Die Erfindung betrifft eine neue medizinische Indikation eines an sich bekannten phytotherapeutischen Arzneimittels, nämlich von Extrakt aus Petasites hybridus.
Die Pestwurz (Petasites hybridus, auch Petasites officinalis [L.] Moendi genannt) wird bereits seit dem Altertum als Heilmittel verwendet, und zwar insbesondere in Form eines flüssigen oder festen Extraktes als Spasmolytikum bei Schmerzzuständen unterschiedlicher Art, aber noch in jüngster Vergangenheit wurde gemäss EP-0 281 656 eine neue medizinische Indikation solcher Extrakte gefunden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich Extrakt von Petasites hybridus hervorragend zur Behandlung von allergischer Rhinitis ("Heuschnupfen") eignet, einem Leiden, das man bisher meist mit Antihistaminen, Calciumpräparaten oder Corticosteroiden mit unterschiedlichem Erfolg zu behandeln versucht hat.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Extrakt aus Petasites hybridus zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von allergischer Rhinitis.
Die chemische Zusammensetzung und die Strukturen der Komponenten von Extrakt aus Petasites hybridus sind für die Petasin-Varietät insbesondere aus Chimia 48 (1994) S. 564-569 bekannt (siehe dort insbesondere die Formeln 1-4 und Tabellen 2 und 3), auf die hier durch Verweisung Bezug genommen wird. Neben Petasin finden sich im Extrakt eine Reihe petasinähnlicher Stoffe, wie Isopetasin, Neopetasin, Desoxyneopetasol, Desoxyiso- und -neopetasol (einschliesslich der 13-substituierten Derivate hiervon), Methylcrotonylpetasol und -isopetasol, Methacryloyl-petasol und -isopetasol, Isobutyryl-neopetasol sowie Methylthioacryloyl-petasol, -neopetasol und -isopetasol.
Für die Furanopetasin-Varietät von Petasites hybridus sind die Strukturen der wichtigsten Komponenten (frisch bzw. gefriergetrocknet und luftgetrocknet) aus einer Dis sertation (Siegenthaler; Untersuchungen zur Struktur und Analytik der Inhaltsstoffe von Petasites albus und Petasites hybridus [Furanopetasin-Varietät]; Bern 1995) bekannt. Es handelt sich dabei insbesondere um die Verbindungsgruppen der Furanoeremophilane und Furanoeremophilanlactone (s. Tabellen auf Seiten 198 und 199 der Dissertation Siegenthaler).
Zur Standardisierung erfindungsgemäss verwendeter Extrakte kann zweckmässig auf den Petasin-/Isopetasingehalt (einschliesslich der entsprechenden Derivate, wie S-Petasin) bzw. auf den Furanoeremophilan-Gehalt (einschliesslich der entsprechenden Derivate) Bezug genommen werden.
Bekannt ist ferner, dass Petasites-Extrakt ausserdem in der Regel Pyrrolizidin-Alkaloide und/oder deren N-Oxide enthält. Da diese Komponente für viele Anwendungszwecke von Petasites-Extrakt unerwünscht ist, wurde z.B. in DE 3 910 831 und DE 4 141 749 vorgeschlagen, den Extrakt durch Hochdruckextraktion mit Kohlendioxid von den Pyrrolizidin-Alkaloiden zu befreien.
Auch für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, insbesondere zur Verwendung in höheren Verabreichungsdosierungen, z.B. 200 mg und darüber, muss normalerweise ein von Pyrrolizidin-Alkaloiden und/oder deren N-Oxiden freier Extrakt verwendet werden. Erfindungsgemäss kann dies wahlweise durch Entfernung solcher Alkaloide aus dem Extrakt oder durch Verwendung von Pflanzenmaterial einer Varietät von Petasites hybridus erreicht werden, die von den genannten Alkaloiden praktisch frei ist.
Die gegebenenfalls erforderliche Entfernung von Pyrrolizidin-Alkaloiden und/oder deren N-Oxiden kann nach bekannten Verfahren erreicht werden. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens ist jedoch die bekannte Hochdruckextraktion nachteilig, und gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden bei Verwendung von Petasites hybridus Extrakten, die Pyrrolizidin-Alkaloide und/oder deren N-Oxide und/oder allfällige andere unerwünschte Komponenten enthalten, diese Alkaloide, N-Oxide oder anderen unerwünschten Komponenten durch Behandlung mit einem Chemosorbens, insbesondere einem Ionenaustauscher, soweit entfernt, dass der Extrakt praktisch frei von solchen Komponenten ist.
Als Ionenaustauscher zur Entfernung von Pyrrolizidin-Alkaloiden und/oder deren N-Oxiden geeignet ist für die Zwecke der Erfindung beispielsweise ein Kationenaustauscher in H<+>-Form, z.B. ein solcher auf Basis eines sauren Polystyrolharzes, wie es technisch unter der Bezeichnung Lewatit SC 104 oder als Bayer-Katalysator K 1221 erhältlich ist.
Als "praktisch frei von Pyrrolizidin-Alkaloiden und/oder deren N-Oxiden" wird ein Extrakt angesehen, in welchem die gewählte Entfernungsmethode so weit geführt wird, bis der Anteil dieser Stoffe im Extrakt unter die Nachweisgrenze vermindert worden ist.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Mittel in Form von Dosierungseinheiten, z.B. Dragées, hergestellt, von denen jedes mindestens 50 mg, vorzugsweise 100-500 mg, des Extraktes aus Petasites hybridus enthält. Die obere Grenze gilt aber nach heutigem Wissen nicht als kritisch, da bisher keine Berichte über Intoxikation mit diesen Wirkstoffen bekannt geworden sind.
Die Dragées können in an sich bekannter Weise mit einer Umhüllung aus wasserlöslichem, süss-schmeckendem, aber vorzugsweise von saccharosefreiem Material und einem trennmittelartig wirkenden Filmüberzug versehen werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das Mittel ausserdem mindestens einen weiteren Pflanzenextrakt enthalten, der insbesondere gewählt ist aus Extrakten von Baldrian (Extractum valerianae officinalis radix siccum), Passionsblumen (Extractum passiflorae herba spissum) und Melisse (Extractum melissae floium siccum).
Der erfindungsgemäss verwendete Extrakt aus Petasites hybridus wird aus solchen Pflanzenteilen der Pestwurz gewonnen (Extractum petasites), welche die oben genannten Wirkstoffe in ausreichenden Anteilen enthalten; bei den meisten bekannten Varietäten sind dies insbesondere die Wurzeln; sofern die oberirdisch wachsenden Teile von Petasites hybridus ausreichende Wirkstoffanteile enthalten, können auch diese Pflanzenteile zur Herstellung von erfindungsgemäss zu verwendendem Extrakt herangezogen werden.
Der erfindungsgemäss zu verwendende Extrakt wird vorzugsweise nach einem von der Anmelderin entwickelten Verfahren durch kontinuierliche Extraktion der zu extrahierenden Pflanzenteile auf einem umlaufenden Bandfilter mit einem wässrigen oder alkanolischen Extraktionsmittel gewonnen.
Im Zusammenhang mit der Erfindung werden als Extrakte sowohl primäre flüssige Extrakte als auch durch Lösungsmittelreduktion gewonnene "sekundäre" flüssige Extrakte (spissum) sowie schliesslich die durch Lösungsmittelentfernung aus den flüssigen Extrakten gewonnen festen Extrakte verstanden.
Zur Gewinnung von Petasites-Extrakt können wässrige und/oder alkanolischer Extraktionsmedien verwendet werden, wobei unter "alkanolisch" die bei Normalbedingungen flüssigen Niederalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einzeln oder in Mischung miteinander und/oder mit Wasser, verstanden werden, und Ethanol, einzeln oder in wässrigen Mischungen, aus toxikologischen Gründen bevorzugt wird.
Zur Gewinnung des rohen Extraktes kann das zerkleinerte und vorzugsweise mit dem Extraktionsmedium vorbehandelte Pflanzenmaterial von Petasites hybridus auf einem kontinuierlich umlaufenden Bandfilter, vorzugsweise im Gegenstrom, mit dem Extraktionsmedium behandelt werden; zur Gegenstrom-Extraktion wird das Pflanzenmaterial in kontinuierlichem oder getaktetem Fluss auf dem Bandfilter mit dem Extraktionsmedium behandelt, dessen Reinheit in Richtung des Pflanzenmaterial-Flusses zunimmt.
Vorzugsweise wird dabei das vorgängig auf eine Teilchengrösse von z.B. unter etwa 20 mm zerkleinerte Pflanzenmaterial zunächst unter der Wirkung einer mit hoher Scherkraft wirkenden Zerteilungsvorrichtung, vorzugsweise in ansatzweisem Betrieb, mit flüssigen Medium vermischt, das eine mindestens ähnliche Zusammensetzung wie das Extraktionsmedium für die kontinuierliche Extraktion hat und jedenfalls mit dem letztgenannten Extraktionsmedium unbeschränkt mischbar ist. Vorzugsweise erfolgt bereits in dieser diskontinuierlichen Verfahrensstufe eine gewisse Vorextraktion.
Die Abtrennung des flüssigen Mediums der Vorextraktion vom festen Pflanzenmaterial geschieht vorzugsweise auf dem Bandfilter, doch ist eine auch nur annähernd quantitative Abtrennung des Vorextraktionsmediums vor Beginn der kontinuierlichen Extraktion nicht erforderlich, und es ist vorteilhaft, wenn mindestens ein Teil der Entfernung des Vorextraktionsmediums erst im Zuge der kontinuierlichen Extraktion erzielt wird, das Pflanzenmaterial also bis zur Beendigung der Gesamtextraktion mit flüssigem Extraktionsmedium gesättigt ist.
Im Allgemeinen folgen auf die Vorextraktion mindestens zwei aufeinander folgende kontinuierliche Extraktionen mit Extraktionsmittelströmen, die bei Gegenstromextraktion eine umso höhere Reinheit besitzen, je stärker der Extraktionsgrad des extrahierten Materials ist.
In der beigeschlossenen Zeichnung zeigt die einzige Fig. 1 das Schema einer zur Herstellung des Extraktes bevorzugten Anlage. Es versteht sich dabei, dass nicht nur der Extrakt von Petasites hybridus, sondern auch die oben erwähnten fakultativen weiteren Extraktkomponenten eines erfindungsgemässen Mittels mit einer solchen Anlage hergestellt werden können.
Die in Fig. 1 schematisch dargestellte Anlage 1 umfasst eine Bandfilteranlage 10 mit endlos umlaufendem Filterband 101, das um mehrere Rollen 10a bis 10h geführt wird. Mindestens eine der Rollen 10a-10h, z.B. die Rolle 10a, ist (in nicht dargestellter Weise) angetrieben, um das Band mit einer Geschwindigkeit von typisch 0,05-10 mm pro Sekunde in Richtung des Pfeils A zu bewegen. Das Filterband 101 hat typisch eine Breite von 0,2 bis 2 m. Die Länge der Extraktionsstrecke, die in Fig. 1 etwa der Länge der Abzugshaube 102 entspricht, liegt typisch im Bereich von 3-30 m. Das Filterband 101 besteht zweckmässig aus einem zugfesten und vorzugsweise hydrophoben Polymerfilament-Material, wie Polypropylen.
Die Webart des Filterbandes kann einer einfachen Leinwandbindung oder einer anderen Bindungsart entsprechen, welche bei dem gegebenen Filamentmaterial und dessen dtex-Werten die gewünschte Festigkeit und Durchlässigkeit bzw. Rückhaltefähigkeit gewährleistet. Die Durchlässigkeit wird meist empirisch bestimmt und hat typisch einen solchen Wert, dass bei einer Auftragsmenge des reinen Extraktionsmediums von 10 ml pro cm<2> die Durchlaufzeit höchstens etwa 20 Sekunden beträgt. Andererseits sollte die Durchlässigkeit des Filterbandes eine ausreichende Verweilzeit der Extraktionsflüssigkeit im Kontakt mit dem extrahierten festen Pflanzenmaterial gewährleisten.
Im Bereich der Abzugshaube 102 liegt das Filterband 101 auf einem Stützrahmen 103, der in Längsrichtung z.B. von zwei seitlichen Schienen und in Querrichtung von mehreren Querstreben gebildet wird, die gemeinsam das Filterband so stützen, dass dessen Fläche im Bereich der Abzugshaube 102 in einer praktisch horizontalen Ebene liegt.
In der gegebenenfalls doppelt geführten Vorbehandlungs- bzw. Vorextraktionsanlage 11, 11a wird das (in nicht dargestellter Weise und beispielsweise pneumatisch zugeführte) zerkleinerte Pflanzenmaterial im Behälter 111 mit einem bei Normalbedingungen flüssigen Medium vermischt, das vorzugsweise von gleicher oder ähnlicher Beschaffenheit ist wie das Extraktionsmedium für die kontinuierliche Extraktion auf dem Filterband 101.
Im Behälter 111 sind mindestens zwei Rührer 112, 116 angeordnet, die mit entsprechenden Antriebsmotoren 113, 117 verbunden sind. Mindestens einer der Rührer, hier z.B. der Rührer 116, ist ein solcher, der eine hohe Scherkraft und entsprechende Scherwirkung erzeugt, z.B. ein Turbomischer mit einem rasch umlaufenden Messerkopf 118. Der Rührer 112 bewirkt mit seinen Rühr- bzw. Förderelementen 114, 115, dass alle Teile des Inhalts des Behälters 111 ausreichend mit dem schnell umlaufenden Kopf 118 des Rührers 116 in Kontakt kommen, um eine vollständige und gleichmässige Durchtränkung und Sättigung des Pflanzenmaterials mit dem flüssigen Medium im Behälter 111 und eventuell eine weitere Zerteilung des Pflanzenmaterials zu bewirken. Die Mischung aus Pflanzenmaterial und dem flüssigen Medium wird nachfolgend auch als Maische bezeichnet.
Gewünschtenfalls kann die Anlage 11 mit (nicht dargestellten) Heiz- oder Kühlmitteln versehen sein, um die Temperatur des Mischgutes im Behälter 111 auf einem optimalen und (in nicht dargestellter Weise) gemessenen Wert zu halten. Typische Temperaturwerte im Behälter 111 liegen im Bereich von 10-50 DEG C. Zweckmässigerweise ist mindestens eine zweite und im wesentlichen gleich ausgebildete Vorbehandlungsanlage 11a vorgesehen, um einen im Ergebnis kontinuierlichen Betrieb der Gesamtanlage zu ermöglichen.
Wie bereits erwähnt, kann in der Vorbehandlung im Behälter 11 bzw. 11a eine Vorextraktion erzielt werden, was einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens entspricht. Die aus dem Behälter 11 bzw. 11a in Richtung des Pfeils B bzw. Ba austretende Maische gelangt über (nicht dargestellte) Steuerventile in den Maischenverteiler 12, der die Maische mit annähernd gleichmässiger Schichtdicke auf dem Filterband 101 über dessen Arbeitsbreite verteilt.
Die Arbeitsbreite des Filterbandes 101 ist in der Regel etwas schmaler als seine Gesamtbreite, um ein seitliches Ablaufen der Maische zu vermeiden. Dies kann in der Regel ohne seitliche Begrenzungselemente erzielt werden, wenn die Durchlässigkeit des Filterbandes 101 für das Extraktionsmedium im oben angegebenen Bereich liegt.
Wenn die in der ausfliessenden Maische enthaltene Flüssigkeit mit der eigentlichen Extraktionsflüssigkeit mischbar ist oder dieser im wesentlichen, d.h. abgesehen beispielsweise vom Wasseranteil, entspricht, fliesst aus der auf dem Filterband 101 durch den Maischenverteiler 12 aufgetragenen Maische ein Vorextrakt ab, der in der Auffangwanne 104 gesammelt und aus dieser in Richtung des Pfeils C durch (nicht dargestellte) Leitungen abgeführt wird, vorzugsweise in den Behälter 172, in welchem der gewonnene Rohextrakt gesammelt und in der weiter unten beschriebenen Weise aufgearbeitet wird.
Stromabwärts (in Bandlaufrichtung gesehen) vom Verteiler 12 ist eine erste Beschickungseinrichtung 14 für Extraktionsflüssigkeit mit mindestens einem ersten 141 und vorzugsweise einem zweiten Verteiler 142 für die verwendete Extraktionsflüssigkeit vorgesehen, z.B. eine bzw. zwei über die Arbeitsbreite des Bandes 101 sich erstreckende Düsenreihe(n), die aus dem Durchgangsbehälter 143 mit Extraktionsflüssigkeit versorgt wird/werden.
Der Abstand zwischen dem Maischenverteiler 12 und der ersten Beschickungseinrichtung 14 ist zweckmässig so gewählt, dass bei der gegebenen Laufgeschwindigkeit des Filterbandes aus dem Gut, das auf dem Filterband 101 aufliegt, praktisch keine Flüssigkeit mehr austritt, wenn das Gut zur Beschickungseinrichtung 14 gelangt.
Während der Weiterbewegung des auf dem Filterband 101 aufliegenden Gutes stromabwärts von der ersten Beschickungseinrichtung 14 läuft praktisch die gesamte Extraktionsflüssigkeit, die von der ersten Beschickungseinrichtung 14 auf das Gut aufgebracht worden ist, in die Auffangwanne 104 und wird mit dem Vorextrakt wie dieser in Richtung des Pfeils C durch (nicht dargestellte) Leitungen in den Behälter 172 ausgetragen.
Wiederum stromabwärts ist im Abstand von der ersten Beschickungseinrichtung 14 mindestens eine zweite Beschickungseinrichtung 15 zum Aufbringen von Extraktionsflüssigkeit angeordnet. Die Beschickungseinrichtung 15 ist vorzugsweise ebenfalls mit mindestens zwei Düsenreihen 151, 152 ausgebildet. Vorzugsweise wird hier reine Extraktionsflüssigkeit aufgetragen, z.B. aus dem Behälter 174 für frische Extraktionsflüssigkeit durch (nicht dargestellte) Leitungen in Richtung des Pfeils L.
Die in dieser "zweiten" Extraktionsstufe durch das Filterband 101 abfliessende Extraktflüssigkeit gelangt in die Auffangwanne 105 und wird aus dieser durch (nicht dargestellte) Leitungen in Richtung des Pfeils D ausgetragen; vorzugsweise wird die so gewonnene Extraktflüssigkeit in die "erste" Extraktionsstufe, d.h. in die Beschickungseinrichtung 14, rezirkuliert, z.B. über den Behälter 171 durch (nicht dargestellte) Leitungen in Richtung des Pfeils E. Diese Betriebsart entspricht der bevorzugten Gegenstromextraktion.
In der Station 16 wird das extrahierte Gut, z.B. durch Druckverminderung und/oder Erwärmung, im Bereich der Abzugshaube 161 möglichst weitgehend von anhaftendem Alkanol befreit, der in Dampfform durch eine (nicht dargestellte) Leitung in Richtung des Pfeils M abgeführt, in einer Kondensationsanlage 175 verflüssigt und in den Behälter 174 zurückgeführt wird.
Das von Alkanol weitgehend freie extrahierte Pflanzenmaterial wird vorzugsweise mittels Bandumlenkung bei der Rolle 10c in die Austrageinrichtung 19 abgeworfen, wo es mittels der Vorrichtung 191 auf mechanischem oder hydraulischem Weg durch einen aufsteigenden Schacht 192 in eine Transporteinrichtung 193 überführt wird. Das hier anfallende Pflanzenmaterial kann in üblicher Weise, z.B. durch Kompostierung oder Verbrennung, entsorgt werden.
In der Einrichtung 18 wird das durchlaufende Band gereinigt, vorzugsweise mit dem zur Extraktion verwendeten Lösungsmittel, und über entsprechende Spann-, Umlenk- und Antriebsrollen 10 e, f, g, h, a und b wieder in die Extraktionsstufen zurückgeführt.
Der im Behälter 172 gesammelte Extrakt wird in Richtung des Pfeils H in eine Extrakt-Aufbereitungsanlage 173 überführt, wo der Rohextrakt nachbehandelt, konzentriert dann in an sich bekannter Weise aufbereitet und in die gewünschte Applikationsform gebracht bzw. in Richtung des Pfeils I ausgetragen wird. Das gegebenenfalls in der Anlage 173 zurückgewonnene alkanolische Extraktionsmittel kann in Richtung des Pfeils J in den Vorratsbehälter 174 zurückgeführt werden. Der Alkanolanteil, der gegebenenfalls mit dem fertigen Extrakt oder auf andere Weise aus dem Kreislauf entfernt wird, wird durch eine (nicht dargestellte) Leitung in Richtung des Pfeils K mit frischem Alkanol kompensiert.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Zur Herstellung des rohen Extraktes von Petasites hybridum wurde eine Exktraktionsanlage verwendet, die im wesentlichen dem in Fig. 1 dargestellten Schema entsprach und folgende Dimensionen bzw. Kennwerte hatte:
<tb><TABLE> Columns=2
<tb><SEP>Bandfilterfläche effektiv:<SEP>3 m<2>
<tb><SEP>Filterbreite:<SEP>50 cm
<tb><CEL AL=L>Extraktionsstrecke effektiv:<SEP>6 m
<tb><SEP>Länge Bandfilter:<SEP>8,1 m
<tb><SEP>Bandfilterlänge total:<SEP>19 m
<tb><CEL AL=L>Bandgeschwindigkeit:<SEP>2,4 m/min
<tb><SEP>Bandvorschub:<SEP>0,75 m
<tb><SEP>Bandmaterial:<CEL AL=L>Polypropylen
<tb><SEP>Polypropylenfilamente:<SEP>0,115 dtex
<tb><SEP>Unterdruck unter dem Bandfilter:<CEL AL=L>0,3-0,6 bar
<tb><SEP>Eintauchhomogenisator<SEP>3000 U/min
<tb></TABLE>
Jeweils etwa 280 kg Wurzelmaterial von Petasites hybridum mit einem definierten Gehalt an Petasin wurden zunächst in einer Schneidmühle (Fuchs FM 30) auf eine Siebzahl von 10 mm zerkleinert und dann in einer Pulvermühle (Condux Gebläsemühle) pulverisiert.
Das Pulver wurde unter stetigem Rühren in das auf ca. 50 DEG C vorgewärmte Extraktionsmittel (50% Ethanol F25 ISO oder Redestillat 90%ig) in eine der Vorextraktionsanlagen 11, 11a eingetragen.
Die Temperatur von 50 DEG C wurde während der Vorextraktion etwa 20 Minuten aufrechterhalten und danach auf < 30 DEG C abgekühlt. Das Pflanzenmaterial wurde während der Abkühlphase 20 Minuten mit dem Eintauchhomogenisator bearbeitet.
Etwa vier Stunden nach dem Absetzen wurde mit der Abtrennung über den Vakuumbandfilter 105 begonnen, und zwar mit einem Bandfilterdurchsatz von etwa 1200 Liter/Stunde und bei einer Kuchendicke von etwa 4 mm. Die Gegenstromspülung erfolgte mit einem Durchsatz von ca. 250 Liter/Stunde.
Dabei wurde der Filterkuchen in den Anlageteilen 141, 142 bzw. 151, 152 einer zweistufigen Gegenstromwäsche mit einem Lösungsmitteldurchsatz von ca. 250 Liter/Stunde unterzogen.
Zur Extraktion wurden auf jede Charge von 280 kg Pflanzenmaterial etwa 1500 Liter Ethanol oder Redestillat verwendet.
Der sedimentfreie rohe Extrakt wurde dann mit Ethanol F 25 ISO auf einen Trockengehalt von 7% verdünnt und chargenweise (im Behälter 172) oder kontinuierlich in einer (in Fig. 1 nicht dargestellten) Kolonne oder einer Kolonnenreihe mit Kationenaustauscher K 1221 in H<+>-Form pro kg Lösung behandelt, bis im flüssigen Extrakt weder die Pyrrolizidin-Alkaloide noch deren N-Oxide nachgewiesen werden konnten.
Nach der Abtrennung des Extraktes von Ionenaustauscherharz wurde der Extrakt, der einen pH von 2-3 aufwies, mit KOH auf pH 5-6 neutralisiert und dann der Vakuumeindampfung 173 zugeführt.
Siedetemperatur: 40-50 DEG C
Endkonzentration (Trockengehalt): 75 g/100 g.
Dann folgte gewünschtenfalls eine antimikrobielle Behandlung zur Abtötung allfälliger Keime und Sporen, worauf der Extrakt unter Vakuum auf eine Konzentration von 84 +/- 4% Trockengehalt eingedampft wurde.
Beispiel 2
Der gemäss Beispiel 1 erhaltene alkaloidfreie Extrakt mit ca. 80% Trockengehalt wurde je nach Petasingehalt in einer Menge von 39,4 +/- 10,5 kg mit mikrokristalliner Cellulose in einem Anteil von 28,4 +/- 16 kg und Aerosil in einem Anteil von 15 +/- 8 kg in einer Colette-Mischmaschine gemischt, das Produkt dann bei einer Maximaltemperatur von etwa 45 DEG C getrocknet und dann auf etwa 25 DEG C abgekühlt. Das so erhaltene Material wurde in üblicher Weise dragiert und mit einer Filmschicht auf Basis von Methylcellulose, Macrogol (Macrogolum 400 und 20 000 Ph. Helv) und Titandioxid versehen. Auf diese Weise wurde ein erfindungsgemässes Mittel in Form von Dragées mit einem Gewicht von 570 mg und einem Anteil von 330 mg Petasites-hybridus-Extrakt erhalten.
Beispiel 3
In analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen wurden Dragées hergestellt, die bei einem Gesamtgewicht von 570 mg folgende Extraktkomponenten enthielten:
<tb><TABLE> Columns=2
<tb><SEP>Extractum petasites radix siccum<SEP>90 mg
<tb><SEP>Extractum valerianae officinalis radix siccum<CEL AL=L>90 mg
<tb><SEP>Extractum passiflorae herba spissum<SEP>90 mg
<tb><SEP>Extractum melissae folium siccum<CEL AL=L>60 mg
<tb></TABLE>
Beispiel 4
Im Zuge eines Arzneimittelkontroll-Tests (Drug Monitoring Study) wurden 41 Patienten im Alter von 14 bis 71 Jahren mit erfindungsgemässem Mittel in Form von Dragées versorgt und zur Einnahme von 3mal täglich je 1 Dragée instruiert.
Die Patienten litten im Mittel seit 16,5 Jahren an allergischer Rhinitis (Heuschnupfen). 40 der Patienten hatten früher schon andere Arzneimittel (Tavegyl, Fenistil, Teldane, Hismanal, Zyrtec, Corticoide) gegen die Rhinitis genommen.
Die Therapie wurde von den Patienten gemäss einer Skala (3 = hochwirksam; 2 = gut wirksam; 1 = wirksam; 0 = unwirksam) wie folgt beurteilt:
29,3% hochwirksam
34,1% gut wirksam
22,0% wirksam
14,6% unwirksam.
Von den 6 Patienten, welche auf die Therapie nicht ansprachen, mussten deren 4 früher Corticoide gegen den Heuschnupfen einnehmen. Bei Ausschluss der Patienten mit früherer Corticoid-Therapie stieg der Mittelwert der Beurteilung auf 2, d.h auf gut wirksam.
Bei Bewertung der Verträglichkeit auf Basis einer analogen Skala (3 = gut verträglich; 2 = verträglich; 1 = unverträglich; 0 = musste abgesetzt werden) betrug der Mittelwert 2,9, d.h. 92,7% Patienten hatten die Verträglichkeit mit 3 = gut verträglich bewertet. Als Nebenwirkungen wurden genannt: Durchfall (3x), Juckreiz (1x), tiefer Schlaf (1x).
Die Patienten wurden auch zur Angabe der Zeitspanne bis zum Eintreten der Wirkung veranlasst. Dies ergab einen Mittelwert von etwa 26 Minuten, d.h. die Wirkung (beurteilt aufgrund des Juckreizes im Rachen) war durchschnittlich in weniger als einer halben Stunde eingetreten.
The invention relates to a new medical indication of a phytotherapeutic drug known per se, namely an extract from Petasites hybridus.
Butterbur (Petasites hybridus, also called Petasites officinalis [L.] Moendi) has been used as a remedy since ancient times, in particular in the form of a liquid or solid extract as an antispasmodic for various types of pain, but according to EP -0 281 656 found a new medical indication for such extracts.
It has now surprisingly been found that extract from Petasites hybridus is excellently suitable for the treatment of allergic rhinitis ("hay fever"), a condition which has so far been tried with varying degrees of success with antihistamines, calcium preparations or corticosteroids.
The invention therefore relates to the use of extract from Petasites hybridus for the preparation of an agent for the treatment of allergic rhinitis.
The chemical composition and the structures of the components of extract from Petasites hybridus are known for the Petasin variety, in particular from Chimia 48 (1994) pp. 564-569 (see there in particular the formulas 1-4 and Tables 2 and 3) on which reference is made here by reference. In addition to petasin, the extract contains a number of petasin-like substances, such as isopetasin, neopetasin, deoxyneopetasol, deoxyiso- and -neopetasol (including the 13-substituted derivatives thereof), methylcrotonylpetasol and -isopetasol, methacryloyl-petasol and -isopetylol as well as isobetylsol and isobetylsol, as well as isobetylsol and isobetylsol, as well as isobetylsol and isobetylsol as well as isobetylsol and isobetylsol -petasol, -neopetasol and -isopetasol.
For the furanopetasin variety from Petasites hybridus, the structures of the most important components (fresh or freeze-dried and air-dried) are from one dissertation (Siegenthaler; studies on the structure and analysis of the ingredients of Petasites albus and Petasites hybridus [furanopetasin variety]; Bern 1995 ) known. These are in particular the connecting groups of the furanoeremophilans and furanoeremophilan lactones (see tables on pages 198 and 199 of the Siegenthaler dissertation).
For the standardization of extracts used according to the invention, reference can expediently be made to the petasin / isopetase content (including the corresponding derivatives, such as S-petasin) or to the furanoeremophilan content (including the corresponding derivatives).
It is also known that petasites extract also generally contains pyrrolizidine alkaloids and / or their N-oxides. Since this component is undesirable for many petasites extract applications, e.g. proposed in DE 3 910 831 and DE 4 141 749 to free the extract from the pyrrolizidine alkaloids by high pressure extraction with carbon dioxide.
Also for the purposes of the present invention, particularly for use in higher administration dosages, e.g. 200 mg and above, an extract free of pyrrolizidine alkaloids and / or their N-oxides must normally be used. According to the invention, this can be achieved either by removing such alkaloids from the extract or by using plant material of a variety of Petasites hybridus which is practically free from the alkaloids mentioned.
The optionally required removal of pyrrolizidine alkaloids and / or their N-oxides can be achieved by known methods. For reasons of the economy of the process, however, the known high-pressure extraction is disadvantageous, and according to a preferred embodiment of the invention, when using Petasites hybridus extracts which contain pyrrolizidine alkaloids and / or their N-oxides and / or any other undesirable components, these alkaloids , N-oxides or other undesirable components by treatment with a chemosorbent, in particular an ion exchanger, to the extent that the extract is practically free of such components.
A suitable ion exchanger for removing pyrrolizidine alkaloids and / or their N-oxides for the purposes of the invention is, for example, a cation exchanger in H + + form, e.g. one based on an acidic polystyrene resin, as is technically available under the name Lewatit SC 104 or as Bayer catalyst K 1221.
An extract is considered "practically free of pyrrolizidine alkaloids and / or their N-oxides" in which the selected removal method is carried out until the proportion of these substances in the extract has been reduced below the detection limit.
Preferably, the agent according to the invention is in the form of dosage units, e.g. Dragées, each of which contains at least 50 mg, preferably 100-500 mg, of the extract from Petasites hybridus. According to current knowledge, the upper limit is not considered to be critical, as no reports of intoxication with these active substances have been published to date.
The dragées can be provided in a manner known per se with a coating of water-soluble, sweet-tasting, but preferably of sucrose-free material and a film coating which acts like a release agent.
According to a further embodiment of the invention, the agent can also contain at least one further plant extract, which is selected in particular from extracts of valerian (Extractum valerianae officinalis radix siccum), passion flowers (Extractum passiflorae herba spissum) and lemon balm (Extractum melissae floium siccum).
The extract from Petasites hybridus used according to the invention is obtained from those parts of the butterbur plant (Extractum petasites) which contain the abovementioned active ingredients in sufficient proportions; in most of the known varieties these are in particular the roots; if the above-ground parts of Petasites hybridus contain sufficient active ingredient components, these plant parts can also be used to produce the extract to be used according to the invention.
The extract to be used according to the invention is preferably obtained by a process developed by the applicant by continuous extraction of the plant parts to be extracted on a circulating belt filter with an aqueous or alkanolic extractant.
In connection with the invention, extracts are understood to be both primary liquid extracts and "secondary" liquid extracts (spissum) obtained by solvent reduction, and finally the solid extracts obtained by solvent removal from the liquid extracts.
Aqueous and / or alkanolic extraction media can be used to obtain petasites extract, the term "alkanolic" being used to mean the lower alkanols with 1 to 4 carbon atoms which are liquid under normal conditions, individually or in a mixture with one another and / or with water, and ethanol, individually or in aqueous mixtures, is preferred for toxicological reasons.
To obtain the crude extract, the comminuted plant material from Petasites hybridus, which has preferably been pretreated with the extraction medium, can be treated with the extraction medium on a continuously circulating belt filter, preferably in countercurrent; for countercurrent extraction, the plant material is treated in a continuous or clocked flow on the belt filter with the extraction medium, the purity of which increases in the direction of the plant material flow.
Preferably, this is previously limited to a particle size of e.g. Plant material crushed under about 20 mm is initially mixed with liquid medium which has a composition at least similar to that of the extraction medium for continuous extraction and is in any case freely miscible with the latter extraction medium under the action of a high-shear cutting device, preferably in batch operation. A certain pre-extraction preferably takes place already in this discontinuous process stage.
The separation of the liquid medium of the pre-extraction from the solid plant material is preferably done on the belt filter, but an even approximately quantitative separation of the pre-extraction medium before the start of the continuous extraction is not necessary, and it is advantageous if at least part of the removal of the pre-extraction medium is only in the course of the process continuous extraction is achieved, i.e. the plant material is saturated with liquid extraction medium until the end of the total extraction.
In general, the pre-extraction is followed by at least two successive continuous extractions with extractant streams, which have the higher purity when the countercurrent is extracted, the stronger the degree of extraction of the extracted material.
In the accompanying drawing, the only FIG. 1 shows the diagram of a plant preferred for the production of the extract. It goes without saying that not only the extract from Petasites hybridus, but also the above-mentioned optional further extract components of an agent according to the invention can be produced with such a system.
The system 1 shown schematically in FIG. 1 comprises a belt filter system 10 with an endlessly circulating filter belt 101, which is guided around several rollers 10a to 10h. At least one of the rollers 10a-10h, e.g. the roller 10a is driven (in a manner not shown) to move the belt in the direction of arrow A at a speed of typically 0.05-10 mm per second. The filter belt 101 typically has a width of 0.2 to 2 m. The length of the extraction section, which in FIG. 1 corresponds approximately to the length of the hood 102, is typically in the range of 3-30 m. The filter belt 101 suitably consists of a tensile and preferably hydrophobic polymer filament material, such as polypropylene.
The weave of the filter band can correspond to a simple plain weave or another type of weave, which guarantees the desired strength and permeability or retention capacity for the given filament material and its dtex values. The permeability is usually determined empirically and typically has a value such that with an application amount of the pure extraction medium of 10 ml per cm 2, the throughput time is at most about 20 seconds. On the other hand, the permeability of the filter belt should ensure a sufficient residence time of the extraction liquid in contact with the extracted solid plant material.
In the area of the extractor hood 102, the filter belt 101 lies on a support frame 103, which in the longitudinal direction e.g. is formed by two lateral rails and in the transverse direction by a plurality of cross struts, which together support the filter band in such a way that its surface lies in the area of the hood 102 in a practically horizontal plane.
In the pretreatment or pre-extraction system 11, 11a, which is optionally carried out twice, the comminuted plant material (not shown and, for example, pneumatically supplied) in the container 111 is mixed with a medium which is liquid under normal conditions and which is preferably of the same or similar nature as the extraction medium for the continuous extraction on the filter belt 101.
At least two stirrers 112, 116 are arranged in the container 111 and are connected to corresponding drive motors 113, 117. At least one of the stirrers, here e.g. the stirrer 116 is one that produces high shear force and corresponding shear action, e.g. a turbomixer with a rapidly rotating cutter head 118. The stirrer 112, with its stirring or conveying elements 114, 115, ensures that all parts of the contents of the container 111 come into sufficient contact with the rapidly rotating head 118 of the stirrer 116 in order to achieve a complete and uniform impregnation and saturation of the plant material with the liquid medium in the container 111 and possibly cause a further division of the plant material. The mixture of plant material and the liquid medium is also referred to below as a mash.
If desired, the system 11 can be provided with heating or cooling means (not shown) in order to keep the temperature of the mixed material in the container 111 at an optimal and (in a manner not shown) measured value. Typical temperature values in the container 111 are in the range of 10-50 ° C. At least one second and essentially identical pretreatment system 11a is expediently provided in order to enable the entire system to operate continuously as a result.
As already mentioned, a pre-extraction can be achieved in the pretreatment in the container 11 or 11a, which corresponds to a preferred embodiment of the method according to the invention. The mash emerging from the container 11 or 11a in the direction of the arrow B or Ba passes via control valves (not shown) into the mash distributor 12, which distributes the mash over the working width of the filter belt 101 with an approximately uniform layer thickness.
The working width of the filter belt 101 is generally somewhat narrower than its overall width in order to prevent the mash from running off to the side. This can generally be achieved without lateral limiting elements if the permeability of the filter belt 101 to the extraction medium is in the range specified above.
If the liquid contained in the outflowing mash is miscible with the actual extraction liquid or it is essentially, i.e. apart from, for example, the water content, a pre-extract flows from the mash applied to the filter belt 101 by the mash distributor 12, which is collected in the collecting trough 104 and discharged from it in the direction of arrow C through lines (not shown), preferably into the Container 172, in which the crude extract obtained is collected and processed in the manner described below.
Downstream (seen in the direction of travel of the belt) from the distributor 12 there is a first feed device 14 for extraction liquid with at least a first 141 and preferably a second distributor 142 for the extraction liquid used, e.g. one or two nozzle row (s) which extend over the working width of the belt 101 and which are / are supplied with extraction liquid from the passage container 143.
The distance between the mash distributor 12 and the first loading device 14 is expediently chosen such that, given the running speed of the filter belt, practically no more liquid escapes from the material resting on the filter belt 101 when the material reaches the loading device 14.
During the further movement of the material lying on the filter belt 101 downstream of the first loading device 14, practically all of the extraction liquid which has been applied to the material by the first loading device 14 runs into the collecting trough 104 and is extracted with the preliminary extract like this in the direction of the arrow C discharged into the container 172 through lines (not shown).
Again downstream, at least a second charging device 15 for applying extraction liquid is arranged at a distance from the first charging device 14. The loading device 15 is preferably also formed with at least two rows of nozzles 151, 152. Pure extraction liquid is preferably applied here, e.g. from the container 174 for fresh extraction liquid through lines (not shown) in the direction of arrow L.
The extract liquid flowing out through the filter belt 101 in this “second” extraction stage reaches the collecting trough 105 and is discharged from it through lines (not shown) in the direction of arrow D; preferably the extract liquid thus obtained is passed into the "first" extraction stage, i.e. into the feeder 14, e.g. via the container 171 through lines (not shown) in the direction of arrow E. This operating mode corresponds to the preferred countercurrent extraction.
The extracted goods, e.g. by reducing the pressure and / or heating, in the area of the extractor hood 161 as much as possible free of adhering alkanol, which is discharged in vapor form through a line (not shown) in the direction of the arrow M, liquefied in a condensation system 175 and returned to the container 174.
The extracted plant material, which is largely free of alkanol, is preferably discharged by means of a belt deflection at the roller 10c into the discharge device 19, where it is transferred mechanically or hydraulically by means of the device 191 through an ascending shaft 192 into a transport device 193. The plant material obtained here can be used in a conventional manner, e.g. by composting or incineration.
In the device 18, the continuous belt is cleaned, preferably with the solvent used for the extraction, and fed back into the extraction stages via corresponding tensioning, deflecting and driving rollers 10 e, f, g, h, a and b.
The extract collected in the container 172 is transferred in the direction of the arrow H to an extract preparation plant 173, where the crude extract is aftertreated, then concentrated in a manner known per se and processed and brought into the desired form of application or discharged in the direction of the arrow I. The alkanolic extractant which may be recovered in the system 173 can be returned to the storage container 174 in the direction of the arrow J. The proportion of alkanol, which is optionally removed from the circuit with the finished extract or in some other way, is compensated for with fresh alkanol through a line (not shown) in the direction of arrow K.
The invention is further illustrated by the following examples.
example 1
An extraction system was used to produce the crude extract of Petasites hybridum, which essentially corresponded to the diagram shown in FIG. 1 and had the following dimensions or characteristic values:
<tb> <TABLE> Columns = 2
<tb> <SEP> Effective band filter area: <SEP> 3 m <2>
<tb> <SEP> filter width: <SEP> 50 cm
<tb> <CEL AL = L> Effective extraction distance: <SEP> 6 m
<tb> <SEP> Length of band filter: <SEP> 8.1 m
<tb> <SEP> Total band filter length: <SEP> 19 m
<tb> <CEL AL = L> belt speed: <SEP> 2.4 m / min
<tb> <SEP> belt feed: <SEP> 0.75 m
<tb> <SEP> tape material: <CEL AL = L> polypropylene
<tb> <SEP> polypropylene filaments: <SEP> 0.115 dtex
<tb> <SEP> vacuum under the belt filter: <CEL AL = L> 0.3-0.6 bar
<tb> <SEP> immersion homogenizer <SEP> 3000 rpm
<tb> </TABLE>
Approximately 280 kg of root material from Petasites hybridum with a defined content of Petasin were first crushed in a cutting mill (Fuchs FM 30) to a sieve size of 10 mm and then pulverized in a powder mill (Condux blower mill).
The powder was introduced into one of the pre-extraction systems 11, 11a with constant stirring in the extracting agent preheated to about 50 ° C. (50% ethanol F25 ISO or redistillate 90%).
The temperature of 50 ° C. was maintained during the pre-extraction for about 20 minutes and then cooled to <30 ° C. The plant material was processed for 20 minutes with the immersion homogenizer during the cooling phase.
About four hours after weaning, the separation over the vacuum belt filter 105 began, with a belt filter throughput of about 1200 liters / hour and a cake thickness of about 4 mm. The countercurrent rinsing was carried out with a throughput of approx. 250 liters / hour.
The filter cake in the system parts 141, 142 and 151, 152 was subjected to a two-stage countercurrent wash with a solvent throughput of approx. 250 liters / hour.
About 1500 liters of ethanol or redistillate were used for the extraction on each batch of 280 kg of plant material.
The sediment-free crude extract was then diluted to a dry content of 7% with ethanol F 25 ISO and batchwise (in container 172) or continuously in a column (not shown in FIG. 1) or a column series with a cation exchanger K 1221 in H <+> -Form treated per kg of solution until neither the pyrrolizidine alkaloids nor their N-oxides could be detected in the liquid extract.
After the extract had been separated from ion exchange resin, the extract, which had a pH of 2-3, was neutralized with KOH to pH 5-6 and then fed to vacuum evaporation 173.
Boiling temperature: 40-50 ° C
Final concentration (dry content): 75 g / 100 g.
This was followed, if desired, by an antimicrobial treatment to kill any germs and spores, whereupon the extract was evaporated to a concentration of 84 +/- 4% dry matter under vacuum.
Example 2
The alkaloid-free extract obtained according to Example 1 with about 80% dry content was, depending on the petase content, in an amount of 39.4 +/- 10.5 kg with microcrystalline cellulose in a proportion of 28.4 +/- 16 kg and Aerosil in one 15 +/- 8 kg mixed in a Colette mixer, the product then dried at a maximum temperature of about 45 ° C. and then cooled to about 25 ° C. The material thus obtained was coated in the customary manner and provided with a film layer based on methyl cellulose, macrogol (Macrogolum 400 and 20,000 Ph. Helv) and titanium dioxide. In this way, an agent according to the invention was obtained in the form of dragées with a weight of 570 mg and a portion of 330 mg Petasites hybridus extract.
Example 3
In a manner analogous to that in the preceding examples, dragées were produced which, with a total weight of 570 mg, contained the following extract components:
<tb> <TABLE> Columns = 2
<tb> <SEP> Extractum petasites radix siccum <SEP> 90 mg
<tb> <SEP> Extractum valerianae officinalis radix siccum <CEL AL = L> 90 mg
<tb> <SEP> Extractum passiflorae herba spissum <SEP> 90 mg
<tb> <SEP> Extractum melissae folium siccum <CEL AL = L> 60 mg
<tb> </TABLE>
Example 4
In the course of a drug control test (drug monitoring study), 41 patients between the ages of 14 and 71 years were treated with medication according to the invention in the form of dragées and instructed to take 1 dragée 3 times a day.
Patients had an average of 16.5 years of allergic rhinitis (hay fever). 40 of the patients had previously taken other medicines for rhinitis (Tavegyl, Fenistil, Teldane, Hismanal, Zyrtec, Corticoide).
The patients rated the therapy on a scale (3 = highly effective; 2 = well effective; 1 = effective; 0 = ineffective) as follows:
29.3% highly effective
34.1% effective
22.0% effective
14.6% ineffective.
Of the 6 patients who did not respond to the therapy, 4 of them had to take corticoids for hay fever earlier. When the patients with previous corticoid therapy were excluded, the mean value of the assessment rose to 2, i.e. to good effectiveness.
When evaluating the tolerance on an analog scale (3 = well tolerated; 2 = tolerable; 1 = incompatible; 0 = had to be discontinued), the mean was 2.9, i.e. 92.7% of patients rated the tolerance as 3 = well tolerated. The following side effects were mentioned: diarrhea (3x), itching (1x), deep sleep (1x).
Patients were also prompted to specify the time to elapse. This gave an average of about 26 minutes, i.e. the effect (judged by the itching in the throat) had occurred on average in less than half an hour.