JPH06504796A - 抗真菌活性を有する３置換ピロール誘導体、該誘導体の製造方法および関連した薬理学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗真菌活性を有する３置換ピロ一ル誘導体、該誘導体の製造方法および関連した 薬理学的組成物 技術分野 本発明は、抗真菌活性および梳綿菌活性を有する新規のピロール誘導体に関する 。

なお、本明細書の記述は本件出願の優先権の基礎たるスイス国特許出願第０３５ １０／９１−８号の明細書の記載に基づ（ものであって、当該スイス国特許出願 の番号を参照することによって当該スイス国特許出願の明細書の記載内容が本明 細書の一部分を構成するものとする。

背景技術 以下、真菌症についての疾病の原因論の外郭を説明する。

表層部にも深層部にも共に発症する真菌症は、自然環境（気候、細菌の微生物相 など）および個人的な原因（糖尿病、先天性または後天性の免疫不全症、薬理学 的な療法など）のいずれかの要因のために、その拡散が益々増大するという病理 を有している。皮膚表面の真菌症の中では、次のような注意が重要である。

それは、ピチロスポラム　オルビキュラリス（■Ｕ皿肚肛旦」独旦坦二亘）によ る角膜層への侵入によって誘導されたてん風：ミクロスポラム（Ｍｉｃｒｏｓ　 ｏｒｕｍ）　Ｊｉおよびエピデルモフィトン（Ｅ　ｉｄｅｒｍｏ　ｈ　ｔｏｎ） 属の主として皮膚糸状菌の無毛部分の真皮における限局化によって誘導された無 毛部分の表皮真菌症（体部白ｍ：　ｔｉｎｅａ　ｃｏｒｐｏｒｉｓ）　；足踵部 の皮膚糸状菌症、即ちエピデルモフィトン　フロコツサム（Ｅ　ｉｄｅｒｍｏ　 ｈ　ｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）漠の皮膚糸状菌によって誘導された足踵部お よび陰嚢の領域に一般的に限局化された真菌性の間擦疹；輪癲、すなわちトリコ フィトン（Ｔｒｉｃｈｏ　ｈ　ｔｏｎ）およびミクロスポラム（肛■二徂旺凹） 属の菌類による紅斑、鱗状剥離および毛髪の変質によって特徴付けられ、通常幼 児期に皮膚糸状菌によって起こる毛髪の感染症、カンジダ　アルビカンス（Ｃａ ｎｄｒｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏ　ｈ　ｔｏｎ ）および他の菌類によって誘導された重障害である。

菌類学の分野では、カンジダ　アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎ ｓ）は特異的である。感染を誘導したカンジダ属は、しばしば表在的である。そ の感染のうち、ここで述べるべき価値があるのは、乳腺下部、足踵大腿部、肛門 の周辺部および腋の下の間擦疹、手の指間部の間擦疹、口内炎、口唇炎、外陰部 膣炎、蔓脚類の甲殻動物の包皮炎および爪囲炎である。一層重要なものは、顆粒 増殖性（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）の態様をも含む粘膜皮膚の慢性カンジダ症で あり、上記すべてのカンジダ系（食道、肺および他への侵襲性病状、内臓の塞栓 症の拡散を伴う肺血症等）は、他の病状（腫瘍の形成等）や免疫状態と関係があ る。

最後に、全身に及ぶ真菌類の感染症、即ち深度の真菌症は、非ケラチン親和性（ ｎｏｎ　ｋｅｒａｔｉｎｏｐｈｉｌｉｃ）の真菌によって引き起こされた多くの 病気から誘導される。これらの感染は、しばしば外皮の入口を有する血液新生の 経路によって到達しうる皮膚感染を常に含むとは限らないが、重症を引き起こす 可能性を有している。

′　：　・　の　゛ 真菌類の感染に対する化学療法は、有効性および許容可能性という観点からみる と、現段階ではまだ重大な治療学的な問題である。抗真菌活性を有する物質は、 ２つのカテゴリー、すなわち自然に存在する抗生物質と合成の生産物とにグルー プ分けできる。

Ａ、抗生物質 ポリエン類（アンホテリシンＢ　：　ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ）とグリセ オフルビンは広範な治療用途を有する抗生物質としてよ（知られている。ポリエ ン系の抗生物質のグループは、はとんど不安定または毒性を有するとして知られ ているストレプトマイセス　（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、　）８７の数種から 誘導された適当数の物質を含む。

ポリエン類の抗生物質の化学構造は、可変数の共役二重結合を含む炭素原子のマ クロライド環を含む。これらのポリエン系の抗生物質は、形質膜への透過性の増 大を誘導する形質膜のエルゴステロールに結合している。その結合は、脂質分子 の再配列によっても、また上記形質膜の崩壊（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）に よっても起こる。その阻害活性は、酵母および二形性の菌類に対しては高い。と ころが、皮膚真菌症の主因に含まれている皮膚糸状菌およびデマチウス科のグル ープに属する真菌類（ｍｙｃｅｔｅｓ）は概して抵抗性を有している。上記アン ホテリシンＢは、さらに毒性を有している。その毒性は骨髄の赤血球造血能の低 下、溶血性の貧血、低血圧、皮質性の虚血を伴う胃管狭窄（ｒｅｎａｌ　ｖａｓ ａｌｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）および糸球体濾液（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｆｉ ｌｔｒａｔｅ）の減少によって表われる。

グリセオフルビンは、化学的にはベンゼンの正八面体構造である。その作用機作 については、まだ完全に解明されていない部分もある。試験管中では、グリセオ フルビンは極めて低濃度ですべての皮膚糸状菌に対する活性を有する。しかし、 生体中ではグリセオフルビンは静菌性であるが殺菌性ではない。すなわち、その 抗生物質は、成長段階であって静止性の菌糸でない菌糸体を破壊し、これによっ て真菌症による完全な破壊は防止される。

Ｂ０合成化学療法剤 この化学療法の分野は、まだ活発で将来有望な調査研究の対象である。歴史的に 最も重要な化学療法物質の典型例は、トルナフテート、へロブロジンおよび５− フルオロシトシンである。先の２物質は、表層部分および深層部分の真菌症の唯 一貴重な治療用薬剤として何年も用いられてきた。しかしながら、それら２物質 は、毒性およびアレルゲン特性に見舞われ、これによってそれらの治療剤として の用途は実際に先細り状態となり、他の製剤が代替品として用いられている。

５−フルオロシトシンはフッ素化処理されたピリミジン類のグループに属してい る。その阻害活性は本質的に酵母および真菌類のデマチウス科を標的としている 。ところが、阻害活性は他の糸状菌類に対しては可変的であり、皮膚糸状菌およ びその皮膚糸状菌を誘導する二形性の菌類に対しては阻害活性はない。このよう に、５−フルオロシトシンは、表層部分の真菌類の感染症の治療には適していな い。抗菌的な化学療法は、広い抗菌スペクトルを有するアゾール類の発見のため に１９７０年以後、強力に押し進められてきた。イミダゾール誘導体中のミコナ ゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾールおよびチオコナゾー ル、および、トリアゾール誘導体中のフルコナゾールおよびフルトリアゾールは たいてい表層部および全身の真菌症の治療用の化合物として用いられている。し かしながら、これらの化合物の用途は、治療学的な失敗につながることがある。

それは、その化合物の作用スペクトル（効力範囲）があまりに限定され過ぎてい る場合、その化合物の抗菌活性がゆっくり発現し、発生されるべき抵抗株（ｒｅ ｓｉｓｔａｎｔ　５ｔｒａｉｎ）の成長を結果的に許してしまう場合、またはそ の治療が毒性現象に見舞われた場合である。

薬理学的な調査研究は、より広い作用スペクトルを有する分子の開発においては 、まだ活発であり、その研究はダラム陽性菌およびグラム陰性菌にまで広げられ 、より短期間にもっと多（の事項を解明する治療を可能にする注目すべき迅速な 真菌活性を有する分子は勿論、しばしば真菌−細菌の複合感染にも対応できるも のである。

（以下余白） 発明の開示 本発明の主目的は、上記に示した特徴および特性を有する新規の化合物を提供す ることにある。

この目的は、次の一般式 （式中、ＸおよびＸ′は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、 ニトロ基またはアミノ基を表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アリール基、ア リールアルキル基またはシクロアルキルメチル基を表す。）で示されるビロール 誘導体からなる化合物で達成される。

本発明の化合物の幾つかは、特別に調製され、その主な物理的および化学的な特 徴は第１表および第２表ＩＨ−ピロールの一般式は第１表の下側に示す。第１表 中のＸ、Ｒ，Ｘ’は官能基を示す。また第１表中のＲのうちＡは第１表の下欄に 示す。

第１表 １３−アリール−４（α−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ベンジル１−１− 置換ＩＨ−ビロール本発明の他の目的は、上記に規定した本発明の化合物の調製 方法を提供することにある。この方法は、次の（ａ）〜（ｄ）のステップによっ て特徴付けられている（ａ）有機溶媒中、あるいは有機混合溶媒、好ましくはジ メチルスルフォキサイドとエチルエーテルの混合溶媒中、室温下で３−（４−フ ェニル置換）−１−フェニル−２−プロペン−１−オンとトシルメチルイソシア ナイドとを反応させるステップ；（ｂ）　８０℃と１５０℃との間の温度で有機 溶媒中において、上記（ａ）ステップで得られた４−ベンゾイル−３（４′−フ ェニル置換）−１−メチル−ＩＨ−ビロールをメチル化試薬でメチル化して、ベ ンゾイル−３（４’−フェニル置換）−１−メチル−ＩＨ−ビロールヲ導キ、好 ましくは上記溶媒がジメチルホルムアミドであるステップ； （ｃ）有機溶媒中で上記（ｂ）ステップで得られた化合物をアルカリ水素化物で 還元して、３−（４−フェニル置換）−４−［（１−ヒドロキシ）−ベンジルコ −１−メチルーＩＨ−ビロールを得、好ましくは上記有機溶媒がテトラヒドロフ ラン無水物であるステップ：および （ｄ）有機溶媒、好ましくはアセトニトリル中、室温下で上記ステップで得られ た化合物に１，１′−カルボニルジイミダゾールを反応させ、所望の最終化合物 を回収するステップ。

・　ここで、注意すべきは、上記の定義および次の実施例から明らかであるよう に、上記数ステップに用いられる溶媒が特異的であるという点である。これは、 上記の反応物が通常の溶媒に対して難溶の化合物であるという理由による。

次に、本発明の詳細な説明する。次なる実施例では、第１表および第２表中にＲ ＤＳ１２５で示された化合物の調製方法を詳細に説明する。勿論、本実施例は、 その効果を示すだけであって発明を限定するものではない。

（以下余白） ＴＯ５ＭＩＣ＝ＴＯｓｙｌＣＨ，２−Ｎ÷Ｃ（ＲＤＳ　１２５）発明を実施する ための最良の形態 実施例１ ３−（４’−クロロフェニル）−４−［α−（１−イミダゾール−１−イル）ベ ンジルコ−１−メチルーＩＨ−ビロール：　（ＲＤＳ１２５）の調製（ａ）４− ベンゾイル−３−（４−クロロフェニル）−ＬＨ−ビロールの合成 窒素気流下に保持され、ｌｏｏｍｌの無水エチルエーテル中にＮａＨ（パラフィ ン中に８０％含有）　（３，９７ｇ；０．１６５モル）を加えて得た懸濁液に、 無水エチルエーテル（３００ｍｌ）で希釈された無水ジメチルスルホキシド（１ ７０ｍｌ）中に３−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−２−プロペン−１ −オン（１８，１１ｇ；　０．０７５モル）とトシルメチルイソシアナイド（以 下、ＴＯＳＭＩＣと略称する）　（１４，６０ｇ　；　０．０７５モル）を加え た溶液を滴下して加える。その添加が完了したら、その混合物を室温で３時間撹 拌し続ける。その混合物を水で希釈した後、沈殿物を濾過し、無水エタノールで 洗浄し、最後に石油エーテルで洗浄する。次いで、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムア ミドおよび水の混液（融点：２３２〜２３５℃）から結晶化して１０．４０ｇ　 （収率４９．４％）の４−ベンゾイル−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ビ ロールを得る。この第１の中間化合物の化学特性を以下に示す。

ＩＲ（試料調製はヌジョール法による）　：　３１４０ｃｍ−’（ＮＨ）、　１ ６０５ｃｍ−’（ＧＯ））’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＦ−０７）　：　７．２３−７． ７０（ｍ、　９Ｈ，ビロールプロトンおよび７ベンゼンプロトン）　、　７．８ ０および８．００（ｍ、　２Ｈ，２ベンゼンプロトン）　、　１１．８２ｐｐｍ 　（ブロードｓ、　ＩＨ，ＮＨ） Ｃ１ｔＨ＋１ＣＩＮＯに関する元素分析：計算値、　Ｃ＝７２．４７　、　Ｈ＝ ４．９７．　Ｎ＝４．９７゜Ｃ１＝　１２．５９、 検出値、　Ｃ＝７２．６１　、　Ｈ＝４．３０．　Ｎ＝５．０７゜Ｃ１＝　１２ ．４３ （ｂ）４−ベンゾイル−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−ＩＨ−ビロ ールの合成 無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に４−ベンゾイル−３−（４−クロロ フェニル）−１Ｈ−ビロール（３，５０ｇ、　０．００１２モル）を加えて得た 懸濁液に、ヨウ化メチル（１２，６６ｇ、　０．０８９モル）および炭酸カリウ ム無水物（３，４３ｇ；　０．０２５モル）を追加する。これにより得た混合物 を９０℃で１６時間撹拌し続けた後、水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３ Ｘ　１００ｍ１）で抽出する。各抽出物を合わせた複合有機抽出物を塩化ナトリ ウム飽和溶液（３Ｘ　１００ｍ１）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥 させ、その溶媒を減圧下で除去する。残渣について、その残渣をクロロホルムで 溶出することによってアルミナ上で色相分析し、その残渣から３．３９ｇ（収率 ９２．４％）のベンゾイル−３−（４’−クロロフェニル）−１−メチル−ＩＨ −ビロールを得る。この第２の中間化合物の化学特性を以下に示す。

ベンゼン／シクロヘキサンからの融点測定値：１２６〜１２９℃ ＩＲ（試料調製はヌジョール法による）　：　１６３０ｃｍ−’（ＣＯ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　３．６５（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、　６．７ ２　（ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ、ＩＨ、ビロールプロトン）　、　７．０３　（ｄ 、　Ｊ＝２．２Ｈｚ、　ＬＨ、ビロールプロトン）　、　７．１６−７．５７（ ｍ。

ＩＨ，ベンゼンプロトン）　、　７．７３−７．９３ｐｐｍ（ｍ、　２Ｈ、ベン ゼンプロトン） Ｃ，、Ｈ，４ＣＩＮＯに関する元素分析：計算値、　Ｃ＝７３．０９　、　Ｈ＝ ４．７７、　Ｎ＝４．７４゜Ｃ１＝　１１．９９、 検出値、　Ｃ＝７３．３０　、　Ｈ＝４．７８．　Ｎ＝４．８７゜Ｃ１＝　１１ ．９０ （ｃ）３−（４−クロロフェニル）−４−［α−（１−ヒドロキシ）ベンジル］ −１−メチルーＩＨ−ピロールの合成 無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中に４−ベンゾイル−３−（４−クロロフ ェニル）−１−メチル−ＩＨ−ビロール（２，８９ｇ；　０．０１０モル）を加 えて得た溶液を、０℃に冷却した７０ｍ１の無水テトラヒドロフラン中に水素化 アルミニウムリチウム（０，５３ｇ　；　０．０１４モル）を加えて得た懸濁液 に注意深く加える。この混合物を室温で１．５時間撹拌し続け、過剰の水素化物 を氷冷して除去し、溶液を濾過し小容量に濃縮する。その残渣をクロロホルムで 溶かし、その有機溶液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウ ム上で乾燥させ、次いで減圧下で溶媒を除去して、２．８９ｇ（収率１００％） の３−（４−クロロフェニル）−４−［α−（１−ヒドロキシ）−ベンジルコ− １−メチルーＩＨ−ビロールを得る。この第３の中間化合物の化学特性を以下に 示す。

シクロヘキサンからの融点測定値＝１０８〜１０９℃ＩＲ（試料調製はヌジョー ル法による）　：　３２７０ｃｍ−’（ＯＨ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　２．１２　（ブロード　ｓ、　ＩＨ，ＤＨ） 　＋３．５３（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、　５．８２（ｓ、　ＬＨ，ＣＨ）　、　 ６．２５および６．７０（２ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ、　２Ｈ、ビロールプロトン ）　、　６．９０−７．６５（ｍ、　９Ｈ，ベンゼンプロトン）Ｃ＋　ａＨ＋　 ５ｃＩＮｏに関する元素分析：計算値、　Ｃ＝７２．６０　、　Ｈ＝５．４２． 　Ｎ＝４．７０゜ＣＩ＝　１１．９１、 検出値、　Ｃ＝７２．８０　、　Ｈ＝５．２４．　Ｎ＝４．４５゜ＣＩ＝　１１ ．９８ （ｄ）３−（４−クロロフェニル）−４［α−（１−イミダゾール−１−イル） ベンジルコ−１−メチル−ＩＨ−とロールの合成 無水アセトニトリル（１３０ｍｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール （２，５０ｇ、　０．０１５モル）中に３−（４−クロロフェニル）−４−［α −（１−ヒドロキシ］−ベンジル］−１−メチル−ＩＨ−ビロール（２，２９ｇ 　、　０．００８モル）を室温で１６時間撹拌し続ける。

さらに、１．１′−カルボニルジイミダゾール（２，５０ｇ）を加え、その混合 物を室温でさらに３時間撹拌する。

室温で溶媒を除去した後、その残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で溶かし、塩化 ナトリウム飽和溶液（３×１００ｍ１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ る。減圧下で溶媒を蒸発させて２．７８ｇ（収率１００％）の３−（４−クロロ フェニル）−４−［α−（１−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−１−メチ ルー１Ｈ−ピロールを得る。この最終産物の化学特性を以下に示す。

ベンゼンからの融点測定値：１５７〜１５９℃’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　： 　３．５８（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、　６．１５　（ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ、　 ＩＨ、ビロールプロトン）　、　６．３７　（ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ　、　ＬＨ ，ビロールプロトン）　、　６．８８−７．４５（ｍ。

１１Ｈ、９ベンゼンプロトンおよび２イミダゾールプロトン）　、　７．５０（ ｍ、　ＬＨ，イミダゾールプロトン）Ｃｘ＋Ｈ＋ａＣＩＮｓに関する元素分析： 計算値、　Ｃ＝７２．５１　、　Ｈ＝５．２２．　Ｎ＝１２．０８　。

Ｃ１＝　１０．１９、 検出値；　Ｃ＝７２．３３　、　Ｈ＝５．４４．　Ｎ＝１１．９０　。

Ｃ１＝　１０．０８ 置換体ｘ、ｘ’およびＲの相違に依存する適当な変化を除いて、上記と同様の方 法により、本発明に係る他の化合物を得た。その特性は第１表および第２表に示 されている。

本発明に係る数種の化合物について、薬理学的および毒性学的な試験を行った。

（抗菌活性） 抗菌活性試験に関し、被験対象の各化合物および比較対象としての２つの抗菌物 質（硝酸エコナゾールおよび硝酸ミコナゾール）をそれぞれジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、５ｍｇ１０＋１の濃度の溶液とし、その後、培養基 中で所望の濃度となるように調整した。

菌類との試験では、次のような培地を用いた。

ａ）サブロー培地（ｐＨ＝５．６．　ＢＢＬ）　、数種の試験では、そのサブロ ー培地に血清を０．２％、０．５％、１％および５％の濃度で追加した。また、 数種の試験では、サブロー培地をｐＨ４，５と７．０との間で用いた。培地は、 ０．ＩＮのＨＣＩまたは０．　ＩＮのＮａＯＨによって所望のｐＨに調整された 。

ｂ）　イーグル（Ｅａｇｌｅ）氏の最少必須培地（ＭＥＭ）　（ｐＨ＝５．６） Ｃ）酵母窒素ベース（Ｙｅａｓｔ　Ｎｉｔｏｇｅｎ　Ｂａ５ｅ、ＹＮＢ）（Ｄｉ ｆｃｏ社、　ｐＨ＝６．０） ダラム陽性菌との試験では、ミューラーヒントン培地（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎ ｔｏｎ　ｍｅｄｉｕｍ；　ＢＢＬ）　（ｐＨ＝　７．２）を用いた。

試験に用いられたカンジダ　アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ ）の８０株はその一部を生物材料に、および収集株に源を発している。サブロー 培地中で３７℃、１８時間培養した培養物から接種物（３３μｌ）を得た。サブ ロー培地における培養物の初期濃度は、カールツアイス社製（ＯＤ５４０）分光 光度計により２０Ｘ１６ｃｅｌｌ／ｍｌであり、生理溶液で希釈して最終的には ３×１０ｃｅｌｌ／ｍｌとした。

生物材料から新鮮な状態で単離されたストレプトコッカス　フエー力リス（Ｓｔ ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）の２０株について行った試験では 、３７℃、１８時間、ミューラーヒントン培地（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ 　ｍｅｄｉｕｍ、　ＭＨ）で培養し、生理溶液で希釈し、最終濃度１０’ｃｅｌ ｌ／ｍｌに調整した培養物から接種物（３３μｍ）を得た。上記実験は、抗菌剤 の希釈量を含む０．２ｍｌの培地が注入されたマイクロタイター内において行わ れた。

その接種物（３３μｌ）は３　Ｘ　１０”ｃｅｌｌ／ｍｌを含んでいた。最低阻 害濃度（ＭＩＣ）は３７℃で４８時間のインキュベート後に決定した。菌類に対 する試験は、サブロー培地中、ＹＮＢ、ＭＥＭ中で行われ、細菌に対する試験は ＭＨ中で行われた。ＭＩＣの他に、最小細胞破壊作用（ｍｉｎｉｍｕｍ　ｃｙｔ ｏｃｉｄｅ　ａｃｔｉｏｎ）は抗菌化合物なしの液体培地中に植菌した二次培養 物上でコントロールし、３７℃で４８時間のインキュベート後に調べて評価した 。上記微生物学的な試験の結果を第３表および第４表に示す。

（以下余白） 第３表 異なるタイプの菌類に対する抗菌性ビロール化合物の最低阻害濃度化合物　ＣＡ 　ＭＣＭＧ　ＴＲＴＭ　ＥＦ記号：　ＣＡ＝カンジダ　アルビカンス（Ｃａｎｄ ｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）ＭＣ＝ミクロスポラム　力ニス（Ｍｊｃｒｏｓｐｏ ｒｕｍ　ｃａｎｉｓ）ＭＯ−ミクロスポラム　ジブセウム（Ｍｉｃｒｏｔｐｏｎ ＋ｍ　ｇｙｐｓｅｕｍ）１＝トリコフイトン　ルブラムσ＋１ｃｈｏｐｈｙｔｏ ｎ　ｒｕｂｒｕｍ）ＴＭ＝　トリコフィトン　メンタグロフィテスσｒｉｃｈｏ ｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）日−エピデルモフィトン　フロ コツサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）第４表 異なるタイプの細菌類に対する抗菌性ビロール化合物の最低阻害濃度（ＬＪＧ／ ＭＬ）Ｓ、ｆ、・ストレプトマイセス　フェー力リスＳ、α、：　ストレプトマ イセス　アウレウス本発明に係るビロール誘導体は、菌類および病原性細菌から 誘導される病気の治療に有益な薬理学的な組成物用の活性成分として用いられる べきである。

上記の薬理学的組成物は、クリーム、ポマード、ローション、ジェル、軟膏、パ ウダー、液状溶液、カプセル、オブラートのような局所的な適用に有益な形態で あっても、また瞳側および全身用に有益な形態であってもよい。後者は、錠剤、 カプセル、顆粒などの経口投与用の形態および非経口投与用の形態を意味する。

これらの形態は、本発明に係る化合物が可溶性であるという事実によって可能と 考えられる。

本発明に従う上記薬理学的組成物の調製に関し、標準的な薬理学的な技術が、従 来の賦形剤および補形剤と共に用いられる。

上記薬理学的組成物の１回の投薬量に関し、その投薬量は局所的な適用では通常 ０．５〜２％の範囲で変わり、治療されるべき病気のタイプに依存しても変わる 。

産業上の利用可能性 本発明の薬理学的組成物は、病原性微生物などにより引き起こされる病気の治療 に有効に利用されつるものである。

国際調査報告

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＸ′は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、 ニトロ基またはアミノ基を表し、Ｒは、水素原子、アルキル基、アリール基、ア リールアルキル基またはシクロアルキルメチル基を表す。）で示されるピロール 誘導体。
2. ２．３−（４−クロロフェニル）−４−［α−（１−イミダゾール−１−イル） ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ピロールであると化学的に規定されたことを特 徴とする請求の範囲第１項記載のピロール誘導体。
3. ３．３−（４−メチルフェニル）−４−［α−（１−イミダゾール−１−イル） ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ピロールであると化学的に規定されたことを特 徴とする請求の範囲第１項記載のピロール誘導体。
4. ４．請求の範囲第１項記載のピロール誘導体の製造方法において、 （ａ）室温下、有機溶媒中または混合有機溶媒中で３−（４−フェニル置換）− １−フェニル−２−プロペン−１−オンとトシルメチルイソシアナイドとを反応 させる工程と、 （ｂ）有機溶媒中、８０℃と１５０℃との間の温度で、上記工程で結果として得 られた４−ベンゾイル−３（４′−フェニル置換）−１Ｈ−ピロールをメチル化 剤でメチル化してベンゾイル−３（４′−フェニル置換）−１−メチル−１Ｈ− ピロールに導く工程と、（ｃ）上記工程で得られた化合物を有機溶媒中でアルカ リ水素化物で還元して３−（４−フェニル置換）−４−［（１−ヒドロキシ）− ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ピロールを与える工程と、 （ｄ）上記工程で得られた化合物と１，１′−カルボニルジイミダゾールとを有 機溶媒中、室温で反応させ、所望の最終化合物を回収する工程とを含むこよを特 徴とするピロール誘導体の製造方法。
5. ５．前記工程（ａ）はジメチルスルホキシドとエチルエーテルとの混合溶媒中で 行われることを特徴とする請求の範囲第４項記載の製造方法。
6. ６．前記工程（ｂ）のメチル化剤はヨウ化メチルであることを特徴とする請求の 範囲第４項記載の製造方法。
7. ７．前記工程（ｂ）は８０℃と１５０℃との間の温度で行われることを特徴とす る請求の範囲第４項記載の製造方法。
8. ８．前記工程（ｂ）は９０℃で行われることを特徴とする請求の範囲第７項記載 の製造方法。
9. ９．前記工程（ｂ）はジメチルホルムアミド中で行われることを特徴とする請求 の範囲第４項記載の製造方法。
10. １０．前記工程（ｃ）において用いられる前記アルカリ水素化物はリチウム・ア ルミニウム水素化物であることを特徴とする請求の範囲第４項記載の製造方法。
11. １１．前記工程（ｃ）は反応溶媒としての無水テトラヒドロフラン中で行われる ことを特徴とする請求の範囲第４項記載の製造方法。
12. １２．前記工程（ｄ）は反応溶媒としてのアセトニトリル中で行われることを特 徴とする請求の範囲第４項記載の製造方法。
13. １３．活性成分として請求の範囲第１項に従うピロール誘導体を、従来の賦形剤 および補形剤と共に含むことを特徴とする病原性菌および細菌から誘導された疾 病の治療における全身用または局所用の薬理学的組成物。
14. １４．前記ピロール誘導体は請求の範囲第２項の誘導体であることを特徴とする 請求の範囲第１３項記載の薬理学的組成物。
15. １５．前記ピロール誘導体は請求の範囲第３項の誘導体であることを特徴とする 請求の範囲第１３項記載の薬理学的組成物。