétonitrile ou un éther, par exemple le tétrahydrofurane, un
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 322 A5
amide substitué, par exemple le diméthylformamide, ou un hydrocarbone chloré, par exemple le chloroforme, à une température entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les intermédiaires de formule (IVS) peuvent être préparés de façon analogue à partir d'un composé de formule (V) et de (S)-phénylglycinol.
La préparation des composés de formules (III) et (V) est décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique n° 2 187 734 A.
En variante, des composés de formule (I) dans lesquels R2 est le groupe -CHCH20H peuvent
*Ph
être préparés par réduction d'un composé de formule (VI)
OH
CHCH2NÇ(CH2)s0(Ch2)2 -o o
(VI)
en mettant en œuvre les conditions décrites, par exemple, dans la technique (C) ci-dessous, suivies si nécessaire, par l'élimination du groupe 2-hydroxy-1-phényléthyle.
Le composé de formule (VI) peut être préparé par acylation d'un composé de formule (VII)
en mettant en œuvre un acide carboxylique activé de formule
XOC(CH2)5O(CH2)2 y
(dans laquelle X représente un groupe partant, par exemple préparé en faisant réagir l'acide correspondant à la formule (VIII) 1 avec du pentachlorure de phosphore, du chlorure de thionyle ou bien du chlorure d'oxalyle, dans un solvant tel qu'un amide substitué, par exemple le diméthylformamide, de préférence à la température ambiante.
La réaction d'acylation peut être mise en œuvre en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine ou la pyridine, dans un milieu non-aqueux, tel que l'acétonitrile, le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane, à une température dans la gamme de -25°C à +150°C.
Le composé de formule (VII) peut être obtenu par la réaction d'un composé de formule (III) (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène) avec du (S)-phénylglycinol. La réaction est de préférence réalisée en présence d'un capteur d'acide approprié, par exemple la N,N-diisopropyléthylamine, de façon appropriée dans un solvant tel que l'acétonitrile ou un éther, par exemple le tétrahydrofurane, à une température entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Un traitement subséquent du mélange réactionnel dans un solvant alcoolique, (par exemple méthanolique) avec un hydrure, tel que le borohydrure de sodium, en présence d'un catalyseur (par exemple le chlorure de calcium) donne le composé de formule (VII).
La réaction d'un composé de formule (III) avec le (R)-phénylglycinoI suivie par la réduction au moyen de borohydrure de sodium en présence de chlorure de calcium donne de façon prédominante l'isomère inverse du composé de formule (VII).
Des intermédiaires de formule (I) destinés à être utilisés dans la technique de suppression de protection peuvent être préparés, en variante, par réaction d'un époxyde chiral de formule (IX)
(VIII)
(VIII)
du chlore). Le chlorure d'acide peut être
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 322 A5
R1 HN-
(IX)
(dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus) avec une amine de formule (X)
H N(CH2)6 0(CH2)2 pg
(dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I)) de façon judicieuse dans un solvant approprié, tel qu'un alcool, par exemple le méthanol, à une température entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Des époxydes de formule (IX) peuvent être préparés à partir de matières premières chirales appropriées par des techniques bien connues dans l'art, par exemple par des techniques analogues à celles décrites dans le mémoire descriptif du brevet britannique n° 2 140 800 A.
Dans une autre technique générale (B), l'isomère (R) du Composé A peut être obtenu en faisant réagir un composé de formule générale (XI)
J
CHCH2Br (XI)
(dans laquelle R3 est un groupe protecteur hydroxyle approprié, tel qu'un éther, par exemple un éther silylique, par exemple un groupe triéthylsilyle ou t-butyldiméthylsilyle), avec un composé de formule (XII)
H2N(CH2)60(CH2)2 (xn)
La réaction est de préférence effectuée en présence d'un capteur d'acide approprié, par exemple une base inorganique faible tel que le bicarbonate de sodium ou une base organique telle que la diisopro-pyléthylamine ou la triéthylamine. La réaction est également réalisée de préférence en présence d'iodu-re de sodium, de façon appropriée dans un solvant tel que l'acétonitrile, ou un éther, par exemple le tétrahydrofurane, une cétone, par exemple la butanone, un amide substitué, par exemple le diméthylformamide, un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène, ou bien un hydrocarbure chloré, par exemple le chloroforme, à une température entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
La réaction peut être suivie par une suppression de la protection du groupe hydroxy par, par exemple, une hydrolyse douce acide (par exemple au moyen d'acide acétique aqueux dans le THF), une hydrolyse alcaline (par exemple avec du carbonate de potassium dans du méthanol anhydre) ou en utilisant un fluorure (par exemple le fluorure de tétrabutylammonium ou le fluorure de potassium dans un solvant approprié (par exemple le THF).
Les intermédiaires de formule (XI) peuvent être préparés par une réduction chirale de la bromocéto-ne de formule (XIII)
(xni)
en utilisant un agent réducteur à base de bore, tel que le borane, en présence d'un catalyseur chirale à base de (R)-1,3,2-oxazoborolidine, telle que la (R)-5,5-diphényl-2-méthyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaboroli-
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 322 A5
dine ou la (R)-5,5-diphényl-4-isopropyl-2-méthyl-1,3,2-oxazaborolidine (voir, par exemple, E. J. Corey gl al.. J. Amer. Chem. Soc.. (1987), 109. pp. 5551-5553) suivi par une protection, par exemple au moyen d'un éther silylique. La réduction est réalisée de façon appropriée dans un solvant, tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, à une température dans la gamme entre -20°C et 50°C, par exemple entre 0°C et la température ambiante.
La formation de l'éther silylique de formule (XI) est réalisée en utilisant un halogénure de silyle approprié (par exemple le chlorure) tel que le chlorure de t-butyl-diméthyl-silyle ou le chlorotriéthylsilane, en présence d'une base telle qu'une base organique (par exemple l'imidazole) dans un solvant approprié tel qu'un amide substitué (par exemple le diméthylformamide) ou un éther (par exemple le tétrahydrofurane).
La préparation des intermédiaires de formule (XII) et (XIII) est décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique n° 2 187 734 A.
Dans une autre technique générale (C), l'isomère (R) du Composé A peut être obtenu par la réduction d'un composé de formule (XIV)
OH
H2N P *\ CHCH2 N HCO(CH2)s 0(CH2)
(XIV)
ou un de ses dérivés protégés.
La réduction peut être réalisée en utilisant des agents de réduction, utilisés, de façon appropriée, pour la réduction des amides, par exemple un hydrure tel que le diborane ou bien un hydrure métallique complexe tel que l'hydrure de lithium-aluminium ou l'hydrure de bis(2-méthoxy-éthoxy)aluminium/so-dium, dans un solvant tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique, et à une température entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les intermédiaires de formule (XIV) peuvent être obtenus par une formation classique d'amide entre un composé de formule (XV)
Cl
Cl et un composé de formule (XVI)
OH
HaN fi \ CHCHjN H2 (XV)
H O O C(CH2)S 0(CH2) 2 ^ \ (XVI)
La réaction est de préférence mise en œuvre en présence d'un agent de couplage tel que la N,N1-carbonyldiimidazole (CDI) ou le dicyclohexanecarbodiimide, dans un solvant tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofurane à une température entre 0°C et 100°C, par exemple à la température ambiante. L'intermédiaire de formule (XV) peut être obtenu par réduction chirale d'un azide de formule (XVII)
(XVII)
suivi par réduction de la partie azide en groupe amino.
La réduction chirale peut être réalisée essentiellement tel que décrit pour la préparation d'un composé de formule (XIII) ci-dessus. La réduction de l'azide peut être réalisée en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que le palladium ou un oxyde de palladium, sur un support tel que du charbon en utilisant un alcool, par exemple de Péthanol, comme solvant.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 322 A5
L'azide de formule (XVII) peut être préparé de manière classique par traitement du composé de formule (XIII) ou de son racémate avec de l'azoture de sodium dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple Péthanol, un éther, par exemple le tétrahydrofurane, de l'eau ou un mélange de solvants.
La préparation du composé de formule (XVI) est décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique n° 2 187 734 A.
Dans un autre procédé général (D), l'isomère (R) du Composé A peut être obtenu par alkylation de l'amine chirale de formule (XVIII)
H,N C
CHCH2NH2
(XVIII)
en utilisant un agent alkylant de formule (XIX)
LCH2 (CH2)s 0(CH2)2 (XïX)
(dans laquelle L est un groupe partant, par exemple un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, ou bien un groupe hydrocarbylsulfonyloxy, tel que le méthanesulfonyloxy ou le p-toluènesulfo-nyloxy).
L'alkylation est de préférence réalisée en présence d'un capteur d'acide approprié, par exemple des bases inorganiques telles que le carbonate de sodium ou de potassium, des base organiques telles que la triéthylamine ou la N,N-diisopropyléthylamine, ou bien des oxydes d'alkylène tels que l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène. La réaction est réalisée de façon appropriée dans un solvant tel que l'acétonitrile ou un éther, par exemple le tétrahydrofurane, une cétone, par exemple la butanone, un amide substitué, par exemple le diméthylformamide, ou un hydrocarbure chloré, par exemple le chloroforme, à une température entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Dans une variante de réaction d'alkylation, le composé de formule (XVIII) peut être mis à réagir avec un composé de formule (XX)
OHC(CH2)5 0(CH2)2
en présence d'un agent réducteur.
Des agents réducteurs appropriés comprennent un hydrure, par exemple le diborane, ou un hydrure métallique, par exemple le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium/aluminium, ou bien de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium, l'oxyde de palladium, le nickel Raney ou le rhodium, sur un support, par exemple du charbon, en utilisant un alcool, par exemple Péthanol ou le méthanol, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, ou bien un éther, par exemple le tétrahydrofurane, ou l'eau, comme solvant de réaction, ou bien un mélange de solvants, par exemple un mélange de deux ou de plus de deux de ceux qui viennent d'être décrits, à une température et sous une pression normales ou élevées, par exemple de 20° à 100°C et de 1 à 10 atmosphères.
Le composé de formule (XVIII) peut être obtenu par réduction chirale comme décrit ci-dessus, ou en variante par une résolution chirale d'un mélange de composés de formule (XVIII) et de son énantiomorphe (S) correspondant par réaction avec un acide optiquement actif, y compris les acides organiques carboxyliques et sulfoniques, par exemple l'acide tartrique (+) ou (-) ou l'acide dibenzoyltartrique (+) ou (-), spécialement l'acide di-p-toluyl-D-tartrique, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, par exemple Péthanol, de façon appropriée à température élevée.
Une fois que les énantiomorphes ont été résolus, l'énantiomorphe peut être récupéré sous forme de base libre par des méthodes classiques, par exemple par réaction avec une base, par exemple le carbonate de sodium. L'isomère (R) du Composé A peut être également obtenu par résolution du composé racémique A en utilisant des méthodes classiques.
L'appellation «résolution» est utilisée ici dans le sens classique pratique utilisé dans la technique de façon à englober la résolution partielle, c'est-à-dire la séparation d'un mélange d'énantiomorphe d'un composé (selon un rapport quelconque) en deux fractions dont l'une est enrichie en un énantiomorphe par rapport au mélange initial.
La résolution du mélange d'isomères (R) et (S) du Composé A peut être réalisée, de façon classique, en dérivatisant le mélange au moyen d'un agent chiral dérivatisant, afin de former un mélange de diastéréomères d'un dérivé du Composé A. Les composants du mélange peuvent être alors séparés de façon classique, par exemple par cristallisation fractionnée. La séparation peut être complète ou partiel-O
(XX)
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 682 322 A5
le. La séparation en dérivés est de préférence réalisée en faisant réagir un mélange des isomères (R) et (S) du Composé A avec un acide approprié, optiquement actif, tel que décrit ci-dessus.
Le procédé préféré pour la préparation de l'isomère (R) du Composé A est réalisé à partir de l'alcool chiral protégé de formule (XI) selon la technique générale (B).
L'isomère (R) du Composé A, qui est toutefois préparé, peut être converti en ses sels d'addition d'acide par traitement avec un acide approprié. Ainsi, par exemple, l'isomère (R) du Composé A peut être converti en son sel fumarate par traitement avec l'acide fumarique.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
. Les températures sont en "C. Une Chromatographie en couche fine (T.l.c) et une Chromatographie éclair sur colonne sont réalisées sur silice, et «séché» se rapporte à un séchage utilisant du sulfate de sodium ou du sulfate de magnésium. THF signifie tétrahydrofurane.
Exemple 1
(RH-M-amino-3.5-dichloro-a-iïr6-r2-r2-pvridinoi-éthoxvlhexvnamino1méhvllbenzèneméthnaol.
sel de fEI-butènedioate (2:1)
(i) (RVB-iï6-r2-(2-Dvridinvliéthoxv1hexvnamino1-benzèneméthanol
Une solution de 2-[2-[(6-bromohexyl)oxy]éthyl]-pyridine (1,1 g) dans de l'acétonitrile sec (10 ml) est ajoutée à une solution agitée de (R)-phénylglycinol (0,82 g) d'iodure de sodium (0,65 g) et de N,N-di-isopropyléthylamine (2 ml, 1,48 g) dans l'acétonitrile sec (70 ml) sous azote, et portée aux reflux toute une nuit. La solution est évaporée sous vide, de l'eau (50 ml) est ajoutée et la solution est extraite avec du toluène (3 x 50 ml). Les phases organiques combinées sont séchées, filtrées et le filtrat évaporé sous vide. Une purification par Chromatographie éclair sur colonne, avec élution au dichloromé-thane: éthanol:ammoniac [200:8:1] fournit le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile jaune (0,89 g).
Trouvé à l'essai: C: 72,85; H : 9,1 ; N : 8,4.
C2iH3oN202.0,2H20 exige C: 72,9 ; H : 8,85; N : 8,1%
[a]2D° = -37,5° (c 0,7, méthanol)
(ii) (RH1M-amino-3.5-diGhlorophénvfl-2-iï2-hvdroxv-1-Dhénvléthvlïï 6-r2-(2-pvridinvnéthoxv1hexvn aminol-éthanone
Un mélange de 1-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-bromoéthanone (1,00 g), de (R)-ß-[[6-[2-(2-pyridinyl)-éthoxy]hexyl]amino]benzèneéthanol (1,21 g), de N,N-diisopropyléthylamine (2 ml) et de THF (45 ml) est chauffé au reflux pendant 6 heures sous azote, refroidi puis stocké à 5° pendant 65 heures. Le mélange est filtré puis évaporé sous vide et le résidu purifié par Chromatographie éclair puis élution avec un mélange hexane:acétate d'éthyle (3:1-1:1) pour fournir le composé de l'intitulé sous la forme d'une gomme visqueuse (495 mg).
T.l.c. (hexane:acétate d'éthyle 1:1) Rf 0,42
(iii) M-a-(RM-amino-3.5-dichloro-a-rr(2-hvdroxv-1-Dhénvléthvlïï6-r2-f2-Dvridinvnéthoxv1hexvllaminol-. méthvllbenzèneméthanol
Une solution de (R)-1-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-[(2-hydroxy-1 (phényléthyl)[6-[2-(2-pyridinyl) éthoxyl]hexyl]amino]éthanone (0,49 g) dans le méthanol (10 ml) et le 1,2-diméthoxyéthane (50 ml) est refroidie à 5°C et du borure de sodium (0,72 g) est ajouté par portion pendant 0,5 heure et on laisse ensuite se réchauffer à 20° pendant 7 heures. La solution est évaporé sous vide et le résidu réparti entre du bicarbonate de sodium à 8% (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (100 ml) et la phase organique est séchée puis évaporée sous vide. Une autre réduction est combinée à cette étape (à partir de 0,66 g de l'intermédiaire éthanone) afin d'obtenir 1,23 g de résidu. Une purification par Chromatographie éclair sur sorbsil C-60 (140 g) suivie d'une élution avec un mélange hexane: isopropanol:triéthylami-ne:dichlorométhane (120:5:5:20) fournit le composé de l'intitulé sous la forme d'une gomme visqueuse (86 mg) plus des fractions mixtes (rendement global des deux isomères 708 mg).
Mo = —16,5° (c 0,7, CHCIs)
Analyse Trouvé: C: 63,85; H : 6,9 ; N : 7,8.
C29H37CI2N3O3 exige C: 63,7 ; H : 6,8 ; N : 7,7%
H.p.l.c. Rapport des énantiomorphes (R:S) 98,0:2,0 (chimiquement pur à 99%).
(iv) fRi-M-4-amino-3.5-dichloro-a-rfr6-r2-(2-Dvridinvh-éthoxv1hexvllamino1méthvnbenzèneméthanol sel de fEVbutènedioate f2:1i
Une solution de (-)-a-(R)-4-amino-3,5-dichloro-a-[[(2-hydroxy-1 (phényléthyl)[6-[2-(2-pyridinyl)éthoxyl]-hexyljaminojméthylbenzèneméthanol (co-évaporée avec de l'éthanol, 750 mg) dans l'éthanol (15 ml) est
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 322 A5
traitée avec une solution 1,2 M d'acide chlorhydrique dans l'éthanol (2,20 ml) puis ajoutée à suspension pré-hydrogénée de palladium à 10% sur charbon (pâte aqueuse à 50%, 500 mg) dans l'éthanol (15 ml) et hydrogénée à la température et sous la pression ambiantes pendant 10 heures. Le mélange est filtré à travers de l'hyflo puis évaporé sous vide et le résidu réparti entre du bicarbonate de sodium à 8% (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (120 ml). La phase organique est séchée puis évaporée sous vide et le résidu est purifié par Chromatographie éclair suivie d'une dilution avec un mélange toluène:éthanol:tri-éthylamine (96:2:2-88:10:2). La trituration de l'huile résultante fournit la base libre du composé de l'intitulé (340 mg). Celui-ci est dissous dans du méthanol chaud (20 ml), puis on ajoute de l'acide fumarique (47 mg) et on évapore la solution sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'isopropanol (4 ml) pour fournir le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide incolore (250 mg) p.f. 128,5-130,5°.
Analyse Trouvé: C: 56,75; H: 6,45; N: 8,3 ; Cl: 14,0 C21H29CI2N3O2.O.5C4H4O4.O.2H2O exige C: 56,6 ; H: 6,5 ; N: 8,6; Cl: 14,50%
H.p.l.c. Rapport R:S = 99,4:0,6 [afD° = -2b,7" (c 0,8, méthanol)
Exemple 2
fSVf+ì-4-amino-3.5-dichloro-a-6-ffr6-r2-f2-Dvridinvlì-éthoxv1hexvllamino1méthvl1benzèneméthanol sel de (E)-butènedioate (2:1)
(i) (+)-a-frî-4-amino-3.5-dichloro-a-iï(p-hvdrQxv-1-phénvléthvnr6-r2-f2-Dvridinvhéthoxv1hexvlamino1 méthvll 1 -henzèneméthanol
Le composé de l'intitulé (1,48 g) est préparé en quatre charges par réduction du produit de l'Exemple 1 (ii) (2,07 g au total) selon la méthode de l'Exemple 1 (iii). Les fournées combinées sont purifiées par Chromatographie éclair sur silice (Sorbsil C-60, 150 g) suivie d'une élution avec un mélange hexane: éthanol:triéthylamine:dichlorométhane (170:5:5:20) afin d'obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une gomme visqueuse jaune pâle (1,48 g).
Analyse Trouvé: C: 63,75; H : 7,05; N : 7,5.
C29H37CI2N3O3 exige C: 63,7 ; H : 6,8 ; N : 7,7%
H.p.l.c. Rapport des énantiomorphes ( R:S ) = 1,3: 98,7.
(ii) (S)-(+)-4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)-éthoxy]hexyl]amino]méthyl]benzèneméthanol et de sel de (E)-butènedioate (2:1)
Une solution de (+)-<x-(R)-4-amino-3,5-dichloro-a-[[(2-hydroxy-1 -phényléthyl)[6-[2-(2-pyridinyl)éthoxy]-hexyl]amino]méthyl]benzèneméthanol (1,338 g) (Rapport des énantiomorphes (R:S), 1,3:98,7) dans l'éthanol (25 ml) est traitée avec une solution 1,15 M d'acide chlorhydrique dans l'éthanol (4,2 ml) puis ajoutée à une suspension préhydrogénée de palladium à 10% sur charbon (pâte aqueuse à 50%, 1,2 g) dans l'éthanol (15 ml) et hydrogénée à la température et sous la pression ambiantes pendant 10 heures. Le mélange est filtré à travers du hyflo puis évaporé sous vide pour obtenir une huile que l'on réparti entre du bicarbonate de sodium à 8% (20 ml) et de l'acétate d'éthyle (100 ml). La phase organique est lavée avec de la saumure ( 15 ml ), séchée puis évaporée sous vide et le résidu est purifé par Chromatographie avec élution au toluène:éthanol:triéthylamine (96:2:2-88:10:2) suivie par une trituration avec de l'hexane (5 ml, 2 x 10 ml) afin d'obtenir la base libre du composé de l'intitulé (791 mg). Le composé est dissous dans du méthanol chaud (20 ml), de l'acide fumarique (179 mg) est ajoutée et la solution est évaporée sous vide. Le résidu est recristallisé lentement à partir de l'isopropanol (12 ml) pour fournir le composé de l'intitulé sous la forme d'une poudre incolore (425 mg) p.f. 130-131°.
Analyse Trouvé: C: 56,7; H: 6,5; N: 8,4; Cl: 14,8 C21H29CI2N3O2.O.5C4H4O4 exige C: 57,0; H: 6,45; N: 8,7; Cl: 14,6%
H.p.l.c. > 99% énantiomorphe ( S )
[a] c? = -27,45° (c 1,0, méthanol)
Exemple 3
fRW-M-amino-3.5-dichloro-a-iïr6-r2-(2-pvridinvli-éthoxv1hexvnaminolméthvllbenzèneméthanol et de sel (E)-butènedioate (2:1)
(i) rR-(R*S*)1-4-amino-3.5-dichloro-ft-f[(2-hvdroxv-1-phénvléthvl)aminolméthvnbenzèneméthanol
On dissout du (S)-phénylglycinol (2,06 g) dans le THF (50 ml) et on a joute de la N,N-diisopropylé-thylamine (3,5 ml) et de la 1-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-bromoéthane (2,83 g) est ajoutée. On laisse la solution à 21° pendant 4,5 heures puis on filtre et évapore sous vide. Le résidu dans le méthanol (75 ml) est traité avec du chlorure de calcium dihydraté (2,9 g) puis refroidi à 0-5°. On ajoute du borohydrure desodium (800 mg) par portion pendant 0,5 heures à 0-5°C tout en agitant. Après encore 0,5
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 322 A5
heure, le mélange est évaporé sous vide et le résidu réparti entre de l'acide chlorhydrique 2M (100 ml) et de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les résidus organiques sont lavés avec du carbonate de sodium 2M (100 ml) séchés puis évaporés sous vide. Le résidu est purifié par Chromatographie éclair avec élution à l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une mousse rose pâle (2,44 g).
T.l.c. acétate d'éthyle:méthanol (19:1) Rf. 0,31
H.p.l.c. rapport des isomeres (R:S) 91,9:8,1
(ii) Chlorhydrate de 6-f2-(2-pvridinvhéthoxvl-hexanovle
Une solution d'acide 6-[2-(2-pyridinyl)éthoxy]-hexanoïque (9,03 g) dans le dichlorométhane (120 ml) est ajoutée dans du DMF (1 ml) et du chlorure de thionyle (20 ml) est ajoutée lentement (un refroidissement au bain de glace étant appliqué). La solution est agitée à la température ambiante pendant 17 heures. La solution est évaporée sous vide puis co-évaporée avec du toluène (x 2) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'une huile visqueuse sombre (14 g).
(iii) rR-fR*S*ìl-N-r2-(4-amino-3.5-dichlorophénvlì-2-hvdroxvéthvn-N- (2-hvdroxv-1 -phénvléthvh-6-r2-(2-pvridinvnéthoxvlhexanamide
Le produit de l'étape (i) (0,4 g) dans l'acétonitrile (8 ml) est traité avec de la triéthylamine (0,7 ml) et une solution du produit de l'étape (ii) (0,3 g) dans l'acétonitrile (3 ml) est ajoutée doucement. Le mélange brun est agité à 21 °C pendant 16 heures puis évaporé sous vide. Le résidu est repris dans du THF (10 ml), filtré puis évaporé sous vide. Le résidu est purifié par Chromatographie éclair en éluant avec de Phexane:acétate d'éthyle (1:1). Une autre élution avec de l'acétate d'éthyle, suivie par un mélange acétate d'éthyle:méthanol (19:1-9:1) fournit le composé de l'intitulé sous la forme d'une gomme visqueuse (380 mg).
T.l.c. dichlorométhane:isopropanol:triéthylamine
(50:5:1) Rf 0,43.
(iv) rR-m*Sm-4-amino-3.5-dichloro-a-iïf2-hvdroxv-1-Dhénvléthvlïï6-f2-pvridineéthoxv^hexvll aminol-méthvllbenzèneméthanol
Une solution du produit de l'étape (iii) (340 mg) dans le THF (12 ml) est ajoutée à une solution de borane 1M dans du THF (3 ml) dans du THF (5 ml) à 0-5°C tout en agitant sous azote. La solution est agitée à 5° pendant 1 heure et ensuite à 21 ° pendant 1 heure. Du méthanol (2 ml) est ajouté avec précaution et la solution est évaporée sous vide, suivie par une évaporation avec du méthanol (x 2). Le résidu est repris dans le méthanol (20 ml) et de l'hydroxyde de sodium (500 mg) est ajouté. La solution est chauffée au reflux pendant 0,5 heure, laissée reposer pendant 17 heures à 22°, évaporée sous vide et le résidu est réparti entre le dichlorométhane (60 ml) et l'eau (20 ml). La phase organique est séchée puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié par Chromatographie éclair suivie d'une élution avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une gomme visqueuse incolore (85 mg).
H.p.l.c. rapport des isomères (R:S) 92,7:7,3
(v) fRÎ-f-i-4-amino-3.5-dichloro-rt-iïf6-f2-(2-pvridinvliéthoxv1hexvnaminolméthvllbenzèneméthanol Sel de CEi-butènedioate (2:1)
Une solution de l'étape (iv) (1,09 g) dans l'éthanol (40 ml) est traitée avec du HCL éthanolique (3,5 ml de solution 1,15 M) puis hydrogénée sur palladium préhydrogéné, à 5% sur carbone (0,4 g de pâte humide à 50%) pendant 24 heures à la température ambiante. Le mélange est filtré à travers hyflo, lavé avec de l'éthanol (25 ml), puis évaporé pour obtenir un résidu. Ce dernier est réparti entre une solution de bicarbonate de sodium à 8% (25 ml) et de l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml). Les extraits combinés sont lavés avec de la saumure (20 ml), séchés, filtrés, puis évaporés pour obtenir un produit brut. Celui-ci est repris dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) et en outre lavé avec une solution de bicarbonate de sodium à 8% (25 ml) et de l'eau (25 ml), puis séché, décoloré avec du charbon, filtré puis évaporé pour obtenir la base libre brute que l'on recristallise dans l'acétate d'isopropyle (5 ml) pour donner une base purifiée (312 mg). La base (307 mg) dans l'isopropanol chaud (1 ml) est traitée avec une solution chaude d'acide fumarique (42 mg) dans l'isopropanol (2 ml). Celui-ci est ensemencé, refroidi, filtré et séché sous vide pour obtenir le composé de l'intitulé (241 mg) p.f. 126,5-127,5°.
T.l.c. toluène:éthanol:ammoniac (39:10:1)
Rf = 0,50
Eniantiomorphe en excès H.p.l.c. = 100%.
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 322 A5
Exemple 4
(RÌ-M-4-amino-3.5-dichloro-re-rrr6-f2-(2-pvridinvn-éthoxvlhexvnaminolméthvl1benzèneméthanol et sel de (Ei-butènedioate (2:1)
(i) (RM-amino-a-(bromoéthvh-3.5-dichlorobenzène méthanol
On ajoute un mélange de borane-THF (solution 1M dans le THF, 10 ml) doucement à une solution de R-(+)-2-méthyl-CBS-oxazoborolidine (288 mg) dans du THF (10 ml) à 5-10° sous azote. Après 5 minutes, on ajoute une solution de 1-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-bromoéthane (2,4 g) dans du THF (12 ml) pendant 5 minutes. La solution est agitée à 5-10° pendant 10 minutes et ensuite on ajoute doucement du méthanol (10 ml). Après 0,5 heure, la solution est évaporée sous vide et le résidu purifié par Chromatographie éclair en éluant avec du dichlorométhane pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide cristallin (2,37 g) p.f. 57-60°.
[a]2D° =-35,0° (c 1,0, CHCIs)
H.p.l.c. rapport des énantiomorphes (R:S) 98,0:2,0
(ii) 6-[2-(2-pvridinvnéthoxvlhexanitrile
Un mélange de 2-pyridineéthanol (58,5 g), de 6-bromocapronitrile (100 g), d'hydroxyde de sodium aqueux (70% p/v, 760 ml) et de chlorure de triéthylbenzylammonium (TEBAC) (6,49 g) est ajouté à la température ambiante sous azote pendant 90 heures. De l'eau glacée (1 litre) est ajoutée au mélange réactionnel que l'on extrait avec du dichlorométhane (3 x 500 ml). Les extraits organiques combinés sont extraits avec de l'acide chlorhydrique 2N (3 x 500 ml) et l'acide combiné est lavé avec du dichlorométhane (500 ml). L'acide est réglé à pH 12 avec de l'hydroxyde de sodium 5N (600 ml) puis extrait avec du dichlorométhane (3 x 500 ml). Les extraits organiques combinés sont lavés avec de l'eau (3 x 500 ml), traités avec du charbon, filtrés à sec sur hyflo et concentrés sous vide pour obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile vert pâle (83,25 g).
T.l.c. éthenéthanol (10:1) Rf. 0,65
(iii) 6-f2-(2-Dvridinvl')éthoxv1hexanamine
Une solution du produit de l'étape (ii) (90 g) dans du THF sec (450 ml) est ajoutée à une solution agitée de borane dans du THF (1600 ml d'une solution 1,0 M) à 0-5°C pendant 15 minutes sous azote. La solution résultante est chauffée jusqu'à un reflux doux pendant 2 heures. Le mélange est refroidi à 10-15°C et traité avec précaution par de l'éthanol (90 ml) ajouté goutte à goutte pendant 30 minutes. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique 5,8 N (600 ml), à nouveau avec précaution en premier. Le mélange résultant est chauffé jusqu'à un reflux doux pendant 1,5 heure, puis refroidi à 40°C. Le THF est éliminé par distillation sous pression réduite et les résidus aqueux sont rendus basiques au moyen d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 60% poids/volume (750 ml). Cette solution est ensuite extraite avec du dichlorométhane (2 x 450 ml, 1 x 225 ml). Les extraits combinés sont extraits avec de l'acide chlorhydrique 2N (600 ml, puis 300 ml) et les extraits acides combinés sont lavés (avec 180 ml) et rendus basiques avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 60% poids/volume (600 ml). La solution aqueuse basique est extraite par du dichlorométhane (2 x 450 ml, 1 x 225 ml) et les extraits combinés sont séchés puis concentrés sous vide pour obtenir une huile incolore. L'huile (87 g) est distillée en discontinu dans un appareil de Kugelrohr, à 175-190° et sous 0,2-0,3 mmHg, afin d'obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile incolore (69,3 g).
T.l.c. dichlorométhane:méthanol:ammoniac (50:8:1) Rf = 0,31
(iv) fRW4i-r2-hromo-1 ITdiméthvlf1.1-riiméthvléthvhsilvlloxvléthvn2.6-dichlorobenènamine
Une solution de chlorure de t-butyldiméthylsilyle (TBDMS Cl (2,26 g) dans du DMF sec (10 ml) est ajoutée à une solution agitée du produit de l'étape (i) (2,85 g) et d'imidazole (0,75 g) dans du diméthylformamide sec (4,25 ml) sous azote, tout en refroidissant au bainmarie. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 19 heures et l'on ajoute de l'eau (114 ml) et de l'hexane (114 ml). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à nouveau avec de l'hexane (2 x 28 ml). Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau (2 x 28 ml) puis évaporés sous vide à 40° pour donner le composé de l'intitulé (3,9 g) sous la forme d'une huile jaune pâle.
T.l.c. dichlorométhane Rf 0,7.
(v) (RM-amino-3.5-dichloro-a-iïr6-r2-f2-Pvridinvnéthoxvlhexvhaminolméthvnbenzèneméthanol et sel de (Ei-butènedioate (2:1 )
Le produit de l'étape (iv) (3,9 g) dans l'acétonitrile (25 ml) est ajouté à un mélange agité du produit de l'étape (iii) (3,33 g), de N,N-diisopropyléthylamine (3,5 ml) et d'iodure de sodium (1,5 g) dans l'acé-
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 322 A5
tonitrile (25 ml) sous azote. Le mélange est chauffé au reflux pendant 48 heures, refroidi et dilué avec de l'acétate d'éthyle (60 ml) et de l'eau (30 ml). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à nouveau avec de l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml). Les extraits combinés sont lavés (2 x 25 ml) puis évaporés sous vide à environ 40° pour donner une gomme orange qui est dissoute dans le THF (20 ml) et l'on ajoute du fluorure de tétrabutylammonium 1M dans du THF (14 ml). Le mélange est agité à la température ambiante pendant 25 heures et le THF est éliminé par évaporation. Le résidu est réparti entre de l'acétate d'éthyle (50 ml) et de l'eau (25 ml) et la phase aqueuse est extraite à nouveau avec de l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml). Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau (25 ml) puis évaporés sous vide pour obtenir une gomme orange que l'on dissous dans de l'isopropanol (5 ml) puis traite avec une solution chaude (60°) d'acide fumarique (0,58 g) dans l'isopropanol (17 ml). La solution est agitée puis laissée refroidir à 30-40°C et confinée. Après agitation à 20°C pendant 1 heure, le mélange est refroidi à 5°C puis agité pendant 2 heures. Le mélange est stocké à 0-5°C pendant 17 heures et ensuite agité à la température ambiante pendant 2 heures puis filtré. Le gateau de filtration est lavé avec de l'isopropanol (2x5 ml) puis séché sous vide à 45°C pour obtenir le composé de l'intitulé (1,43 g) sous la forme d'un solide blanchâtre T.l.c. dichlorométhane:méthanol:ammoniac (100:8:1)
Rf = 0,25
Analyse trouvé: C: 56,9; H: 6,5; N: 8,4.
C42H58CI4N6O4.C4H4O4 exige C: 57,0 ; H : 6,45; N: 8,7%
(vi) CRÎ-4-3mino-3.5-dichloro-a-fiï6-r2-f2-pvridinvn-éthoxv1hexvnamino1éthvnbenzèneméthanol.
sel de (E)-butènedioate (2:1). variante de synthèse
Le produit de l'étape (i) (10,07 g) et de Pimidazole (7,22 g) dans du DMF sec (150 ml) sont traités avec du chlorotriéthylsilane (6,3 ml) puis laissés reposer pendant 1 heure. On ajoute en plus du chloro-triéthylsilane (2,7 ml) et après 0,5 heure, on évapore la solution sous vide jusqu'à 50 ml. Le résidu est réparti entre du bicarbonate de sodium à 8% (150 ml) et de l'éther (300 ml), et l'extrait éthéré est lavé rapidement avec de la saumure (100 ml) séché puis évaporé sous vide. L'huile résultante dans l'acétonitrile (50 ml) est ajoutée à un mélange du produit de l'étape (iii) (9,90 g), du bicarbonate de sodium (5,93 g), de l'iodure de sodium (5,3 g) et de l'acétonitrile (200 ml) puis agitée au reflux sous azote pendant 65 heures. Le mélange est refroidi puis filtré et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu dans le méthanol (40 ml) est traité avec du carbonate de potassium (10 g), agité à 21 °C pendant 6 heures, filtré à travers de l'hyflo puis évaporé sous vide. Le résidu dans l'acétate d'éthyle (300 ml) est lavé avec de l'eau (50 ml) et de la lessive (50 ml), séché puis évaporé sous vide. L'huile sombre résultante est purifiée par Chromatographie éclair en éluant avec du toluène:triéthylamine (98:2) et une certaine quantité de toluène:éthanol:triéthylamine (97:1:2-96:2:2-93:5:5) en donnant d'abord des impuretés puis un peu de produit impur. Cette matière a été reprise dans le méthanol (40 ml) et on ajoute de l'acide fumarique (746 mg). L'évaporation sous vide et la recrïstallisation du résidu dans l'isopropanol (40 ml) fournit le composé de l'intitulé sous la forme d'une poudre incolore (2,43 g) p.f. 127-129°
Analyse Trouvé: C: 56,55; H: 6,4 ; N: 8,4; C1:14,6%
C21H29CI2N3O2.O.5C4H4O4 exige C: 57,0 ; H: 6,45; N: 8,7 ; Cl:14,6%
[a]2Q = -25,5° (c. 1,0 méthanol)
H.p.l.c. Rapport d'énantiomorphes (R:S) 99,1:0,9
Exemple 5
fR)-(-V4-amino-3.5-dichloro-a-riï6-r2-(2-pvridinvl)-éthoxvlhexvllamino1méthvl1benzèneméthanol.
sel de (Ei-butènedioate (2:1 )
(i) 1-r4-amino-3.5-dichlorophénvll-2-azidoéthanone
Un mélange de 1-[4-amino-3,5-dichlorophényl]-2-bromoéthanone (28,3 g) et d'azoture de sodium (7,0 g) dans l'éthanol (150 ml), d'eau (50 ml), et de THF (200 ml) est agité à la température ambiante pendant 1 heure. La solution est versée dans de la lessive (500 ml) et de l'acétate d'éthyle (200 ml). La solution aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (200 ml). Les extraits organiques combinés sont lavés avec de l'eau (500 ml) séchés, puis évaporés sous pression réduite. Le résidus est trituré avec du propane-2-ol (150 ml) puis séché pour obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une poudre jaune (23,0 g) p.f. 115-6°C
(ii) (RÌ-amino-a-(azidométhvO-3.5-dichlorobenzèneméthanol
Une solution du produit de l'étape (i) (2,4 g) dans du THF sec (10 ml) est ajoutée pendant 2 minutes à une solution de R-(+)-2-méthyi-CBS-oxazaborolidine (0,288 g) dans du THF sec (10 ml) renfermant une solution 1M de borane dans du THF (6 ml) à 10°C. La solution est agitée à la température am14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 322 A5
biante pendant 10 minutes et une autre portion de borane (4 ml) est ajoutée. Après agitation pendant encore 5 minutes, on ajoute avec précaution du méthanol (5 ml) et on évapore la solution sous pression réduite. Le résidu est chromatographié par élution avec du dichlorométhane et les éluats appropriés sont recueillis puis évaporés sous pression réduite pour donner un solide blanc (2,43 g). [a]2D° = -78,7° (c. 0,011 méthanol)
H.p.l.c. Rapport d'énantiomorphes (R:S) 91,9
L'échantillon est recristallisé dans du propane-2-ol (15 ml) et de l'eau (15 ml) pour donner un solide blanc floconneux (0,6 g) avec un excès énantiomorphique pour l'énantiomorphe (R).
[<x]2q = -26,9° (c. 0,007, méthanol)
H.p.l.c. Rapport d'énantiomorphes (R:S) 61:39.
Toutefois, la concentration des liqueurs mères à environ 20 ml fournit le composé de l'intitulé sous la forme d'aggloméré jaune pâle (1,7 g).
T.l.c. dichlorométhane Rf: 0,13 [oc]2d° = -100,9° (c. 0,01 méthanol)
H.p.l.c. Rapport d'énantiomorphes (R:S) 100:0
(iii) fRM-amino-a-(aminométhvh-3.5-dichlorobenzène-méthanol
Un mélange du produit de l'étape (ii) (2,47 g) et de palladium à 5% sur carbone (0,25 g) dans l'éthanol (50 ml) est agité sous une atmosphère d'hydrogène pendant 1,5 heure. La suspension est filtrée à travers une pastille de hyflo et le filtrat est évaporé pour fournir le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc (2,2 g)
T.l.c. dichlorométhane:éthanol:ammoniac (30:8:1) Rf 0,39
(iv) mi-N-ri(4-amino-3.5-dichlorophénvl)-1-hvdroxvéthvn-6-f2-(2-pvridinvl)éthoxv1hexanamide
Du N,N'-carbonyldiimidazole (0,78 g) est ajouté à une solution d'acide 6-[2-(2-pyridinyl)éthoxy]hexa-noïque (24 g) dans du THF sec (12 ml). Après agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, on ajoute une solution du produit de l'étape (iii) (1,05 g) dans du THF sec (10 ml). Après agitation à la température ambiante pendant 1 heure, la solution est évaporée sous pression réduite et le résidu est réparti entre l'acétate d'éthyle (100 ml) et l'eau (100 moles). Les phases sont séparées et la phase organique est lavée avec du carbonate de sodium (100 ml) et de l'eau (100 ml) puis séchée. L'évapo-ration du solvant fournit le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile claire (1,3 g) T.l.c. toluène:éthanol:triéthylamine (36:2:1), Rf 0,26
(v) (Rì-4-amino-3-5-dichloro-r<-rrr6-r2-f2-pvridinvnéthoxvìhexvnamino1méthvllbenzèneméthanol. (Eì-butènedioate (seO (2:1)
Une solution de 1,0 M de borane dans du THF (8,8 ml) est ajoutée à une solution du produit de l'étape (iv) (1,28 g) dans du THF sec (25 ml) et est chauffée au reflux pendant 18 heures. On ajoute une solution d'hydroxyde de potassium (1,48 g) dans le méthanol (50 ml) et l'on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. La solution est évaporée sous pression réduite et le résidu est réparti entre de l'acétate d'éthyle (50 ml) et un tampon à pH 6,5 (100 ml). La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). Les extraits organiques combinés sont séchés puis évaporés sous pression réduite. Le résidu est chromatographié en éluant avec du dichlorométhane:éthanol:ammoniac (100:8:1) et les éluats appropriés sont recueillis puis évaporés pour donner la base libre du composé de l'intitulé sous la forme d'une huile (0,68 g).
H.p.l.c. rapport des énantiomorphes (R:S) 97:3
L'huile est dissoute dans du propane-2-ol (7 ml) et une solution d'acide fumarique (0,092 g) dans du propane-2-ol (2 ml) est ajoutée. La matière ne réussit pas à cristalliser. La solution est évaporée et le résidu est trituré dans de l'acétate d'éthyle (15 ml) pour obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'une poudre blanche (0,75 g)
T.l.c. dichlorométhane:éthanol:ammoniac (60:8:1)
Rf = 0,51
Enantiomorphe en excès par H.p.l.c. > 90% (R)-énantiomorphe.
Exemple 6
Préparation de /RM-amino-re-(aminométhvl)-3.5-dichlorobenzèneméthanol. un précurseur chiral à l'isomère (RW du Composé A
(i) Sel de l'acide (RÌ-4-amino-rt-(aminométhvn-3.5-dichlorobenzèneméthanol. (2S.3S)-di-p-toluovl-D-tartrique
Une solution de 4-amino-a-(aminométhyl)-3,5-dichlorobenzèneméthanol (4,42 g) dans l'éthanol chaud (80 ml) est ajoutée à une solution d'acide toluyl-D-tartrique (4,04 g) dans l'éthanol chaud (80 ml). Après
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 682 322 A5
un repos prolongé, des aiguilles blanche se déposent et sont recueillies puis séchées (2,8 g) p.f. 168-169°C.
[<x]2d = +47,15° (méthanol)
L'échantillon (2,7 g) est recristallisé dans l'éthanol (20 ml) en fournissant le composé de l'intitulé sous la forme de micro-aiguilles blanches (1,6 g) p.f. 167-168°C.
[<x]2d° = +38,45° (méthanol)
Le reste de l'échantillon (1,58 g) est recristallisé dans l'éthanol (120 ml) en donnant des aiguilles blanches (1,1 g) p.f. 167-168°C.
[a] o1 = +39,8° (méthanol)
H.p.l.c. Rapport d'énantiomorphes (R:S) 95,1:4,9
(ii) (RM-amino-a-(aminométhvh-3.5-dichlorobenzène-méthanol
Le produit de l'étape (i) (2,1 g) est réparti entre du carbonate de sodium 1N (100 ml) et de l'acétate d'éthyle (100 ml). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les extraits organiques combinés sont séchés puis évaporés pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'une huile claire (1,1 g).
T.l.c. dichlorométhane:éthanol:ammoniac (30:8:1) RF = 0,39
[ocfo0 = -32,7° (c. 0,01 méthanol)

Claims (9)

  1. Revendications
    I. Composé (R)-(-)4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)-éthoxy]hexyl]amino]méthyl]benzène-mé-thanol, ou un de ses sels physiologiquement acceptables.
  2. 2. Composé selon la revendication 1 ou un de ses sels physiologiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement, soulagement ou prévention d'un état de santé qui peut être amélioré par un composé présentant une activité stimulante sur les P2-adrénorécepteurs.
  3. 3. Préparation pharmaceutique comprenant le composé selon la revendication 1 ou un des ses sels physiologiquement acceptables conjointement avec un support ou un excipient physiologiquement acceptable.
  4. 4. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 ou un de ses sels physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on supprime la protection d'un composé de formule (I)
    dans laquelle R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur sous la condition qu'au moins l'un de ceux-ci représente un groupe protecteur, suivi, si on le désire, par la conversion du composé résultant ou d'un de ses sels en un sel physiologiquement acceptable.
  5. 5. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 ou un de ses sels physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (XI)
    Cl 3
    OR3
    HaN fi \ CHCHj Br (XI)
    Cl^
    (dans laquelle R3 est un groupe protecteur d'hydroxyle) avec un composé de formule (XII)
    h2n(ch2)60(ch,)2 fi \ (xii)
    suivie par une élimination des groupes protecteurs s'ils sont présents, suivi, si on le désire, par la conversion du composé résultant ou d'un de ses sels en un sel physiologiquement acceptable.
  6. 6. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 ou un de ses sels physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule (XIV)
    16
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 682 322 A5
    OH
    hjn (f chch2n hco(ch2)jo(ch2)2 (XIV)
    ou un dérivé protégé de celui-ci, suivi par l'élimination des groupes protecteurs s'ils sont présents, suivi si on le désire, par la conversion du composé résultant ou d'un de ses sels en un sel physiologiquement acceptable.
  7. 7. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 ou un de ses sels physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on alkyle un composé de formule (XVIII)
    Cl
    X. OH H2N \/ CHCH2NH2 (XVIII)
    avec un agent alkylant de formule (XIX)
    L CH2 (CH2)s 0(CH2 ) 2 ^ (XIX)
    (dans laquelle L représente un groupe partant), ou bien avec un composé de formule (XX)
    CHC(CH2)50(CHj)2 ^ ^ (XX)
    en présence d'un agent réducteur, suivi par l'élimination des groupes protecteurs s'il y en a; suivi si on le désire, par la conversion du composé résultant ou d'un de ses sels en un sel physiologiquement acceptable.
  8. 8. Procédé selon la revendication 4, dans laquelle R2 est un groupe (R)-2-hydroxy-1-phényléthyle.
  9. 9. Procédé selon la revendication 5, dans laquelle R3 est un groupe éthylsilyle, par exemple un groupe triéthylsilyle ou un groupe butyldiméthylsilyle.
    17
CH1651/91A 1990-06-05 1991-06-04 CH682322A5 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909012465A GB9012465D0 (en) 1990-06-05 1990-06-05 Chemical compounds
GB919104645A GB9104645D0 (en) 1991-03-05 1991-03-05 Chemical compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH682322A5 true CH682322A5 (fr) 1993-08-31

Family

ID=26297165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1651/91A CH682322A5 (fr) 1990-06-05 1991-06-04

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0460924A1 (fr)
JP (1) JPH05117236A (fr)
KR (1) KR920000717A (fr)
AP (1) AP251A (fr)
AT (1) AT399874B (fr)
AU (1) AU635424B2 (fr)
BE (1) BE1005612A5 (fr)
CA (1) CA2043850A1 (fr)
CH (1) CH682322A5 (fr)
DE (1) DE4118293A1 (fr)
DK (1) DK106991A (fr)
ES (1) ES2036920B1 (fr)
FI (1) FI912679A7 (fr)
FR (1) FR2662691A1 (fr)
GB (1) GB2244709B (fr)
GR (1) GR1001309B (fr)
IE (1) IE911898A1 (fr)
IL (1) IL98363A0 (fr)
IT (1) IT1245868B (fr)
LU (1) LU87945A1 (fr)
MY (1) MY106672A (fr)
NL (1) NL9100960A (fr)
OA (1) OA09501A (fr)
PT (1) PT97858A (fr)
SE (1) SE500706C2 (fr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9104650D0 (en) * 1991-03-05 1991-04-17 Glaxo Group Ltd Medicaments
ZA994264B (en) 1998-07-01 2000-01-25 Warner Lambert Co Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors.
US7232837B2 (en) 1999-06-29 2007-06-19 Mcneil-Ppc, Inc. Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors
GB0014546D0 (en) 2000-06-14 2000-08-09 Glaxo Group Ltd A novel process
FR2960153B1 (fr) * 2010-05-20 2012-08-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux bras autoreactifs et prodrogues les comprenant

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1618005A1 (de) * 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
GB8426191D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
GB8603475D0 (en) * 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES8802416A1 (es) * 1986-04-15 1988-06-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de derivados de dicloroanilina.

Also Published As

Publication number Publication date
FR2662691A1 (fr) 1991-12-06
ES2036920A1 (es) 1993-06-01
GB2244709A (en) 1991-12-11
ES2036920B1 (es) 1994-02-16
SE500706C2 (sv) 1994-08-15
AP9100271A0 (en) 1991-07-31
AU7812791A (en) 1991-12-12
AP251A (en) 1993-04-20
KR920000717A (ko) 1992-01-29
ITRM910387A0 (it) 1991-06-04
NL9100960A (nl) 1992-01-02
SE9101687D0 (sv) 1991-06-04
GB9111946D0 (en) 1991-07-24
MY106672A (en) 1995-07-31
FI912679L (fi) 1991-12-06
DK106991D0 (da) 1991-06-04
EP0460924A1 (fr) 1991-12-11
GB2244709B (en) 1994-02-09
JPH05117236A (ja) 1993-05-14
ATA112891A (de) 1994-12-15
DK106991A (da) 1991-12-06
CA2043850A1 (fr) 1991-12-06
SE9101687L (sv) 1991-12-06
LU87945A1 (fr) 1993-01-15
GR910100242A (en) 1992-08-25
OA09501A (en) 1992-11-15
IE911898A1 (en) 1991-12-18
AU635424B2 (en) 1993-03-18
FI912679A0 (fi) 1991-06-04
FI912679A7 (fi) 1991-12-06
IL98363A0 (en) 1992-07-15
FR2662691B1 (fr) 1994-04-22
PT97858A (pt) 1992-03-31
IT1245868B (it) 1994-10-25
BE1005612A5 (fr) 1993-11-23
GR1001309B (el) 1993-08-31
DE4118293A1 (de) 1991-12-12
ITRM910387A1 (it) 1992-12-04
AT399874B (de) 1995-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1720872B1 (fr) Derives d&#39;aryl- et d&#39;heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
FR2545482A1 (fr) Derives de phenethanolamine
FR2843964A1 (fr) Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
MC1639A1 (fr) Derives de la glycerine
EP1708994B1 (fr) Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1546111A2 (fr) Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation pour le traitement du diabete
EP1879856B1 (fr) Derives d&#39;alkyl-, alkenyl- et alkynylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US4341793A (en) Secondary amines and their use in pharmaceutical compositions
EP0051917A1 (fr) Dérivés de benzofuranne-éthanolamine, leurs procédés de préparation et leur usage en médicine
EP0341231A1 (fr) 1-(1H-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides substitués
EP1753725B1 (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2883000A1 (fr) Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique
MC1365A1 (fr) Derives du cyclohexene
EP0360685A1 (fr) &#34;[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant&#34;
BE1005612A5 (fr) Derive de la dichloroaniline.
EP2077837A2 (fr) Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique.
LU86012A1 (fr) Nouveaux composes naphtaleniques,leur preparation et leur application comme medicaments
MC1357A1 (fr) Derives de 2,3-indoledione
FR2707989A1 (fr) Nouveaux dérivés de benzylamines silylées, leurs sels, leurs procédés de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
WO1995029154A1 (fr) Nouveaux derives de benzylamines, leur procede de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0266246A1 (fr) Dérivés d&#39;imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP1131293A1 (fr) Derives de 1-aminoethylquinoleine pour le traitement de l&#39;incontinence urinaire
FR2726268A1 (fr) Nouvelles o-arylmethyl n-(thio)acyl hydroxylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1476433B1 (fr) Nouveaux derives de tricyclo-imidazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
EP0125975B1 (fr) Diphénylazométhines portant une chaîne esterifiée, leur préparation et leur application en thérapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased