CH683823A5 - Eine topische, Allylamin-enthaltende, Formulierung. - Google Patents

Eine topische, Allylamin-enthaltende, Formulierung. Download PDF

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CH683823A5
CH683823A5 CH1564/92A CH156492A CH683823A5 CH 683823 A5 CH683823 A5 CH 683823A5 CH 1564/92 A CH1564/92 A CH 1564/92A CH 156492 A CH156492 A CH 156492A CH 683823 A5 CH683823 A5 CH 683823A5
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Description

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Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft topische, pharamzeutische Mittel, wie Lösungen, Gele, Flüssiggele, Emulsionsgele und Lotionen, welche ein Allylamin als pharmakologisch wirksamen Aktivstoff enthalten.
Die vorliegende Erfindung stellt ein topisches pharmazeutisches Mittel bereit, welches als aktiven Wirkstoff eine Verbindung der Formel I
in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, Wasser, ein niederes Alkanol, und i) ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel oder ii) ein oberflächenaktives Mittel und eine Ölphase enthält.
Die erfindungsgemässen Mittel sind beispielsweise Lösungen, Emulsionsgele und Lotionen, welche flüssig oder viskos sind.
Gemäss einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines topischen pharmazeutischen Mittels bereitgestellt, das darin besteht, dass die Verbindung der obigen Formel I zusammen mit Wasser, einem niederen Alkanol, und i) einem nicht-ionischen oberflächenaktives Mittel oder ii) einem oberflächenaktiven Mittel und einer Òlphase, aufgearbeitet wird und weitere geeignete Arzneimittelträgerstoffe zugesetzt werden.
Gemäss vorliegender Erfindung werden als Beispiele für topische Lösungen angesehen: die Lösungen selber oder Sprühflüssigkeiten oder Gele oder Flüssiggele.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemässen Mittel Wasser, beispielsweise in Konzentrationen von zum Beispiel 50% bis 85%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mittel.
Die Verbindung der Formel I kann beispielsweise in Form der freien Basen oder in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen. Dieses Säureadditionssalz kann aus der freien Base in üblicher Weise hergestellt werden. Ebenso erhält man die freie Base aus dem Säureadditionssalz in üblicher Weise. Beispiele für Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I sind das Hydrochlorid, das Lactat und das Ascorbat.
Die Verbindung der Formel I ist beispielsweise aus der BE-PS 853 976 und der EP-A 24 587 bekannt. Sie gehört zu der Klasse der Allylamin-Antimykotika. Sie hat den generischen Namen Terbinafin und ist im Handel unter der Handlungsbezeichnung LAMISIL erhältlich. Während Terbinafin sowohl bei topischer als auch oraler Anwendung hochaktiv ist, haben wir gefunden, dass die einzige topische Formulierung für eine breite Anwendung, eine Creme in der der Wirkstoff in der organischen Phase gelöst ist, nur teilweise die Patientenbedürfnisse befriedigt, da sie nur für ausgewählte Krankheitsstadien und Hauttypen gut geeignet ist. Die topische Formulierung in Form des erfindungsgemässen Mittels ist in hohem Masse erwünscht, weil sie im Vergleich zu klassischen Formulierungen, wie einer Creme, verschiedene Vorteile, zum Beispiel verbesserte Gebrauchseigenschaften bietet, beispielsweise:
- schnellere und vollständigere Abgabe des Wirkstoffes an die Haut aus dem Trägermaterial und deshalb höhere Wirksamkeit;
- Abwesenheit einer Fettigkeit und kein schmieriger Rückstand nach der Anwendung und daher verbesserte Angepasstheit der Anwendung auf behaarter Haut;
- verbesserte Verteilbarkeit auf der Haut und damit grössere Annehmlichkeit bei der Anwendung auf grösseren Hautteilen; und
- Auftreten eines kühlenden Effekts auf der Haut und deshalb verbesserte Annehmlichkeit für die Anwendung auf seborrhoischer Haut.
Die Herstellung der topischen Lösungen mit den oben erwähnten verbesserten Eigenschaften ist aber dann besonders schwierig, wenn die Verbindung der Formel I verwendet werden soll, weil dieser Wirkstoff in wässrigen Lösungen eine geringere Löslichkeit besitzt und weil der Wirkstoff dazu neigt, mit anionischen Arzneihilfsmitteln Wechselwirkungen einzugehen. Auch wenn der Wirkstoff der Formel I in Form seines Säureadditionssalzes verwendet wird, neigt die Verbindung der Formel I dazu, aus dem Medium als freie Base in Form von Tröpfchen oder auch in kristalliner Form ausgeschieden zu werden, denn wir haben festgestellt, dass die freie Base in Wasser weniger löslich ist als die entsprechenden Säureadditionssalze. Weil die Löslichkeit des Wirkstoffes aber in einem wässrigen System erhöht sein kann, ist es wünschenswert und gleichzeitig eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, das Säureadditionssalz zu verwenden. In jedem Fall stellt das Ausfallen der freien Base aus dem in den erfindungsgemässen Mitteln vorliegenden Gleichgewicht ein ernsthaftes Problem im Hinblick auf die Reproduzierbarkeit des pharmakologischen Effekts und auf die Lagerstabilität eines solchen Produkts dar.
Die obigen Schwierigkeiten werden verstärkt, wenn man versucht, einphasige Formulierungen wie
.C(CH3>3
I
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Flüssiggele und Gele herzustellen, welche in der gleichen Phase eine Kombination der Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder des Salzes mit einem klassischen Carbomer-Verdickungsmittel (Polyacrylsäure-Derivat) enthalten. Die Carbomer-Verdickungsmittel sind typische Arzneimittelhilfsstoffe für Gele. Wir haben festgestellt, dass eine Wechselwirkung dieser Komponenten besteht, die zu einem unlöslichen Komplex oder zur Kristallisation der Base führen. Es besteht daher ein Bedürfnis nach verbesserten topischen Formen, beispielsweise Flüssiggelen und Gelen.
Wie oben angesprochen, kann dieses Problem gemäss einem Aspekt der vorliegenden Erfindung umgangen werden, indem man ein Emulsionssystem formuliert, worin die freie Base in der öligen Phase gelöst ist. Dennoch kann dieses System für bestimmte Hauttypen und Krankheitsstadien nicht geeignet sein, weil in vielen Situationen eine Formulierung bevorzugt wird, die im Wesentlichen frei von fettenden Materialien, wie Fettsäuren, Fettsäureestern und Fettalkoholen wie beispielsweise Polyethy-lenglykolstearaten oder -palmitaten, Cetyl-stearaten oder -palmitaten, Stearyl- oder Cetylalkohol ist. Auch eine klare Lösung als verbesserte topische Formulierung ist sehr wünschenswert. Es besteht also ein Bedürfnis nach solchen verbesserten Formen, die auf Wasser basieren und keine Öle oder Fette enthalten und worin die im Gleichgewicht befindliche freie Base in Lösung bleibt.
Gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung wurde jetzt gefunden, dass das Ausfallen der freien Base aus wässrigen Lösungen vermieden werden kann, indem den topischen Lösungen beispielsweise ein geeignetes lösungsvermittelndes Mittel zugesetzt wird, das nicht-ionisch ist. Beispielsweise ist dann kein anionisches Tensid anwesend. Diese Mittel sollten vorzugsweise wasserlösliche oder mit Wasser mischbare Tenside sein, welche mit dem Wirkstoff und den übrigen Arzneihilfsstoffen kompatibel sind. Ausserdem sollten diese Substanzen von der Haut gut vertragen werden.
Eine weitere wünschenswerte Eigenschaft der hierin gemeinten Lösungsvermittlern ist ein penetrati-onsverstärkender Effekt für die Wirksubstanz, ohne dabei irgendeine Reizung der Haut zu bewirken.
Beispiele für geeignete lösungsvermitteinde Substanzen in topischen Lösungen sind: a) Reaktionsprodukte von natürlichem oder hydriertem Rhizinusöl und Ethylenoxid. Solche Produkte werden in bekannter Weise erhalten, beispielsweise durch Reaktion eines natürlichen oder hydrierten Rhizinusöls mit Ethylenoxid, zum Beispiel in einem molaren Verhältnis von ungefähr 1:35 bis ungefähr 1:60, wobei gewünschtenfalls die Polyethylenglykolkomponente aus dem Produkt entfernt werden kann. Solche Herstellungsverfahren werden beispielsweise in DOS 1 182 388 und 1 518 819 beschrieben. Besonders geeignet sind verschiedene Tenside, welche unter dem Handelsnamen Cremophor erhältlich sind. Besonders geignet sind die folgenden Produkte:
- Cremophor RH 40 mit einer Verseifungszahl von ungefähr 50-60, einer Säurezahl < 1, einer Jodzahl < 1, einem Wassergehalt (Fischer) < 2%, einem nD60 von ungefähr 1,453-1,457 und einem HLB-Wert von ungefähr 14-16;
- Cremophor RH 60 mit einer Verseifungszahl von ungefähr 40-50, einer Säurezahl < 1, einer Jodzahl < 1, einem Wassergehalt (Fischer) von 4,5-5,5%, einem no25 von ungefähr 1,453-1,457 und einem HLB-Wert von ungefähr 15-17; und
- Cremophor EL mit einem Molekulargewicht (Dampfosmometrie) von ungefähr 1630, einer Verseifungszahl von ungefähr 65-70, einer Säurezahl von ungefähr 2, einer Jodzahl von ungefähr 28-32 und einem np25 von ungefähr 1,471.
Für die Verwendung in dieser Klasse eignen sich ebenfalls die verschiedenen Tenside, welche unter dem Handelsnamen Nikkol, beispielweise Nikkol HCO-60 erhältlich sind. Nikkol HCO-60 ist ein Reaktionsprodukt zwischen hydriertem Rhizinusöl und Ethylenoxid, welches die folgenden Kennzahlen hat: Säurezahl von 0,3; Verseifungszahl von 47,4; Hydroxy-Wert von 42,5; pH (5%) von 4,6; Farbe APHA=40; Schmelzpunkt von 36,0°C; Gefrierpunkt von 32,4°C; HgO-Gehalt {%, KF) = 0,03;
b) Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester oder Polysorbate, beispielsweise des bekannten und unter den Handelsnamen Tween (Fiedler £, S. 1300-1304) und Armotan (Fiedler 1, S. 172) erhältlichen Typs einschliesslich der Produkte
Tween 20 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat];
Tween 40 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat];
Tween 60 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat];
Tween 65 [Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat];
Tween 80 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat];
Tween 85 [Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat];
Tween 21 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat];
Tween 61 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonostearat]; und Tween 81 [Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat];
c) Polyoxyethylenfettsäureester, beispielsweise Polyoxyethylenstearylsäureester des bekannten Typs, wie sie erhältlich sind unter dem Handelsnamen Myrj (Fiedler 2, S. 834-835) und auch Polyoxyethylenfettsäureester, die bekannt und im Handel erhältlich sind unter dem Handelsnamen Cetiol HE (Fiedler 1, S. 283-284);
d) Polyoxyethylen-polyoxypropylen Copolymere, beispielsweise des bekannten und unter der Handelsbezeichnung Pluronic und Emkalyx (Fiedler, 2, S. 956-958) erhältlichen Typs;
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e) Polyoxyethylenfettalkoholether, beispielsweise Polyoxyethylenstearylether, -oleylether oder -cety-lether, beispielsweise des unter dem Handelsnamen Brij (Fiedler 1, S. 222-224), zum Beispiel Brij 78 und 96, bekannten Typs und Cetromacrogol 1000 (Fiedler 1, S. 284).
Die bevorzugten lösungsvermittelnden Substanzen sind die unter a), b), c) und e) genannten, insbesondere Cetomacrogol 1000, Cremophor RH 40 und Tween 20. Besonders bevorzugt ist Cetomacrogol 1000.
Die Verbindung der Formel I und der lösungsvermittelnde Hilfsstoff sind vorzugsweise in dem erfindungsgemässen Mittel, welches eine topische Lösung darstellt, im Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:0,5 bis 1:15, vorzugsweise von ungefähr 1:1 bis 1:10 vorhanden. Der Anteil der Verbindung der Formel I beträgt zwischen ungefähr 0,1% bis ungefähr 5%, vorzugsweise von ungefähr 0,5% bis ungefähr 2% des Gesamtgewichtes des erfindungsgemässen Mittels.
In ihrer einfachsten Form enthalten die topischen erfindungsgemässen Lösungen nur den Wirkstoff, das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, Wasser und das niederalkanolische Lösungsmittel. Gemäss vorliegender Erfindung sind niederalkanolische Lösungsmittel physiologisch verträgliche C1-C4 Alkohole, beispielsweise Isopropanol oder vorzugsweise Ethanol. Auf der Basis des Gewichts kann die Konzentration des Alkanols im Mittel beispielsweise von ungefähr 5% bis ungefähr 90%, beispielsweise von ungefähr 5% bis ungefähr 35% betragen. Eine typische Konzentration für ein flüssiges Mittel ist zwischen ungefähr 25% bis ungefähr 45%, beispielsweise von 25% bis 35%, und für ein viskoses Mittel, beispielsweise ein Gel, von ungefähr 5% bis ungefähr 15%, zum Beispiel 10%.
Die Lösungen können in herkömmliche Glasflaschen mit einer Tropfvorrichtung oder verbesserte Vorrichtungen, beispielsweise Kunststoffflaschen oder Kunststoffflaschen mit einer Sprühvorrichtung abgefüllt werden.
Weil verdickte Lösungen leichter angewendet werden können, kann beispielsweise ein Flüssiggel oder ein transparentes Gel wünschenswert sein. Solche Formen sind erhältlich, indem man zu den obigen beschriebenen Lösungen herkömmliche Verdickungsmittel zufügt. Geeignete Verdickungsmittel sind beispielsweise:
- Polymethylacrylate, beispielsweise vom unter der Handelbezeichnung Eudispert (Fiedler 1, S. 485-486) bekannten und erhältlichen Typ;
- Cellulose-Derivate einschliesslich beispielsweise Ethyl-, Propyl-, Methyl-, und Hydroxypropylmethyl-cellulosen;
- Polyvinyl-Harze, beispielsweise einschliesslich der Polyvinylalkohole und Polyvinyl-pyrrolidone, sowie andere polymere Materialien, einschliesslich Gelantine, Alginate, Pectine, Traganth, Gummi arabicum und Xanthangummi;
- Materialien wie Silicagel, Bentonit und Magnesium-Aluminiumsilikat.
Wenn diese Bestandteile vorhanden sind, dann sind sie in geeigneter Menge bis zu 20% bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels vorhanden. Besonders vorteilhaft ist eine Menge von ungefähr 0,5% bis ungefähr 15%, vorzugsweise von ungefähr 1,0% bis ungefähr 3% bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen in Form von topischen Lösungen können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form des Säureadditionssalzes zusammen mit der lösungsvermittelnden Substanz in einem geeigneten Trägermaterial löst und weitere geeignete Arzneihilfsstoffe zufügt. Wenn eine verdickte Lösung oder ein Gel gewünscht ist, wird das Verdickungsmittel in üblicher Weise dem System zugefügt. Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren wird in üblicher Weise durchgeführt.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden stabile Emulsionsgele und Lotionen bereitgestellt. Wenn für die Abgabe der Verbindung der Formel I an die Haut ein Emulsionsgel oder eine Lotion auf der Basis eines Carbomer-Verdickungsmittels erforderlich ist, treten im Prinzip die gleichen Probleme bezüglich der Wechselwirkung der freien Base mit dem anionischen Polymer auf, wie bei den obigen wässrigen Lösungen. Es wurde jetzt gefunden, dass diese Wechselwirkungen vermieden und stabile Emulsionsgele und Lotionen erhalten werden können, wenn man eine ölige Phase, wie Isopropylmyri-stat zur Verbindung der Formel I, vorzugsweise in Form der freien Base, und dem Carbomer zufügt. Man erhält so stabile Emulsionsgele und Lotionen, die alle die vorteilhaften Eigenschaften eines Gels haben und die Wechselwirkung des Wirkstoffs mit dem Carbomer vermeiden.
In den erfindungsgemässen Emulsionsgelen und Lotionen sind die Verbindung der Formel I und eine Ölphase im Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:5 bis ungefähr 1:40, vorzugsweise von ungefähr 1:7 bis 1:20 vorhanden. Die Ölphase ist vorzugsweise Isopropylmyristat. Die Konzentration der Ölphase beträgt vorzugsweise 10% bezogen auf das Gesamtgewicht des Mitteis. Die Verbindung der Formel I ist in der Gesamtmischung von ungefähr 0,1% bis ungefähr 5%, vorzugsweise von ungefähr 0,5% bis 3% vorhanden. Mit Vorteil beträgt die Menge des niederen Alkanols, des Wassers und, wenn vorhanden, der Ölphase zusammen zwischen ungefähr 83 und ungefähr 96 Gewichtsprozent des Mittels. Übliche weitere Arzneimittelhilfsstoffe sind insbesondere Verdickungsmittel wie Carbomere (Polyacrylsäure-Derivate) wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter dem Handelsnamen Carbopoi (Fiedler 1, S. 206-207), beispielsweise Carbopoi 934 P oder Carbopoi 1342. Weitere Hilfsstoffe sind beispielsweise Emul-gatoren, so wie Sorbitanmonolaurat (Span 20®) und Polysorbat 20 (Tween 20®). Überraschenderweise wurde jetzt festgestellt, dass die Carbomere in Gegenwart der Verbindung der Formel I die Emulsionen
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soweit stabilisieren, dass nur wenig oder gar kein Emulgator nötig ist, um stabile Emulsionsgele und Lotionen zu erhalten. Dies gilt insbesondere, wenn das Carbomer Carbopoi 1342 ist.
Die erhaltenen Emulsionsgele und Lotionen besitzen verbesserte kosmetische Eigenschaften, wie leichtere Verteilbarkeit auf der Haut und Fehlen von Schmierigkeit. Im Hinblick auf die verkleinerte Menge oder Abwesenheit eines üblichen Emulgators besitzen sie auch verbesserte pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine bessere Verträglichkeit bei der Anwendung auf infizierter und oft entzündeter Haut. Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt darin, dass die Erscheinungsform und Viskosität der erhaltenen Formulierung beliebig verändert werden kann, indem der Anteil des Verdickungsmittels (zum Beispiel Carbomere) in der Formulierung variiert wird.
Die erfindungsgemässen Emulsionsgele und Lotionen können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel I in Form der freien Basen oder in Form des Säureadditionssalzes und weitere geeignete Hilfsstoffe in einer geeigneten Ölphase wie Isopropylmyristat löst.
Die Ölphase kann mit einer geeigneten wässrigen Phase emulgiert werden und dann in ein vorbereitetes Gelkonzentrat eingearbeitet werden, welches das Carbomer und weitere geeignete Stoffe enthält. Diese Art der Herstellung vermeidet die Wechselwirkung zwischen der Verbindung der Formel I und dem Carbomer während des Herstellungsprozesses. Vorzugsweise wird das Carbomer neutralisiert, bevor es mit der Ölphase vermischt wird.
Die Formulierungen können weitere zusätzliche Bestandteile enthalten, beispielsweise
- komplexierende Mittel, beispielsweise Ethylendiamin-Tetraacetat (Dinatriumsalz);
- Geruchsstoffe;
- Farbstoffe.
Die erfindungsgemässen Mittel können auch übliche Zusatzstoffe enthalten, um den pH-Wert auf einen für die Hautbehandlung akzeptierbaren Wert einzustellen. Dies kann erreicht werden, indem man den pH-Wert durch Zusatz einer pharmazeutisch verträglichen Base oder Säure einstellt oder indem man dem Mittel ein pharmazeutisch verträgliches Puffersystem zusetzt. Zusätzlich kann das Mittel Konservierungsstoffe und/oder Antioxidantien enthalten, beispielsweise in einer Menge von 0,05 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels. Beispiele dafür sind: Ascorbylpalmitat, Natriumpy-rosulfit, Butylhydroxyanisol (BHA), Benzylhydroxytoluol (BHT), Tocopherole, beispielsweise a-Tocopherol (Vitamin E), Benzylalkohol, Propyl- oder Methyl-p-hydroxybenzoate.
Die erfindungsgemässen Mittel sind anwendbar bei den gleichen Indikationen wie andere topische Zubereitungen, beispielsweise bei Pilzinfektionen, und in den gleichen Anwendungsmengen, wie beispielsweise duçh Standard-Klinik-Tests bestätigt wird. Typische wirksame Dosierungen sind erreicht, wenn die Konzentration des Wirkstoffs in der behandelten Haut zwischen 10 und 10 000 ng pro Quadratcentimeter liegt. Bevorzugte Konzentrationen im Hautgewebe liegen zwischen 500 und 2000 ng pro Quadratcentimeter, wie zum Beispiel durch pharmakologische Standard-Tests gezeigt werden kann. Höhere und niedrigere Dosierungen können auch wirksam sein und durch Standard-Tests vermittelt werden. Beispielsweise können wirksame Konzentrationen in der behandelten Haut erreicht werden, wenn man zum Beispiel die Verbindung der Formel I beispielsweise in Form eines 1%-igen erfindungsgemässen Mittels auf der infizierten Fläche verteilt, zum Beispiel 5 mg Wirkstoff pro Tag auf einer Hautfläche von ungefähr 100 Quadratcentimeter.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temparaturen werden in °C angegeben (R.T. = Raumtemparatur):
Beispiel 1: Topische Lösung 1% (Spray 1%)
Komponente
Menge (g/100 g)
Verbindung I als Hydrochlorid
Polyethoxy-20-cetylstearylether (z.B. Cetomacrogol 1000)
Propylenglykol
Ethanol 94%
Wasser, demineralisiert
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Beispiel 2: Gel 1%
Komponente Menge (g/100 g)
Verbindung I als Hydrochlorid 1.00 Dinatrium-Ethylendiamintetraacetat-Dihydrat (z.B. Komplexon III) 0.02
Polysorbat 20 (z.B. Tween 20) 2.0
Natriumpyrosulfit 0.02
Propylenglykol 0.70
Hydroxypropylcellulose (z.B. Klucel HF) 1.50
Ethanol 94% 35.00
Wasser, demineralisiert 59.76
Beispiel 3: Flüssiggel 1%
Komponente Menge (g/100 g)
Verbindung I als Hydrochlorid 1.00
Dinatrium-Ethylendiamintetraaletat-Dihydrat (z.B. Komplexon III) 0.02
Natriumpyrosulfit 0.02
Polyethoxy-40-Rizinusöl, hydriert (z.B. Cremophor RH40) 1.00
Hydroxypropylcellulose (z.B. Klucel GF) 2.00
Ethanol 94% 35.00
Wasser, demineralisiert 60.96
Beispiel 4: Emulsionsgel 1 %
Komponente
Menge (g/100 g)
A)
Verbindung I als freie Base
1.00
C)
Butylhydroxytoluol
0.02
I)
NaOH-Kügelchen
0.10
D)
Benzylalkohol
1.00
G)
Carbomer 934 (z.B. Carbopoi 934 P)
1.00
E)
Sorbitanmonolaurat (z.B. Span 20)
1.00
F)
Polysorbat 20 (z.B. Tween 20)
5.00
H)
Ethanol 94%
10.00
B)
Isopropylmyristat
10.00
Wasser, demineralisiert
70.88
Aus den oben angegebenen Bestandteilen erhält man ein pharmazeutisch annehmbares Emulsionsgel, wenn das Herstellungsverfahren gemäss den folgenden Schritten durchgeführt wird:
I. A, B, C, D, E und F werden unter leichtem Erwärmen miteinander vermischt, bis sich alle festen Teilchen gelöst haben;
II. in einem geeigneten Rührkessel oder Reaktor, der ein Rührer und einen Homogenisator enthält, wird ungefähr die Hälfte des erforderlichen Wassers auf 60-70° erwärmt;
III. I wird langsam unter Rühren und Homogenisieren II zugefügt, bis man eine homogene Emulsion mit einer geeigneten Tröpfchengrösse erhält. Diese konzentrierte Emulsion wird dann auf R.T. abgekühlt;
IV. in einem weiteren Rührkessel wird die Carbomer-Gelgrundlage hergestellt, indem man das Carbomer in H und der zweiten Hälfte des Wassers auflöst und mit I neutralisiert;
V. die Basisemulsion III wird zur Gelgrundlage zugesetzt und die Gesamtmenge wird bei R.T. gerührt, bis man ein homogenes Emulsionsgel erhält.
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45
50
55
60
65
CH 683 823 A5
Beispiel 5: Emulsionsgel 1%
Komponente
Menge (g/100 g)
A)
Verbindung I als freie Base
1.00
C)
Butylhydroxytoluol
0.02
D
NaOH-Kügelchen
0.10
D)
Benzylalkohol
0.50
G)
Carbomer 934 (z.B. Carbopoi 934 P)
1.00
E)
Sorbitanmonolaurat (z.B. Span 20)
1.00
F)
Polysorbat 20 (z.B. Tween 20)
5.00
H)
Ethanol 94%
10.00
B)
Isopropylmyristat
10.00
Wasser, demineralisiert
71.33
Aus den oben angegebenen Bestandteilen erhält man ein pharmazeutisch annehmbares Emulsionsgel, wenn das Herstellungsverfahren gemäss den folgenden Schritten durchgeführt wird:
I. A, B, C, D, E und F werden unter leichtem Erwärmen miteinander vermischt, bis sich alle festen Teilchen gelöst haben;
II. in einem geeigneten Rührkessel oder Reaktor, der ein Rührer und einen Homogenisator enthält, wird ungefähr die Hälfte des erforderlichen Wassers auf 60-70° erwärmt;
III. I wird langsam unter Rühren und Homogenisieren II zugefügt, bis man eine homogene Emulsion mit einer geeigneten Tröpfchengrösse erhält. Diese konzentrierte Emulsion wird dann auf R.T. abgekühlt;
IV. in einem weiteren Rührkessel wird die Carbomer-Gelgrundlage hergestellt, indem man das Carbomer in H und der zweiten Hälfte des Wassers auflöst und mit I neutralisiert;
V. die Basisemulsion III wird zur Gelgrundlage zugesetzt und die Gesamtmenge wird bei R.T. gerührt, bis man ein homogenes Emulsionsgel erhält.
Beispiel 6: Lotion 1%
Komponente
Menge (g/100 g)
A)
Verbindung I als freie Base
1.00
C)
Propyl-p-hydroxybenzoat
0.03
D)
Methyl-p-hydroxybenzoat
0.10
G)
Ammoniak-Lösung 25%
0.36
F)
Carbomer (z.B. Carbopoi 1342)
0.60
B)
Isopropylmyristat
5.00
H)
Ethanol 94%
10.00
E)
Wasser, demineralisiert
82.91
Aus den obigen Bestandteilen erhält man eine pharmazeutisch annehmbare Lotion, wenn das Herstellungsverfahren gemäss folgenden Schritten durchgeführt wird:
I. A wird in B bei R.T. gelöst;
II. in einem geeigneten Reaktionskessel mit Rührer und wirksamen Homogenisator werden C und D unter Erhitzen auf 90° in E gelöst. Anschliessend wird die Lösung auf 30-40°C abgekühlt;
III. F wird in II dispergiert. Die homogene Dispersion wird mit G neutralisiert, wobei eine opaleszierende verdickte Lösung erhalten wird;
IV. die organische Lösung I wird dann in der verdickten Lösung III durch Rühren und Homogenisieren emulgiert, bis eine Lotion mit geeigneter Tröpfchengrösse (2-20 um) erhalten wird;
V. schliesslich wird H zu IV zugesetzt und die Gesamtmenge gerührt, bis man das endgültige Produkt erhält.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 823 A5

Claims (13)

Patentansprüche
1. Ein topisches pharmazeutisches Mittel enthaltend als Aktivstoff eine Verbindung der Formel I
in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes, ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel, Wasser und ein niederes Alkanol.
2. Mittel gemäss Anspruch 1, welches zwischen 50% und 85% Wasser enthält.
3. Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, welches 5% bis 35% eines niederen Alkanols enthält.
4. Mittel gemäss Anspruch 3, worin das Alkanol Äthanol ist.
5. Mittel gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel ein Polyoxyethylen-Fettalkoholether ist.
6. Mittel gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines Spray, eines Gel oder eines Flüssiggel ist.
7. Mittel gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen der Verbindung der Formel I und dem nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel zwischen 1:0,5 und 1:15 liegt.
8. Ein topisches pharmazeutisches Mittel enthaltend als Aktivstoff eine Verbindung der Formel I
in Form der freien Base, oder des Säureadditionssalzes, ein oberflächenaktives Mittel, Wasser, ein niederes Alkanol und eine Ölphase.
9. Mittel gemäss Anspruch 8, enthaltend Isopropylmyristat als Ölphase.
10. Mittel gemäss Anspruch 8 oder 9, worin das Gewichtsverhältnis zwischen der Verbindung der Formel I und der Ölphase zwischen 1:5 bis 1:40 liegt.
11. Mittel gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Verbindung der Formel I bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels zwischen 0,1 % bis 5% liegt.
12. Verfahren zur Herstellung eines topischen pharmazeutischen Mittels gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I zusammen mit Wasser, einem nicht-io-nischen oberflächenaktiven Mittel und einem niederen Alkanol aufarbeitet und weitere Arzneihilfsstoffe zufügt.
13. Verfahren zur Herstellung eines topischen pharmazeutischen Mittels gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I zusammen mit Wasser, einem oberflächenaktiven Mittel, einer Ölphase und einem niederen Alkanol aufarbeitet und weitere Arzneihilfsstoffe zufügt.
.C(CH3)3
,C(CH3)3
8
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