CH683260A5

CH683260A5 - Derivati pirrolici trisostituiti ad attività antifungina ed antibatterica, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.

Info

Publication number: CH683260A5
Application number: CH3510/91A
Authority: CH
Inventors: Giuseppe Vecchi
Original assignee: Applied Pharma Res
Priority date: 1991-11-29
Filing date: 1991-11-29
Publication date: 1994-02-15
Also published as: US5318983A; WO1993011124A1; AU650191B2; JPH06504796A; AU3082992A; EP0569575A1; CA2100666A1; KR930703300A

Description

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CH 683 260 A5

Descrizione

La presente invenzione riguarda nuovi derivati pirrolici ad attività antimicotica ed antibatterica.

Le micosi: inquadramento etiopatoaenetico.

Le micosi, superficiali e profonde, sono patologie di sempre maggiore diffusione, in forza di fattori sia ambientali (clima, alterazioni della microflora batterica, etc) sia individuali (diabete, immunodeficienze congenite ed acquisite, trattamenti farmacologici, etc).

Tra le micosi superficiali cutanee meritano attenzione: la pitiriasi versicolori, dovuta all'invasione dello strato corneo da parte del Pitirosporum orbicularis: l'epidermomicosi delle parti glabre (tinea corporis), dovuta alla localizzazione in cute glabra di dermatofiti per lo più del genere fMicrosporum e Epidermophyton: l'epidermofizia inguinale, una intertrigine micotica prevalentemente localizzata alla regione in-guinoscrotale provocata da un dermatofita, ['Epidermophyton floccosum: le tigne, dermatofitosi solitamente infantili del cuoio capelluto, caratterizzate da eritema, desquamazione e alterazioni del capello, e sostenute da funghi del genere Trichophyton e Microsporum. le onicomicosi, da Candida albicans. Trichophyton ed altri funghi.

Nell'ambito della micologia, la Candida albicans rappresenta poi un capitolo a se stante.

Le infezioni da Candida sono spesso superficiali; fra queste ricordiamo: le intertrigini sottomammarie, inguinocrurali, perianaii e ascellari, l'intertrigine interdigitale delle mani, ia stomatite, la cheilite, le vulvovaginiti, le balanoposititi e le perionissi. Di ben maggiore rilievo sono le candidiasi croniche muco-cutanee (anche con aspetti iperplastici granulomatosi) e, soprattutto, la candidiasi sistemica (invasione esofagea, del polmone etc, sepsi con diffusione embolica viscerale etc), forme associate ad altra patologia (tumorale, etc) e immuno-condizionate.

Infine, una serie di affezioni da miceti non cheratinofili provocano le infezioni fungine sistemiche o micosi profonde, che non sempre interessano la cute (alla quale possono arrivare per via ematogena, con porta di ingresso spesso extracutanea) e che possono avere un decorso grave.

Chemioterapia antifungina: stato dell'arte

La chemioterapia delle infezioni fungine rappresenta ancora oggi un problema terapeutico importante, ben lontano da una soluzione ideale dal punto di vjsta della efficacia e della tollerabilità. Le sostanze ad azione antimicotica si possono raggruppare in due categorie: gli antibiotici naturali ed i prodotti di sintesi.

A) Antibiotici.

I polieni (anfotericina B) e la griseofulvina sono antibiotici ben noti e di largo impiego terapeutico. Il gruppo degli antibiotici polienici comprende un numero cospicuo di sostanze derivate da varie specie di Streptomvces. Se ne conoscono 87, per la maggior parte tossiche o instabili.

La struttura chimica degli antibiotici polieni è un anello macrolidico di atomi di C contenente un numero variabile di doppi legami coniugati. Questi antibiotici polieni si legano all'ergosterolo della membrana plasmatica inducendo un aumento della sua permeabilita ciò avviene sia mediante un rimaneggiamento delle molecole lipidiche sia per frammentazione della membrana. L'attività inibente è elevata per lieviti e funghi dimorfi, mentre i dermatofiti (fra i principali responsabili di micosi cutanee) ed i miceti appartenenti al gruppo delle Dematiaceae sono generalmente resistenti. L'anfotericina B, inoltre, ha una tossicità rappresentata da diminuita eritropoiesi midollare, anemia emolitica, ipotensione, vasocostrizione renale con ischemia corticale e riduzione del filtrato giomerulare.

La griseofulvina è chimicamente un ottaedro del benzene: il suo meccanismo di azione comprende diverse fasi non ancora del tutto chiarite. In vitro la griseofulvina è attiva contro tutti i dermatofiti a bassissime concentrazioni, ma in vivio la griseofulvina e fungistatica, ma non fungicida: l'antibiotico distrugge il micelio in fase di crescita, ma non le ife quiescienti, impedendo una eradicazione completa della micosi.

B) Chemioterapici di sintesi.

Questo settore della chemioterapia è tuttora oggetto di attive e promettenti ricerche. I chemioterapici più importanti storicamente sono rappresentati dal tolnaftato, dall'haloprogina e della 5-fluorocitosina. I primi due composti hanno rappresentato per anni l'unico presidio valido nel trattamento delie micosi superficiali e profonde; tuttavia, essi possiedono proprietà tossiche ed allergeniche e la loro utilizzazione in terapia è attualmente diminuita e sostituita da altri preparati.

La 5-fluorocitosina appartiene al gruppo delle pirimidine fluorurate; l'attività inibente si esplica essenzialmente sui lieviti e sulle Demantiaceae. mentre è variabile su altri funghi filamentosi ed è nulla sui dermatofiti e sui funghi dimorfi, responsabili delle dermatomicosi. La 5-fluorocitosina non si presta, quindi, al trattamento delle infezioni micotiche superficiali.

La chemioterapia antifungina ha subito un notevole impulso dopo il 1970 con la scoperta di azoli ad ampio spettro antifungino. Fra i derivati imidazolici, miconazoio, econazolo, chetoconazolo, clotrimazolo

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e tioconazolo, e fra i derivati triazolici, fluconazolo e flutriazoio, sono tra i composti più largamente utilizzati nel trattamento delle micosi cutanee e sistemiche. Tuttavia, anche l'impiego di questi composti può risultare in un insuccesso terapeutico, se lo spettro di azione del composto è troppo limitato, se l'attività antifungina è lenta a manifestarsi consentendo l'insorgenza di ceppi resistenti, o se il trattamento è complicato da fenomeni di tossicità.

La ricerca farmacologica è quindi ancora attivamente impegnata nella messa a punto di molecole dotate di spettro di azione più ampio, allargato anche ai batteri Gram+ e Gram-, spesso responsabili di infezioni congiunte micotiche - batteriche, e di una marcata e rapida azione micocida che consenta terapie più brevi e più risolutive.

Scopo principale della presente invenzione è quello di fornire nuovi composti dotati delle caratteristiche e proprietà sopra indicati.

Tale scopo viene conseguito con i composti della presente invenzione che consistono in derivati pir-rolici aventi formula generale in cui X ed X' rappresentano H, alchiie, alcossile, alogeno, nitro, amino ed R rappresenta H, alchile, arile, arilalchile, cicloalchilmetile.

Alcuni dei composti della presente invenzione sono stati oggetto di specifica preprazione e le loro principali caratteristiche fisico-chimiche sono riportate nelle Tabelle 1 e 2.

N I

R

3

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TABELLA 1 3-ARIL-4(a-(1 W-IMIDAZOL-1-IL) BENZIL-t W-PIRROLI-1-

SOSTITUITI

Sigia

X

R

X'

RDS 105

H

RDS 124

H

CH3

H

RDS 120

H

A

H

RDS 126

Cl

H

ROS125

Cl

CH3

H

RDS 133

Cl

A

H

RDS 128

F

H

RDS 134

F

CH3

H

RDS 132

F

A

H

RDS 138

OCH3

H

RDS139

OCH3

CH3

H

RDS 141

OCH3

A

H

RDS 143

CH3

H

RDS 158

CH3

H

RDS 155

CH3

H

4

Oi Ol

55 60

CTI

0

40 45

30 35

ro

Ol ro 0

CJl

0

01

Tabella 2: Caratteristiche chimiche e fisiche

Composto

Formula

Peso mol.

P.f.°C

Cristall. da

Resa %

Analisi C %

cale, trov.

H %

N %

CI %

F %

RDS 105

C20H17N3

399,36

170-1

benzene

94,2

80,24 80,22

5,72 5,88

14,04 13,95

RDS 124

C21H19N3

313,39

110-1

benzenecicloesano

56,3

80,48 80,43

6,11 6,06

13,41 13,29

RDS 120

C27H21CI2N3

458,38

51-2

benzenecicloesano

49,0

70,74 70,61

4,62 4,70

9,17 9,04

15,47 15,67

RDS 126

C20Hi6CIN3

297,31

218-9

etanolo

71,4

71,96 71,89

4,83 4,77

12,59 12,39

10,62 10,66

RDS 133*

C27H21CI3N4O3

555,84

145-6

etanoloetere etilico

62,7

58,34 58,30

4.52

4.53

10,08 10,05

19,14 19,13

RDS 128

C20H16FN3

317,35

195-6

etanolo

46,9

75,69 75,51

5,08 5,18

13,24 12,99

5,99 6,02

RDS 134

C21H18FN3

331,38

85-5

benzene

88,4

76,11 76,00

5,48 5,53

12,68 12,71

5,73 5,73

RDS 132*

C27H21CI2FN4O3

539,38

143-4

isopropanolo

86,4

60,12 60,20

3,92 4,00

10,39 10,25

13,15 13,10

3,52 3,60

RDS 138

C21H19N3O

329,39

175-8

benzene

48,9

76,57 76,56

5,81 6,00

12,76 12,48

RDS 139

C22H21N3O

343,41

87,9

benzenecicloesano

01,4

76,94 76,72

6,16 6,33

12,24 12,17

RDS 141*

C28H24CI2N4O4

551,42

123-5

etaoloetere etilico

11,3

80,99 60,71

4.52

4.53

10,16 10,38

13,86 12,86

RDS 143

C21H19N3

313,39

153-4

toluene

49,8

80,48 80,40

6,11 6,20

13.41

13.42

RDS 158

C22H21N3

327,41

130,1

benzenecicloesano

80,70 80,48

6,47 6,69

12,48 12,76

RDS 155*

C28H24CI2N4O3

535,42

165-8

isopropanolo

73,9

62,81 62,75

4.52

4.53

13,25 13,24

* Come nitrati.

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Un altro scopo della presente invenzione è quello di fornire un procedimento per la preparazione dei composti della formula I, dove R=CH3,X'=H, X=H, alchile alcossile, alogene nitro e amino caratterizzato per le seguenti operazioni:

(a) reazione tra 3-(4'-fenilsostituito)-1-fenil-2-propen-1-one dove il sostituito è X, e tosiimetilisocianuro in solvente organico o miscela di solventi organici, a temperatura ambiente, preferibilmente miscele di dimetilsolfossido ed etere-etilico;

(b) metilazione in solvente organico del 4-benzoil-3-(4'-fenilsostituito)-1 H-pirrolo risuitant dove il sostituto è X con un agente metilante, ad alta temperatura, compressa tra 80°C e 150°C con ottenimento di benzoil-3-(4'-fenilsostituito)-1-metil-1 H-pirrolo dove il sostituto è X; il solvente è preferibilmente dimetilfor-mammide preferibilmente tetraidrofurano anidio;

(c) riduzione di quest'ultimo composto con idruro alcalino in solvente organico con ottenimento di 3-(4-fenilsostituito)-4-[(1-idrossi)-benzil]-1-metiI-1 H-pirrolo dove il sostituto è X e

(d) reazione di quest'ultimo composto con 1,1-X-carbonildiimidazolo in solvente organico preferibilmente acetonitrile a temperatura ambiente e recupero del composto finale desiderato.

E' deguo di nota che, come si potrà constatare dalle defuzioni precedenti e dagli esempi che seguono, i solventi ultra diversi stadi sono spenfri, in quanto i reagenti sono composti diffulminati solubili in solventi normali.

Nello schema seguente viene illustrato il procedimento della presente invenzione riferito al composto individuato nelle tabelle 1 e 2 con la sigla RDS 125, composto del quale l'esempio che segue illustra dettagliatamente la preparazione. Ovviamente tale esempio non ha titolo limitativo ma solo illustrativo.

CH,

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ESEMPIO 1

PREPARAZIONE DEL 3-(4-CLOROFENIL)-4-[<x-(1-IMIDAZOL-1-IL)BENZIL]-1-METIL-IH-PIRROLO (RDS 125)

(a) Sintesi del 4-benzoil-3-(4-clorofenih-1 H-pirrolo.

Ad una sospensione di NaH (80% in paraffina) (3,97 g: 0,165 moli) in etere etilico anidro (100 mi), mantenuta in corrente di azoto, si aggiunge goccia a goccia una soluzione di 3-(4-clorofeniI)-1-feniI-2-propen-1-one (18,11 g; 0,075 moli) e tosilmetilisocianuro (TOSMIC) (14,60 g; 0,075 moli) in dimetilsol-fossido anidro (170 mi) diluito con etere etilico anidro (300 mi). Terminate le aggiunte si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 3 ore. Si diluisce con acqua (800 mi) ed il precipitato è filtrato, lavato con etanolo assoluto ed infine con etere di petrolio. Si ottengono 10,40 g (resa 49,4%) di 4-ben-zoil-3-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo, che viene cristallizzato da N,N-dimetilformamide-acqua (p.f. 232-235°C).

Caratteristiche chimiche del I intermedio. IR (nujol): 3140(NH), 1605 cm_1(CO). 1H-NMR (DMF-d7): 7,23-7,70 (m, 9H, protoni pirrolici e 7 protoni benzenici), 7,80 e 8,00 (m, 2H, 2 protoni benzenici), 11,82 ppm (broad s, IH, NH). Analisi elementare: per C17H12CINO calc. C=72,47, H=4,29, N=4,97; Cl=12,59; trov. C=72,61, H=4,30, N=5,07, Cl=12,43.

(b) Sintesi del 4-benzoil-3-f4-clorofenin-1-metil-1 H-pirrolo

Ad una sospensione di 4-benzoil-3-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo (3,50 g; 0,0012 moli) in N,N-dimetilforma-mide anidra (20 mi) si aggiunge ioduro di metile (12,66 g; 0,089 moli) e carbonato di potassio anidro (3,43 g; 0,025 moli). La miscela viene mantenuta sotto agitazione a 90°C per 16 h, quindi versata su acqua (200 mi) ed estratta con acetato di etile (3 x 100 mi). Gli estratti organici riuniti, dopo essere stati lavati con soluzione satura di cloruro di sodio (3 x 200 mi), vengono essiccati su solfato di sodio anidro e privati del solvente a pressione ridotta. Il residuo viene cromatografato su allumina eluendo con cloroformio per ottenere 3,39 g (resa 92,4%) di benzoil-3-(4'-clorofenil)-1-metil-1 H-pirrolo.

Caratteristiche chimiche del II intermedio. P.f. 126-129°C da benzene/cicloesano. IR (nujol): 1630 cm-1 (CO). 1H-NMR (CDCI3: 3,65 (s, 3H, CH3), 6,72 (d, J=2,2 Hz, 1H, protone pirrolico), 7,03 (d, J =2,2 Hz, 1H, protone pirrolico), 7,16-7,57 (m, 7H, protoni benzenici), 7,73-7,93 ppm (m, 2H, protoni benzenici).

Analisi elementare: per C18H14CINO calc. C=73,09, H=4,77, N=4,74, Cl=11,99; trov C=73,30, H=4,78, N=4,87, Cl=11,90.

(c) Sintesi del 3-f4-clorofenin-4-F«-( 1 -idrossiìbenzill-1 -metil-1 H-pirrolo.

Ad una sospensione di idruro di litio ed alluminio (0,53 g; 0,014 moli) in 70 mi di tetraidrofurano anidro raffreddata a 0°C si aggiunge cautamente una soluzione di 4-benzoil-3-(4-clorofenil)-1-metil-1 H-pirrolo (2,89 g; 0,010 moli) in tetraidrofurano anidro (70 mi). Si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 1,5 hr, si distrugge l'idruro in eccesso con ghiaccio tritato, si filtra e si concentra la soluzione a piccolo volume. Il residuo è ripreso con cloroformio e la soluzione organica viene lavata con soluzione satura di cloruro di sodio. Per essiccamento su solfato di sodio anidro e successiva eliminazione del solvente a pressione ridotta si ottengono 2,89 g (resa 100% di 3-(4-clorofenil)-4-[a-(1-idrossi)-benzi]-1-metil-1 H-pirrolo.

Caratteristiche chimiche del III intermidio. P.f. 108-109°C da cicloesano. IR (nujol): 3270 crrM (OH). 1H-NMR (CDCI3): 2,12 (broad s, 1H, OH), 3,53 (s, 3H, CH3), 5,82 (s, 1H, CH), 6,25 e 6,70 (2d, J=2,2 Hz, 2H protoni pirrolici), 6,90-7,65 (m, 9H, protoni benzenici). Analisi elementare: per CisHi6CINÓ calc. C=72,60, H=5,42, N=4,70, Cl=11,91 ; trov. C=72,80, H=5,24, N=4,45, Cl=11,98.

Di sintesi del 3-f4-clorofenil)-4-ra-f1-imidazol-1-iD benzilM-metil-1 H-pirrolo.

Una soluzione di 3-(4-clorofenil)-4-[a-1-idrossi)-benzil]-1-metil-1 H-pirrolo (2,29 g; 0,008 moli) in aceto-nitrile anidro (130 mi) e 1,1'-carbonildiimidazolo (2,50 g; 0,015 moli) viene mantenuta sotto agitazione per 16 ore a temperatura ambiente. Si aggiunge quindi ulteriormente 1,1'-carbonildiimidazolo (2,50 g) e si mantiene sotto agitazione per altre 3 ore a temperatura ambiente. Dopo aver eliminato il solvente a pressione ridotta, il residuo viene ripreso con acetato d'etile (200 mi), lavato con soluzione satura di cloruro di sodio (3 x 100 mi) ed essiccato su solfato di sodio. Per evaporazione del solvente a pressione ridotta si ottengono 2,78 g (resa 100%) di 3-(4-cIorofenil)-4-[ct-(1 -imidazol-1 -il)-benzil]-1 -metil-1 H-pirrolo.

Caratteristiche chimiche del prodotto finale. P.f. 157-159°C da benzene. 1H-NMR (CDCI3): 3,58 (s, 3H, CH3), 6,15 (d, J =2,2 Hz, 1H, protone pirrolico), 6,37 (d,J=2,2 Hz, 1H, protone pirrolico), 6,88-7,45 (m, 11H, 9 protoni benzenici e 2 protoni imidazolici), 7,50 (m, 1H, protone imidazolico). Analisi elementare: per C21H18CIN3 cale. C=72,51, H=5,22, N=12,08, Cl=10,19, trov. C=72,33, H=5,44, N=11,90, Cl=10,08.

Con procedimento analogo salvo le opportune variazioni legate alla diversità dei sostituenti X, X' ed

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R sono stati ottenuti gli altri composti le cui caratteristiche sono riportate nelle tabelle 1 e 2. Sono state quindi effettuate prove tossicologiche e forma calogiche su diversi composti della presente invenzione.

ATTIVITÀ' ANTIMICROBICA

Per le prove di attività antimicrobica, ciascun composto in studio e due antifungini di riferimento (econazolo nitrato, miconazoio nitrato) sono stati sciolti in dimetiisofossido (DMSO) alla concentrazione di 5 mg/ml e, successivamente, portati alle concentrazioni desiderate nei terreni colturali. Per le prove con i miceti sono stati utilizzati i seguenti terreni: a) brodo di Sabouraud (pH=5,6, BBL). Ad esso in alcune prove è stato aggiunto siero a concentrazioni variabili (0,2%, 0,5%, 1%, 5%). In alcuni esperimenti è stato utilizzato Sabouraud a pH compresi tra 4,5 e 7,0: il terreno è stato portato al pH desiderato con HCl 0,1 N o NaOH 0,1 N; b) Eagie's Minimun Essential Medium (MEM) (pH=5,6); c) Yeast Nitrogen Base (YNB) (Difco, pH =6,0). Per le prove con i batteri Gram + è stato adoperato il brodo di Mueller-Hinton (BBL) (pH=7,2).

Gli 80 ceppi di Candida albicans, utilizzati per le prove, provenivano in parte da materiale biologico e in parte da ceppi di collezione. L'inoculo (33 p.l) veniva ottenuto da colture cresciute in brodo di Sabouraud per 18 ore a 37°C; dalla concentrazione iniziale di 20 x 106 cellule/ml (controllata con spettrofotometro Carl Zeiss OD540) le colture venivano diluite in soluzione fisiologica e portate alia concentrazione finale di 3 x 103 cellule/ml.

Nelle prove condotte con 20 Streptococcus faecalis di fresco isolamento da materiale biologico, l'inoculo (33 ni) era ottenuto da colture sviluppate in brodo di Mueller-Hinton per 18 ore a 37°C e, successivamente, diluite in soluzione fisiologica e portate alla concentrazione finale di 104 cellule/ml. Gli esperimenti sono stati condotti in microtiters in cui venivano dispensati 0,2 mi di terreno contenente diluizioni scalari di antifungino.

L'inoculo (33 (il) conteneva 3 x 103 cellule/ml. La minima concentrazione inibente (MIC) veniva determinata dopo incubazione di 48 ore a 37°C. Le prove per i miceti sono state condotte in brodo di Sabouraud in YNB, MEM e, per i batteri, in MH. Oltre la MIC è stata valutata anche la minima azione ci-tocida (MBC) controliata con subcolture seminate in terreno liquido senza antimicotico e osservate dopo 48 ore di incubazione a 37°C. I risultati delle prove microbiologiche sono riportati nelle Tabelle 3-4.

Tabella 3

CONCENTRAZIONI MINIME INIBENTI (UG/ML) DI COMPOSTI ANTIMICOTICI PIRROLICI SU DIFFERENTI TIPI DI FUNGHI.

Composto

CA

MC

MG

TR

TM

EF

Miconazoio

3.12

0.12

0.89

0.78

4.29

0.19

Econazolo

3.09

0.25

0.78

0.39

3.78

0.09

RDS 105

> 6.00

2.45

2.00

1.89

> 6.00

>6.00

RDS 124

4.58

1.67

2.78

1.23

>6.00

1.20

RDS 120

> 6.00

>6.00

> 6.00

RDS 126

1.89

0.13

0.78

0.45

3.56

0.11

RDS 125

1.03

0.08

0.14

0.11

1.34

0.03

RDS 133

1.78

0.11

0.56

0.61

2.56

0.10

RDS 128

1.45

0.09

0.34

0.18

2.51

0.13

RDS 134

2.21

0.15

0.29

0.31

2.80

0.10

RDS 132

4.56

0.26

1.23

1.14

5.89

0.23

RDS 138

> 6.00

2.34

1.78

1.30

>6.00

2.67

RDS 139

2.11

1.12

2.20

1.05

> 6.00

0.89

RDS 141

>6.00

> 6.00

>6.00

RDS 143

1.56

0.23

0.81

0.67

3.45

0.23

RDS 158

1.05

0.09

0.18

0.13

1.41

0.04

RDS 155

2.45

0.24

1.01

0.56

2.56

0.19

Legenda: CA = Candida albicans;

MC = Microsporum canis; MG = Microsporum gypseum;

TR = Trichophyton rubrum; TM = Trichophyton mentagrophytes;

EF = Epidermophyton floccosum.

8

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 683 260 A5

Tabella 4

CONCENTRAZIONI MINIME INIBENTI (UG/MG) DI COMPOSTI ANTIMICOTICI PIRROLICI SU DIFFERENTI TIPI DI BATTERI.

Composto

Stfaecalis

St.au reus

Miconazoio

12.75

11.89

Econazolo

6.67

6.89

RDS 105

> 12.00

> 12.00

RDS 124

> 12.00

> 12.00

RDS 120

> 12.00

> 12.00

RDS 126

5.67

4.56

RDS 125

3.23

2.77

RDS 133

4.50

3.77

RDS 128

5.20

5.00

RDS 134

4.55

4.89

RDS 132

6.11

5.67

RDS 138

> 12.00

> 12.00

RDS 139

> 12.00

> 12.00

RDS 141

> 12.00

> 12.00

RDS 143

4.78

5.01

RDS 158

3.89

4.12

RDS 155

5.29

4.78

Rvendicazione

1. Derivati pirrolici aventi formula generale I:

I

R

in cui X et X' rappresentano H, alchile, alcossile, alogeno, nitro, amino et R rappresenta H, alchile, arile, arilalchile, cicloalchilmetile.

2. Derivato pirrolico secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto di essere chimicamente definito come 3-(4-clorofenil)-4-[a-(1-imidazol-1-il)-benzil]-1 -metil-1 H-pirrolo.

3. Derivato pirrolico secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto di essere chimicamente definito come 3-(4-metilfenil)-4-[a-(1-imidazol-1-il)-benzil]-1-metil-1 H-pirrolo.

4. Procedimento per la preparazione dei derivati pirrolici della formula I, dove R=CH3, X'=H, X=H, alchile,^alcossile, alogeno, nitro, amino secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dalle operazioni di:

(a) reazione tra 3-(4'-feniisostituito)-1-fenil-2-propen-1-one, dove il sostituto è X, e tosilmetilisocianuro in solvente organico o miscela di solventi organici a temperatura ambiente;

(b) metilazione in solvente organico dei 4-benzoil-3-(4'-fenilsostituito)-1 H-pirrolo, dove il sostituto è X risultante con un agente metilante, ad alta temperatura, con ottenimento di benzoil-3-(4'-fenilsostitui-to)-1-metil-1 H-pirrolo, dove il sostituto è X;

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 683 260 A5

(c) riduzione di quest'ultimo composto con idruro alcalino in solvente organico con ottenimento di 3-

(4'-fenilsostituito)-4-[(1-idrossi)-benzil]-1 -metil-1 H-pirrolo, dove il sostituto è X, e

(d) reazione di quest'ultimo composto con 1,1-carbonildiimidazolo in solvente organico a temperatura ambiente e recupero dei composti finali.

5. Procedimento secondo la rivendicazione 4 caratterizzato dal fatto che detto stadio a) viene effettuato in un solvente costituito da una miscela di dimetilsolfossido ed etere etilico.

6. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto agente metilante di detto stadio (b) è ioduro di metile.

7. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto stadio (b) viene effettuato a temperatura compresa tra 80 e 150°C.

8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che detto stadio (b) viene condotto a temperatura di 90°C.

9. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto stadio (b) viene effettuato in dimetilformammide.

10. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto idruro alcalino usato in detto stadio (c) è idruro di litio ed alluminio.

11. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto stadio (c) viene effettuato in tetraidrofurano aniodio quale solvente di reazione.

12. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto stadio (d) viene effettuato in acetonitrile quale solvente di reazione.

13. Composizione farmaceutica ad uso sistemico e/o topico farmacutica per il trattamento di malattie indotte da miceti e batteri patogeni, caratterizzata dal contenere, quale ingrediente attivo, un derivato pirrolico, secondo la rivendicazione 1, unitamente a veicoli ed eccipienti.

14. Composizione secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto che detto derivato pirrolico è il derivato della rivendicazione 2.

15. Composizione secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto che detto derivato pirrolico è il derivato della rivendicazione 3.

10