JPH05117236A - ジクロロアニリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 β_２−アドレナリン作動性レセプターに刺激
作用を有する光学活性ジクロロアニリン誘導体の提供。 【構成】 （Ｒ）−（−）−４−アミノ−３，５−ジク
ロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキ
シ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール
（式（Ｉ）：Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｈ）または生理学的に受容可
能なその塩、その製造法及び該化合物を含有する製薬組
成物。 【効果】 上記化合物はβ_２−アドレナリン作動性レセ
プターが刺激をうけることによって改善されやすい症
状、特に喘息、アレルギー性反応の治療、予防に用いら
れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、β_２−アドレナリン作動性レセ
プターに刺激作用を有する光学活性なジクロロアニリン
誘導体、その製造法、それを含む薬学組成物およびその
医薬での使用に関する。

【０００２】英国特許第２１８７７３４Ａ号明細書に、
我々はβ_２−アドレナリン作動性レセプターで刺激作用
を有する化合物４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−
［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシ
ル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール（以後「化合
物Ａ」と呼ぶ）のラセミ体混合物を包含する新規なフェ
ンエタノールアミン誘導体を記載した。

【０００３】我々は、化合物Ａの光学異性体を提供す
る。

【０００４】すなわち、本発明の一態様によれば、我々
は化合物 （Ｒ）−（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−
［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシ
ル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノールおよび生理学
的に受容可能なその塩を提供する。

【０００５】化合物Ａの（Ｒ）−異性体は、対応する
（Ｓ）−異性体を実質的に含まないものとして提供され
る。

【０００６】本明細書で用いる、「実質的に含まない」
という用語は、（Ｒ）−異性体が鏡像異性体過剰量が少
なくとも９０％であり、好ましくは９６％、特に９８％
であることを意味する。

【０００７】本明細書に用いられる、「鏡像異性体過剰
量」とは一方の鏡像異性体の他方に対する相対比を指
し、単純には２種類の鏡像異性体の比率の百分率での差
である。例えば、鏡像異性体の７５：２５の比率は５０
％の鏡像異性体過剰量に相当し、９５：５の比率は９０
％の鏡像異性体過剰量に相当する。

【０００８】本発明による化合物はβ_２−アドレナリン
作動性レセプターで選択的な刺激作用を有し、これは更
に極めて有利な特性を有する。刺激作用は、モルモット
の単離した気管で示され、この化合物はＰＧＦ_２αまた
は電気刺激によって誘発された収縮を弛緩させるのであ
る。この化合物は、作用期間も長い。

【０００９】本発明の化合物は、β_２−アドレナリン作
動性レセプターで選択的な刺激作用を有する化合物によ
って改善されやすい症状、特に喘息および慢性気管支炎
のような可逆気道に関する病気の治療または予防に用い
られる。本発明の化合物は、炎症、アレルギーまたはア
レルギー性反応の治療または予防にも用いられる。選択
的なβ_２−刺激作用を有する化合物の投与によって緩和
される症状の例には、炎症性およびアレルギー性皮膚
病、鬱病、早産、緑内障および胃の酸性を低下させるこ
とによって改善が見られる症状、特に胃潰瘍および消化
性潰瘍が挙げられる。

【００１０】本発明のもう一つのまたは別の態様では、
医薬に用いられ、更に詳細には、β_２−アドレナリン作
動性レセプターで選択的な刺激作用を有する化合物の投
与によって改善することができる症状の治療に用いられ
る化合物Ａの（Ｒ）−異性体または生理学的に受容可能
なその塩が提供される。

【００１１】もう一つの態様では、本発明は、ヒトを包
含する哺乳類におけるβ_２−アドレナリン作動性レセプ
ターで選択的な刺激作用を有する化合物によって改善さ
れる症状の治療法であって、化合物Ａの（Ｒ）−異性体
または生理学上受容可能なその塩の有効量を投与するこ
とを特徴とする方法も提供する。

【００１２】もう一つのまたは別の態様では、選択的な
β_２−刺激作用を有する化合物の投与によって緩和され
る症状の治療に用いられる医薬品を製造するための化合
物Ａの（Ｒ）−異性体または生理学上受容可能なその塩
の使用も提供される。

【００１３】治療に関する本明細書の引例は、確立され
た症状の治療と共に予防に拡張することができることを
理解すべきである。

【００１４】本発明の化合物の好適な生理学上受容可能
な塩には、無機および有機酸から誘導される酸付加塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メ
トキシ安息香酸塩、２−または４−ヒドロキシ安息香酸
塩、４−クロロ安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸
塩、サリチル酸塩、酢酸塩、ジフェニル酢酸塩、トリフ
ェニル酢酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバ
リレート、ヒドロキシナフタレンカルボキシレート、例
えば１−ヒドロキシまたは３−ヒドロキシ−２−ナフタ
レンカルボキシレート、またはオレイン酸塩がある。

【００１５】本発明の化合物は未加工の薬剤としてその
まま患者に投与することができるが、薬学組成物として
活性成分を含むのが好ましい。

【００１６】したがって、本発明は、化合物Ａの（Ｒ）
−異性体または生理学的に受容可能なその塩と、１種類
以上の生理学的に受容可能なキャリヤーと、所望により
他の治療成分および／または予防成分とを含んで成る薬
学組成物を提供するものである。（１種類以上の）キャ
リヤーは、組成物の他の成分と相溶性であり組成物が投
与されるものに悪影響を与えないという意味において
「受容可能なもの」でなければならない。

【００１７】この化合物は、吸入または吹送による投与
に、或いは経口、経頬、非経口、局所（経鼻を包含す
る）または直腸投与に好適な形態で処方することができ
る。吸入または吹送による投与が好ましい。

【００１８】本発明による化合物を吸入によって投与す
るには、クロロフルオロカーボン（例えば、ジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン）、水素含有フッ化炭素またはク
ロロフルオロカーボン（例えば、クロロフルオロメタ
ン、１，１，１，２−テトラフルオロメタンまたは１，
１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパ
ン）またはその混合物、二酸化炭素または他の好適なガ
スを用いて、加圧容器から、或いは噴霧器からエアゾー
ルスプレーの形態で好都合に噴霧される。加圧エアゾー
ルの場合には、投与単位は、弁を設けて一定量を放出す
るようにすることによって決定することができる。

【００１９】或いは、吸入または吹送による投与には、
本発明の化合物は乾燥粉末組成物、例えばこの化合物と
ラクトースまたは澱粉のような好適な粉末基剤との粉末
混合物の形態を採ることができる。この粉末組成物は、
例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジまたはブ
リスターパックであってこれから粉末を吸入器またはガ
ス注入器によって投与することができる単位投与形態に
することができる。

【００２０】経口投与には、薬学組成物は、例えば受容
可能な賦形剤を用いて通常の方法で調製した錠剤、カプ
セル、粉末、溶液、シロップまたは懸濁液の形態を採る
ことができる。

【００２１】経頬投与には、組成物は通常の方法で配合
された錠剤、ドロップまたはロゼンジの形態を採ること
ができる。

【００２２】本発明の化合物は、巨丸注入または連続輸
液によって非経口投与用に配合することができる。注射
用の配合は、アンプルでの単位投与形態でまたは防腐剤
を加えて多数投与容器で提供することができる。組成物
は油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマル
ジョンのような形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤
および／または分散剤のような配合剤を含むことができ
る。または、活性成分は粉末状を採り、使用前に滅菌発
熱性物質不含水のような好適なビヒクルで再構成するこ
とができる。

【００２３】局所投与には、薬学組成物は、例えば水性
または油性基剤を用いて、通常は好適な増粘剤および／
または溶媒を添加して通常の方法で配合した軟膏、ロー
ションまたはクリーム形態を採ることができる。経鼻投
与には、組成物は例えば水性溶液としてまたは適当なプ
ロペラントを用いてエアゾールとして配合したスプレー
の形態を採ることができる。

【００２４】本発明の化合物は、カカオバターまたは他
のグリセリドのような通常の座薬用基剤を含む座薬また
は持続浣腸のような直腸組成物に配合することもでき
る。

【００２５】前記の製薬組成物が経頬、直腸または局所
投与用であるときには、これ等の組成物は徐放形態に関
連した通常の形態で提供することができる。

【００２６】ヒトの治療に対する活性化合物の提案一日
投与量は、０．００５ｍｇ〜１００ｍｇであり、これは
好都合には１回または２回投与量で投与することができ
る。用いられる正確な投与量は患者の年齢または状態に
よってもまたは投与経路によっても変わることは勿論で
ある。例えば吸入による投与に好適な投与量は０．００
５ｍｇ〜２０ｍｇであり、経口投与には０．０２ｍｇ〜
１００ｍｇ、非経口投与で、巨丸注入による投与には
０．０１ｍｇ〜２ｍｇ、または輸液による投与には０．
０１ｍｇ〜２５ｍｇが好適な投与量である。

【００２７】本発明の化合物は、所望な立体化学的配置
を有する出発材料から英国特許第２１８７７３４Ａ号公
報に記載の一般的方法によって製造することができる。
特に、本発明の化合物は、下記のような多数の方法によ
って製造することができる。下記の一般的方法（Ｂ）〜
（Ｄ）では、最終段階を保護基の除去とすることができ
る。

【００２８】したがって、本発明のもう一つの態様で
は、式（Ｉ）

【化８】 （式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素原子また
は保護基を表わし、但しそれ等の少なくとも一方は保護
基である）を有する化合物を脱保護することによって化
合物Ａの（Ｒ）−異性体を製造する方法（Ａ）が提供さ
れる。

【００２９】この保護基は、例えば「有機合成における
保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」テ
オドーラ・グリーン(Theodora Greene) 著（ジョン・ウ
ィーリー・アンド・サンズ・インコーポレーテド(John
Wiley &Sons Inc.)、１９８１年）に記載されている任
意の通常の保護基であることができる。Ｒ^１およびＲ^２
によって表わされる好適なアミノ基の例には、ベンジ
ル、α−メチルベンジル、α−ヒドロキシメチルベンジ
ル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル基のよ
うなアラルキル基、アセチル、トリクロロアセチルまた
はトリフルオロアセチルのようなアシル基がある。

【００３０】方法（Ａ）の好ましい態様では、Ｒ^２は不
整中心を有する保護基であり、例えばＲ^２は基

【化９】 または

【化１０】 を表わすことができる。

【００３１】化合物Ａの（Ｒ）−異性体を生成するため
の脱保護は、通常の手法を用いて行うことができる。例
えば、Ｒ^１および／またはＲ^２が置換または未置換アラ
ールキル基であるときには、これは金属触媒（例えば、
パラジウムまたは活性炭）の存在下にて水素化分解によ
って開裂させることができる。アシル基は、鉱酸、例え
ば塩化水素酸のような酸または水酸化ナトリウムまたは
炭酸カリウムのような塩基で加水分解によって除去する
ことができる。

【００３２】式（Ｉ）（式中、Ｒ^２は基

【化１１】 である）の中間体は、式（ＩＩＲ）

【化１２】 （式中、Ｒ^１は式（Ｉ）について定義した通りである）
の化合物を、ジボランのような水素化物または金属水素
化物錯体、例えば水素化アルミニウムリチウム水素化ホ
ウ素リチウムまたは好ましくは水素化ホウ素ナトリウム
を用いて、アルコール、例えばメタノール、またはエー
テル例えば１，２−ジメトキシエタンまたはこれ等の混
合物のような好適な溶媒中で、好ましくは高められた温
度で還元することによって製造することができる。

【００３３】同様に、式（Ｉ）（式中、Ｒ^２は基

【化１３】 である）の中間体は、式（ＩＩＳ）

【化１４】 （式中、Ｒ^１は前記に定義した通りである）の化合物か
ら、同様の方法で製造することができる。

【００３４】式（ＩＩＲ）または（ＩＩＳ）の化合物を
還元すると、２種類のジアステレオ異性体の混合物が生
成するので、この分離を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−１−フェニルエチル基の除去の前の任意の時
に行うことができることが理解されるであろう。

【００３５】式（ＩＩＲ）の化合物は、式（ＩＩＩ）

【化１５】 （式中、ＸおよびＲ^１は前記定義の通りであり、Ｈａｌ
はハロゲン原子を表わし、例えば塩素またはヨウ素また
は好ましくは臭素原子である）の化合物を、式（ＩＶ
Ｒ）

【化１６】 の化合物と反応させることによって製造することができ
る。

【００３６】反応はアセトニトリルまたはエーテル例え
ばテトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン
のような好適な溶媒中で、周囲温度から溶媒の還流温度
までの温度で、好ましくはジイソプロピルエチルアミン
炭酸ナトリウムのような塩基或いはプロピレンオキシド
のような他の酸スキャベンジャーの存在下にて行われ
る。

【００３７】式（ＩＩＳ）の化合物も、同様に式（ＩＩ
Ｉ）の化合物と式（ＩＶＳ）

【化１７】 の化合物とから製造することができる。

【００３８】式（ＩＶＲ）の中間体は、式（Ｖ）

【化１８】 （式中、Ｌは脱離基、例えば塩素、臭素またはヨウ素の
ようなハロゲン原子またはメタンスルホニルオキシまた
はｐ−トルエンスルホニルオキシのようなヒドロキシカ
ルビルスルホニルオキシ基を表わす）の化合物を（Ｒ）
−フェニルグリシノールと反応させることによって製造
することができる。反応は、塩基例えばジイソプロピル
エチルアミンのような好適な酸スキャベンジャーの存在
下にて、好都合にはアセトニトリル、エーテル例えばテ
トラヒドロフラン、置換アミド例えばジメチルホルムア
ミド、または塩素化炭化水素例えばクロロホルムのよう
な溶媒中で、周囲温度から溶媒の還流温度の間の温度で
好ましく行われる。

【００３９】式（ＩＶＳ）の中間体も、式（Ｖ）の化合
物と（Ｓ）−フェニルグリシノールとから同様の方法で
製造することができる。

【００４０】式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物の製造
は、英国特許第２１８７７３４Ａ号公報に記載されてい
る。

【００４１】また、式（Ｉ）（式中、Ｒ^２は基

【化１９】 である）の化合物は、式（ＶＩ）

【化２０】 を、例えば下記の方法（Ｃ）に記載の条件を用いて還元
し、必要であれば、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチ
ル基を除去することによって製造することができる。

【００４２】式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）

【化２１】 の化合物を、式（ＶＩＩＩ）

【化２２】 （式中、Ｘは脱離基、例えば塩素を表わす）を有する活
性化したカルボン酸を用いてアセチル化することによっ
て製造することができる。酸塩化物は、式（ＶＩＩＩ）
に対応する酸を五塩化リン、塩化チオニルまたは塩化オ
キザリルと、置換アミド例えばジメチルホルムアミドの
ような溶媒中で好ましくは室温で反応させることによっ
て製造することができる。

【００４３】アシル化反応は、トリエチルアミンまたは
ピリジンのような有機塩基の存在下にて、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの
ような水性媒質中で、−２５℃〜＋１５０℃の範囲内の
温度で行うことができる。

【００４４】式（ＶＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）（式
中、Ｒ^１は水素原子である）の化合物と（Ｓ）−フェニ
ルグリシノールとの反応によって得ることができる。反
応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような好
適な酸スキャベンジャーの存在下にて、好都合にはアセ
トニトリルまたはエーテル例えばテトラヒドロフランの
ような溶媒中で、室温から溶媒の還流温度の間の温度で
好ましく行われる。次いで、アルコール性（例えば、メ
タノール性）溶媒中で、触媒（例えば塩化カルシウム）
の存在下にて反応混合物を水素化ホウ素ナトリウムのよ
うな水素化物で処理すると、式（ＶＩＩ）の化合物を生
成する。

【００４５】式（ＩＩＩ）の化合物と（Ｒ）−フェニル
グリシノールとを反応させた後、塩化カルシウムの存在
下で水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、主として式
（ＶＩＩ）の化合物の反転異性体を生成する。

【００４６】脱保護法に用いる式（Ｉ）の中間体は、式
（ＩＸ）

【化２３】 （式中、Ｒ^１は前記定義の通りである）のキラールエポ
キシドと、式（Ｘ）

【化２４】 （式中、Ｒ^２は式（Ｉ）において定義した通りである）
のアミンとを、アルコール、例えばメタノールのような
好適な溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温
度で反応させることによっても製造することができる。
式（ＩＸ）のエポキシドは、適当なキラール出発物質か
ら当業界で周知の手法によって、例えば英国特許第２１
４０８００Ａ号公報に記載の方法に類似の手法によって
製造することができる。

【００４７】もう一つの一般的方法（Ｂ）では、化合物
Ａの（Ｒ）−異性体は、一般式（ＸＩ）

【化２５】 （式中、Ｒ^３は好適なヒドロキシ保護基、例えばエーテ
ル、例えばシリルエーテル（例えば、トリエチルシリル
若しくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）である）
の化合物を式（ＸＩＩ）

【化２６】 の化合物と反応させることによって得ることができる。

【００４８】反応は、好適な酸スキャベンジャー、例え
ば重炭酸ナトリウムのような弱無機塩基またはジイソプ
ロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような有
機塩基の存在下にて好ましく行われる。反応は、またヨ
ウ化ナトリウムの存在下にて好都合にはアセトニトリル
またはエーテル例えばテトラヒドロフラン、ケトン例え
ばブタノン、置換アミド例えばジメチルホルムアミド、
芳香族炭化水素例えばトルエン、または塩素化炭化水素
例えばクロロホルムのような溶媒中で、室温から溶媒の
還流温度までの温度で好ましく行われる。

【００４９】この反応の後に、例えば温和な酸性加水分
解（例えば、ＴＨＦ中水性酢酸）、アルカリ性加水分解
（例えば、無水メタノール中炭酸カリウム）によって、
或いはフッ化物（例えば、ＴＨＦのような適当な溶媒中
テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはフッ化カリ
ウム）を用いてヒドロキシル基の脱保護を行うことがで
きる。

【００５０】式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）

【化２７】 のブロモケトンを、（Ｒ）−１，３，２−オキサザボロ
リジンキラール触媒、例えば（Ｒ）−５，５−ジフェニ
ル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキ
サザボロリジンまたは（Ｒ）−５，５−ジフェニル−４
−イソプロピル−２−メチル−１，３，２−オキサザボ
ロリジンの存在下にてボランの様なホウ素還元剤を用い
てキラール還元し（例えば、E.J. Coreyら、J. Amer. C
hem. Soc.,(1987), 109, 5551〜5553を参照された
い）、続いて例えばシリルエーテルで保護することによ
って製造することができる。還元は、エーテルのような
溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、−２０℃から５
０℃、例えば０℃から室温の範囲の温度で行うのが好都
合である。

【００５１】式（ＸＩ）のシリルエーテルは、適当なハ
ロゲン化（例えば、塩化）シリル、（例えばｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリドまたはクロリドトリエチルシラ
ン）を用いて、塩基、例えば有機塩基（例えば、イミダ
ゾール）の存在下にて、好適な溶媒、例えば置換アミド
（例えば、ジメチルホルムアミド）またはエーテル（例
えば、テトラヒドロフラン）中で形成される。

【００５２】式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の中間体
の製造は、英国特許第２１８７７３４Ａ号明細書に記載
されている。

【００５３】もう一つの一般的方法（Ｃ）では、化合物
Ａの（Ｒ）−異性体は、式（ＸＩＶ）

【化２８】 の化合物またはその保護誘導体の還元によって得ること
ができる。

【００５４】この還元は、アミドの還元に好都合に用い
られる還元剤、例えばジボランのような水素化物または
水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのような錯体
金属水素化物を用いて、エーテル例えばテトラヒドロフ
ランまたはジエチルエーテルのような溶媒中で、室温か
ら溶媒の還流温度までの温度で行うことができる。

【００５５】式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＶ）

【化２９】 の化合物と、式（ＸＶＩ）

【化３０】 の化合物との間の通常のアミド形成によって得ることが
できる。

【００５６】反応はＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾー
ル（ＣＤＩ）またはジシクロヘキサンカルボジイミドの
ようなカップリング剤の存在下にて、エーテル、例えば
テトラヒドロフランのような溶媒中で、０℃から１００
℃の温度、例えば室温で好ましく行われる。

【００５７】式（ＸＶ）の中間体は、式（ＸＶＩＩ）

【化３１】 のアジドのキラール還元の後、アジド残基をアミノ基に
還元することによって得ることができる。

【００５８】キラール還元は、前記の式（ＸＩＩＩ）の
化合物の製造について記載したのと実質的に同様に行う
ことができる。アジドの還元は、水素を用いて、活性炭
のような担体上パラジウムまたはパラジウムオキシドの
ような触媒の存在下にて、アルコール、例えばエタノー
ルを溶媒として用いて行うことができる。

【００５９】式（ＸＶＩＩ）のアジドは、式（ＸＩＩ
Ｉ）の化合物またはそのラセミ体を、アルコール、例え
ばエタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、
水のような溶媒または溶媒の混合物中で、アジ化ナトリ
ウムで処理することによって通常の方法で製造すること
ができる。

【００６０】式（ＸＶＩ）の化合物の製造は、英国特許
第２１８７７３４Ａ号明細書に記載されている。

【００６１】もう一つの一般的方法（Ｄ）では、化合物
Ａの（Ｒ）−異性体は、式（ＸＶＩＩＩ）

【化３２】 のキラールアミンを、式（ＸＩＸ）

【化３３】 （式中、Ｌは脱離基であり、例えばハロゲン原子、例え
ば塩素、臭素またはヨウ素であるか、またはヒドロカル
ビルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキ
シまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである）のアル
キル化剤を用いてアルキル化することによって得ること
ができる。

【００６２】アルキル化は、好適な酸スキャベンジャ
ー、例えば無機塩基例えば炭酸ナトリウムまたはカリウ
ム、有機塩基例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン、アルキレンオキシド例えば
エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドの存在下に
て好ましく行われる。反応は、アセトニトリル、または
エーテル例えばテトラヒドロフラン、ケトン例えばブタ
ノン、置換アミド例えばジメチルホルムアミドまたは塩
素化炭化水素例えばクロロホルムのような溶媒中で、室
温と溶媒の還流温度との間の温度で好都合に行われる。

【００６３】もう一つのアルキル化反応では、式（ＸＶ
ＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＸ）

【化３４】 の化合物と、還元剤の存在下にて反応させることができ
る。

【００６４】好適な還元剤には、水素化物例えばジボラ
ンまたは金属水素化物例えば水素化ホウ素ナトリウムま
たは水素化アルミニウムリチウム、或いは活性炭のよう
な担体上白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウ
ム、ラネーニッケルまたはロジウムのような触媒の存在
下での水素で、アルコール例えばエタノールまたはメタ
ノール、またはエステル例えば酢酸エチル、またはエー
テル例えばテトラヒドロフラン、または水を反応溶媒と
して、或いは前記の溶媒の２種類以上の混合物のような
溶媒の混合物を用いて、常または高温および圧、例えば
２０°〜１００℃および１〜１０気圧でのものが挙げら
れる。

【００６５】式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、本明細書に
おいて前記と同様のキラール還元によって、或いは式
（ＸＶＩＩＩ）の化合物とその対応する（Ｓ）−鏡像異
性体との混合物を光学活性な酸、例えば有機カルボン酸
およびスルホン酸、例えば（＋）−または（−）−酒石
酸または（＋）−または（−）−ジベンゾイル酒石酸、
具体的にはジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸とアルコー
ル、例えばエタノールのような好適な溶媒中で、好都合
には高められた温度で反応させ、キラール分割すること
によって得ることができる。

【００６６】鏡像異性体が分割されてしまえば、所望な
鏡像異性体を通常の方法、例えば炭酸ナトリウムのよう
な塩基と反応させることによって遊離塩基として回収す
ることができる。

【００６７】化合物Ａの（Ｒ）−異性体は、ラセミ体化
合物Ａを通常の方法を用いて分割することによって得る
こともできる。

【００６８】「分割」という用語は本明細書では、当業
界で用いられる通常の実際的な意味で用いられ、部分分
割を包含するものであり、すなわち（任意の比率の）化
合物の鏡像異性体の混合物を２つの画分に分離し、それ
等の一方が最初の混合物に比較して一つの鏡像異性体に
富むようにすることを意味する。

【００６９】化合物Ａの（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体
の混合物の分割は、通常は混合物をキラール誘導体形成
剤で誘導体を形成させ、化合物Ａの誘導体のジアステレ
オマーの混合物を形成させることによって行うことがで
きる。混合物の成分を次に常法により、例えば分別結晶
によって分離することができる。分離は完全にもまたは
部分的にもすることができる。誘導体形成は、化合物Ａ
の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体の混合物を前記のよう
な好適な光学活性な酸と反応させることによって行うの
が好ましい。

【００７０】化合物Ａの（Ｒ）−異性体の好ましい製造
法は、一般的方法（Ｂ）による式（ＸＩ）のキラール保
護されたアルコールからの方法である。

【００７１】しかしながら、製造された化合物Ａの
（Ｒ）−異性体を、好適な酸で処理することによってそ
の酸付加塩に転換することができる。

【００７２】下記の実施例によって、本発明を説明す
る。

【００７３】温度は摂氏温度である。薄層クロマトグラ
フィ（Ｔ．ｌ．ｃ．）およびフラッシュカラムクロマト
グラフィはシリカ上で行い、「乾燥した」とは硫酸ナト
リウムまたは硫酸マグネシウムを用いる乾燥を指す。Ｔ
ＨＦはテトラヒドロフランを意味する。

【００７４】

【実施例】実施例１ （Ｒ）−（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−
［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシ
ル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール、（Ｅ）−ブ
テンジオエート塩（２：１） （ｉ） （Ｒ）−β−［［６−［２−（２−ピリジニ
ル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］ベンゼンエタノール ２−［２−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］エチル］
ピリジン（１．１ｇ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍ
ｌ）に溶解したものを、（Ｒ）−フェニルグリシノール
（０．８２ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．６５ｇ）およ
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ、１．
４８ｇ）を乾燥アセトニトリル（７０ｍｌ）に溶解撹拌
したものに窒素雰囲気下で加え、一晩還流した。溶液を
減圧下蒸発させ、水（５０ｍｌ）を加え、溶液をトルエ
ン（３×５０ｍｌ）で抽出した。まとめた有機相を乾燥
し、濾過し、濾液を減圧下蒸発させた。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィでジクロロメタン：メタノール：ア
ンモニア［２００：８：１］で溶出することによって精
製したところ、黄色油状の表記化合物（０．８９ｇ）を
得た。 分析 実測値 Ｃ，７２．８５； Ｈ，９．１ ；
Ｎ，８．４。 Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₂ ・0.2 Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｃ，７２．９ ； Ｈ，８．８５； Ｎ，８．１％。 ［α］_Ｄ ²⁰＝−３７．５°（ｃ ０．７， メタノー
ル）。

【００７５】（ｉｉ） （Ｒ）−１−（４−アミノ−
３，５−ジクロロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシ
−１−フェニルエチル）［６−（２−ピリジニル）エト
キシ］ヘキシル］アミノ］エタノン １−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−
ブロモエタノン（１．００ｇ）と、（Ｒ）−β−［［６
−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミ
ノ］ベンゼンエタノール（１．２１ｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）と、ＴＨＦ（４５
ｍｌ）との混合物を還流温度で窒素雰囲気下で６時間加
熱し、冷却し、５°で６５時間保存した。混合物を濾過
し、減圧下蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィでヘキサン：酢酸エチル（３：１〜１：１）で溶
出することによって精製したところ、粘稠なゴム状の表
記化合物（４９５ｍｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ． （ヘキサン：酢酸エチル １：１）Ｒｆ
０．４２。

【００７６】（ｉｉｉ） （−）−α−（Ｒ）−４−ア
ミノ−３，５−ジクロロ−α−［［（２−ヒドロキシ−
１−フェニルエチル）［６−［２−（２−ピリジニル）
エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノ
ール （Ｒ）−１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニ
ル）−２−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）
［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］
アミノ］エタノン（０．４９ｇ）をメタノール（１０ｍ
ｌ）および１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）に溶
解したものを５°に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
（０．７２ｇ）を少しずつ０．５時間を要して加えた
後、２０°まで１７時間を要して温度を上昇させた。溶
液を減圧下蒸発させ、残渣を８％重炭酸ナトリウムと酢
酸エチル（１００ｍｌ）とに分配させ、有機相を乾燥
し、減圧下蒸発させた。この段階でもう一つの還元（エ
タノン中間体０．６６ｇからのもの）をまとめると１．
２３ｇの残渣となった。ソルビシル(Sorbsil）Ｃ−６０
（１４０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィでヘキ
サン：イソプロパノール：トリエチルアミン：ジクロロ
メタン（１２０：５：５：２０）で溶出して精製したと
ころ、無色ゴム状の表記化合物（８６ｍｇ）および混合
画分（両異性体の総収量は７０８ｍｇ）を得た。 分析 実測値 Ｃ，６３．８ ； Ｈ，６．９ ；
Ｎ，７．８。 Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｃｌ₂ Ｎ₃ Ｏ₃ に対する計算値 Ｃ，６３．７ ； Ｈ，６．８ ； Ｎ，７．７％。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 鏡像異性体（Ｒ：Ｓ）の比率 ９
８．０：２．０（９９％化学純度）。

【００７７】（ｉｖ） （Ｒ）−（−）−４−アミノ−
３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジ
ニル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼン
メタノール、（Ｅ）−ブテンジオエート塩（２：１） （−）−α−（Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−
α−［［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）［６
−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミ
ノ］メチル］ベンゼンメタノール（エタノールと共沸、
７５０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解したもの
を、塩化水素をエタノール（２．２０ｍｌ）に溶解した
１．２Ｍ溶液で処理し、エタノール（１５ｍｌ）中で予
備水素化した１０％パラジウム／活性炭（５０％水性ペ
ースト、５００ｍｇ）の懸濁液に加え、室温および常圧
で１０時間水素化した。混合物をハイフロを通して濾過
し、減圧下蒸発させ、残渣を８％重炭酸ナトリウム（５
０ｍｌ）と酢酸エチル（１２０ｍｌ）とに分配させた。
有機相を乾燥し、減圧下蒸発させ、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィでトルエン：エタノール：トリエチルア
ミン（９６：２：２〜８８：１０：２）で溶出すること
によって精製した。生成する油状生成物を粉砕したとこ
ろ、表記化合物の遊離塩基（３４０ｍｇ）を得た。これ
を加温したメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、フマル酸
（４７ｍｇ）を加え、溶液を減圧下蒸発させた。残渣を
イソプロパノール（４ｍｌ）から再結晶したところ、無
色固形状の表記化合物（２５０ｍｇ）を得た。融点１２
８．５〜１３０．５°。 分析 実測値 Ｃ，５６．７ ； Ｈ，６．４５；
Ｎ，８．３；Ｃｌ，１４．０。 Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｃｌ₂ Ｎ₃ Ｏ₂ 0.5 Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・0.2 Ｈ₂Ｏ
に対する計算値 Ｃ，５６．６ ； Ｈ，６．５ ； Ｎ，８．６；Ｃ
ｌ，１４．５０％。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 比率（Ｒ：Ｓ） ９９．４：０．
６。 ［α］_Ｄ ²⁰＝−２５．７°（ｃ ０．８， メタノー
ル）。

【００７８】実施例２ （Ｓ）−（＋）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−
［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシ
ル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール、（Ｅ）−ブ
テンジオエート塩（２：１） （ｉ） （＋）−α−（Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジ
クロロ−α−［［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチ
ル）［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシ
ル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール 表記化合物（１．４８ｇ）は、実施例１、（ｉｉ）部の
生成物（総量で２．０７ｇ）を実施例１、（ｉｉｉ）部
の方法にしたがって還元することにより、４バッチで製
造した。まとめたバッチをシリカ（ソルブシル(Sorbsi
l)Ｃ−６０，１５０ｇ）上フラッシュクロマトグラフ
ィ、ヘキサン：エタノール：トリエチルアミン：ジクロ
ロメタン（１７０：５：５：２０）で溶出して精製した
ところ、淡黄色の粘稠なゴム状の表記化合物（１．４８
ｇ）を得た。 分析 実測値 Ｃ，６３．７５； Ｈ，７．０５；
Ｎ，７．５。 Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｃｌ₂ Ｎ₃ Ｏ₃ に対する計算値 Ｃ，６３．７ ； Ｈ，６．８ ； Ｎ，７．７％。 ［α］_Ｄ ²⁰＝３．７°（ｃ ０．７， ＣＨＣｌ_３）。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 鏡像異性体（Ｒ：Ｓ）の比率＝１．
３：９８．７。

【００７９】（ｉｉ） （Ｓ）−（＋）−４−アミノ−
３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジ
ニル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼン
メタノール、（Ｅ）−ブテンジオエート塩（２：１） （＋）−α−（Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−
α−［［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）［６
−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミ
ノ］メチル］ベンゼンメタノール（１．３３８ｇ）（鏡
像異性体（Ｒ：Ｓ）の比率、１．３：９８．７）をエタ
ノール（２５ｍｌ）に溶解したものを塩化水素をエタノ
ール（４．２ｍｌ）に溶解した１．１５Ｍ溶液で処理
し、エタノール（１５ｍｌ）中で予備水素化した１０パ
ラジウム／活性炭（５０％水性ペースト、１．２ｇ）の
懸濁液に加え、室温および常圧で１０時間水素化した。
混合物をハイフロを通して濾過し、減圧下蒸発させたと
ころ油状生成物となり、これを８％重炭酸ナトリウム
（２０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分配し
た。有機相を食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減
圧下蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィでト
ルエン：エタノール：トリエチルアミン（９６：２：２
〜８８：１０：２）で溶出することによって精製した
後、ヘキサン（５ｍｌ、２×１０ｍｌ）で粉砕したとこ
ろ、表記化合物の遊離塩基（７９１ｍｇ）を得た。これ
を温和なメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、フマル酸
（１７９ｍｇ）を加え、溶液を減圧下蒸発させた。残渣
をイソプロパノール（１２ｍｌ）から徐々に再結晶した
ところ、無色粉末状の表記化合物（４２５ｍｇ）を得
た。融点１３０〜１３１°。 分析 実測値 Ｃ，５６．７ ； Ｈ，６．５ ；
Ｎ，８．４；Ｃｌ，１４．８。 Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｃｌ₂ Ｎ₃ Ｏ₂ 0.5 Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ に対する計算
値 Ｃ，５７．０ ； Ｈ，６．４５； Ｎ，８．７；Ｃ
ｌ，１４．６％。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． ＞９９％ （Ｓ）−鏡像異性体。 ［α］_Ｄ ²⁰＝＋２７．４５°（ｃ １．０， メタノー
ル）。

【００８０】実施例３ （Ｒ）−（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−
［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシ
ル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール、（Ｅ）−ブ
テンジオエート塩（２：１） （ｉ） ［Ｒ−（Ｒ^＊Ｓ^＊）］−４−アミノ−３，５−
ジクロロ−α−［［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエ
チル）アミノ］メチル］ベンゼンメタノール （Ｓ）−フェニルグリシノール（２．０６ｇ）をＴＨＦ
（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（３．５ｍｌ）と１−（４−アミノ−３，５−ジ
クロロフェニル）−２−ブロモエタノール（２．８３
ｇ）を加えた。溶液を２１°で４．５時間放置した後、
濾過し、減圧下蒸発させた。メタノール（７５ｍｌ）中
の残渣を塩化カルシウム二水和物（２．９ｇ）で処理
し、０〜５°に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（８
００ｍｇ）を少しずつ０．５時間を要して０〜５°で撹
拌しながら加えた。更に０．５時間後、混合物を減圧下
蒸発させ、残渣を２Ｍ塩化水素酸（１００ｍｌ）と酢酸
エチル（２×１００ｍｌ）とに分配させた。有機抽出物
を２Ｍ炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥
し、減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィで酢酸エチルで溶出することによって精製したとこ
ろ、淡桃色フォームとして表記化合物（２．４４ｇ）を
得た。 Ｔ．ｌ．ｃ． 酢酸エチル：メタノール（１９：１）Ｒ
ｆ０．３１。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 異性体の比率（Ｒ：Ｓ） ９１．
９：８．１。

【００８１】（ｉｉ） ６−［２−（２−ピリジニル）
エトキシ］ヘキサノイルクロリド、塩酸塩。 ６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキサン酸
（９．０３ｇ）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解
したものをＤＭＦ（１ｍｌ）と塩化チオニル（２０ｍ
ｌ）を徐々に加えて（氷浴による冷却を行いながら）処
理した。溶液を室温で１７時間撹拌した。溶液を次に減
圧下トルエン（×２）と共沸させると、暗色の粘稠な油
状生成物（１４ｇ）として表記化合物を得た。

【００８２】（ｉｉｉ） ［Ｒ−（Ｒ^＊Ｓ^＊）］−Ｎ−
［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２
−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フ
ェニルエチル）−６−［２−（２−ピリジニル）エトキ
シ］ヘキサンアミド 段階（ｉ）の生成物（０．４ｇ）をアセトニトリル（８
ｍｌ）に溶解したモノをトリエチルアミン（０．７ｍ
ｌ）で処理し、段階（ｉｉ）の生成物（０．３ｇ）をア
セトニトリル（３ｍｌ）に溶解したものを徐々に加え
た。暗色した混合物を２１°で１６時間撹拌した後、減
圧下蒸発した。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）で処理し、濾
過し、減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィでヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出して精
製した。更に酢酸エチルで溶出した後、酢酸エチル：メ
タノール（１９：１〜９：１）で溶出したところ、粘稠
ゴム状生成物（３８０ｍｇ）として表記化合物を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ． ジクロロメタン：イソプロパノール：ト
リエチルアミン（５０：５：１） Ｒｆ０．４３。

【００８３】（ｉｖ） ［Ｒ−（（Ｒ^＊Ｓ^＊）］−４−
アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［（２−ヒドロキシ
−１−フェニルエチル）［６−（２−ピリジンエトキ
シ）ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール 段階（ｉｉｉ）の生成物（３４０ｍｇ）をＴＨＦ（１２
ｍｌ）に溶解したものを、１ＭボランをＴＨＦ（３ｍ
ｌ）に溶解し、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したものに窒素
雰囲気下で撹拌しながら０〜５°で加えた。溶液を５°
で１時間撹拌した後、２１°で１時間撹拌した。メタノ
ール（２ｍｌ）を注意しながら加え、溶液を減圧下蒸発
させた後、メタノール（×２）と共に蒸発させた。残渣
をメタノール（２０ｍｌ）に吸収させ、水酸化ナトリウ
ム（５００ｍｇ）を加えた。溶液を還流温度で０．５時
間加熱し、１７時間２２°に放置し、減圧下蒸発させ、
残渣をジクロロメタン（６０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に
分配させた。有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させた。残
渣をフラッシュクロマトグラフィで酢酸エチルで溶出す
ることによって精製したところ、無色の粘稠なゴム状生
成物（８５ｍｇ）として表記化合物を得た。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 異性体の比率（Ｒ：Ｓ） ９２．
７：７．３。

【００８４】（ｖ） （Ｒ）−（−）−４−アミノ−
３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジ
ニル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼン
メタノール塩、（Ｅ）−ブテンジオエート塩（２：１） 段階（ｉｖ）の生成物（１．０９ｇ）をエタノール（４
０ｍｌ）に溶解したモノをエタノール性ＨＣｌ（１．１
５Ｍ溶液３．５ｍｌ）で処理し、予備水素化した５％パ
ラジウム／炭素（５０％含水ペースト０．４ｇ）上で２
４時間室温で水素化した。混合物をハイフロで濾過し、
エタノール（２５ｍｌ）で洗浄し、次いで蒸発させて、
残渣を得た。この残渣を８％重炭酸ナトリウム溶液（２
５ｍｌ）と酢酸エチル（２×２５ｍｌ）に分配した。ま
とめた抽出物を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、
濾過し、蒸発させて、粗組成物を得た。これを酢酸エチ
ル（２５ｍｌ）に吸収させ、更に８％重炭酸ナトリウム
（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し、
活性炭で脱色し、濾過して、蒸発させると、粗製の遊離
塩基を生じ、これをイソプロピルアセテート（５ｍｌ）
から再結晶すると、精製された塩基（３１２ｍｇ）を得
た。塩基（３０７ｍｇ）を熱イソプロパノール（１ｍ
ｌ）に溶解したものを、フマル酸（４２ｍｇ）をイソプ
ロパノール（２ｍｌ）に溶解したもので処理した。これ
を結晶させ、冷却して濾過し、減圧下乾燥したところ、
表記化合物（２４１ｍｇ）を得た。融点１２６．５〜１
２７．５°。 Ｔ．ｌ．ｃ トルエン：エタノール：アンモニア（３
９：１０：１）Ｒｆ＝０．５０。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃによる鏡像異性体過剰量＝１００％。

【００８５】実施例４ （Ｒ）−（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−
［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシ
ル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール、（Ｅ）−ブ
テンジオエート塩（２：１） （ｉ） （Ｒ）−４−アミノ−α−（ブロモメチル）−
３，５−ジクロロベンゼンメタノール ボラン−ＴＨＦ（１ＭＴＨＦ溶液、１０ｍｌ）を、Ｒ−
（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（２
８８ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したものに５〜
１０°で窒素雰囲気下にて徐々に加えた。５分後に、１
−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−ブ
ロモエタノン（２．４ｇ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解
したものを５分間を要して加えた。溶液を５〜１０°で
１０分間撹拌した後、メタノール（１０ｍｌ）を徐々に
加えた。０．５時間後に、溶液を減圧下蒸発させ、残渣
をフラッシュクロマトグラフィでジクロロメタンにより
溶出させることによって精製したところ、結晶性固形物
（２．３７ｇ）として表記化合物を得た。融点５７〜６
０°。 ［α］_Ｄ ²⁰＝−３５．０°（ｃ １．０， ＣＨＣ
ｌ_３）。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 鏡像異性体の比率（Ｒ：Ｓ） ９
８．０：２．０。

【００８６】（ｉｉ） ６−［２−（２−ピリジニル）
エトキシ］ヘキサンエンニトリル ２−ピリジンエタノール（５８．５ｇ）と、６−ブロモ
カプロニトリル（１００ｇ）と、水性水酸化ナトリウム
（７０％ｗ／ｖ、７６０ｍｌ）と、トリエチルベンジル
アンモニウムクロリド（ＴＥＢＡＣ）（６．４９ｇ）
を、室温で窒素雰囲気下にて９０時間撹拌した。氷水
（１リットル）を反応混合物に加え、ジクロロメタン
（３×５００ｍｌ）で抽出した。まとめた有機抽出物を
２Ｎ塩酸（３×５００ｍｌ）で抽出し、まとめた酸をジ
クロロメタン（５００ｍｌ）で洗浄した。酸を５Ｎ水酸
化ナトリウム（６００ｍｌ）でｐＨ１２に調整し、ジク
ロロメタン（３×５００ｍｌ）で抽出した。まとめた有
機抽出液を水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、活性炭で処
理、乾燥し、ハイフロで濾過し、減圧下濃縮したとこ
ろ、淡緑色油状生成物（８３．２５ｇ）として表記化合
物を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ． エーテル：エタノール（１０：１） Ｒ
ｆ０．６５。

【００８７】（ｉｉｉ） ６−［２−（２−ピリジニ
ル）エトキシ］ヘキサンアミン 段階（ｉｉ）の生成物（９０ｇ）を乾燥ＴＨＦ（４５０
ｍｌ）に溶解したものを、ボランをＴＨＦに溶解撹拌し
たもの（１．０Ｍ溶液１６００ｍｌ）に０〜５℃で１５
分間を要して、窒素雰囲気下にて加えた。生成する溶液
を加熱して緩やかに２時間還流させた。混合物を１０〜
１５℃に冷却し、エタノール（９０ｍｌ）を３０分間を
要して滴下して加え、注意しながら処理した。次いで、
５．８ＮのＨＣｌ（６００ｍｌ）を、再度最初は注意し
ながら加えた。生成する混合物を加熱して１．５時間緩
やかに還流させ、次いで、４０℃まで冷却した。ＴＨＦ
を減圧下にて留去し、水性残基を６０％ｗ／ｖ水性炭酸
カリウム溶液（７５０ｍｌ）で塩基性にした。この溶液
を次にジクロロメタン（２×４５０ｍｌ、１×２２５ｍ
ｌ）で抽出した。まとめた抽出液を２ＮＨＣｌ（６００
ｍｌ、次いで３００ｍｌ）で抽出し、まとめた酸抽出液
を（１８０ｍｌ）で洗浄し、６０％ｗ／ｖ水性炭酸カリ
ウム（６００ｍｌ）で塩基性にした。塩基性水性溶液を
ジクロロメタン（２×４５０ｍｌ、１×２２５ｍｌ）で
抽出し、まとめた抽出液を乾燥し、減圧下濃縮し、無色
油状生成物を得た。油状生成物（８７ｇ）を球入り蒸溜
装置で１７５〜１９０℃および０．２〜０．３トールで
分留し、無色油状生成物（６９．３ｇ）として表記化合
物を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ． ジクロロメタン：メタノール：アンモニ
ア（５０：８：１） Ｒｆ＝０．３１。

【００８８】（ｉｖ） （Ｒ）−４−［２−ブロモ−１
−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オ
キシ］エチル］−２，６−ジクロロベンゼンアミン ｔ−ブチレンジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ Ｃ
ｌ（２．２６ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解したもの
を、段階（ｉ）の生成物（２．８５ｇ）とイミダゾール
（０．７５ｇ）とを乾燥ＤＭＦ（４．２５ｍｌ）に窒素
雰囲気下にて溶解撹拌したものに、水浴で冷却しながら
加えた。混合物を室温で１９時間撹拌し、水（１１４ｍ
ｌ）とヘキサン（１１４ｍｌ）を加えた。相を分離し、
水相を再度ヘキサン（２×２８ｍｌ）で抽出した。まと
めた抽出液を水（２×２８ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０
°で蒸発させると、淡黄色油状生成物として表記化合物
（３．９ｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ． ジクロロメタン Ｒｆ０．７。

【００８９】（ｖ） （Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジ
クロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エト
キシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノー
ル、（Ｅ）−ブテンジオエート塩（２：１） 段階（ｉｖ）の生成物（３．９ｇ）をアセトニトリル
（２５ｍｌ）に溶解したものを、段階（ｉｉｉ）の生成
物（３．３３ｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（３．５ｍｌ）と、ヨウ化ナトリウム（１．５ｇ）
とをアセトニトリル（２５ｍｌ）に窒素雰囲気下にて撹
拌混合したものに加えた。混合物を還流温度で４８時間
加熱し、冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（３０ｍ
ｌ）で希釈した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２
×２５ｍｌ）で再抽出した。まとめた抽出液を（２×２
５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で約４０°で蒸発させると、
オレンジ色のゴム状生成物を生じ、これをＴＨＦ（２０
ｍｌ）に溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオ
リドをＴＨＦ（１４ｍｌ）に溶解したものを加えた。混
合物を室温で２５時間撹拌し、ＴＨＦを留去した。残渣
を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）とに分配さ
せ。水性相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で再抽出し
た。まとめた抽出液を水（２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下
蒸発させると、オレンジ色ゴム状生成物を生じ、これを
イソプロパノール（５ｍｌ）に溶解し、フマル酸（０．
５８ｇ）をイソプロパノール（１７ｍｌ）に溶解した熱
（６０°）溶液で処理した。溶液を撹拌し、３０°〜４
０°間で放冷して、封印した。２０°で１時間撹拌した
後、混合物を５°に冷却し、２時間撹拌した。混合物を
０〜５°で１７時間保存した後、室温で２時間撹拌し、
濾過した。フィルターケーキをイソプロパノール（２×
５ｍｌ）で洗浄し、減圧下４５°で乾燥したところ灰白
色固形物として表記化合物（１．４３ｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ． ジクロロメタン：メタノール：アンモニ
ア（１００：８：１） Ｒｆ＝０．２５。 分析 実測値 Ｃ，５６．９ ； Ｈ，６．５ ；
Ｎ，８．４。 Ｃ₄₂Ｈ₅₈Ｃｌ₄ Ｎ₆ Ｏ₄ ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ に対する計算値 Ｃ，５７．０ ； Ｈ，６．４５； Ｎ，８．７％。

【００９０】（ｖｉ） （Ｒ）−４−アミノ−３，５−
ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エ
トキシ］ヘキシル］アミノ］エチル］ベンゼンメタノー
ル、（Ｅ）−ブテンジオエート塩（２：１）、別途合成 段階（ｉ）の生成物（１０．０７ｇ）と、イミダゾール
（７．２２ｇ）とを乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解し
たものを、クロロトリエチルシラン（６．３ｍｌ）で処
理し、１時間放置した。更にクロロトリエチルシラン
（２．７ｍｌ）を加え、０．５時間後に溶液を減圧下蒸
発させて５０ｍｌとした。残渣を８％炭酸水素ナトリウ
ム（１５０ｍｌ）とエーテル（３００ｍｌ）に分配し、
エーテル抽出液を速やかに食塩水（１００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥し、減圧下蒸発させた。生成する油状生成物を
アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解したものを段階（ｉ
ｉｉ）の生成物（９．９０ｇ）と、炭酸水素ナトリウム
（５．９３ｇ）とヨウ化ナトリウム（５．３ｇ）と、ア
セトニトリル（２００ｍｌ）との混合物に加え、還流温
度で窒素雰囲気下にて６５時間撹拌した。混合物を冷却
し、濾過し、濾液を減圧下蒸発させた。残渣をメタノー
ル（４０ｍｌ）に溶解したものを炭酸カリウム（１０
ｇ）で処理し、２１°で６時間撹拌し、ハイフロで濾過
し、減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）に溶解したものを水（５０ｍｌ）および食塩水（５
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下蒸発させた。生成す
る暗色油状生成物をフラッシュクロマトグラフィでトル
エン：トリエチルアミン（９８：２）およびトルエン：
エタノール：トリエチルアミン（９７：１：２〜９６：
２：２〜９３：５：２）の勾配で溶出して精製すると、
最初に不純物を得て、次いで若干不純な生成物を得た。
この物質をメタノール（４０ｍｌ）に吸収させ、フマル
酸（７４６ｍｇ）を加えた。減圧下蒸発させ、残渣をイ
ソプロパノール（４０ｍｌ）から再結晶させたところ、
無色粉末状の表記化合物（２．４３ｇ）を得た。融点１
２７〜１２９°。 分析 実測値 Ｃ，５６．５５； Ｈ，６．４ ；
Ｎ，８．４；Ｃｌ，１４．６。 Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｃｌ₂ Ｎ₃ Ｏ₂ 0.5 Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・0.2 Ｈ₂Ｏ
に対する計算値 Ｃ，５７．０ ； Ｈ，６．４５； Ｎ，８．７；Ｃ
ｌ，１４．６％。 ［α］_Ｄ ²⁰＝−２５．５°（ｃ １．０， メタノー
ル）。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 鏡像異性体の比率（Ｒ：Ｓ） ９
９．１：０．９。

【００９１】実施例５ （Ｒ）−（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−
［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシ
ル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノール、（Ｅ）−ブ
テンジオエート塩（２：１） （ｉ） １−［４−アミノ−３，５−ジクロロフェニ
ル］−２−アジドエタノン １−［４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル］−２−
ブロモエタノン（２８．３ｇ）とアジ化ナトリウム
（７．０ｇ）とをエタノール（１５０ｍｌ）、水（５０
ｍｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）中で混合したもの
を、室温で１時間撹拌した。溶液を食塩水（５００ｍ
ｌ）酢酸エチル（５００ｍｌ）中に投入した。水性相を
酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。まとめた有機相
を水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下にて蒸発
した。残渣をプロパン−２−オール（１５０ｍｌ）で粉
砕し、乾燥したところ、黄色粉末状の表記化合物（２
３．０ｇ）を得た。融点１１５〜６℃。

【００９２】（ｉｉ） （Ｒ）−４−アミノ−α−（ア
ジドメチル）−３，５−ジクロロベンゼンメタノール 段階（ｉ）の生成物（２．４５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０
ｍｌ）に溶解したものを、Ｒ−（＋）−２−メチル−Ｃ
ＢＳ−オキサザボロリジン（０．２８８ｇ）を乾燥ＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）に溶解したものであって１０℃で１Ｍボ
ランのＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を含むものに２分間を要し
て加えた。溶液を室温で１０分間撹拌し、更にボラン
（４ｍｌ）を加えた。更に５分間撹拌した後、メタノー
ル（５ｍｌ）を注意しながら加え、溶液を減圧下にて蒸
発させた。残渣を、クロマトグラフィによってジクロロ
メタンで溶出し、適当な溶出液を集め、減圧で蒸発させ
たところ、白色固形物（２．４３ｇ）を得た。 ［α］_Ｄ ²⁰＝−７８．７°（ｃ ０．０１１， メタノ
ール）。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 鏡像異性体の比率（Ｒ：Ｓ） ９
１：９。 試料をプロパン−２−オール（１５ｍｌ）と水（１５ｍ
ｌ）とから再結晶したところ、白色薄片状固形物（０．
６ｇ）を生じ、（Ｒ）−鏡像異性体の鏡像異性体過剰量
は減少した。 ［α］_Ｄ ²⁰＝−２６．９°（ｃ ０．００７， メタノ
ール）。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 鏡像異性体の比率（Ｒ：Ｓ） ６
１：３９。 しかしながら、母液を約２０ｍｌまで濃縮すると、淡黄
色凝集体として表記化合物（１．７ｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ． ジクロロメタン Ｒｆ ０．１３。 ［α］_Ｄ ²⁰＝−１００．９°（ｃ ０．０１， メタノ
ール）。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 鏡像異性体の比率（Ｒ：Ｓ） １０
０：０。

【００９３】（ｉｉｉ） （Ｒ）−４−アミノ−α−
（アミノメチル）−３，５−ジクロロベンゼンメタノー
ル 段階（ｉｉ）の生成物（２．４７ｇ）と５％パラジウム
／炭素（０．２５ｇ）とをエタノール（５０ｍｌ）中で
混合したものを、水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。
懸濁液をハイフロのパッドを介して濾過し、濾液を蒸発
させると、白色固形状の表記化合物（２．２ｇ）を得
た。 Ｔ．ｌ．ｃ． ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア （３０：８：１）Ｒｆ ０．３９。

【００９４】（ｉｖ） （Ｒ）−Ｎ−［１−（４−アミ
ノ−３，５−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシエチ
ル）−６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキサ
ンアミド Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（０．７８ｇ）
を、６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキサン
酸（２４ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解したもの
に加えた。室温で３０分間撹拌した後、段階（ｉｉｉ）
の生成物（１．０５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶
解したものを加えた。室温で１時間撹拌した後、溶液を
減圧下にて蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）
と水（１００ｍｌ）とに分配させた。相を分離し、有機
相を炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）
で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させると、透明な油
状生成物として表記化合物（１．３ｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ． トルエン：エタノール：トリエチルアミ
ン（３６：２：１） Ｒｆ ０．２６。

【００９５】（ｖ） （Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジ
クロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エト
キシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼンメタノー
ル、（Ｅ）−ブテンジオエート（塩）（２：１） ボランをＴＨＦ（８．８ｍｌ）に溶解した１Ｍ溶液を、
段階（ｉｖ）の生成物（１．２８ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２
５ｍｌ）に溶解したものに加え、還流条件下にて１８時
間加熱した。水酸化カリウム（１．４８ｇ）をメタノー
ル（５０ｍｌ）に溶解したものを加え、混合物を還流条
件下にて２時間加熱した。溶液を減圧下にて蒸発させ、
残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）とｐＨ６．５緩衝液（１
００ｍｌ）とに分配させた。水性相を酢酸エチル（５０
ｍｌ）で抽出した。まとめた有機抽出液を乾燥して、減
圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィに掛けてジ
クロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：
１）で溶出し、適当な溶出液を集め、蒸発させたとこ
ろ、油状の表記化合物の遊離塩基（０．６８ｇ）を得
た。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 鏡像異性体の比率（Ｒ：Ｓ） ９
７：３。 オイルをプロパン−２−オール（７ｍｌ）に溶解し、フ
マル酸（０．０９２ｇ）をプロパン−２−オール（２ｍ
ｌ）に溶解したものを加えた。この材料は結晶しなかっ
た。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５ｍｌ）で
粉砕したところ、白色粉末状の表記化合物（０．７５
ｇ）を生じた。 Ｔ．ｌ．ｃ． ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（６０：８：１）Ｒｆ＝０．５１。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．による鏡像異性体過剰量 ＞９０％
（Ｒ）−鏡像異性体。

【００９６】実施例６ （Ｒ）−４−アミノ−α−（アミノメチル）−３，５−
ジクロロベンゼンメタ ノール、化合物Ａの（Ｒ）−異性
体のキラール前駆体の製造 （ｉ） （Ｒ）−４−アミノ−α−（アミノメチル）−
３，５−ジクロロベンゼンメタノール、（２Ｓ，３Ｓ）
−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩 ４−アミノ−α−（アミノメチル）−３，５−ジクロロ
ベンゼンメタノール（４．４２ｇ）を熱エタノール（８
０ｍｌ）に溶解したものを、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−
酒石酸（４．０４ｇ）を熱エタノール（８０ｍｌ）に溶
解したものに加えた。長時間放置した後、析出した白色
針状結晶を集め、乾燥した（２．８ｇ）。融点１６８〜
１６９℃。 ［α］_Ｄ ²⁰＝＋４７．１５°（メタノール）。 試料をエタノール（２０ｍｌ）から再結晶すると、白色
微細針状結晶として表記化合物（１．６ｇ）、融点１６
７〜１６８℃を得た。 ［α］_Ｄ ²⁰＝＋３８．４５°（メタノール）。 試料の残り（１．５８ｇ）をエタノール（１２０ｍｌ）
から再結晶させたところ、白色針状結晶（１．１ｇ）を
得た。融点１６７〜１６８℃。 ［α］_Ｄ ²⁰＝＋３９．８°（メタノール）。 Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 鏡像異性体の比率（Ｒ：Ｓ） ９
５．１：４．９。

【００９７】（ｉｉ） （Ｒ）−４−アミノ−α−（ア
ミノメチル）−３，５−ジクロロベンゼンメタノール 段階（ｉ）の生成物（２．１ｇ）を１Ｎ炭酸ナトリウム
（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分配さ
せた。相を分離し、水性相を酢酸エチル（３×５０ｍ
ｌ）で抽出した。まとめた有機抽出液を乾燥し、蒸発さ
せたところ、透明な油状生成物として表記化合物（１．
１ｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ． ジクロロメタン：エタノール：アンモニ
ア（３０：８：１） Ｒｆ＝０．３９。 ［α］_Ｄ ²⁰＝−３２．７°（ｃ． ０．０１、メタノー
ル）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＬ 7252−4Ｃ ＡＥＤ 7252−4Ｃ (72)発明者 ブライアン、エバンス イギリス国ハートフオードシヤー、ウエア ー、パーク、ロード、（番地なし）グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテツド内 (72)発明者 ジエームズ、デイビツド、メドーズ イギリス国ミドルセツクス、グレンフオー ド、バークレー、アベニユ（番地なし）グ ラクソ、グループ、リサーチ、リミテツド 内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】化合物（Ｒ）−（−）−４−アミノ−３，
   ５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニ
   ル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］ベンゼンメ
   タノールまたは生理学的に受容可能なその塩。
2. 【請求項２】選択的なβ_２−アドレナリン作動性レセプ
   ター刺激作用を有する化合物によって改善することがで
   きる症状の治療、軽減または予防用の治療薬であって、
   請求項１記載の化合物または生理学的に受容可能なその
   塩を活性成分として有して成る治療薬。
3. 【請求項３】請求項１に記載の化合物または生理学的に
   受容可能なその塩を生理学的に受容可能なキャリヤーま
   たは賦形剤と共に含んで成る、製薬組成物
4. 【請求項４】請求項１に記載の化合物または生理学的に
   受容可能なその塩の製造法であって、（Ａ） 式(I) 【化１】 （式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素原子また
   は保護基を表わし、但しそれ等の少なくとも一方は保護
   基である）を有する化合物を脱保護し、または（Ｂ）
   式(XI) 【化２】 （式中、Ｒ^３はヒドロキシル保護基である）を有する化
   合物を、式(XII) 【化３】 の化合物と反応させた後、含まれる任意の保護基を除去
   し、または（Ｃ） 式(XIV) 【化４】 の化合物またはその保護基を有する誘導体を還元した
   後、含まれる任意の保護基を除去し、または（Ｄ） 式
   (XVIII) 【化５】 の化合物を、式(XIX) 【化６】 （式中、Ｌは脱離基を表わす）のアルキル化剤または式
   (XX) 【化７】 の化合物と還元剤の存在下にてアルキル化した後、含ま
   れる任意の保護基を除去し、所望ならばいずれの場合に
   も生成する化合物またはその塩を生理学的に受容可能な
   その塩に転換することを特徴とする方法。
5. 【請求項５】Ｒ^２が（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェ
   ニルメチル基である、請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】Ｒ^３がトリエチルシリル基またはｔ−ブチ
   ルジメチルシリル基のようなシリルエーテル基である、
   請求項４記載の方法。