CH682324A5

CH682324A5 -

Info

Publication number: CH682324A5
Application number: CH2286/91A
Authority: CH
Inventors: Marco Alpegiani; Giovanni Franceschi; Ettore Perrone; Franco Zarini; Bruna Costantino Della
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1987-06-10
Filing date: 1988-06-09
Publication date: 1993-08-31
Also published as: HK65291A; NO882528D0; GB2205831A; US4952577A; FI882696A0; IL86640A; HU198943B; IE881687L; CA1300604C; CN1056420A; JP2547341B2; HUT47295A; AU609488B2; YU112188A; GB8713515D0; PH26311A; CS397588A2; JPS63316784A; FR2616434A1; CS414991A3

Description

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CH 682 324 A5

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel

I

(II* )

worin P' eine Schutzgruppe für die Hydroxy-Funktion ist und R'

a) Acyloxymethyl oder 1-(Acyloxy)-äthyl,

b) Benzoyioxymethyl oder 1-(Benzoyloxy)-äthyl, entweder unsubstituiert oder ringsubstituiert durch eine freie, methylierte oder acetylierte Hydroxy- oder Aminogruppe,

c) Alkoxycarbonyloxymethyl oder 1-(Alkoxycarbonyloxy)-äthyi,

d) 3-PhthaIidyl,

e) 2-Oxo-1,3-dioxoIan-4-yl, gegebenenfalls durch eine Ci-4-Alkyigruppe in Stellung 5 substituiert,

f) (2-Oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methyl, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Ci-4-Alkylgruppe in Stellung 5 substituiert,

g) eine Gruppe CH2CO2R", worin R" gerades oder verzweigtes Ci-4-AlkyI oder Benzyl ist, oder h) 2-Oxotetrahydrofuran-5-yl, gegebenenfalls durch eine Ci-4-Alkylgruppe in Stellung 4 substituiert,

In der oben unter a) angegebenen Definition von R bedeutet der Ausdruck «Acyl» gerade oder verzweigte C2-io-Alkanoyl- oder C4-8-CycIoalkanoylgruppen.

Die Verbindungen sind als antibakterielle Mittel bei der Behandlung von Infektionen bei Mensch und Säugetier und als Zwischenprodukte bei der Herstellung solcher Mittel verwendbar.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (II') sind die in der nachstehenden Tabelle I angegebenen:

bedeutet.

OP

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Verbindung

R'

1

ch20?ch3 0

2

ch occ(ch }

2'6 33

3

ch2°sch2ch3 0

4

CH2°§rarO

5

ch20£-O

o ^—

6

ch2°fi~w o —

7

/c h cn oj-o) 3 '

0 3 7

8

çh0c0ch3

ch3

9

chococh —/ y

H

10

(jhoco —( o /

CH3 dcOCH

3

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li

CH °^CH3

O

12

CH 0C0CH2CH3 O

13

/CH3

CH OCOCH J 2 ö CH

14

ch2°lîcch2~kl}

15

CH-OÇOCH l il 3

CH3 °

16

17

18

19

ÇH-0C3C2K5

CH3 ° CH CH

3^ 3

20

"«2-, -^3

f

21

CH2C02£t

22

CH CO CCCH ) 2 Z o «s

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-ch

-ch.

V

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wie folgt hergestellt werden, a) durch Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

0p'

COjR

(iii)

worin P' eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet und R2 entweder die in Formel (II') für R' angegebene Bedeutung hat oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt;

b) durch Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

!

y 3

0

co r 2

(iv)

worin P' und R2 die obigen Bedeutungen haben und Y Sauerstoff oder Schwefel ist;

c) durch Umsetzen einer gemäss a) oder b) erhaltenen Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel r' - x (V)

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worin R' die obige Bedeutung hat und X Chlor, Brom, Jod, Mesyloxy, Trifluormethansulfonyloxy oder Tosyloxy darstellt, falls R2 eine andere Bedeutung als R' in der Formel II' hat.

Bevorzugte Schutzgruppen P' für die Hydroxylfunktion sind Trimethylsilyl, tert. Butyldimethylsilyl, Te-trahydropyranyl, Allyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl. Wenn R2 eine andere Bedeutung als R' hat und eine Carboxyschutzgruppe darstellt, ist es vorzugsweise Allyl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxy-benzyl.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (III) wird einfach durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Dioxan, bei Rückfluss- oder nahe Rückflusstemperatur durchgeführt.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV) wird durch Behandlung mit Trimethylphosphit oder Triäthylphosphit in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan, durchgeführt. Die Bedingungen für diese Cyclisierung, die davon abhängt, ob Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sind an sich bekannt und von C. Battistini et al. in Tetrahedron Lett. 25, 2595 (1984), und A. Yoshida et al. in Chem.Pharm.Bull, 21, 768 (1983), und den darin angegebenen Bezugsstellen detailliert angegeben.

Die Reaktion einer gemäss den obigen Reaktionsschritten a) oder b) erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der Formel (V) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethyl-formamid, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen von -10 bis +40°C, vorzugsweise 0 bis +25°C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrogencar-bonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln (III) und (IV) können aus folgenden Azetidinonvorläufern

(7

(vi)

pph

(vii)

oph

/M__>SAg i0R2

(viii)

worin P und R2 die obigen Bedeutungen haben und l eine abspaltbare Gruppe, vorzugsweise Acetoxy, Benzyloxy, Phenylsulfonyl oder Chlor, bedeutet, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden. Sie sind in folgendem Schema zusammengefasst:

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op

(VII)

(VI)

hsr°ch 3

. s

&—

(ix)

2

OP

1) OCB-CCMl \2) S)C1 /pyr \s) pph3/pyr

C1CCH o

11 2

0

&—NH

(III)

2

C1C-CO R

Il 2

If O

(VIII)

(IV)

1) Cl<jjCH20CH3

Die Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VII) und (Vili) sind bekannt oder können durch an sich bekannte Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (II') sind Zwischenprodukte und Wirkstoffe, welche die Vorteile hoher antibakterieller Wirksamkeit gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien in Kombination mit guten pharmakokinetischen Eigenschaften bieten, wenn sie Menschen oder Säugetieren verabreicht werden. Auf Grund dieser Eigenschaften und ihrer recht vernachlässigbaren Toxizität kann bei der Behandlung von durch die genannten Mikroorganismen verursachten Erkrankungen ein ausgezeichneter therapeutischer Index erzielt werden.

Die Verbindungen der Formel (II'), die Estermedikamentvorläufer der Verbindung der Formel (I) gemäss CH-A 678 058 sind, bieten den Vorteil einer sehr günstigen Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung. Ihre hervorragende Absorption vom Gastrointestinaltrakt zusammen mit den guten pharmakokinetischen Parametern, die der Verbindung der Formel (I) eigen sind, die in vivo freigesetzt wird, führt zu höheren und längeren Plasmaspiegeln im Vergleich mit anderen Penemestermedikamentvorläufern, beispielsweise mit der modernsten Verbindung dieser Art, FCE 22891 (G. Franceschi et al., J. Antibio-tics SS, 938, 1983). Dies geht aus Tabelle IV hervor, wo die Verbindungen Nr. 1 und Nr. 20 der vorliegenden Erfindung mit den entsprechenden Estermedikamentvorlaufern von FCE 22101, nämlich FCE 22891 und FCE 23761 verglichen sind.

Zur oralen Verabreichung werden Tabletten oder Gelatinekapseln verwendet, die eine Verbindung der Formel (II') vorzugsweise eine der in Tabelle I angegebenen, zusammen mit Verdünnungsmitteln, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Zellulose und/oder Glycin, und Gleitmitteln, beispielsweise Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze hievon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, enthalten; Tabletten enthalten auch Bindemittel, beispielsweise Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn gewünscht, Desintegrier-mittel, beispielsweise Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz hievon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen oder Adsorbentien, Farbstoffe, Geschmackstoffe oder Süssstoffe.

Zur parenteralen Verwendung werden Infusionslösungen, vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, verwendet, wobei es möglich ist, diese vor der Verwendung beispielsweise aus gefriergetrockneten Präparaten herzustellen, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, vorzugsweise das Natrium-, Kalium- oder Argininsalz, enthalten, welche als solches oder zusammen mit einem Träger, beispielsweise Mannit, vorhanden sein kann.

Derartige Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Zusätze, beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgiermittel, Löslichmacher, Salze zum Regulieren des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.

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Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen, die, wenn gewünscht, auch andere pharmakologisch wertvolle Substanzen enthalten können, werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beipielsweise durch herkömmliche Misch-, Lösungs- oder Gefriertrocknungsverfahren, und enthalten etwa 0,1 bis 100%, insbesondere etwa 1 bis etwa 50%, oder im Fall von Lyophilisaten bis zu 100% aktiven Bestandteil.

In Abhängigkeit von der Art der Infektion und dem Zustand des infizierten Organismus beträgt die tägliche Dosis, die zum Behandeln eines Warmblüters (Mensch oder Tier) mit einer Masse von etwa 70 kg verwendet wird, 125 mg bis etwa 5 g.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern:

(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-(5R,6S)-6-[1(R)-trimethylsilyloxyäthyl]-2-methoxymethylpe-nem-3-carboxylat.

Zu einer gerührten Lösung von 3,3 g (3S,4R) -3-[1 (R)-TrimethylsiIyloxyäthyl]-4-methoxyacetyIthioazeti-din-2-on in 35 ml trockenem Toluol bei 10°C wurden 1,8 ml Triäthylamin zugesetzt, gefolgt vom tropfenweisen Zusatz von 2,7 g (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyloxalylchlorid in 10 ml Toluol. Die erhaltene Lösung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser, 5%igem wässerigen Natriumhydrogencarbonat und wieder Wasser gewaschen. Nach Trocknen über NaaSCU wurde die organische Lösung auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. 4 ml Triäthylphosphit wurden zugesetzt und die Lösung 5 h am Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstandes über Silikagel (n-Hexan/Äthylacetat als Eluiermittel) ergaben 2,9 g (5-Methyl-2-oxo1,3-dioxolen-4-yl)methyl-(5R,6S)-6-[1 (R)-trimethylsilyloxyäthyl]-2-methoxymethyIpenem-3-carboxylat als farbloses Öl.

Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel II',

worin P' eine Schutzgruppe für die Hydroxy-Funktion ist und R'

a) Acyloxymethyl oder 1-(Acyloxy)-äthy!

b) Benzoyloxymethyl oder 1-(BenzoyIoxy)-äthyl, entweder unsubstituiert oder ringsubstituiert durch eine freie, methylierte oder acetylierte Hydroxy- oder Aminogruppe,

c) Alkoxycarbonyioxymethyl oder 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl,

d) 3-Phthalidyl,

e) 2-Oxo-l ,3-dioxolan-4-yl, gegebenenfalls durch eine Ci-4-Alkylgruppe in Stellung 5 substituiert,

f) (2-Oxo-l ,3-dioxoIen-4-yl)-methyI, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Ci_4-Alkylgruppe in Stellung 5 substituiert,

g) eine Gruppe CH2CO2R", worin R" gerades oder verzweigtes Ci-4-Alkyl oder Benzyl ist, oder h) 2-Oxotetrahydrofuran-5-yI, gegebenenfalls durch eine Ci-4-Alkylgruppe in Stellung 4 substituiert,

bedeutet.

2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin P' ausgewählt ist aus Trimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl-, Allyloxycarbonyl- und p-Nitrobenzyloxycarbonyl-Gruppen.

3. (5-Methy!-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl (5R,6S)-6-[1 (R)-trimethylsilyloxyethyl]-2-methoxymethyl-penem-3-carboxylat als Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV

Beispiel:

OP

OCH3

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lisiert wird.

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