LU88114A1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques pour application locale - Google Patents

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Description

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques pour application locale telles que des solutions, des gels, des gels fluides, des émulsions gélifiées et des lotions contenant une allylamine comme substance active.
L'invention concerne en particulier une composition pharmaceutique pour application locale comprenant, comme substance active, le composé de formule I
Figure LU88114A1D00031
et un alcanol inférieur.
De telles compositions peuvent être par exemple des solutions, des émulsions gélifiées ou des lotions non graisseuses, ces compositions étant liquides ou visqueuses.
Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'une telle composition · pharmaceutique, procédé selon lequel on travaille le composé de formule I spécifie ci-dessus, avec un alcanol inférieur et, si nécessaire, on ajoute d'autres excipients.
Comme exemples de solutions pour application locale envisagées selon l'invention, on peut citer les solutions elles-mêmes, les liquides à pulvériser, les gels et les gels fluides.
Les compositions de l'invention contiennent de préférence de l'eau, par exemple entre 50 et 85% en poids.
Le composé de formule I peut être sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus à partir de la base libre en procédant selon les méthodes connues, et vice et versa. Comme exemples de sels d'addition d'acides appropriés, on peut citer le chlorhydrate, le lactate et l'ascorbate.
Le composé de formule I est connu et décrit par exemple dans le brevet belge 853976 et dans la demande de brevet européen 24587. Il appartient à la classe des allylamines anti-fongiques. Ce composé est connu sous la dénomination commune internationale terbinafine et est disponible dans le commerce sous la marque Lamisil. Bien que la terbinafine soit fortement active par application locale et administration par voie orale, la seule formulation pour application locale disponible sur le marche, à savoir une crème dans laquelle le médicament est maintenu dissous dans la phase organique, ne répond que partiellement aux besoins des patients étant donné qu'il s'agit d'une formulation convenant uniquement pour des maladies et des types de peau donnés. Une formulation pour application locale sous forme d'une composition selon l'invention est donc nécessaire en raison des avantages qu'elle présente par rapport aux formulations classiques telles que les crèmes, par exemple: libération plus rapide et plus complète du médicament à partir du véhicule à travers la peau et donc meilleure efficacité, - absence de caractère gras et aucun résidu par application, convenant donc mieux pour l'application sur le cuir chevelu ou les zones pileuses, - facilité d'étalement sur la peau, convenant donc mieux pour l'application sur des zones plus grandes et effet rafraîchissant sur la peau, convenant donc mieux pour l'application sur une peau à séborrhée.
La préparation de compositions pour application locale offrant les propriétés améliorées indiquées plus haut, est toutefois difficile avec le composé de formule I en raison de la faible solubilité du médicament dans les systèmes aqueux, le composé ayant tendance, lorsqu'il est utilisé sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'une émulsion gélifiée huileuse ou de lotion, à se séparer du milieu sous forme de base libre, de gouttelettes ou même sous forme cristalline du fait que la base libre est moins soluble dans l'eau que les sels d'addition d'acides correspondants, et en raison de la tendance à une interaction du médicament avec des excipients anioniques. L'utilisation du composé de formule I sous forme de sel d'addition d'acide est désirable et constitue le mode de réalisation préféré de l'invention, attendu que la solubilité du médicament dans des systèmes aqueux peut être améliorée. Toutefois, la précipitation de la base libre par déplacement de l'équilibre présent dans les compositions de l'invention, pose un sérieux problème en ce qui concerne la reproductibilité des effets pharmacologiques et la stabilité à la conservation d'un tel produit.
Les difficultés ci-dessus sont accrues lorsqu'on essaie de préparer des formulations à phase unique telles que des gels fluides et des gels contenant dans la même phase le composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel, en association avec les carbomères qui sont des épaississants classiques dérivés de l'acide polyacrylique, et qui sont largement utilisés comme excipients dans les gels. Il a été observé une interaction des composants, avec formation d'un complexe insoluble ou cristallisation de la base. Il existe donc un besoin de formes améliorées destinées à l'application locale, par exemple des gels fluides ou des gels.
Comme indiqué plus haut, il est possible de résoudre ce problème en formulant un système d'emulsion où la base libre est dissoute dans la phase huileuse. Toutefois, ces systèmes peuvent s'avérer inappropriés pour certains types de peaux et certaines maladies, étant donné que dans de nombreux cas, on préfère une formulation essentiellement exempte de matières grasses telles que les acides gras, les esters d'acides gras et les alcools gras comme les esters polyoxyéthyléniques de l'acide stéarique ou palmitique, le stéarate ou le palmitate de cétyle et les alcools stéarylique ou cétylique. On préfère egalement une solution limpide comme formulation améliorée destinée à l'application locale. Il existe donc un besoin pour de telles formes à base d'eau et exemptes d'huiles ou de graisses et où la base libre en équilibre demeure en solution.
Selon un autre aspect, on a trouvé que la précipitation de la base libre dans les solutions a base d'eau peut être évitée, par exemple pour les solutions pour application locale, en ajoutant dans la formulation des agents solubilisants appropriés qui sont non ioniques, c'est-à-dire exempts d'agents tensio-actifs anioniques. Ces agents doivent être de préférence des tensio-actifs solubles ou miscibles dans l'eau et compatibles avec la substance active et tout autre excipient présent dans la formulation, et doivent être bien tolérés par la peau.
En outre, il est souhaité que les agents solubilisants envisagés augmentent l'effet de pénétration de la substance active sans provoquer d'irritation de la peau.
Comme exemples d'agents solubilisants appropriés pour les solutions pour application locale, on peut citer: a) les produits de réaction de l'huile de ricin naturelle ou hydrognée avec l'oxyde d'éthylène.
De tels produits peuvent être obtenus selon les méthodes connues, par exemple par réaction d'une huile de ricin naturelle ou hydrogénée avec de l'oxyde d'éthylène, par exemple dans un rapport molaire compris entre environ 1:35 et environ 1:60, éventuellement avec élimination du polyéthylèneglycol du produit, par exemple selon les méthodes décrites dans les demandes de brevet allemand 1 182 388 et 1 518 819. Les agents tensio-actifs commercialises sous la marque Cremophor sont particulièrement appropriés, spécialement les produits suivants:
Cremophor RH 40 ayant un indice de saponification d'environ 50-60, un indice d'acide < 1, un indice d'iode < 1, une teneur en eau (Fischer) < 2%, un nD60 d'environ 1,453-1,457 et une valeur HLB d'environ 14-16;
Cremophor RH 60 ayant un indice de saponification d'environ 40-50, un indice d'acide < 1, un indice d'iode < 1, une teneur en eau (Fischer) de 4,5-5,5%, un nD25 d'environ 1,453-1,457 et une valeur HLB d'environ 15-17, et
Cremophor EL ayant un poids moléculaire (par osmo-métrie phase vapeur) d'environ 1630, un indice de saponification d'environ 65-70, un indice d'acide d'environ 2, un indice d'iode d'environ 28-32 et un nD25 d'environ 1,471.
Comme autres types d'agents tensio-actifs appropriés selon l'invention, on peut citer ceux commercialisés sous la marque Nikkol, par exemple Nikkol HCO-60. Nikkol HCO-60 est un produit de réaction de l'huile de ricin hydrogénée avec l'oxyde d'éthylène, ayant les caractéristiques suivantes: incide d'acide = 0,3; indice de saponification = 47,4; indice d'hydroxy = 42,5? pH (5%) » 4,6; couleur APHA = 40? F = 36,0°C; point de congélation = 32,4°C; teneur en H20 (% KF) = 0,03; b) les esters d'acides gras du polyoxy-éthylène-sorbitane, par exemple ceux connus et commercialisés sous les marques Tween (Fiedler 2, p. 1300-1304) et Armotan (Fiedler 1, page 172), comprenant les produits suivants:
Tween 20 [monolaurate de polyoxyethylene(20)sorbitane], Tween 40 [monopalmitate de polyoxyethylene(20 )-sorbitane],
Tween 60 [monostéarate de polyoxyéthylène(20)-sorbitane],
Tween 65 [tristéarate de polyoxyéthylène(20)sorbitane], Tween 80 [monooléate de polyoxyéthylène(20)sorbitane], Tween 85 [trioléate de polyoxyéthylène(20)sorbitane], Tween 21 [monolaurate de polyoxyéthylène(4)sorbitane], Tween 61 [monostéarate de polyoxyéthylène(4)sorbitane] et,
Tween 81 [monooléate de polyoxyéthylène(5)sorbitane]; c) les esters polyoxyéthyléniques d'un acide gras, par exemple les esters polyoxyéthyléniques de l'acide stéarique, commercialisés sous la marque Myrj (Fiedler 2, pages 834-835), ainsi que les esters polyoxyéthyléniques d'acides gras, commercialisés sous la marque Cetiol HE (Fiedler 1, pages 283-284); d) les copolymères polyoxyéthylène-poly-oxypropylène, par exemple ceux commercialisés sous les marques Pluronic et Emkalyx (Fiedler .2, pages 956-958); e) les éthers polyoxyéthyléniques d'alcools gras, par exemple de l'alcool stéarylique, oléylique ou cétylique, par exemple ceux commercialisés sous la marque Brij (Fiedler 1, pages 222-224), par exemple Brij 78 et 96 et Cetomacrogol 1000 (Fiedler 1, page 284).
Les agents solubilisants préférés sont ceux indiqués sous a), b), c) et e), en particulier le Cetomacrogol 1000R, le Cremophor RH40E et le Tween 20R , spécialement le Cetomacrogol 1000R.
Le composé de formule I et l'agent solu bilisant sont présents dans la composition de l'invention dans un rapport pondéral compris de préférence entre environ 1:0,5 et environ 1:15, plus préférablement entre environ 1:1 et environ 1:10. Le composé de formule I représente de préférence entre environ 0,1 et environ 5%, plus préférablement entre environ 0,5% et environ 2% en poids du poids total de la composition.
Dans leur forme la plus simple, les solutions pour application locale de l'invention comprennent uniquement la substance active, le solubilisant et le solvant qui est un alcanol inférieur. Le solvant est de préférence mélangé avec de l'eau lorsqu'il est utilisé dans une composition de l'invention. Comme alcanols inférieurs appropriés, on peut citer les alcools en Ci-C4 physiologiquement acceptables, par exemple 1'isopropanol ou de préférence l'éthanol. Une concentration en poids de 1'alcanol dans la composition peut être comprise par exemple entre environ 5% et environ 90%, par exemple entre environ 5% et environ 35%. La concentration appropriée est comprise entre environ 25% et environ 45% pour une composition fluide, par exemple entre 25 et 35%, et pour une composition visqueuse, par exemple un gel, entre environ 5 et environ 15%, par exemple 10-e.
Les solutions peuvent être versées dans des bouteilles en verre classiques munies d'un compte-gouttes et dans des systèmes plus élaborés, par exemple des bouteilles en plastique munies ou non d'un pulvérisateur .
Une solution épaissie, par exemple un gel fluide ou un gel transparent, peut être appropriée en raison de sa facilité d'application. On peut l'obtenir en ajoutant des épaississants habituels aux solutions décrites plus haut. Comme épaississants appropriés, on peut citer les suivants: les résines de polyméthylacrylate, par exemple celles commercialisées sous la marque Eudispert (Fiedler 1, pages 485-486); les dérivés de la cellulose comprenant par exemple 1'éthylcellulose, la propylcellulose, la méthyl-cellulose et 1'hydroxypropylméthylcellulose; les résines polyvinyliques, par exemple les alcools polyvinyliques et les polyvinylpyrrolidones ainsi que les matières polymères comme la gélatine, les alginates, les pectines, la gomme adragante, la gomme arabique et le xanthane; - les matières telles que le gel de silice, la bentonite et le silicate de magnésium et d'aluminium.
Ces composants, lorsqu'ils sont présents, représentent jusqu'à 20%, de préférence jusqu'à 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
Plus préférablement, ils représentent entre environ 0,5% et environ 15%, par exemple entre environ 1,0% et environ 3,0% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les solutions pour application locale de l'invention peuvent être obtenues selon les méthodes habituelles en dissolvant le composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, ensemble avec l'agent solubilisant dans un véhicule approprié et en ajoutant d'autres excipients si nécessaire. Lorsqu'on désire obtenir une solution épaissie ou un gel, on ajoute l'épaississant selon les méthodes habituelles.
Selon un autre aspect, l'invention concerne également des émulsions gélifiées et des lotions qui sont stables. Lorsqu'on a besoin d'une émulsion gélifiée ou d'une lotion à base de carbomère comme épaississant afin d'administrer le composé de formule I sur la peau, les problèmes liés à l'interaction de la base libre avec le polymère anionique sont en principe les mêmes qu'avec les solutions aqueuses ci-dessus. On a maintenant trouvé que ces interactions peuvent être évitées et que des émulsions gélifiées et des lotions stables peuvent être obtenues lorsqu'une phase huileuse, telle que le myristate d'isopropyle, est ajoutée au composé de formule I, de préférence sous forme de base libre, et au carbomère. Cela donne des émulsions gélifiées et des lotions stables qui présentent toutes les propriétés avantageuses d'un gel et évitent l'interaction du médicament avec le carbomère.
Dans les émulsions gélifiées et les lotions de l'invention, le compose de formule I et la phase huileuse sont présents dans un rapport pondéral compris entre environ 1:5 et environ 1:40, de préférence entre environ 1:7 et environ 1:20. La phase huileuse est de préférence le myristate d'isopropyle, de préférence à une concentration en poids d'environ 10%.
Le composé de formule I représente de préférence entre environ 0,1% et environ 5%, plus préférablement entre environ 0,5% et environ 3% en poids du poids total de la composition. L'alcanol inférieur, l'eau et la phase huileuse lorsqu'elle est présente, représentent de préférence entre environ 83% et environ 96% en poids du poids total de la composition. Les autres excipients habituels sont en particulier des épaississants tels que les carbomères (dérivés de l'acide polyacrylique) comme ceux connus et commer-cialiés sous la marque Carbopol (Fiedler 1, pages 206-207), par exemple le Carbopol 934 P ou le Carbopol 1342. Comme autres excipients on peut citer par exemple des agents émulsifiants tels que le monolaurate de sorbitane (Span 20*) et le polysorbate 20 (Tween 20*); toutefois, on a observé qu'avec le composé de formule I, les carbomères stabilisent l'émulsion, si bien que peu d'émulsifiant est nécessaire ou même qu'aucun émulsifiant n'est nécessaire pour l'obtention d'émulsions gélifiées et de lotions stables, en particulier lorsque le carbomère est le Carbopol 1342.
Les émulsions gélifiées et les lotions résultantes ont des propriétés cosmétiques améliorées telles qu'une facilité d'étalement sur la peau et une absence de graissage; en raison de la quantité réduite ou de l'absence d'agents émulsifiants habituels, elles présentent également des propriétés pharmacologiques améliorées, en particulier une meilleure tolérance lorsqu'elles sont appliquées sur des peaux infectées et souvent inflammées. Un autre avantage de l'invention réside dans le fait que l'apparence et la consistance de la formulation finale peuvent être facilement modifiées en variant la proportion d'épaississant (carbomère) dans la formulation.
Les émulsions gélifiées et les lotions de l'invention peuvent être obtenues en dissolvant le composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, et les autres excipients, si nécessaire, par exemple dans une phase huileuse appropriée telle que le myristate d'iso-propyle.
On peut émulsifier la phase huileuse avec une phase aqueuse appropriée et l'incorporer ensuite dans un concentré de gel préparé à l'avance contenant le carbomère et d'autres excipients, si nécessaire. Ce mode de préparation évite l'interaction entre le composé de formule I et le carbomère pendant la préparation. On neutralise de préférence le carbomère avant de le mélanger à la phase huileuse.
Les formulations peuvent contenir des ingrédients supplémentaires, par exemple des agents complexants, comme le sel disodique de l'acide éthylènediaminetétraacétique (édétate de sodium), - des aromatisants, des colorants.
Les compositions de l'invention peuvent également contenir d'autres additifs pour ajuster le pH à une valeur acceptable pour le traitement de la peau. Cela peut être réalisé en ajoutant a la composition une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable pour régler le pH ou en ajoutant à la composition un tampon pharmaceutiquement acceptable. En outre, les compositions peuvent contenir des agents de conservation et/ou des agents anti-oxydants, par exemple en une quantité comprise entre 0,05% et 1% en poids par rapport au poids total de la composition, par exemple le palmitate d'ascorbyle, le pyrosulfite de sodium, le butyl-hydroxy-anisole (BHA), le butyl-hydroxy-toluène (BHT), les tocophérols comme 1'a-tocophérol (vitamine E), l'alcool benzylique et le p-hydroxybenzoate de propyle ou de méthyle.
Les compositions de l'invention sont utiles pour les mêmes indications que celles connues pour d'autres compositions pour application locale déjà sur le marché, par exemple pour le traitement des infections fongiques, et aux mêmes doses, par exemple comme confirmé par des essais cliniques classiques. Les doses efficaces typiques sont obtenues lorsque la concentration en substance active dans le tissu dermique traité est comprise entre 10 et 10000 ng par cm2 . Les concentrations préférées dans le tissu dermique sont comprises entre 500 et 2000 ng par cm2, par exemple de 1000 ng par cm2, comme il ressort des essais pharmacologiques classiques. Toutefois, des doses supérieures ou inférieures peuvent etre efficaces et peuvent être déterminées par des essais classiques. Par exemple, on peut obtenir des concentrations efficaces sur la peau traitée en appliquant sur la zone infectée le composé de formule I sous forme par exemple d'une composition de l'invention à 1% en substance active, par exemple 5 mg de substance active pat jour sur une surface de peau d'environ 100 cm2.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portee. Dans ces exemples, toutes les températures s'entendent en degrés
Celsius.
Exemple 1: Solution pour application locale à 1% (spray à 1%) ingrédients Quantité (g/100g)
Composé I sous forme de chlorhydrate 1,0
Ether polyéthoxy-20-cétylstéarylique (par ex. Cetomacrogol 1000) 2,0
Propylèneglycol 5,0
Ethanol à 94% (poids/poids) 25,0
Eau déminéralisée 67,0
Exemple 2: Gel à 1%
Ingrédients Quantité (g/100 g)
Composé I sous forme de chlorhydrate 1,00
Edétate de sodium dihydrate (par ex. Komplexon III) 0,02
Polysorbate 20 (par ex. Tween 20) 2,0
Pyrosulfite de sodium 0,02
Propylèneglycol 0,70
Hydroxypropylcellulose (par ex. Klucel HF) 1,50
Ethanol 94% (poids/poids) 35,00
Eau déminéralisée 59,76
Exemple 3î Gel fluide a 1%
Ingrédients Quantité (g/100 g)
Composé I sous forme de chlorhydrate 1,0
Edetate de sodium dihydraté (par ex. Komplexon III) °'02
Pyrosulfite de sodium °»02
Huile de ricin hydrogénée poly- éthoxylée (40) (par ex. Cremophor RH 40) ^00
Hydroxypropylcellulose (par ex. Klucel GF) 2,00
Ethanol à 94% (poids/poids) 35,00
Eau déminéralisée 60,96
Exemple 4: Emulsion gélifiée à 1% ingrédients Quantité (g/100 g) A) Composé de formule I sous forme de base libre -1-'00 C) Butyl-hydroxy-toluène 0,02 I) pastilles d'hydroxyde de sodium 0,10 D) Alcool benzylique ^00 G) Carbomère 934 (par ex.
Carbopol 934 P) 1,00 E) Monolaurate de sorbitane (par ex.
Span 20) 1'00 F) Polysorbate 20 (par ex. Tween 20) 5,00 H) Ethanol à 94% (poids/poids) 10,00 B) Myristate d'isopropyle 10,00
Eau déminéralisée 70,88
On obtient une émulsion gélifiée pharma-ceutiquement acceptable à partir des ingrédients ci-dessus, en suivant les étapes suivantes du procédé de préparation: I. On mélange A, B, C, D, E et F en chauffant légèrement jusqu'à dissolution de toutes les parties solides; il. dans un récipient ou un réacteur approprié, équipé d'un agitateur et d'un homogénéisateur, on chauffe environ la moitié de la quantité d'eau à. 60-70°; III. on mélange lentement I avec II sous agitation et on homogénéise jusqu'à obtention d'une émulsion homogène dont les gouttelettes ont la dimension appropriée. On refroidit ensuite l'émulsion concentrée à la température ambiante; IV. dans un récipient séparé, on prépare un gel de base de carbomère en dispersant le carbomère dans H et dans la seconde moitié de la quantité d'eau et en neutralisant avec I; V. au gel de base, on ajoute l'émulsion de base III et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à obtention d'une émulsion gélifiée homogène.
Exemple 5: Emulsion gélifiée à 1%
Ingrédients Quantité (g/100 g) A) Composé I sous forme de base libre 1'00 C) Butyl-hydroxy-toluène 0,02 I) Pastilles d'hydroxyde de sodium 0,10 D) Alcool benzylique 0,50 G) Carbomère 934 (par ex.
Carbopol 934 P) 1,00 E) Monolaurate de sorbitane (par ex.
Span 20) ^00 F) Polysorbate 20 (par ex. Tween 20) 5,00 H) Ethanol à 94% (poids/poids) 10,00 B) Myristate d'isopropyle 10,00
Eau déminéralisée 71,33
On obtient une émulsion gélifiée pharma-ceutiquement acceptable à partir des ingrédients ci-dessus, en suivant les étapes suivantes du procédé de préparation: I. On mélange A, B, C, D, E et F en chauffant légèrement jusqu'à dissolution de toutes les parties solides; II. dans un récipient ou un réacteur approprié, équipé d'un agitateur et d'un homogénéisateur, on chauffe environ la moitié de la quantité d'eau à 60-70°; III. on mélange lentement I avec II sous agitation et on homogénéise jusqu'à obtention d'une emulsion homogène dont les goutellettes ont la dimension appropriée. On refroidit ensuite l'emulsion concentrée à la temperature ambiante; IV. dans un récipient séparé, on prépare un gel de base de carbomère en dispersant le carbomère dans H et dans la seconde moitié de la quantité d'eau et en neutralisant avec I; V. au gel de base, on ajoute l'emulsion de base III et on agite le mélange a la temperature ambiante jusqu'à obtention d'une émulsion gélifiée homogène.
Exemple 6: Lotion à 1% ingrédients Quantité (g/100 g) A) Composé de formule I sous forme de base libre 1,00 C) p-hydroxybenzoate de propyle 0,03 D) p-hydroxybenzoate de méthyle 0,10 G) Solution d'ammoniaque à 25% (poids/poids) 0,36 F) Carbomère (par ex. Carbopol 1342) 0,60 B) Myristate d'isopropyle 5'00 H) Ethanol à 94% (poids/poids) 10,00 E) Eau déminéralisée 82,91
On obtient une lotion pharmaceutiquement acceptable a partir des ingrédients ci-dessus, en suivant les étapes suivantes du procédé de préparation. 123
On dissout A dans B à température ambiante; 2 dans un réacteur approprié équipé d'un agitateur et d'un homogénéisateur efficace, on dissout C et D dans E tout en chauffant jusqu'à 90°. On refroidit ensuite la solution à environ 30-40°; 3
On disperse F dans II. On neutralise ensuite la dispersion homogène avec G, ce qui donne une solution épaissie opalescente; IV. On émulsifie ensuite la solution organique I dans la solution III épaissie sous agitation et on homogénéise jusqu'à ce que la lotion aie des goutellettes de dimension appropriée (2 à 20 //m) ; V. On ajoute H à IV et on agite le mélange jusqu'à obtention du produit final.

Claims (16)

1. Une composition pharmaceutique pour application locale, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé de formule I
Figure LU88114A1C00201
en tant que substance active, et un alcanol inférieur.
2. Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de l'eau.
3. Une composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient de 50 à 85% d'eau.
4. Une composition selon l'une quelconque des revendication 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient de 5 à 35% d'alcanol inferieur.
5. Une composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'alcanol est l'éthanol.
6. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est essentiellement exempte de matière grasse.
7. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient un tensio-actif non anionique.
8. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour le traitement des infections fongiques, dans laquelle la substance active est le composé de formule I tel que spécifié à la revendication 1, sous forme d'une base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, ensemble avec un agent solubilisant et, si nécessaire, avec des excipients.
9. Une composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'il s'agit de liquides à pul-vériser, de gels et de gels fluides.
10. Une composition selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que l'agent solubilisant est un éther polyoxyéthylénique d'alcools gras.
11. Une composition selon les revendications 8, 9 ou 10, caractérisée en ce que le rapport pondéral du composé de formule I à l'agent solubilisant est compris entre environ 1:0,5 et environ 1:15.
12. Une composition selon la revendication 1, dans laquelle la substance active est le composé de formule I tel que spécifié à la revendication 1, sous forme d'une base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, ensemble avec une phase huileuse et, si nécessaire, avec d'autres excipients.
13. Une composition selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle contient du mynstate d'isopropyle comme phase huileuse.
14. Une composition selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce que le rapport pondéral du composé de formule I à la phase huileuse est compris entre environ 1:5 et environ 1:40.
15. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que le composé de formule I est présent en une quantité comprise entre environ 0,1% et environ 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
16. Un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique pour application locale telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on travaille un composé de formule I spécifié à la revendication 1, avec un alcanol inférieur et, si nécessaire, on ajoute d'autres excipients.
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