BE1009376A4 - Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes. - Google Patents

Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes. Download PDF

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BE1009376A4 BE9400701A BE9400701A BE1009376A4 BE 1009376 A4 BE1009376 A4 BE 1009376A4 BE 9400701 A BE9400701 A BE 9400701A BE 9400701 A BE9400701 A BE 9400701A BE 1009376 A4 BE1009376 A4 BE 1009376A4
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Abstract

On révèle un nouvel agent thérapeutique de dérivés de carboxyméthylidènecycloheptimidazole et des procédés pour la préparation de ce dernier, qui sont représentés par la formule ci-après, ou encore ses sels d'addition de métaux alcalins dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou -C(CH3)H-O-COOR4 où R4 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe cyclohexyle et =CHCOOR3 est un groupe substitué en position 4 ou 8; Ces composés sont utiles comme agents antihypertenseurs, comme agents luttant contre l'insuffisance cardiaque et comme agents abaissant la pression intraoculaire.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Dérivés du   carboxyméthylidènecycloheptimidazole,   procédé de préparation de ces derniers et agents thérapeutiques contenant ces composés FONDEMENT DE L'INVENTION 1. Domaine de l'invention La présente invention concerne de nouveaux dérivés du carboxyméthylidènecycloheptimidazole et leurs sels d'addition de métaux alcalins, un procédé pour leur synthèse, ainsi que leur utilisation comme agents efficaces pour l'antihypertension, pour lutter contre l'insuffisance cardiaque et pour abaisser la pression intraoculaire. 



  2. Description de la technique antérieure 
On a mis au point un grand nombre d'agents thérapeutiques à titre d'agents antihypertenseurs, d'agents luttant contre l'insuffisance cardiaque et d'agents abaissant la pression intraoculaire. Une approche a consisté à utiliser des inhibiteurs de l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ACE). Dans le système rénine-angiotensine (RAS),   l'angiotensinogène   est hydrolysé en angiotensine 1 (AI) par la rénine et on transforme AI en produit final, l'angiotensine II (AII), qui possède une forte action vasoconstrictrice. Il est également connu que AIl intervient dans les causes de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque.

   On utilise couramment ces inhibiteurs de l'ACE 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 pour inhiber la formation de   AII.   Une autre approche consiste à bloquer l'action de AIl au niveau des récepteurs de AIl et on rapporte plusieurs antagonistes de récepteurs de All peptidiques. Toutefois, ces antagonistes des récepteurs de Ail possèdent une activité orale médiocre. 



  Pour cette raison, on a besoin d'antagonistes de récepteurs non peptidiques possédant une bonne activité orale. Récemment, on a proposé divers types de composés non peptidiques comme antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Par exemple, dans les publications de brevets japonais 1-117876 et 3-2169, on décrit des dérivés d'imidazole, et dans les publications de brevets japonais 3- 95181,3-5480 et 3-5464, on décrit des dérivés d'imidazopyridine. En outre, la demanderesse propose les dérivés de cycloheptimidazole (demande de brevet japonais 4- 131142). 



  3. Problèmes que doit résoudre l'invention 
Un objet principal de la présente invention est de trouver de nouveaux dérivés de   carboxyméthylidène-cyclo-   heptimidazole possédant un effet antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, actifs par voie orale, et de procurer un agent de traitement pour l'hypertension et pour l'insuffisance cardiaque, ou encore un agent réduisant la pression intraoculaire, ainsi qu'un procédé de préparation de ce dernier. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



  SOMMAIRE DE L'INVENTION 
L'objet principal de la présente invention est de procurer des composés possédant des activités antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. 



   Un autre objet de la présente invention consiste à procurer des compositions pharmaceutiques utiles comme antihypertenseurs, comme agents luttant contre l'insuffisance cardiaque et comme agents abaissant la pression intraoculaire. 



   D'autres objets encore de la présente invention concernent le fait de procurer de nouveaux dérivés du   carboxyméthylidènecycloheptimidazole,   ainsi qu'un procédé pour sa préparation. 



   Ces objets, ainsi que d'autres de l'invention se dégageront de la description qui suit. 



  DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du   carboxyméthylidènecycloheptimidazole,   ainsi que leurs sels d'addition de métaux alcalins, et un procédé pour leur synthèse, ainsi que leur utilisation comme agents efficaces antihypertenseurs, luttant contre l'insuffisance cardiaque et abaissant la pression intraoculaire. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale (1) 
 EMI4.1 
 dans laquelle   R   représente un groupe alkyle inférieur ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 
 EMI4.2 
 inférieur 
 EMI4.3 
 CH3 0 t tt ou-CH----OC-OR où R représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe cyclohexyl ; COORg H est un groupe substitué en position 4 ou 8 ; zu A représente-\-/\=*/ ' et (NON) N. 



  H 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Les composés concernés par la formule générale (1) possèdent des activités antagonistes efficaces des récepteurs de l'angiotensine II et on les considère comme étant thérapeutiquement utiles. 



   Les composés concernés par la formule générale (1) sont illustrés comme suit : (1)   2-propyl-4-éthoxycarbonylméthylidène-1-[ (2'- (lH-   tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl)   méthyl]-5,   6,7,   8-tétrahydro-   cycloheptimidazole (composé 1) (2)   2-méthyl-8-éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (2'- (lH-   tétrazol-5-yl)   biphényl-4-yl)   méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 2) (3)   2-éthyl-8-éthoxycarbonylméthylidène-l-[ (2'- (lH-     tétrazol-5-yl)     biphényl-4-yl)   méthyl]-4, 5,6,   7-tétrahydro-   cycloheptimidazole (composé 3) 
 EMI5.1 
 (4) 2-propyl-8-éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (2'- (lHtétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5, 6,

   7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 4) (5) 2-butyl-8-éthoxycarbonylm thylidène-1-[(2'-(1H- tétrazol-5-yl)   biphényl-4-yl)   méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 5) (6) 2-pentyl-8-éthoxycarbonylm thylidène-1-[(2'-(1H- tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl)   méthyl]-4,   5,6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 6) 
 EMI5.2 
 (7) 2-éthyl-6-isopropyl-8-éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (2'- (lH-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5, 6, 7tétrahydro-cycloheptimidazole (composé 7) (8) 2-propyl-6-lsopropyl-8-éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (2'- (lH-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5, 6, 7tétrahydro-cycloheptimidazole (composé 8) (9) 2-méthyl-8-éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (4- (lH-pyrrole- 2)-lH-tétrazol-5-yl) phényl) méthyl]-4, 5, 6, 7-tétrahydrocycloheptimidazole (composé 9)

   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 (10)   2-éthyl-8-éthoxycarbonylméthylidène-l- ( (4- (lH-pyrrole-     2)-lH-tétrazol-5-yl)   phényl)   méthyl]-4,   5,6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 10) (11)   2-propyl-8-éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (4- (lH-pyrrole-     2)-lH-tétrazol-5-yl)   phényl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 11) 
 EMI6.1 
 (12) 2-butyl-6-isopropyl-8-éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (2'- (lH-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5, 6, 7- tétrahydro-cycloheptimidazole (composé 12) (13)   2-butyl-8-éthoxycarbonylméthylidène-l-     ( (4- (lH-pyrrole-  
2)-lH-tétrazol-5-yl) phényl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 13) (14)

   2-propyl-4-carboxyméthylidène-1-[(2'-(1H-tétrazol-5-   yl)   biphényl-4-yl) méthyl]-5, 6,7, 8-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 14) (15) 2-méthyl-8-carboxyméthylidène-1-[(2'-(1H-tétrazol-5-   yl)     biphényl-4-yl)   méthyl]-4, 5, 6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 15) 
 EMI6.2 
 (16) 2-éthyl-8-carboxyméthylidène-l- [ (2'- (lH-tétrazol-5yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5, 6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 16) (17) 2-propyl-8-carboxyméthylidène-1-[(2'-1H-tétrazol-5-   yl)     biphényl-4-yl)   méthyl]-4, 5,6,   7-tétrahydro-   cycloheptimidazole (composé 17) (18) 2-butyl-8-carboxyméthylidène-1-[(2'-(1H-tétrazol-5-   yl)   biphényl-4-yl)   méthyl]-4,   5,6,

     7-tétrahydro-   cycloheptimidazole (composé 18) (19) 2-pentyl-8-carboxyméthylidène-1-[(2'-1H-tétrazol-5- yl)   biphényl-4-yl)   méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 19) (20) 2-éthyl-6-isopropyl-8-carboxyméthylidène-1-[(2'-(1H- tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 20) 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 (21)   2-propyl-6-isopropyl-8-carboxyméthylidène-l-[ (2'- (lH-     tétrazol-5-yl)   biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 21) (22)   2-méthyl-8-carboxyméthylidène-l-[4- (lH-pyrrole-2- (lH-     tétrazol-5-yl)   phényl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 22) (23)

     2-éthyl-8-carboxyméthylidène-l-[4- (lH-pyrrole-2- (lH-   tétrazol-5-yl) phényl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 23) (24)   2-propyl-8-carboxyméthylidène-l- [4- (lH-pyrrole-2- (lH-     tétrazol-5-yl)   phényl) méthyl]-4, 5,6,   7-tétrahydro-   cycloheptimidazole (composé 24) (25) 2-butyl-6-isopropyl-8-carboxyméthylidène-1-[(2'-(1H- tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 25) (26)   2-butyl-8-carboxyméthylidène-l- [4- (lH-pyrrole-2- (lH-   tétrazol-5-yl) phényl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro- cycloheptimidazole (composé 26) 
 EMI7.1 
 (27) 2-propyl-8- (l-éthoxycarbonyloxy) éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (2'- (lH-tétrazol-5-yl) biphényl-4- yl) méthyl]-4, 5,6,

   7-tétrahydro-cycloheptimidazole (composé 27) 
 EMI7.2 
 (28) 2-propyl-8- (l-cyclohexylcarbonyloxy) éthoxycarbonylrnéthylidène-l- ( (2'- (lH-tétrazol-5-yl) biphényl-4yl) méthyl]-4, 5, 6, 7-tétrahydro-cycloheptimidazole (composé 28) (29) 2-propyl-8- (l-isopropoxycarbonyloxy) éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (2'- (lH-tétrazol-5-yl) biphényl-4- yl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro-cycloheptimidazole (composé 29) 
 EMI7.3 
 (30) 2-éthyl-8- (1-isopropoxycarbonyloxy) éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (2'- (lH-tétrazol-5-yl) biphényl-4- yl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro-cycloheptimidazole (composé 30) 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 (31) 2-éthyl-6-isopropyl-8- (1-isopropoxycarbonyloxy)- éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (2'- (lH-tétrazol-5- yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydrocycloheptimidazole (composé 31) 
 EMI8.2 
 (32)

   2-éthyl-8- (1-isopropoxycarbonyloxy) éthoxycarbonylméthylidène-t. 4- (lH-pyrrole-2)-lH-tétrazol-5-yl) phényl)méthyle-4, 5, 6, 7-tétrahydro-cycloheptimidazole (composé 32) (33) 2-propyl-6-isopropyl-8- (l-isopropoxycarbonyloxy)- éthoxycarbonylméthylidène-l- ( (2'- (1H-tétrazol-5- yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydrocycloheptimidazole (composé 33) 
 EMI8.3 
 (34) 2-butyl-6-isopropyl-8- (l-isopropoxycarbonyloxy)- éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (2'- (lH-tétrazol-5- yl)   biphényl-4-yl)   méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydrocycloheptimidazole (composé 34) 
 EMI8.4 
 (35) 2-éthyl-8- (l-cyclohexylcarbonyloxy)-éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (2'- (lH-tétrazol-5-yl) biphényl-4- yl) méthyl]-4, 5,6,   7-tétrahydro-cycloheptimidazole   (composé 35) 
 EMI8.5 
 (36) 2-éthyl-8- (l-éthoxycarbonyloxy)

  -éthoxycarbonylméthylidène-l- ( (2'- (lH-tétrazol-5-yl) biphényl-4yl) méthyl]-4, 5, 6, 7-tétrahydro-cycloheptimidazole (composé 36). 



   Les composés représentés par la formule générale (1) possèdent une activité antagoniste puissante des récepteurs de l'angiotensine II et on peut les préparer par les procédés ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 



  COOHj (1) Au cas où , j (Rj-un groupe alkyle inférieur) H est substitué en position 4 dans le composé répondant à la formule générale (1), on prépare ces composés conformément au schéma 1. 
 EMI9.2 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 



  Au cas où R3 représente H, on prépare ces composés conformément au schéma II. 



  Schéma II 
 EMI10.2 
 H COOH zu N RZ 5 0. 6MUOH/THF o T -------- R < \)/ < & COOHg (2) Au cas où H (R3 représente un groupe alkyle 
 EMI10.3 
 inférieur) est substitué en position 8 dans le composé répondant à la formule générale (1), on prépare ces composés conformément au schéma III. On obtient les formules générales l et 2 comme isomères trans. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 Schéma III 
 EMI11.2 
 R, - { : çJ' N : QR' R LiCHsCOORs R- ! < ) SOOs/pyridine "\ H (f--COORg N < H COOR3 B 0 B 8 Z & . - (1) Z=CN (Me) 3SnN3 R\- N < , 1. 0. 



  N'A H R2 H OOR3 "'JL) Sn (Me) 3 N < B H\ : OOR, ! -CI N R2 (2) Z= A- Trityl 1 O%HCI/THF R1- {1 N 11 B= or (Z--CN or'A < A H MR3 z trityl 
 EMI11.3 
 Au cas où RJ représente H, on prépare ces composés conformément au schéma IV. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 Schéma IV 
 EMI12.2 
 N R2 . 0. 6MUOH/THF - ) A H OCH 12 CH3 0 1 il (3) Au cas où R3 représente-CH-CC-O. PL < est le même que 
 EMI12.3 
 celui mentionné ci-dessus), on prépare ces composés conformément au schéma V. 



  Schéma V 
 EMI12.4 
 NXHa "T"\ RI F ; l Y 1 \A/TntychbndEt, N, "\J\, \ COOH < , COCH 'A or trityl 12 CH3 ? ! Nq' 1 -" [Ty CSCHXU4 > H3 1 1 N HCI 1 lq CI-CH. QC. o-R. 1 N HCI /A H Kt/KzCO \.ylO-OR / 30" - ?"'9 NJ () R2 CH3 CH3 H 15 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
On peut obtenir le composé de la formule générale 5. à partir d'une réaction habituelle de Horner-Emmons du 4-oxo- 5,6, 7,8-tétrahydro-cycloheptimidazole représenté par la formule générale   2. pour   obtenir le composé répondant à la formule générale 3, cette réaction étant suivie d'une détritylation, et le composé étant également obtenu à partir de la mise en réaction du composé répondant à la formule générale 2. avec LiCH2COOR3, puis avec   SOCl/pyridine   (B. E. 



  Evance et collaborateurs, J. Met. Chem.   U,   3919-27 (1992)). 



  On prépare LiCH2COOR3 conformément au procédé rapporté (R. S. 



  Old. ed. Modern Synthetic Method, Verlag, pages 8 et suivantes (1992)). 



   On prépare les composés répondant aux formules générales 2 et   T.,   comme suit. On fait réagir la tosyltropolone avec une alkylamidine appropriée pour obtenir le 2-alkyl-4-oxo-cycloheptimidazole et le 2-alkyl-8-oxocycloheptimidazole (J. Nakazawa et collaborateurs, Ann. Sankyo Res. Lab. 21, 47 (1969)). L'hydrogénation catalytique séquentielle de ces composés sur Pd-C donne le 2-alkyl-4oxo-5,6, 7,8-tétrahydro-cycloheptimidazole et le 2-alkyl-8oxo-4,5, 6,   7-tétrahydro-cycloheptimidazole,   cette réaction étant suivie par couplage avec   Br-CH-B   (B=CN ou A-trityle) pour obtenir les composés de départ. Ce procédé de préparation est décrit dans la demande de brevet japonais 1992-131142. 
 EMI13.1 
 



  Au cas où B représente -ou Z 
 EMI13.2 
 (Z représente CN ou trityle) dans le composé répondant à la formule générale 2, on prépare le composé 21 conformément au 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 procédé rapporté (M. Artico et collaborateurs, Farmaco Ed. 
 EMI14.1 
 Sc. 21, 60-7 (1972)). 
 EMI14.2 
 



   On transforme le composé   21   obtenu en composé   2a   par le procédé de P. R. Bovy et collaborateurs (J. Med. Chem.   3b,   101-110 (1993)) comme suit. 
 EMI14.3 
 



   On obtient le composé répondant à la formule générale      par hydrolyse du composé 4, comme indiqué dans le schéma I. 



   On obtient le composé répondant à la formule générale      par mise en réaction du composé Z avec LiCH2COOR3 pour obtenir le composé répondant à la formule générale 1, cette réaction étant suivie par la déshydratation avec 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 SOClz/pyridine pour obtenir le composé répondant à la formule générale   Ë.   ; ensuite, on soumet le composé répondant à la formule générale   S   à une détritylation pour obtenir le composé répondant à la formule générale On hydrolyse le composé répondant à la formule générale pour obtenir le composé répondant à la formule générale   il,   comme indiqué dans le schéma IV. 



   On obtient le composé répondant à la formule générale   13.   comme indiqué dans le schéma V. On soumet les composés répondant aux formules générales      ou 12 à une tritylation 
 EMI15.1 
 pour obtenir le composé répondant à la formule générale 13 
 EMI15.2 
 CH :) 0 que l'on fait réagir avec H-OC 
 EMI15.3 
 (R4 est tel que mentionné ci-dessus), conformément au procédé décrit dans le brevet japonais Kokai 60-156688 pour obtenir l'ester carbonique répondant à la formule générale 14 ;

   ensuite, on soumet le composé répondant à la formule générale 14 à une   détntylation   pour obtenir le composé répondant à la formule générale   15.   On prépare 
 EMI15.4 
 pour cette réaction conformément au procédé décrit dans le même brevet, comme suit. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 



  9HJ 0 HO. F), CH 0 Il Pyridine... " Ci. CH. O. C-0-Cf Pyridine CH. O. CO-R4 
 EMI16.2 
 Les composés (1) de l'invention possèdent un effet antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, que l'on expliquera ci-après. On peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de granulés et de sirops, et on peut également les administrer autrement que par voie orale, par exemple sous forme d'une administration directe par voie rectale et sous forme d'injections. 



   Une posologie efficace du composé se situe de 5 à 1.000 mg une à plusieurs fois par jour pour des adultes, bien que cette posologie puisse être adaptée en fonction de l'âge et des symptômes. 



  EXPERIENCES PHARMACOLOGIQUES (Activité antagoniste des récepteurs de AII) 
On effectue les expériences quant à l'activité des récepteurs de l'angiotensine II conformément à P. C. Wong et collaborateurs (Hypertension 15, 823    (1990))..   



   On isole l'aorte thoracique de lapin contractée par l'angiotensine II. L'inhibition de la contraction par le composé (1) est exprimée comme   pA'de   la courbe doseréponse (Schild, Brit. J. Pharmacol.   14,   48 (1959)) ou est exprimée comme   pD'conformément   au procédé de J. M. Van Rossum (Arch. Intern. Pharmacodyn. 143,229 (1963)). 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 



  Tableau 1 
 EMI17.1 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> No <SEP> tpA) <SEP> Composé <SEP> NopA
<tb> 2 <SEP> 7.44 <SEP> 22 <SEP> 8,90
<tb> 3 <SEP> (9.00) <SEP> 23 <SEP> (9, <SEP> 60)
<tb> 4 <SEP> (8, <SEP> 40) <SEP> 24 <SEP> 9, <SEP> 80
<tb> 14 <SEP> 9. <SEP> 80 <SEP> 25 <SEP> (8, <SEP> 88)
<tb> 15 <SEP> (9. <SEP> 91) <SEP> 269. <SEP> 30
<tb> 16 <SEP> (9.91) <SEP> 27 <SEP> (8,45)
<tb> 17 <SEP> (9.86) <SEP> 29 <SEP> (8,18)
<tb> 18 <SEP> (9. <SEP> 03) <SEP> 30 <SEP> (8, <SEP> 11)
<tb> 19 <SEP> 8. <SEP> 82 <SEP> 32 <SEP> (9, <SEP> 38)
<tb> 20 <SEP> (9. <SEP> 04) <SEP> 35 <SEP> (8, <SEP> 12)
<tb> 21 <SEP> (9. <SEP> 08) <SEP> 36 <SEP> (8. <SEP> 59)
<tb> 
 Les valeurs pD2'sont   representées   entre parenthèses. 



  (Inhibition de l'augmentation de la pression sanguine induite par AII) 
On canule l'artère carotide et la veine fémorale gauche chez les rats. Le lendemain, on relie le cathéter de la carotide à un transducteur de pression pour surveiller la pression sanguine artérielle. Après mesure des réponses pressives au vasopresseur AIl (30 ng/kg par voie intraveineuse), on administre les composés d'essai (0,3 mg/kg) par voie orale. 



   Par la suite, on mesure les réponses pressives à AIl à des moments déterminés et on calcule le pourcentage d'inhibition par comparaison aux réponses pressives. 

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  Tableau 2 
 EMI18.1 
 
<tb> 
<tb> Compose <SEP> No <SEP> Inhibition <SEP> Composé <SEP> No <SEP> inhibition
<tb> 4 <SEP> ++ <SEP> 28 <SEP> +++
<tb> 7++29+++
<tb> 16... <SEP> ++, <SEP> 31 <SEP> +++
<tb> 17 <SEP> 1 <SEP> ++ <SEP> 1 <SEP> 33 <SEP> +++
<tb> 
 
 EMI18.2 
 +++ ò ! ; 70% ++ > 70- & 50%   + > 50-z=30%   REFERENCES Référence 1   : 2-propyl-4-oxo-5,   6,7,   8-tétrahydro-cyclo-   heptimidazole. 



   Sous atmosphère de H2 à la température ambiante, on agite avec 10% de Pd-C (0,75 g) une solution de   2-propyl-8-   oxo-cycloheptimidazole (2,5 g) préparée par le procédé de J. 



  Nakazawa et collaborateurs (Ann. Sankyo, Res. Lab.,   1969.   21,47) dans du THF (50 ml) et dans du MeOH (20 ml). On sépare le catalyseur par filtration et on concentre la solution sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur du gel de silice. On effectue l'élution avec de l'acétate   d'éthyle/méthanol   (10/1). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal incolore : point de fusion (*C) : 98-99,5 ; SM (m/e) : 192 (M'), 164 (PB) ; 1H-RMN (CDCl3, ppm) : 6 0,97 (3H, t,   J =   
 EMI18.3 
 7, 4,-CH, CH, CH3), 1, 57-2, 14 (6H, m,-CHCHCH,-CHCH-), 2, 61-2, 98 (6H, m,-CHCHCH,-CHCH-). 

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  Référence 2 : 2-propyl-4-oxo-1-[(2'-2-trityl-2H-tétrazol-5yl) biphényl-4-yl) méthyl]-5, 6,7,   8-tétrahydro-cyclo-   heptimidazole. 



   On dissout dans du DMF, 30 ml du 2-propyl-4-oxo- 5,6, 7,8-tétrahydro-cycloheptimidazole (3,5 g) préparé conformément à la référence 1, on ajoute de l'hydrure de sodium (1,0 g, 55% dans de l'huile) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 minutes. Ensuite, on ajoute du 1-trityl-5-(2-(4-bromométhylbiphénylyl)) tétrazole (13,5 g) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide. Après addition d'acétate d'éthyle, on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur du gel de silice, de la manière habituelle. On effectue l'élution avec de l'acétate d'éthyle et on cristallise ultérieurement dans de l'acétate d'éthyle.

   On obtient le composé sous rubrique (3,5 g) : point de fusion ( C) : 189-190 (décomposition) ; 1H-RMN 
 EMI19.1 
 CH 1, 56-2, 10 (CDClg, ppm) : ô 0, 97 (3H, t, J = 7, 4,-CH2CH2C), 1, 56-2, 10 (6H, m, -CH2CH2CH3, -CH2CH2-), 2, 40-2, 90 (6H, m,-CHCHCH, - CH2CH2-), 4, 93 (2H, s, -CH2C6Hs)'6, 60-8, 01 (23H, m, aromatique). 



  Référence 3 : 2-méthyl-8-oxo-4, 5,6, 7-tétrahydro-cycloheptimidazole. 



   Sous atmosphère de H2 à la température ambiante, on agite avec 10% de Pd-C (0,75 g) une solution de 2-méthyl-8- 
 EMI19.2 
 oxo-cycloheptimidazole (2, 5 g) préparée par le procédé de J. 



  Nakazawa et collaborateurs (Ann. Sankyo, Res. Lab., 1969. 21, 47) dans du THF (50 ml) et dans du MeOH (20 ml). On sépare le catalyseur par filtration et on concentre la solution sous vide. On purifie le produit résultant par 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 chromatographie en colonne sur du gel de silice. On effectue l'élution avec de l'acétate   d'éthyle/méthanol   (10/1). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal incolore : point de fusion ('C)   : 170,   5-172 ; SM (m/e) : 164 (M*), 83 (PB) ; 1H-RMN (CDCl3, ppm) :   ô   1,73-2, 16 (4H, m,   - (CH,,,-),   2,43 (3H, s, -CH3), 2,59-3, 08 (4H,   m,- (CH,),-).   



  Référence 4 : 2-méthyl-8-oxo-1-[(2'-carbonitrile) biphényl-4yl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydro-cycloheptimidazole. 



   On dissout dans du toluène (70 ml) du 2-méthyl-8-oxo- 4,5, 6,   7-tétrahydro-cycloheptimidazole   (1,9 g) préparé conformément à la référence 3, on ajoute une solution aqueuse de NaOH à 30% (30 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute alors du 2'-carbonitrile-4-bromométhylbiphényle (3,94 g) et de l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium (0,79 g) et on agite le mélange réactionnel à   400 C   pendant 24 heures. On filtre la solution et on extrait le filtrat dans du toluène (50 ml x 2), puis on lave la couche de toluène avec de l'eau, puis avec de la saumure et on sèche   (Na2S04),   on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur du gel de silice.

   On effectue   l'élution   avec de l'acétate   d'éthyle/méthanol   10/1. On obtient le composé sous rubrique sous forme de cristal incolore (3,1 g) : point de fusion (*C) : 101-103 ; SM (m/e) 355 (M*), 192 (PB)   ;'H-RMN (CDCl,   ppm)   : ô   1,70-2, 13 (4H, m, -(CH2)2-), 2,39 (3H, s,   CH),   2,50- 3,15 (4H,   m,- (CH,),-),   5,61 (2H, s, -CH2C6H5-), 6,95-7, 80 (8H, m, aromatique). 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 



  EXEMPLES 
 EMI21.1 
 Exemple 1 : 2-or=pyl-4-éthoxycarnonylméthylidène-l- [ (2'- (lHtétrazol-5-yl-oi=nényl-4-yl) méthyl]-5, 6, 7, S-tétrahydroc7clohe9tim1dazoe (composé 1) (a) 2-propyl--éthoxycarDonylméthylidène-l-[ (2'- (2-trityl- 2H-tétrazol-S-yl, biphényl-4-yl) méthyl]-S, 6, 7, S-tétrahydro- cycloheptimidazole 
Sous   atmosphère d'argon,   on lave du KH à 35% (0,5 ml) avec du pentane   sec et   on ajoute du THF sec (10 ml). Ensuite, on   aJoute du =nosphonoacétate   de diéthyle (0,36 ml) et on agite le mélange à 10 C pendant 10 minutes, puis on ajoute à   0 C le @-propyl-4-oxo-1-[(2'-2-trityl-2H-tétrazol-   5-yl) biphényl-4-yl)méthyl]-5, 6,7,   8-tétrahydro-cyclo-   heptimidazole (0.3 g) préparé conformément à la référence 2. 



  On agite le   mélange à-a température   ambiante pendant une nuit. On met brutalement un terme à la réaction avec du   NH, CI   aqueux sature et on extrait dans de l'acétate d'éthyle. On lave la zoucne organique avec de l'eau et ensuite avec de la saumure et on sèche (Na2SO4), on filtre et on concentre   sous'-: de. On purifie   le produit résultant par chromatographie en colonne sur du gel de silice. On effectue   l'éluticn   avec de l'acétate   d'éthyle/n-hexane   (2/1), et on cristallise ultérieurement dans de l'acétate d'éthyle. 



  On obtient le composé sous rubrique : point de fusion (*C) :   189-191 (dec) :'H-NMR (CDCb.   ppm)   J   0.97   (3H,   t, J=7. 4,- 
 EMI21.2 
 CH2CH2CH3), 1. 25 (3H, t, J=7. 0, -COOCH2CH3), 1. 55-2. 05 (6H, m,-CH2CH2CH3, - CH2CH2-), 4. 22 (2H, q, J=7. 0. -COOCH2CH3), 4. 86 (2H, S, -CH2C6Hs), 5. 69 (IH, S, 
 EMI21.3 
 H COOCHs), 6. 65-8. 05 (23H, m, aromatic). 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 



  (b) 2-propyl-4-éthoxycarbonylméthylidène-1-[(2'-(1Htétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-5, 6,7,   8-tétrahydro-   cycloheptimidazole (composé 1) 
On dissout dans MeOH (3 ml) du 2-propyl-4- éthoxycarbonylméthylidène-1-[(2'-2-trityl-2H-tétrazol-5-   yl)   biphényl-4-yl)   méthyl]-5,   6,7,   8-tétrahydro-cyclo-   heptimidazole (0,18 g) préparé conformément au procédé (a) de l'exemple 1, on ajoute du HCl à 10% (0,5 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. Après traitement avec NaOH à 10% pour régler le pH à 4,0-4, 5, on extrait la solution dans du chloroforme et on concentre la couche de chloroforme. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur du gel de silice, de la manière habituelle.

   On effectue l'élution dans du chloroforme/méthanol (10/1) et on cristallise ultérieurement dans de l'alcool isopropylique. On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal blanc (0,11 g) : point de fusion (*C) : 112-113 ; SM (m/e), 496   (MF)   ; 169 (BP) ; IR (Kbr, cm) : 3420,2920, 1704,1176, 770   ; H-RMN (CDC13,   ppm) : 6 0,90 (3H, t, J = 7,   4,- (CH212Câ3),   1,22 (3H, t, J = 7,   0,-CO2CH2C),   1,52-2, 15 (6H,   m, -CHCH2CH3, -CHzCHz),   2,30- 3,20 (6H, m, CH2CH2CH3, -CH2CH2), 4,17 (2H, q, J = 7,0, 
 EMI22.1 
 - COCCH), 5, 39 (2H, s,-CH, C), 5, 83 (1H, s, H aromatique). CC < > C2 6, 40-7, 85 (8H, m, aromatique).

   COOC2HS J 

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 Exemple 2 : 2-méthyl-8-éthoxycarbonylméthylidène-1-[(2'-(1Htétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydrocycloheptimidazole (composé 2) (a) 2-méthyl-8-éthoxycarbonylméthyl-8-hydroxy-1-[(2'carbonitrile) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydrocycloheptimidazole 
A une solution de   (Me3Si) lNLi   (1,0 M) dans du THF (18,6 ml), on ajoute de l'acétate d'éthyle sec (1,74 ml) à- 78 C et on agite le mélange pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute goutte à goutte pendant 1 heure du 2-méthyl-8-oxo-1-   [     (2'-carbonitrle)   biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5,6,   7-tétrahydro-   cycloheptimidazole (3,1 g) préparé conformément à la référence 4, dans 25 ml de THF sec.

   On agite le mélange à -78 C pendant 1,5 heure et on le traite avec HCl 6N (6 ml) pour régler le pH à 5,0. On extrait le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau et ensuite avec de la saumure et on sèche (Na2SO4), on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur du gel de silice. On effectue l'élution avec de l'acétate   d'éthyle/méthanol   (10/1).

   On obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile (0,53 g) : SM (m/e), 
 EMI23.1 
 443 (mit) ; 190 (BP), IR (Kbr, cm-2920, 2250, 1728, 1410, 1368, 753 ; H-RMN (CDCl, ppm) : ô 1, 24 (3H, t, J = 7, 0, - COOCHCH), 1, 55-2, 95 (10H, m,- (CH,),-+-CH, COOEt), 3, 28- 3,87 (1H, s, large, OH), 3,87-4, 33 (2H, t,   J =   7,0,   - COOCH2CH3   5, 59 (2H, q,   CHCH.),   6,90-7, 80 (8H, m, aromatique). 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 



  (b) 2-méthyl-8-éthoxycarbonylméthylidène-1-[(2'carbonitrile) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5,6,   7-tétrahydro-   cycloheptimidazole 
On dissout dans de la pyridine (2 ml) du 2-méthyl-8- éthoxycarbonylméthyl-8-hydroxy-1-[ (2'-carbonitrile) biphényl- 4-yl) méthyl]-4, 5,6,   7-tétrahydro-cycloheptimidazole   (0,53 g) préparé conformément au procédé (a) de l'exemple 2, on ajoute SOC12 (0,26 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans Hcl à 10% (10 ml) à 0 C et on extrait dans de l'acétate d'éthyle, on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure et on sèche (NaSO4), on filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur du gel de silice. On effectue l'élution avec de l'acétate d'éthyle.

   On obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile (0,3 g) : SM (m/e), 426   (M*+l)   ; 192 (BP) ; IR (Kbr,   cm-1)   : 2920,2250, 1704,1617, 1476,1446, 1413,1170, 753   ; lH-RMN (CDC13,   ppm) : Ô 1,24 (3H, t, J = 7,   14, -CH2CH3),   1,68-2, 00 (4H,   m, - (CH2h-),   2,32 
 EMI24.1 
 (3H, s,-CH,), 2, 65-3, 21 (4H, m, - (CH2) 2)' 4, 12 (2H, q, 
 EMI24.2 
 H - CH, CH,), 5, 22 (2H, s.-CH,), 5, 56 (lH, s, ¯¯/H 6, 92-7, 83 (8H, m, aromatique).

   OOC2HS 1 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 (c) 2-méthyl-8-éthoxycarbonylméthylidène-1-[(2'-(1Htétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5,6,   7-tétrahydro-   cycloheptimidazole (composé 2) 
On dissout dans du toluène (25 ml) du 2-méthyl-8- éthoxycarbonylméthylidène-1-[ (2'-carbonitrile) biphényl-4yl)   méthyl]-4,   5,6,   7-tétrahydro-cycloheptimidazole   (0,3 g) préparé conformément au procédé (b) de l'exemple 2, on ajoute de l'azide de triméthylétain (0,57 g) et on chauffe le mélange à reflux pendant 2 jours. On verse le mélange réactionnel dans du   Nu, cl   saturé (25 ml) et on extrait dans du chloroforme, on lave la couche de chloroforme avec de la saumure et on sèche (Na2SO4), on filtre et on concentre sous vide.

   On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur du gel de silice. On effectue l'élution dans du chloroforme/éthanol (50/1). On obtient le composé (2) sous forme d'un cristal incolore (0,18 g) : point de fusion   (OC) :   157,5-159,   5 ;   SM (m/e), 469 (M++1) ; 192 (BP) ; IR (Kbr,   cm-1) :   2920,1704, 1620,1449, 1410,1173 ; 1H-RMN (CDCl3, ppm)   : ô   1,18 (3H, t, J = 7,   0,-CHzCH3),   1,35-2, 25 (6H, m, 
 EMI25.1 
 - (CH, -), 2, 02 (3H, s,-SCH,), 2, 70-3, 05 (2H, m,-CH,), 4, 07 (2H, q, J = 7, 0,-CH, CH,), 5, 09 (2H, s,-CHH ;), 5, 40 (1H, 
 EMI25.2 
 = < cH s, Sa) OOCs 
 EMI25.3 
 6, 57-7, 90 (8H, m, aromatique), 11, 55 (1H, s, large, NH). 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 



  Exemples 3-13 (composés 3-13) 
On prépare les composés 3-13 d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 2. 
 EMI26.1 
 



  Tableau 3 
 EMI26.2 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> Compose <SEP> No <SEP> Formule <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> pf <SEP> ( C)
<tb> développes
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> A <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> 118.5-120
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> A <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> 115-118
<tb> 5 <SEP> 5 <SEP> A <SEP> C4H9 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> 210-212
<tb> 6 <SEP> 6 <SEP> A <SEP> C5H11 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> 199-201
<tb> 7 <SEP> 7 <SEP> A <SEP> C2Hs <SEP> 6-i-Pro <SEP> C, <SEP> Hs <SEP> 134-136
<tb> 8 <SEP> 8 <SEP> A <SEP> C)

   <SEP> H7 <SEP> 6-i-Pro <SEP> C2Hs <SEP> 127-129
<tb> 9 <SEP> 9 <SEP> B <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> 101-103
<tb> 10 <SEP> 10 <SEP> B <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> 122-123
<tb> 11 <SEP> 11 <SEP> B <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> 168-169
<tb> 12 <SEP> 12 <SEP> A <SEP> C4H9 <SEP> 6-i-Pro <SEP> C2H5 <SEP> 114-115
<tb> 13 <SEP> 13 <SEP> B <SEP> C4H9 <SEP> H <SEP> C, <SEP> H., <SEP> 176-178
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 Exemple 14   :

   2-propyl-4-carboxyméthylidéne-l- [ (2'- (lH-   tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-5, 6,7,   8-tétrahydro-   cycloheptimidazole (composé 14) 
 EMI27.1 
 On dissout dans eOH (1 ml) du 2-propyl-4- éthoxycarbonylméthylidène-l-[ (2'- (lH-tétrazol-5-yl) biphénvl- 4-yl) méthyl]-5, 6, 7, 8-tétrahydro-cycloheptimidazole (composé 1) (60 mg) préparé conformément au procédé de l'exemple 1 et on ajoute une solution aqueuse de LiOH 0,6 N (3 ml) et on agite le mélange   à 50. C   pendant 6 heures. On traite la solution aqueuse avec HCl à 10% goutte à goutte pour régler le pH à 4,0. On extrait le mélange dans du chloroforme et on lave la couche de chloroforme avec de la saumure et on sèche (Na2SO4), on filtre et on concentre sous vide. On recristallise le produit résultant avec EtOH.

   On obtient le produit sous forme d'un cristal incolore (40 mg) : point de fusion (*C) : 168-170 ; SM (m/e), 424 (M*-COOH) ; IR (Kbr, cm) : 2940,1670, 1470,1375, 1251,880   ;'H-RMN   
 EMI27.2 
 (CDC13, ppm) : 6 0, 95 (3H, t,-CHCHCH), 1, 40-2, 90 (6H, m, - CH. CHzCH,- (CH,),-), 2, 10-2, 90 (6H, m,-CH. CH.

   CH- (CH,),-), 
 EMI27.3 
 5, 03 (2H, s,-CH, C, H,), 5, 66 (1H, s, mue MQOOH 6, 40-7, 80 (8H, m, aromatique). 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 Exemple 15   : 2-méthyl-8-carboxyméthylidène-l-[ (2'- (lH-   tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydrocycloheptimidazole (composé 15) 
On dissout dans du THF (2 ml) du 2-méthyl-8- 
 EMI28.1 
 carboxyméthylidène-1-[ (2'- (lH-tétrazol-5-yl) biphényl-4yl) méthyl]-4, 5, 6, 7-tétrahydro-cycloheptimidazole (composé 2) (0,1 g) préparé conformément au procédé de l'exemple 2 et on ajoute une solution aqueuse de Li OH 0,6 N (2,1 ml) et on agite le mélange à 50*C pendant une nuit. On traite la solution aqueuse avec HCl à 10% goutte à goutte pour régler le pH à 4,0. On récolte par filtration le précipité résultant et on le recristallise dans de l'alcool isopropylique.

   On obtient le produit sous forme d'un cristal incolore (0,04 g) : point de fusion (*C) : 172-174 ; SM (m/e), 396   (M'-COOH)   ; 192 (PB) ; IR (Kbr,   cm-1)   : 2920, 2650,2554, 1704,1644, 1611,1443, 1389,1362, 1314,1227, 1197,1155, 753 ;   lH-RMN   (CD30D, ppm) :   ô   1,91 (4H, s, large, 
 EMI28.2 
 - (ci2) 2), 2, 48 (3H, s,-CH), 2, 60-3, 04 (4H, m,- (CH,),), 
 EMI28.3 
 5, 40 (2H, s,-CHH,), 5, 90 (1H, s, =/ OOH 
 EMI28.4 
 6, 82-7, 68 (8H, m, aromatique), 7, 94 (1H, s, large). 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 



  Exemples 16-26 
On prépare les composés C-26 d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 15. 
 EMI29.1 
 Tableau 4 
 EMI29.2 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> Compose <SEP> No <SEP> Fomrule <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> pf <SEP> ( C)
<tb> développes
<tb> 14 <SEP> 14 <SEP> C <SEP> 0H7 <SEP> H <SEP> 168-170
<tb> 15 <SEP> 15 <SEP> A <SEP> CH, <SEP> H <SEP> 172-174
<tb> 16 <SEP> 16 <SEP> A <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> 191-193
<tb> 17 <SEP> 17 <SEP> A <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> 128-130
<tb> 18 <SEP> 18 <SEP> A <SEP> C4Hg <SEP> H <SEP> 239-241
<tb> 19 <SEP> 19 <SEP> A <SEP> C5H11 <SEP> H <SEP> 228-230
<tb> 20 <SEP> 20 <SEP> A <SEP> C2H5 <SEP> 6-i-Pro <SEP> 203-205
<tb> 21 <SEP> 21 <SEP> A <SEP> C,

   <SEP> H7 <SEP> 6-i-Pro <SEP> 199-201
<tb> 22 <SEP> 22 <SEP> B <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 204-206
<tb> 23 <SEP> 23 <SEP> B <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> 229-230
<tb> 24 <SEP> 24 <SEP> B <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> 232-233
<tb> 25 <SEP> 25 <SEP> A <SEP> C4Hg <SEP> 6-I-Pro <SEP> 134-136
<tb> 26 <SEP> 26 <SEP> B <SEP> C4Hg <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 225 <SEP> (déc)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 Exemple 27 :

     2-propyl-8- (l-éthoxycarbonyloxy)   éthoxycarbonyl-   méthylidène-l-[ (2'- (lH-tétrazol-5-yl)   biphényl-4-yl) méthyl]- 4,5, 6,7-tétrahydro-cycloheptimidazole (composé 27) (a) 2-propyl-8-carboxyméthylidène-1-[(2'-(2-triphénylméthyl- 2H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5,6, 7-tétrahydrocycloheptimidazole 
 EMI30.1 
 On dissout dans CHzCl2 (100 ml) du 2-propyl-8carboxyméthylidène-1-[ (2'- (1H-tétrazol-5-yl) biphényl-4- yl) méthyl]-4, 5,6,   7-tétrahydro-cyclo-heptimidazole   (composé 17) (1,6 g) et on ajoute de la triéthylamine (0,27 ml). 



  Ensuite, on ajoute du chlorure de triphénylméthyle (1,1 g) et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On extrait le mélange réactionnel dans du chloroforme. On lave la couche organique avec de l'eau et ensuite, avec de la saumure et on sèche (Na2SO4). On filtre et on concentre sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur du gel de silice. On effectue l'élution dans du chloroforme/méthanol (20/1). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile jaune pâle (2,0 g) : 1H-RMN (CDCl3, ppm) :   ô   0,81 (3H, t,   CHs-C),   1,34-3, 20 (12H,   m,- (CH, -),   5,05 (2H,   s, -CH2C6Hs)'5, 50   
 EMI30.2 
 6,35-7, 95 (23H, m, aromatique), 9,01-9, 60 (1H, large, COOH). 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 



  (b) 2-propyl-8- (1-éthoxycarbonyloxy) éthoxycarbonylméthylidène-1-[ (2'- (2-triphénylméthyl-2H-tétrazol-5yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5, 6, 7-tétrahydro-cyclo- heptimidazole
On dissout dans de l'acétone (50 ml) du 2-propyl-8- 
 EMI31.2 
 carboxyméthylidéne-l- [ (2'- (2-triphénylméthyl-2H-tétrazol-5yl) biphényl-4-yl) méthyl]-4, 5, 6, 7-tétrahydro-cyclo- heptimidazole (0,17 g) préparé par le procédé (a) de l'exemple 27 et du chlorure de   l- (éthoxycarbonyloxy)   éthyle (0,72 g), on ajoute du carbonate de potassium (0,66 g) et de l'iodure de sodium (0,72 g). On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures et on concentre sous vide. Après addition d'acétate d'éthyle (10 ml), on lave le mélange avec de la saumure, on sèche   (Na, S04), on   filtre et on concentre.

   On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur du gel de silice, de la manière habituelle. On effectue l'élution avec du chloroforme/méthanol (10/1). On obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore (0,11 g) :'H-RMN 
 EMI31.3 
 (CDC13, ppm) : Ö 0, 86 (3H, t, C, H ;-C), 1, 24 (3H, t, 
 EMI31.4 
 
 EMI31.5 
 1, 42-3, 20 (12H, m,- (CH-), 4, 15 (2H, q, OCCH), 5, 20. 
 EMI31.6 
 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 



  CH 1 6, 20-8, 21 (24H, m, aromatique, 0O0-0-00 0). 
 EMI32.2 
 



  (c) 2-propyl-8- (l-éthoxycarbonyloxy)-éthoxycarbonylméthylidène-l- [ (2'- (lH-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]- 4,5, 6,7-tétrahydro-cycloheptimidazole (composé 27) 
On dissout dans du méthanol (3 ml) du 2-propyl-8- (l-   éthoxycarbonyloxy)-éthoxycarbonylméthylidène-1-[(2'-(2-     triphénylméthyl-2H-tétrazol-5-yl)   biphényl-4-yl) méthyl]- 4,5, 6,   7-tétrahydro-cycloheptimidazole   (0,11 g) préparé par le procédé (b) de l'exemple 27. On ajoute du HCl IN (0,3 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on verse dans de l'eau glacée. On extrait le mélange réactionnel dans du chloroforme. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et ensuite, avec de la saumure et on sèche   (Na-, S04)   et on concentre sous vide.

   On purifie le produit résultant par chromatographie en colonne sur du gel de silice. On effectue   l'élution   dans du chloroforme/méthanol (20/1) et on cristallise ensuite dans du méthanol et de l'éther. On obtient le composé sous rubrique sous forme d'un cristal incolore (0,055 g) : point de fusion (*C) : 79-82 (décomposition) ; SM (m/e) ; 494   M@OCOC2H5);   165 (BP) ; IR (Kbr, cm-1) : 2720,1750, 1611, 1452,1371, 1263,1146, 1071   ;'H-RMN (CDCl,   ppm) :   #   0,86 
 EMI32.3 
 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 
 EMI33.1 
 1, 43-3, 20 (12H, m,- (CH, -), 4, 15 (2H, q, OCH. CH), 5, 05 
 EMI33.2 
 roi (2H, s,-CCH), 5, 35 (1H, s, oo'6, 40-8, 00 (9H, CH3 CH3 m, aromatique +-COOCHOCOOCH 3, 80-9, 60 (1H, large, NH). 



  -COCCH-OCCDCC2is, 
 EMI33.3 
 Exemples 28-36. 



  On prépare les composés 28-36 d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 27. 
 EMI33.4 
 

 <Desc/Clms Page number 34> 

   - tableau 5   
 EMI34.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> Compose <SEP> No <SEP> Formule <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R4 <SEP> pt <SEP> ( C)
<tb> developpée <SEP> @
<tb> 28 <SEP> 28 <SEP> A <SEP> C@H@ <SEP> H <SEP> -# <SEP> 102-105 <SEP> (déc)
<tb> 29 <SEP> 29 <SEP> A <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> -# <SEP> 81-83 <SEP> (déc)
<tb> 30 <SEP> 30 <SEP> A <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> -# <SEP> 95 <SEP> (déc)
<tb> 31 <SEP> 31 <SEP> A <SEP> C3H5 <SEP> 6-t-Pro <SEP> -# <SEP> 129-130 <SEP> (déc)
<tb> 32 <SEP> 1 <SEP> C, <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> -# <SEP> 110-111 <SEP> (déc)
<tb> 33 <SEP> 33 <SEP> A <SEP> C3H7 <SEP> 6-t-Pro <SEP> -# <SEP> 162-164 <SEP> (déc)
<tb> 34 <SEP> 34 <SEP> A <SEP> C4H@ <SEP> 6-i-Pro <SEP> -# <SEP> 87-89 <SEP> (déc)

  
<tb> 35 <SEP> 35 <SEP> A <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> -# <SEP> 80 <SEP> (déc)
<tb> 36 <SEP> 36 <SEP> A <SEP> C@H@ <SEP> H <SEP> # <SEP> 78 <SEP> (déc)
<tb>

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule générale (1) ou un de ses sels EMI35.1 (dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ; Rz représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou-C (CH3) H-0-COOR où R4 représente un groupe alkyle EMI35.2 inférieur ou un groupe cyclohexyl ; =CHCOOR3 se lie en position 4 ou 8 ; EMI35.3 - - / A correspond à-0 ou à . \ NI & S N=N NrN 2.
    Procédé pour préparer un composé répondant à la formule générale (2) ou un de ses sels EMI35.4 <Desc/Clms Page number 36> dans laquelle R1, R2 et A sont tels que mentionnés cidessus ; =CHCOOR3. où R3 représente un groupe alkyle inférieur, se lie en position 4 ou 8 ; comprenant la mise en réaction d'un composé répondant à la formule générale (a) EMI36.1 EMI36.2 dans laquelle R et Ru sont tels que mentionnés ci-dessus ; le groupe oxo se lie en position 4 ou 8 ;
    EMI36.3 B représente- (. - ou- (L/ - \/\J où Z représente CN ou zozo à EMI36.4 avec LICH, COOR, où R, représente un groupe alkyle inférieur, et en procédant à une déshydroxylation avec SOCl2 pour obtenir le composé répondant à la formule générale (b) <Desc/Clms Page number 37> EMI37.1 dans laquelle R1, R2 et B sont tels que mentionnés cidessus ; =CHCOOR3 où R3 représente un groupe alkyle inférieur, se lie en position 4 ou 8 ;
    et ensuite, dans le cas où Z représente un groupe CN dans le composé répondant à la formule générale (b), on traite le composé (b) par (CH3) 3SnN3, et ensuite on élimine le groupe triméthylétain pour obtenir le composé répondant à la formule générale (2), ou bien dans le cas où Z représente un groupe trityltétrazole dans le composé répondant à la formule générale (b), on soumet le composé B à une détritylation pour obtenir le composé répondant à la formule générale (2).
    3. Procédé pour préparer un composé répondant à la formule générale (3) ou un de ses sels EMI37.2 dans laquelle R, R et A sont tels que mentionnés cidessus ; R3 représente un groupe alkyle inférieur ; comprenant la mise en réaction d'un composé répondant à la formule générale (c) <Desc/Clms Page number 38> EMI38.1 dans laquelle R, R2 et B sont tels que mentionnés cidessus ; avec (C2H5O)2P(O)CH2COOR3 en présence d'une base pour obtenir le composé répondant à la formule générale (d) EMI38.2 dans laquelle R1, R2 et B sont tels que mentionnés cidessus ; R3 représente un groupe alkyle inférieur ;
    et, ensuite, dans le cas où Z représente un groupe CN dans le composé répondant à la formule générale (d), on traite le composé D par (CH3) 3SnN3, et ensuite on élimine le groupe triméthylétain pour obtenir le composé répondant à la formule générale (3), ou bien dans le cas où Z représente un groupe trityltétrazole dans le composé répondant à la formule générale (d), on soumet le composé D à une détritylation pour obtenir le composé répondant à la formule générale (3). <Desc/Clms Page number 39> EMI39.1
    4. Prood po pr6ps r % m a== ré à la tommule générl < t (4) ou un da... 8el8 EMI39.2 EMI39.3 dam JLquwJLl ! , R, t A < ont tmLt < ) u Montionnéw oidtttu* !-CHCOOM lit < n poitica 4 ou 8 : ocMzMl'hydi'oitic dac < mporépeMd*nt àl fenMl gérd*mle (2) ame la cevendimtim 2.
    5. Promu pour préparer un cofflué réprind"t à la toziule tténér < la (N) ou uin de a sale EMI39.4 EMI39.5 " laquelle RI, a, et A mmt tais qm tionme ciM < Mt-CHCOOC < CH,)H-OOC-0 où t rapxéMntw un tpMmpt a1ky18 intérieur ou un groupe oWoUtl pétition 4 ou 8 : ocnpr < nMnt lw fait d < prottgwr L* coxtptMtt rtpendMt A Lt fOnuJ. 8 v6nU81a (4) <Desc/Clms Page number 40> EMI40.1 dans laquelle Ri, R2 et A sont tels que mentionnés cidessus ; =CHCOOH se lie en position 4 ou 8 ; avec un groupe trityle, et de mettre ensuite en réaction avec Cl-C (CH3) H-0-COOR où Ru représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe cyclohexyle, et de procéder ensuite à une détritylation pour obtenir le composé répondant à la formule générale (5).
    6. Composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé répondant à la formule générale (1) ou un de ses sels avec une base pharmaceutiquement acceptable, conjointement avec un support pharmaceutiquement acceptable EMI40.2 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou -C (CH3) H-O-COOR4 où R4 représente un groupe alkyle <Desc/Clms Page number 41> EMI41.1 inférieur ou un groupe cyclohexyl ; =CHCOOR se lie en position 4 ou 8 ; EMI41.2 A correspond à -0--. 2 ou à ). m t 7. Agent de traitement pour l'hypertension comprenant un composé tel que revendiqué à la revendication 1, comme ingrédient actif.
    8. Agent de traitement pour l'insuffisance cardiaque comprenant un composé tel que revendiqué à la revendication 1, comme ingrédient actif.
    9. Agent de traitement abaissant la pression intraoculaire comprenant un composé tel que revendiqué à la revendication 1, comme ingrédient actif.
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