CH686726A5 - Carboxymethylidencycloheptimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten. - Google Patents

Carboxymethylidencycloheptimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten. Download PDF

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CH686726A5
CH686726A5 CH02374/94A CH237494A CH686726A5 CH 686726 A5 CH686726 A5 CH 686726A5 CH 02374/94 A CH02374/94 A CH 02374/94A CH 237494 A CH237494 A CH 237494A CH 686726 A5 CH686726 A5 CH 686726A5
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CH
Switzerland
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compound
general formula
methyl
lower alkyl
cycloheptimidazole
Prior art date
Application number
CH02374/94A
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English (en)
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Tsuyoshi Tomiyama
Akira Tomiyama
Takashi Yanagisawa
Naoto Ueyama
Hiromi Baba
Original Assignee
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

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Beschreibung
Die Vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Carboxymethylidencycloheptimidazolderivate und ihre Alkaliadditionssalze, ein Verfahren zu ihrer Synthese und auf antihypertensive, antikongestive Mittel gegen Herzversagen und Mittel zur intraokularen Drucksenkung, welche die Verbindungen enthalten. Es wurden viele Mittel entwickelt, die als antihypertensive, antikongestive Mittel gegen Herzversagen und Mittel für die intraokulare Drucksenkung verwendet werden. Eine Möglichkeit besteht in der Verwendung von Angiotensin-Umwandlungsenzym (ACE)-Inhibitoren. Beim Renin-Angiotensin-System (RAS) wird das Angiotensin durch das Renin zu Angiotensin I (AI) hydrolysiert und das AI wird in das Endprodukt, das Angiotensin II (All) umgewandelt, welches eine starke vasokonstruktive Wirkung aufweist. Es ist gut bekannt, dass All in einem Zusammenhang mit dem Vorkommen von Hypertension und kongestivem Herzversagen steht. Diese ACE-Inhibitoren werden gegenwärtig verwendet, um die Bildung von All zu hemmen. Ein anderer Weg besteht darin, die Wirkung von All auf dem All-Rezeptorniveau zu blockieren und es werden verschiedene Peptid-All-Rezeptorantagonisten beschrieben. Diese All-Rezeptorantagoni-sten haben jedoch eine schwache orale Aktivität. Aus diesem Grund wurde ein Nicht-Peptid-Rezeptor-Antagonist mit einer guten oralen Aktivität benötigt. Kürzlich wurden verschiedene Typen von Nicht-Pep-tid-Verbindungen als Angiotensin-Il-Rezeptorantagonisten vorgeschlagen. Beispielsweise beschreiben die japanischen Patentpublikationen 1 117 876 und 32 169 Imidazolderivate und die japanischen Patentpublikationen 395 181, 35 480 und 35 464 beschreiben Imidazopyridinderivate. Im weiteren werden in der japanischen Patentanmeldung 4 131 142 Cycloheptimidazolderivate vorgeschlagen.
Ein primäres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, das neue Carboxymethylidencycloheptimi-dazolderivate gefunden werden, die eine orale Wirkung als Angiotensin-Il-Rezeptorantagonist aufweisen und als Behandlungsmittel gegen Hypertension und kongestives Herzversagen geeignet sind oder als intraokulares druckreduzierendes Mittel. Ziel der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen.
Das Hauptziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass Verbindungen zur Verfügung gestellt werden, welche als Angiotensin-Il-Rezeptorantagonisten aktiv sind.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt werden, welche nützlich sind als antihypertensive, anit-kongestive Mittel gegen Herzversagen und als intraokulare, druckreduzierende Mittel. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass neue Carboxymethylidencycloheptimidazolderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung gestellt werden.
Diese und andere Ziele der vorliegenden Erfindung werden aus der nachstehenden Beschreibung ersichtlich.
Diese Erfindung bezieht sich auf neue Carboxymethylidencycloheptimidazolderivate und auf ihre Alkaliadditionssalze und auf ein Verfahren zu ihrer Synthese und für ihre Verwendung als potente antihypertensive, anti-kongestive Mittel gegen Herzversagen und als intraokulare druckmindernde Mittel.
Die Verbindungen der Erfindung werden durch die allgemeine Formel (1 ) dargestellt worin Ri eine Niederalkylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoff oder eine Isopropylgruppe ist; R3 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder -CH(CH3)H-0C(0)-0R4 ist, wobei R4 Niederalkyl oder Cyclohexyl bedeutet; =CH-COOR3 eine in der 4 oder 8 Position substituierte Gruppe ist;
3
4
A H'
(1)
A
oder
Tet n-n
= —(f .11
Tet
1
H
2
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) besitzen eine potente Angiotensin-Il-Rezeptorantagoni-stenaktivität und werden als therapeutisch nützlich betrachtet.
Für die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) werden nachstehend Beispiele angegeben.
(1) 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5, 6, 7, 8-tetrahy-dro-cycloheptimidazol (Verbindung 1)
(2) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahy-dro-cycloheptimidazol (Verbindung 2)
(3) 2-Ethyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahy-dro-cycloheptimidazol (Verbindung 3)
(4) 2-Propyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(1'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahy-drocycloheptimidazol (Verbindung 4)
(5) 2-Butyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl4-yl)methyl)-4, 5, 6, 7-tetrahy-dro-cycloheptimidazol (Verbindung 5)
(6) Pentyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1 H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahy-dro-cycloheptimidazol (Verbindung 6)
(7) Ethyl-6-isopropyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 7)
(8) 2-Propyl-6-isopropyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1 -[(2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 8)
(9) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 9)
(10) 2-Ethyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5yl)phenyl)methyl]-4, 5, 6, 7-te-trahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 10)
(11) 2-Propyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5yl)phenyl) methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 11)
(12) 2-Butyl-6-isopropyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 11)
(13) 2-Butyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 13)
(14) 2-Propyl-4-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5, 6, 7, 8-tetrahydro-cy-cloheptimidazol (Verbindung 14)
(15) 2-Methyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 15)
(16) 2-Ethyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 16)
(17) 2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cy-cloheptimidazol (Verbindung 17)
(18) 2-Butyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 18)
(19) 2-Pentyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 19)
(20) 2-Ethyl-6-isopropyl-8-carboxymethyliden-1-[(1'-(1H-tetrazol-5-yl)-3-bi-phenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 20)
(21) 2-Propyl-6-isopropyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-ylbi-phenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 21)
(22) 2-Methyl-8-carboxymethyliden-1-[4-(1 H-pyrrol-2-(1 H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 22)
(23) 2-Ethyl-8-carboxymethyliden-1-[4-(1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahy-dro-cycloheptimidazol (Verbindung 23)
(24) 2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[4-[1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahy-dro-cyclolheptimidazole (Verbindung 24)
(25) 2-Butyl-6-isopropyl-8-carboxymetlryliden-1-[(2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-te-trahydrocycloheptimidazol (Verbindung 25)
(26) 2-Butyl-8-carboxymethyliden-1-[4-[1H-pyrrol-2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahy-dro-cyclolreptimidazol (Verbindung 26)
(27) 2-Propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 27)
(28) 2-Propyl-8-(1 -cyclohexycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1 -[(2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrocyclohepti-midazol (Verbindung 28)
(29) 2-Propyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetralrydro-cycloheptimidazol (Verbindung 29)
(30) 2-Ethyl-8-(1-isopropoxycarborryloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 30)
(31) 2-Ethyl-6-isopropyl-8-(1-isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 31)
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(32) 2-Ethyl-8-(1 -isopropoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-[4-(1 H-pyrrol-2-[1 H-tetrazol-5-yl)-phenyl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 32)
(33) 2-Propyl-6-isopropyl-8-(1 -isopropoxycarbonyloxy)ethoxycabonylmethyliden-1 -[(2'-(1 H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 33)
(34) 2-Butyl-6-isopropyl-8-(1 -isopropoxycarboinyloxy)ethoxybonylmethyliden-1 -[(2'-(1 H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4yl)methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 34)
(35) 1-Ethyl-8-(1-cyclohexycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(1'(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-methyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 35)
(36) 2-Ethyl-8-(1 -ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1 -[(2'(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)me-thyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 36)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) besitzen die Aktivität eines potenten Angiotensin-Il-Re-zeptor-Antagonisten und sie können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
(1) Im Fall =CH-COOR3 (R3-Niederalkyl) in der 4-Stellung der Formel (1) substituiert ist, werden die Verbindungen gemäss dem Schema I hergestellt.
Schema I
O
(EtO)2P-CH2COOR3/KH / THF
(1) Z=CN (Me)3SnN3
(1)LiCH2COOR3, (2) SOCI2 / Pyridine or
O
,COOR.
,COOR3
<
A-Sn(Me)3
4
Satd. NH4CI
,COOR3
(2) Z= —< 10%HCI
trityl
Z
trityl
4
5
10
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Wenn R3 H ist, werden die Verbindungen gemäss Schema II hergestellt.
,COOH
Schema II
0.6M LiOH / THF
(2) Im Fall wenn =CH-COOFÌ3 (R3 ist Niederalkyl) in der 8-Stellung der Verbindung der Formel (1) substituiert sind, werden die Verbindungen gemäss Schema III hergestellt. Die allgemeinen Formeln 3 und 9 werden als Trans-Isomere erhalten.
Schema
R
< X m
A H^XOORa Sn(Me)3
11
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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Im Fall wenn R3 H ist, werden diese Verbindungen gemäss dem Schema IV hergestellt.
Schema IV
O.6MUOH/THF
12
(3) Im Fall wenn R3 C(CH3)H-0-C(0)-0-R4 ist (R4 ist wie oben angegeben), werden diese Verbindungen gemäss dem Schema V hergestellt.
A H
15
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 5 können aus einer üblichen Horner-Emmons-Reaktion von 4-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazol gemäss Formel 2 erhalten werden, wobei die Verbindung der Formel 2 erhalten wird, wonach das Trityl abgespalten wird; sie kann ebenfalls erhalten werden von der Umsetzung der Verbindung der Formel 2 mit LÌCH2COOR3 dann mit SOC^/Pyridin (B. E. Evance et al. J. Med. Chem. 25, 3919-27 (1992)). LÌCH2COOR3 wird gemäss den in (R. S. Old. ed. Modern Synthetic Method, Verlag, Seite 8 (1992)) beschrieben.
Die Verbindungen der Formeln £_und j_ werden wie folgt hergestellt. Tosyltropolen wird mit zweckmässigem Alkylamidin umgesetzt, wobei 2-Alkyl-4-oxo-cycloheptimidazol und 2-Alkyl-8-oxocycloheptimi-dazole erhalten wird (J. Nakazawa et al. Ann. Sankyo Res. Lab. 21, 47 (1969)). Die aufeinanderfolgende katalytische Hydrierung dieser Erfindungen mit Pd-C gibt 2-Alkyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydrocyclohep-timidazol und 2-Alkyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol, wonach mit Br-CH2-B (B=CN oder A-Trityl) gekuppelt wird, wobei die Ausgangssubstanzen erhalten werden. Diese Herstellung ist in der japanischen Patentanmeldung Nr. 1992-131 142 beschrieben.
6
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Im Fall von B ist —(Z ist CN oder 'n ^er Verbindung der allgemeinen
2 trityl
Formel 2, wird Verbindung 21 gemäss dem beschriebenen Verfahren hergestellt (M. Artico et al., Farmaco Ed. Sc., 2Z. 60-7 (1972)).
OE!
CH3-f>H2 +
CH=NOH
2£
21
CHO
Die erhaltene Verbindung 21 wird in die Verbindung 23 übergeführt, wobei das Verfahren von P. R. Bovy et al. (J. Med. Chem. 2Ê, 101-110 (1993)) verwendet wird.
NBS
CCI4 / AIBN
BrCH
Me3SnN3 HCl
BrCH
N N—SnMe3 \ / 3
N=N
£2
Die Verbindung der allgemeinen Formel 5 wird durch Hydrolyse der Verbindung der Formel 1 wie im Schema I angegeben, erhalten.
Die Verbindung der allgemeinen Formel S wird durch Umsetzung der Verbindung Z mit LÌCH2COOR3 erhalten, wobei die allgemeine Formel Z erhalten wird, wonach durch SOC12/Pyridin dehydriert wird, wobei die allgemeine Formel S erhalten wird, dann wird in der allgemeinen Formel S das Trityl abgespalten, wobei die allgemeine Formel S erhalten wird. Die allgemeine Formel 1_L wird zur allgemeinen Formel 12 hydrolysiert, wie im Schema IV angegeben.
Die Verbindung der allgemeinen Formel 12 wird wie im Schema V angegeben, erhalten. Die allgemeine Formel £ oder 12 wird trityliert, wobei die allgemeine Formel 12 erhalten wird, welche dann mit
CH, O I 3 II
CI-CH-O-C-O-R4 (R4 ist wie oben angegeben) umgesetzt, gemäss dem Verfahren, welches in Japan
Kokai Pat. 60 156 688 beschrieben ist, wobei der Carbonatester der Formel 14 erhalten wird, in der allgemeinen Formel 14 das Trityl abgespalten wird, wobei die allgemeine Formel 15 erhalten wird.
CH,
O II
CI-CH-O-C-O-R4 wird 'ür diese Reaktion gemäss dem Verfahren, das im gleichen Patent beschrieben ist, wie folgt hergestellt.
CH, O I 3 II
CI-CH-O-C-O-CI
HO-R4
Pyridine
CH, O t 3 II CI-CH-O-C-O-R4
7
5
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15
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25
30
35
40
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50
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Die Verbindungen (1) der Erfindung besitzen eine Angiotensin-Il-Antagonist-Wirkung, welche später erläutert wird. Sie können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten und Sirupen verabreicht werden und können ebenfalls auf anderen Wegen als dem oralen verabreicht werden, wie rektal oder als Injektionen.
Eine wirksame Dosis der Verbindung liegt im Bereich von 5-1000 mg, einmal bis mehrere Male täglich für Erwachsene, wobei die Dosis dem Alter und den Symptomen angepasst werden muss.
Pharmakologischer Versuch (Wirkung als All-Rezeptor-Antagonist)
Die Aktivitätsversuche für die Angiotensin-Il-Rezeptor-Aktivität wurden gemäss P. C. Wong et al. durchgeführt (Hypertension 15, 823 (1990)).
Eine isolierte Kaninchenthoraxaorta wird mit Angiotensin-Il in Kontakt gebracht. Die Hemmung der Kontraktion durch die Verbindung (1) wird als pA2' ausgedrückt aus der Dosis-Reaktionskurve (Schild, Brit. J. Pharmacol. 14, 48 (1959)) oder als pÜ2' ausgedrückt gemäss dem Verfahren von J. M. Van Rossum (Arch. Intern. Pharmacodyn., 143. 229 (1963)).
Tabelle 1
Verbindung Nr.
pa2
Verbindung Nr.
pa2
2
7,44
22
8,90
3
(9,00)
23
(9,60)
4
(8,40)
24
9,80
14
9,80
25
(8,88)
15
(9,91)
26
9,30
16
(9,91)
27
(8,45)
17
(9,86)
29
(8,18)
18
(9,03)
30
(8,11)
19
8,82
32
(9,38)
20
(9,04)
35
(8,12)
21
(9,08)
36
(8,59)
pÜ2' Werte sind in Klammern dargestellt
Hemmung von All-induzierter Blutdruckzunahme
In die Carotidaterie und die linke femorale Vene von Ratten werden Kanülen eingeführt. Am nächsten Tag wurde der Carotidkatheder mit einem Drucktransduktor verbunden, um den artiellen Blutdruck zu verfolgen. Nach der Messung von All (30 mg/kg, i.v.)-Druckreaktionen, wurden die Testverbindungen (0,3 mg/kg) oral verabreicht.
Danach wurden die Druckreaktionen auf All bei vorgegebenen Zeiten gemessen und die Prozente der Inhibition wurden mittels Vergleich der Druckreaktionen berechnet.
Tabelle 2
Verbindung Nr. Inhibition Verbindung Nr. Inhibition 4 ++ 28 +++
7 +++ 29 +++
16 +++ 31 +++
17 ++ 33 +++ +++ > 70%, ++ > 70 ~ > 50%, + > 50 ~ > 30%
Referenz
Referenz 1: 2-Propyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazol.
Eine Lösung von 2-Propyl-8-oxo-cycloheptimidazol (2,5 g), das nach dem Verfahren von J. Nakaza-wa et al. (Ann. Sankyo. Res. Lab., 1969. 21, 47) erhalten wurde, wurde in THF (50 ml) und MeOH (20ml) mit 10% Pd-C (0,75 g) unter einer H2 Atmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
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durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Ellution wurde mit Ethylacetat/Methanol (10/1) durchgeführt. Die Zielverbindung wurde in Form von farblosen Kristallen erhalten: mp: 98-99,5°C; MS (m/e) 192 (M+), 164 (BP); 1H-NMR (CDCI3, ppm) 8 0,97 (3H, t, J = 7,4, -CH2CH2CH3), 1,57-2,14 (6H, m, -CH2CH2CH3, -CH2CH2-), 2,61-2,98 (6H, m, -CÜ2CH2CH3, -CtfeChb-).
Referenz 2: 2-Propyl-4-oxo-1 -[(2-(2-tritil-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)mehtyl]-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazol.
2-Propyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazol (3,5 g), das gemäss Referenz 1 erhalten wurde, wurde in DMF (30 ml) aufgelöst, Natriumhydrid (1,0 g, 55% in Öl) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 20 Minuten gerührt. Dann wurde 1-Tritil-5-(2-(4-Brommethyl-biphenyl))tetrazol (13,5 g) zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert. Nach der Zugabe von Ethylacetat wurde die Ethylacetatschicht mit Kochsalzlösung gewaschen, mit (Na2SC>4) getrocknet, filtriert und konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie in üblicher Weise gereinigt. Die Elution wurde mit Ethylacetat durchgeführt und anschliessend aus Ethylacetat gewaschen. Die Zielverbindung wurde erhalten (3,5 g): Smp. 189-190°C (Zersetzung); 1H-NMR (DCI3, ppm) ô 0,97 (3H, t, J = 7,4, -CH2CH2CÜ3), 1,56-2,10 (6H, m, -CH2CÜ2CH3, -CÜ2CÜ2-), 2,40-29,90 (6H, m, -CÜ2CH2CH3, -CÜ2CÜ2-), 4,93 (2H, S, -CÜ2C6H5), 6,60-8,01 (23H, m. aromatisch).
Referenz 3: 2-Methyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol.
Eine Lösung von 2-Methyl-8-oxo-cycloheptimidazol (2,5 g), das nach dem Verfahren von J. Nakaz-was et al (Ann. Sankyo. Res. Lab., 1969. 21, 47) in THF (roml) und MeOH (20 ml) wurde mit 10% Pd-c (0,75 g) unter einer ^-Atmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Ethylacetat/Methanol (10/1) durchgeführt. Die Zielverbindung wurde in Form von farblosen Kristallen erhalten: Smp: 170,5-172°C; MS (m/e) 164 (M+), 83 (BP); 1H-NMR (CDCI3, ppm) ö 1,73-2,16 (4H, m, -(CH2)2-),2,43 (3H, S, CH3), 2,59-3,08 (4H, m, -CH2)2—).
Referenz 4: 2-Methyl-8-oxo-1-[(2'-carbonitryl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol.
2-Methyl-8-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol (1,9 g), welches gemäss Referenz 3 hergestellt wurde, wurde in Toluol (70 ml) aufgelöst. 30% NaOH in wässriger Lösung (30 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt. 2'-Carbonitryl-4-bromme-thyl-biphenyl (3,94 g) und Tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat (0,79 g) wurde dann zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 40°C während 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Toluol extrahiert (50 ml x 2) und die Toluolschicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SC>4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Ethylacetat/ Methanol (10/1) durchgeführt. Die Zielverbindung wurde in Form von farblosen Kristallen erhalten (3,1 g): Smp: 101-103°C; MS (m/e) 355 (M+), 192 (BP); 1H-NMR (CDCI3, ppm) 6 1,70-2,13 (4H, m, —(CH2)2—), 2,39 (3H, S, CH3), 2,50-3,15 (4H, m, -(CH2)2-), 5,61 (2H, S, -CtbCeHs-), 6,95-7,80 (8H, m, aromatisch).
Beispiele
Beispiel 1: 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 1)
(a) 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(2-trityl-2H-etrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazol.
35% KH (0,5 ml) wurde durch trockenes Pentan unter einer Argonatmosphäre gewaschen und dann wurde trockenes THF (10 ml) zugegeben. Dann wurde Diethylphosphonoacetat (0,36 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei 10° während 10 Minuten gerührt und dann wurde bei 0°C 2-Propyl-4-oxo-1-[(2'-(2-trityl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydrocycloheptimidazol (0,3 g), das gemäss Referenz hergestellt wurde, zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit gesättigtem NH4CI abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2S04 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Ethylacetat/n-hexan (2/1) durchgeführt und anschliessend aus Ethylacetat kristallisiert. Die Zielverbindung wurde erhalten: Smp 189-191 °C (Zersetzung); 1H-NMR (CDCI3, ppm) 6 0,97 (3H, t, J = 7,4, CH2CH2CH3), 1,25 (3H, t, J = 7,0 -COOCH2CH3),
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 726 A5
1,55-2,05 (6H, m, -CH2CH2CH3, -CH2CH2-), 4,22 2H, q, J = 7,0, -COOCJ^CHa), 4,86 (2H, S,
-ChUCeHs), 5,69 (1H, S, ^qqqC H (23h, m- aromatisch).
(b) 2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 1.)
2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahy-dro-cycloheptimidazol (0,18 g), welches nach dem Verfahren (a) gemäss Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde in MeOH (3 ml) aufgelöst, 10%HCI (0,5 ml) wurden zugegeben und die Mischung wurde während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Behandlung mit 10% NaOH zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,0-4,5 wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie in üblicher Weise gereinigt. Die Elution wurde mit Chloroform/Methanol (10/1) durchgeführt und anschliessend aus Isopropylalkohol auskristallisiert. Die Zielverbindung wurde in Form von weissen Kristallen erhalten (0,11 g): Smp 112-113"C; MS (m/e) 496 (M+), 169 (BP); IR (KBr, crrri) 3420, 2920, 1704, 1176, 770; 1H-NMR (CDCIa, ppm) 6 0,90 (3H, t, J = 7,4, -(CH2)2CÜ3), 1,22 (3H, t, J = 7,0, -C02CH2CH3), 1,52-2,15 (6H, m, -CHCH2CH3, -CH2CÜ2-), 2,30-3,20 (6H, m, -CJd2CH2CH3, -ChkCf^-), 4,17 (2H, q, J =
✓ ±t
7,0, -C02CÜ2CH3), 5,39 (2H, S, -CJdbCeHs), 5,83 (1H, S, =< ), 6,40-7,85 (8H, m, aroma-
COOC2H5
tisch).
Beispiel 2: 2-Methyl-8-ethoxycait»onylmethyliden-1 -[(2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 2).
(a) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyl-8-hydroxy-1-[(2'-carbonitryl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol.
Zu einer Lösung von 1,0M (Me3Si)2NLi in THF (1 8,6 ml) wurde trockenes Ethylacetat (1,74 ml) bei -78°C zugefügt und die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt. Dann wurde 2-Methyl-8-oxo-1-[(2'-cabonitryl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol (3,1 g), das gemäss Referenz 4 hergestellt wurde in 25 ml trockenem THF tropfenweise während einer Stunde zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei -78°C während 1,5 Stunden gerührt und mit 6N HCl (6 ml) behandelt, um den pH auf 5,0 einzustellen. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und dann mit Na2SC>4 gewaschen, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Ethylacetat/Methanol (10/1) durchgeführt. Die Zielverbindung wurde als Öl erhalten (0,53 g): MS (m/e) 443 (M+), 190 (BP); IR (KBr, cm-') 2920, 2250, 1728, 1410, 1368, 753; 1H-NMR (CDCI3, ppm) 6 1,24 (3H, t, J = 7,0, -COOCH2CÜ3), 1,55-2,95 (10H, m, -(Ctb^- + -Ctb -COOEt) 3,28-3,87 (1H, bs, OH), 3,87-4,33 (2H, t, J = 7,0, -COOCH2CH3), 5,59 (2H, q, -ChbCeHs), 6,90-7,80 (8H, m, aromatisch).
(b) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-carbonitryl)biphenyl-4-yl)mehtyl]-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol.
2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyl-8-hydroxy-1-[(2'-carbonitryl)biphenyl-4-yl)methyl]4,5,6,7-tetrahydro-cy-cloheptimidazol (0,53 g), welches gemäss Verfahren (a) vom Beispiel 2 hergestellt wurde, wurde in Pyridin (2 ml) aufgelöst, SOCI2 (0,26 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 10% HCl (10 ml) bei 0°C gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SÓ4 getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde mit Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Ethylacetat durchgeführt. Die Zielverbindung wurde als Öl erhalten (0,3 g): MS (m/e) 426 (M++1), 192 (BP); IR (KBr, cnr1) 2920, 2250, 1704, 1617, 1476, 1446, 1413, 1170, 753; 1H-NMR (CDCI3, ppm) 6 1,24 (3H, t, J = 7,14, -
CH2CÜ3), 1,68-2,00 (4H, m, -(CH2)2-), 2,32 (3H, S, CH3), 2,65-3,21 (4H, m, -(CH2)2-), 4,12 (2H, q,
y H
-CtkCHs), 5,22 (2H, S, -ChbCeHs), 5,56 (1H, S ), 6,92-7,83 (8H, m, aromatisch).
COOC2H5
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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(c) 2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 2).
2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyl-8-hydroxy-1-[(2'-carbonitryl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol (0,3 g), welches gemäss Verfahren (b) von Beispiel 2 hergestellt wurde, wurde in Toluol (25 ml) aufgelöst, Trimethylzinnacid (0,57 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 Tagen erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes NH4CI (25 ml) gegossen und mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SC>4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde mit Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Chloroform/Methanol (50/1) durchgeführt. Die Verbindung 2 wurde in Form von farblosen Kristallen (0,18 g) erhalten: Smp 157,5-159,5°C; MS (m/e) 469 (M++1), 192 (BP); IR (KBr, cm-') 2920, 1704, 1620, 1449, 1410, 1173; 'H-NMR (CDCI3, ppm) 8 1,18 (3H, t, J = 7,0, -CH2CÜ3), 1,35-2,25 (6H, m, -(CH2)3-), 2,02 (3H, S, CH3), 2,70-3,05 (2H, m, -CH2-), 4,07 (2H, q, J = 7,0, -CH2CH3), 5,09 (2H, S, -CÜ2C6H5), 5,40 (1H, S, (Formel S. 14 oben) ), 6,57-7,90 (8H, m, aromatisch), 11,55 (1H, bs, NH).
Beispiele 3-13: (Verbindungen 3-13)
Die Verbindungen 3-13 wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.
Tabelle 3
Beispiel
Verb. Nr.
Struktur Formel ri
R2
r3
Smp (°C)
3
3
A
C2H5
H
C2H5
118,5-120
4
4
A
C3H7
H
C2H5
115-118
5
5
A
C4H9
H
C2H5
210-212
6
6
A
C5H11
H
C2H5
199-201
7
7
A
C2H5
6-i-Pro
C2H5
134-136
8
8
A
C3H7
6-i-Pro
C2H5
127-129
9
9
B
CH3
H
C2H5
101-103
10
10
B
C2H5
HC2H5
C2H5
122-123
11
11
B
C3H7
H
C2H5
168-169
12
12
A
C4H9
6-i-Pro
C2H5
114-115
13
13
B
C4H9
H
C2H5
176-178
Beispiel 14: 2-Propyl-4-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 14)
2-Propyl-4-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-cy-cloheptimidazol (Verbindung 1) (60 mg), welches gemäss dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde in MeOH (1 ml) aufgelöst und 0,6N LiOH in wässriger Lösung (3 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei 50°C während 6 Stunden gerührt. Die wässrige Lösung mit 10% HCl tropfenweise behandelt, um den ph-Wert auf 4,0 einzustellen. Die Mischung wurde mit Chloroform extra-
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 726 A5
hiert und die Chloroformschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2S04 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde aus EtOH umkristallisiert. Das Produkt wurde in Form von farblosen Kristallen (40 mg) erhalten: Smp: 168-170°C; MS (m/e) 424 (M+ -COOH); IR (KBr, cm-') 2940, 1670, 1470, 1375, 1251, 880; 'H-NMR (CDCI3, ppm) S 0,95 (3H, t, -CH2" CH2CH3), 1,40-2,90 (6H, m, -CÜ2CH2CÜ3, -(CH2)2-), 5,03 (2H, S, -CH2C6H5), 5,66 (1H, S,
II
), 6,40-7,80 (8H, m, aromatisch).
' x;ooh
Beispiel 15: 2-Methyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol (Verbindung 15)
2-Methyl-8-ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-cy-cloheptimidazol (Verbindung 2) (0,1 g), welches gemäss dem Verfahren nach Beispiel 2 hergestellt wurde, wurde in THF (2 ml) aufgelöst und 0,6N LIOH in wässriger Lösung (2,1 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Die wässrige Lösung wurde mit 10% HCl tropfenweise behandelt, um den pH-Wert auf 4,0 einzustellen. Die resultierende Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt bestand aus farblosen Kristallen (0,04 g): Smp: 172-174°C; MS (m/e) 396 (M+ -COOH), 192 (BP); IR (KBr, cm-') 2920, 2650, 2554, 1704, 1644, 1611, 1443, 1389, 1362, 1314, 1227, 1197, 1155, 753; 'H-NMR (CD3OD, ppm) S 1,91 (4H, bs, -(CH2)2-), 2,48 (3H, S, CH3), 2,60-3,04 (4H, m, -(CH2)2-), 5,40 (2H, S, -ChhCeHs),
LI
5,90 (1 H, S, ), 6,82-7,68 (8H, m, aromatisch), 7,94 (1H, S, NH)
Beispiele 16-26
Verbindungen 16-26 wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 15 beschrieben, hergestellt.
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 726 A5
Tabelle 4
Beispiel
Verb.-Nr.
Struktur Formel ri r2
Smp (°c)
14
14
c
C3H7
h
168-170
15
15
A
ch3
h
172-174
16
16
A
C2H5
h
191-193
17
17
A
C3H7
h
128-130
18
18
A
C4H9
h
239-241
19
19
A
C5H11
h
228-230
20
20
A
C2H5
6-i-Pro
203-205
21
21
A
C3H7
6-i-Pro
199-201
22
22
B
ch3
h
204-206
23
23
B
C2H5
h
220-230
24
24
B
C3H7
h
232-233
25
25
A
C4H9
6-i-Pro
134-136
26
26
B
C4H9
h
225 (Zers.)
Beispiel 27: 2-Propyl-8-(1 -ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1 -[(2 -(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 27).
(a) 2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl] 4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol.
2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-cyclo-heptimidazol (Verbindung 17) (1,6 g) wurde in CH2CI2 (100 ml) aufgelöst und dazu wurde Triethylamin (0,27 ml) zugegeben. Dann wurde Triphenylmethylchlorid (1,1 g) zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SC>4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Chloroform/Methanol (20/1) durchgeführt. Die Zielverbindung wurde als schwachgelbes Öl (2,0 g) erhalten: 1H-NMR (CDCI3, ppm) 8 0,81 (3H, t, C2H5-CÜ3),
1,34-3,20 (12H, m, -(CH2)6-), 5,05 (2H, S, -CtbCeHs), 5,50 (1H, S, =*(■& ), 6,35-7,95 (23H, m,
cooh aromatisch), 9,01-96,0 (1H, breit, aromatisch).
(b) 2-Propyl-8-(1 -ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1 -[(2'-(2-triphenylmethyl-2 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-cycloheptimidazol.
2-Propyl-8-carboxymethyliden-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]4,5,6,7-te-trahydro-cycloheptimidazol (0,17 g), welches gemäss Verfahren (a) des Beispiels 27 hergestellt wurde, und 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylchlorid (0,72 g) wurde in Aceton (50 ml) aufgelöst, Kaliumcarbonat (0,66 g) und Natriumiodid (0,72 g) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss während 6 Stunden erwärmt und in Vakuum konzentriert. Nach Zugaben Ethylacetat (10 ml) wurde die Mischung mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SÖ4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie in üblicher Weise gereinigt. Die Elution wurde mit Chloroform/Methanol (10/1) gereinigt.
Die Zielverbindung wurde als farbloses Öl (0,11 g) erhalten:
1H-NMR (CDCI3, ppm) 8 0,86 (3H, t, -C2H5CM3), 1,24 (3H, t, -OCHCtU), 1,41 (3H, d,
C00CH-0-C00C2H5 ), 1,42-3,20 (12H, m, -(CH2)6-), 4,15 (2H, q, -OCÜ2CH3), 5,20 (2H, S,
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 726 A5
CH,
h i
-CtkCeHs), 5,45 (1H, S, ), 6,20-8,21 (24H, m, aromatic, -c00ch-0-c00c,hç )•
ncooc2h5 ~
(c) 2-Propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-
4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (Verbindung 27)
2-Propyl-8-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxycarbonylmethyliden-1-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-
5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol (0,11 g), welches gemäss Verfahren (b) gemäss Beispiel 27 hergestellt wurde, wurde in Methanol (3 ml) aufgelöst. 1N CHI (0,3 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt und in Eiswasser gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2S04 getrocknet und in Vakuum konzentriert.
Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Die Elution wurde mit Chloroform/Methanol (20/1) durchgeführt und anschliessend aus Methanol und Ether auskristallisiert. Die Zielverbindung wurde in Form von farblosen Kristallen erhalten (0,055 g): Smp 79-82°C (Zersetzung); MS (m/e) 494
(M+ -OCOC2H5), 165 (BP); IR (KBr, cm"') 2720, 1750, 1611, 1452, 1371, 1263, 1146, 1071; ^H-NMR (CDCh, ppm) 8 0,86 (3H, t, -C2H5), 1,26 (3H, t, -CH2CÜ3), 1,42 (3H, d,
ch,
-cooch-ocooc2h5 1'43-3'20 (12H- m- -(CH2)6-), 4,15 (2H, q, -OChhCHs), 5,05 (2H, S,
ch3
y H 1
-Cj±>C6H5), 5,35 (1 H, S, =<~ ), 6,40-8,00 (9H, m, aromatisch + -cooch-ocoocohe ),
coor —
8,80-9,60 (1 H, breit, NH).
Beispiele 28-36
Die Verbindungen 28-36 wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 27 beschrieben, hergestellt.
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 726 A5
Tabelle 5
Beispiel Verb.-Nr. Struktur R-|
R2
r4
Smp (°C)
Formel
28
28
a c3h7
h
-O
1Ò2-105 (Zers.)
29
29
a c3h7
h
-<
81-83 (Zers.)
30
30
a
C2H5
h
-<
95 (Zers.)
31
31
a c2h5
6-i-Pro
-<
129-130 (Zers.)
32
32
b c2h5
h
-<
110-111 (Zers.)
33
33
a c3h7
6-i-Pro
-<
162-164 (Zers.)
34
34
a c4h9
6-i-Pro
-<
87-89 (Zers.)
35
35
a c2h5
h
80 (Zers.)
36
36
a c2h5
h
78 (Zers.)

Claims (9)

Patentansprüche
1. Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder ein Salz davon
OOR,
(1)
worin Ri Niederalkyl ist; R2 ein Wasserstoffatom oder Isopropyl ist; R3 ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder -C(CH3)H-0-C00R4 ist; R4 Niederalkyl oder Cyclohexyl ist; =CHCOOR3 in 4- oder 8-Stellung steht oder
TS*
bedeutet.
15
5
10
15
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35
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60
65
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2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) oder eines Salzes davon
4
R
A H'
(2)
worin Ri, R2 und A die gleiche Definition wie im Anspruch 1 besitzen; =CHCOOR3 in 4- oder 8-Stellung steht und R3 Niederalkyl bedeutet; dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (a)
worin Ri und R2 wie oben definiert sind; die Oxogruppe in 4- oder 8-Position steht; B bedeutet mit LÌCH2COOR3 umgesetzt wird, worin R3 Niederalkyl ist, und das erhaltene Produkt mit SOCI2 dehy-droxyliert wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (b) erhalten wird,
worin Ri, R2 und B wie oben definiert sind; =chcoor3 in 4- oder 8-Stellung steht, wobei r3 Niederalkyl ist, und falls Z in der Formel (b) die Bedeutung CN hat, die Verbindung (b) mit (CH3)3SnN3 behandelt wird und die erhaltene Verbindung detrimethyliniert wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (b) erhalten wird; oder falls Z in der Formel (b) die Bedeutung Trityltetrazol hat, in der Verbindung (b) die Tritylgruppe abgespalten wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) erhalten wird.
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5
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3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) oder eines Salzes davon
,COOR3
(3)
worin Ri, R2 und A die gleiche Definition wie in Anspruch 1 besitzen; R3 Niederalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (c),
(c)
worin Ri und R2 wie oben definiert sind und B die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt; mit (C2H50)2P(O)CH2C00R3 in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (d) erhalten wird,
,COOR,
(d)
worin Ri, R2 und B wie oben definiert sind, und r3 Niederalkyl ist, und dann, falls Z die Bedeutung CN besitzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (d) mit (CH3)3SnN3 behandelt wird und dann die Abspaltung der Trimethylzinngruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) ergibt, oder falls Z in der allgemeinen Formel (d) die Bedeutung Trityltetrazol hat, in der Verbindung (d) die Tritylgruppe abgespalten wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) erhalten wird.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) oder eines Salzes davon,
(4)
COOH
worin Ri, R2 und A wie im Patentanspruch 1 definiert sind und =CHCOOH in 4- oder 8-Stellung steht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) gemäss Anspruch 2 einer Verseifung unterworfen wird.
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5
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CH 686 726 A5
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder eines Salzes davon,
worin Ri, R2 und A wie im Anspruch 1 definiert sind; =CHCOOC (ch3) H-OOC-or4 in 4- oder 8-Stel-lung steht, wobei R4 Niederalkyl oder Cyclohexyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (4),
worin Ri, R2 und A wie im Anspruch 1 definiert sind; =CHCOOH in 4- oder 8-Stellung steht, durch Umsetzen mit einer Trityigruppe geschützt wird und dann mit CI-C(CH3)H-0-C00R4, worin R4 Niederalkyl oder Cyclohexyl bedeutet, umgesetzt wird, und dann in der erhaltenen Verbindung die Trityigruppe abgespalten wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (5) erhalten wird.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (1) gemäss Anspruch 1, worin die Substituenten, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung besitzen oder ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
7. Mittel zur Behandlung von Hypertension, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung gemäss Anspruch 1 als aktive Komponente enthält.
8. Mittel zur Behandlung eines kongestiven Herzversagens, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung gemäss Anspruch 1 als aktive Komponente enthält.
9. Mittel zur Senkung des intraokularen Druckes, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung gemäss Anspruch 1 als aktive Komponente enthält.
3 4
cocchoc-or,
(5)
ooh
(4)
18
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000001389A1 (en) 1998-07-06 2000-01-13 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
JP4018816B2 (ja) * 1998-09-08 2007-12-05 壽製薬株式会社 シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4551452A (en) * 1983-12-21 1985-11-05 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor
GB8502258D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds
US4870186A (en) * 1987-05-22 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
EP0525129A4 (en) * 1990-04-13 1993-03-24 Smith-Kline Beecham Corporation Substituted benzimidazoles
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
JP2707390B2 (ja) * 1992-05-22 1998-01-28 壽製薬株式会社 シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤

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