CH690719A5 - Procedimento per la preparazione di sali misti della glucosamina. - Google Patents
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Description
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo e vantaggioso metodo di sintesi di sali misti della glucosamina, nella cui formula compaiono come cationi la glucosamina protonata ed uno ione di un metallo alcalino o alcalino - terroso come sodio, potassio, calcio e magnesio e cloruri o solfati come ioni negativi. La formula minima dei sali in oggetto si pu cos rappresentare: EMI1.1 in cui: M rappresenta Na, K, Ca, Mg x = 1 se y = 2 x = 2 se y = 1 Questi sali misti si presentano in forma cristallina, con punto di fusione superiore a 300 DEG C e sono stabili a temperatura ed umiditÙ ambiente. La glucosamina solfato una sostanza ben nota ed estremamente importante nella terapia delle malattie reumatiche, artritiche ed artrosiche, sia acute che croniche e comunque in tutte le manifestazioni patologiche originate da disfunzioni metaboliche a carico del tessuto osteo-articolare. La sintesi della glucosamina solfato stata descritta da Breuer nel 1898 (Chem. Ber. 31, 2197) ed un metodo industriale forma oggetto del brevetto inglese n. 1 056 331, del brevetto statunitense n. 3 683 076 e del brevetto svizzero n. 525 861. Tale sostanza, tuttavia, presenta alcune caratteristiche negative, quali l'alta igroscopicitÙ e la facilitÙ con cui il gruppo aminico si ossida, qualora non completamente salificato, tali da renderne praticamente impossibile l'impiego pratico nella preparazione di forme farmaceutiche da impiegare in terapia umana. Pertanto forme orali, quali compresse, capsule e polveri, richiedono nella loro formulazione la presenza di antiossidanti i quali, per , lasciano insoluto il problema dell'igroscopicitÙ che rende necessaria la preparazione di tali forme in ambienti ad umiditÙ relativa non superiore al 30%, con risultati comunque insoddisfacenti e con una stabilitÙ nel tempo che ne rende praticamente impossibile l'u tilizzo pratico. Analogo discorso vale per le forme rettali (supposte) che, anche se conservate in ambienti secchi e refrigerati, degradano con notevole rapiditÙ. Rimangono le forme iniettabili, di preparazione piuttosto delicata, ma la cui stabilitÙ, sufficiente ai fini pratici. Non possibile preparare i liofilizzati, perch si ottengono invariabilmente prodotti aventi l'aspetto e la consistenza di oli viscosi e come tali praticamente inutilizzabili. Gli inconvenienti presentati dalla glucosamina solfato, tali da precluderne l'utilizzo pratico in terapia umana, sono stati superati con l'invenzione della glucosamina-SP e del suo procedimento di preparazione descritti nel brevetto statunitense n. 4 642 340. La glucosamina-SP un sale misto nella cui formula compaiono come cationi la glucosamina protonata e lo ione Na<+> e come anioni lo ione cloruro e lo ione solfato secondo la seguente formula minima: EMI3.1 Si tratta di una sostanza cristallina, con punto di fusione superiore ai 300 DEG C, non igroscopica e stabile nelle normali condizioni di temperatura ed umiditÙ relativa ambiente. Essa inoltre presenta proprietÙ farmacologiche praticamente identiche a quelle della glucosamina solfato, con il vantaggio di essere facilmente utilizzabile nella preparazione di forme farmaceutiche orali e parenterali destinate all'uso in terapia umana. Il metodo di preparazione della glucosamina-SP, descritto nel brevetto statunitense n. 4 642 340 consiste essenzialmente nello sciogliere la glucosamina solfato ed il sodio cloruro in acqua distillata e di far separare la glucosamina-SP per aggiunta di agenti precipitanti liquidi, idrosolubili, nei quali la glucosamina solfato abbia una solubilitÙ non superiore allo 0,1% (p/v). Quali agenti precipitanti sono menzionati negli esempi: l'acetone, l'etanolo, l'acetonitrile, il tetraidrofurano ed il diossano. Nel brevetto citato sono inoltre rigorosamente individuati i rapporti volumetrici fra solvente ed agenti precipitanti, nonch gli altri parametri di reazione quali temperature, tempi di contatto e velocitÙ di agitazione. La glucosamina solfato, impiegata come prodotto di partenza nella sintesi della glucosamina-SP, viene a sua volta ottenuta a partire dalla glucosamina cloridrato secondo il brevetto svizzero n. 526 861, attraverso una sintesi che consiste essenzialmente in due fasi cos riassumibili: 1. liberazione della forma alfa della glucosamina, dal suo sale con acido cloridrico, in ambiente idroalcoolico, in presenza di trietilamina; e 2. salificazione della forma alfa della glucosamina, con la quantitÙ stechiometrica di acido solforico, in ambiente di etere etilico, ad ottenere appunto la glucosamina solfato. Pertanto l'intero processo che porta alla sintesi della glucosamina-SP, descritto nel brevetto statunitense n. 4 642 340, a partire dalla glucosamina cloridrato si pu schematizzare nei seguenti tre passaggi: EMI5.1 EMI6.1 La presente invenzione ha per oggetto un nuovo procedimento di sintesi di sali misti della glucosamina, fra i quali inclusa anche la glucosamina-SP. Esso presenta il vantaggio di ottenere tale sostanza ed i suoi analoghi, in cui nella formula molecolare possono entrare alternativamente, come cationi non solo il sodio ma altri elementi alcalini ed alcalino-terrosi quali K, Ca e Mg, in un solo passaggio a partire dalla glucosamina cloridrato. Tale processo evita le fasi di liberazione della glucosamina base dal suo cloridrato e della successiva salificazione con acido solforico, rendendo del tutto inutile il laborioso procedimento di preparazione della glucosamina solfato, impiegata come prodotto di partenza nella sintesi della glucosamina-SP. Nel processo, oggetto della presente invenzione, i prodotti di partenza anzich glucosamina solfato e sodio cloruro, sono la glucosamina cloridrato ed il solfato del metallo che si desidera far entrare nella composizione del sale misto. Essi, messi a reagire nei corretti rapporti stechiometrici e nelle condizioni di reazione descritte nel seguito, danno luogo direttamente ad un prodotto che corrisponde esattamente alla glucosamina-SP, nel caso di combinazione fra glucosamina cloridrato e sodio solfato, o ad un suo analogo nel caso di combinazione fra glucosamina cloridrato ed il solfato degli altri metalli alcalini o alcalino-terrosi giÙ citati. Il progresso tecnologico, connesso al processo rivendicato nella presente domanda di brevetto, appare molto evidente se si prendono in considerazione i vantaggi che esso offre rispetto all'attuale stato della tecnica. Tali vantaggi si possono cos schematizzare: 1. la glucosamina cloridrato, al contrario della glucosamina solfato, una sostanza stabile e pertanto non richiede particolari cautele per quanto concerne il suo stoccaggio sia in termini di tempo che di condizioni di temperatura ed umiditÙ; 2. minori costi in termini di solventi e reagenti (si parte direttamente dalla glucosamina cloridrato senza dover sintetizzare, in un circolo vizioso, la glucosamina solfato a partire dalla glucosamina cloridrato stessa); 3. minori costi energetici (sempre per le ragioni evidenziate al punto n. 2); 4. minore usura degli impianti (sempre per le ragioni evidenziate al punto n. 2); 5. minore impiego di manodopera (il processo si svolge in un passaggio solo anzich in 3); e 6. resa praticamente quantitativa. Il metodo di preparazione, descritto nella presente invenzione, comprende essenzialmente le operazioni di sciogliere sotto agitazione il solfato prescelto, in una quantitÙ di acqua distillata variabile fra 4,5 e 6,5 volte (preferibilmente 5) il peso del solfato stesso e ad una temperatura non superiore al punto di ebollizione dell'acqua; abbassare successivamente la temperatura in modo da non superare i 60 DEG C (preferibilmente 50 DEG C); aggiungere, sempre sotto agitazione la quantitÙ stechiometrica di glucosamina cloridrato, mantenendo la temperatura costante fino alla completa dissoluzione ed effettuare, sempre sotto agitazione e mantenendo la temperatura costante, la precipitazione del sale misto della glucosamina mediante aggiunta di un precipitante liquido, miscibile con acqua, nel quale il sa le misto della glucosamina, abbia una solubilitÙ non superiore allo 0,1% (p/v). Come precipitanti liquidi si possono impiegare, ad esempio, l'acetone, l'etanolo, l'acetonitrile, il tetraidrofurano ed il diossano, aggiunti in volume 5-7 volte superiore (preferibilmente 6) al volume di acqua distillata impiegata per la dissoluzione dei sali di partenza. Vantaggiosamente l'aggiunta del precipitante viene effettuata nello spazio di 2,5-3,5 ore (preferibilmente 3), dopo di che la sospensione del sale misto risultante, viene mantenuta ancora per un tempo variabile fra le 12 e le 24 ore (preferibilmente 18) sotto agitazione lenta e ad una temperatura compresa tra 25 e 35 DEG C (preferibilmente 30 DEG C), onde permettere sia la completa precipitazione che il giusto ingrossamento dei cristalli. Trascorso il tempo necessario, si raffredda la massa di reazione ad una temperatura compresa fra 0 e 10 DEG C (preferibilmente 5 DEG C) e si filtra il sale misto cos ottenuto che viene poi essiccato in una stufa a circolazione d'aria ad una temperatura compresa fra 45 e 65 DEG C (preferibilmente 55 DEG C) per un tempo variabile fra le 12 e le 24 ore (preferibilmente 18). ESEMPIO 1: Preparazione della glucosamina-SP usando come agente precipitante l'acetone In un pallone a quattro colli da 750 ml utili, munito di agitatore a pala, termometro e refrigerante, si caricano 75 ml di acqua distillata e mediante bagno riscaldante elettrico, si porta la temperatura a 70 DEG C. Si aggiungono, sotto agitazione moderata (170 +/- 10 giri al minuto), 14,21 g (0,1 moli - P.M. 142,06) di Sodio solfato, previamente essiccato in stufa a 70 DEG C fino a peso costante e si mantiene la massa a 70 DEG C ed in agitazione fino a completa dissoluzione, che si realizza in circa 20 minuti. Ottenuta la completa dissoluzione, si abbassa la temperatura a 50 DEG C e si aggiungono 43,13 g (0,2 moli - P.M. 215,64) di glucosamina cloridrato, mantenendo costanti la temperatura e l'agitazione di 170 +/- giri al minuto. In questo stadio, una temperatura superiore a 60 DEG C potrebbe portare all'ingiallimento della massa di reazione, con diminuzione sia della resa che della purezza del sale misto finale. Nelle condizioni qui raccomandate, si ottiene completa dissoluzione in circa 45 minuti dopo di che si porta la temperatura a 55 DEG C e si procede alla precipitazione. A temperature al disotto di 50 DEG C, si ottiene una precipitazione troppo rapida, con formazione di agglomerati cristallini che possono inglobare solvente ed impurezze, mentre al disopra di 60 DEG C si pu verificare un ingiallimento indesiderabile della sospensione. La precipitazione viene effettuata impiegando 450 cc di acetone che viene gocciolato nello spazio di 3 ore (al disotto di 2,5 ore si ha precipitazione troppo rapida ed al disopra di 3,5 ore non sussistono vantaggi pratici) e con un'agitazione di 140 +/- giri al minuto che garantisce un giusto equilibrio fra omogeneizzazione delle fasi e formazione della quantitÙ ottimale di nuclei di cristallizzazione. Conclusa l'aggiunta dell'agente precipitante, si completa la separazione e si condiziona il precipitato abbassando la temperatura a 30 DEG C e riducendo l'agitazione a 100+/- 10 giri al minuto per un tempo di 18 ore. In queste condizioni si ottiene un prodotto di elevata purezza poich la temperatura di 30 DEG C favorisce, nella fase di condizionamento, l'espulsione di eventuali impurezze e la riorganizzazione di cristalli, con l'assorbimento degli ioni eventualmente rimasti in soluzione, mentre l'agitazione blanda consente di mantenere tutta la massa precipitata co stantemente a contatto con la soluzione senza alterare l'uniformitÙ della massa cristallina. Il tempo sopraindicato quello necessario a consentire il completamento dei processi sopra descritti. Dopo 18 ore, la temperatura viene abbassata a 5 DEG C mediante un bagno di acqua-ghiaccio e si filtra per buchner la massa cristallina ottenuta. Dopo aver spremuto bene il pannello umido, onde eliminare la maggior quantitÙ possibile di solvente, lo si trasferisce in stufa a circolazione d'aria e si essicca a 55 DEG C per 18 ore. Si ottengono 55,1 g (resa 96,1%) di cristalli bianco-crema di sapore amaro. Le caratteristiche analitico-chimico, fisiche della glucosamina-SP, ottenuta secondo quanto descritto nell'esempio 1, sono perfettamente sovrapponibili a quelle descritte nel brevetto statunitense n. 4.642 340. Tali caratteristiche sono: Microanalisi per C12H28Cl2N2Na2SO14: <tb><TABLE> Columns=3 <tb>Head Col 2 AL=L: % teorico <tb>Head Col 1: % trovato <tb><SEP>carbonio<SEP>25,14<SEP>25,23 <tb><SEP>idrogeno<SEP>4,92<CEL AL=L>4,86 <tb><CEL AL=L>azoto<SEP>4,88<SEP>4,97 <tb></TABLE> Titolo in glucosamina: 97,5-102,5% (titolo potenziometrico con NaOH in ambiente acquoso) Titolo in solfati: 97,5-102,5% (titolo complessometrico con EDTA in ambiente basico per NH3 dopo precipitazione con BaCl2) Titolo in cloruri: 97,5-102,5% (titolo argentometrico) Titolo in potassio: 97,5-102,5% (in assorbimento atomico) Aspetto, colore, odore: polvere cristallina di colore crema chiaro, inodore e con sapore fortemente amaro SolubilitÙ (25 DEG C - p/v): molto solubile (circa 40%): acqua poco solubile (circa 1%): metanolo molto poco solubile (circa 0,03%): Etanolo praticamente insolubile (< 0,01%): acetone, acetonitrile, tetraidrofurano, diossano Insolubile: benzene, cloroformio, tetracloruro di carbonio, cloruro di metilene, ligroina, etere etilico pH: il pH di una soluzione acquosa satura di glucosamina-SP a 20 DEG C 3 +/- 0,2 Coefficiente di ripartizione: il coefficiente di ripartizione della glucosamina-SP, determinato a 25 DEG C in tampone fosfato (pH 6,8)/n-ottanolo, ha un valore praticamente infinito Punto di fusione: > 300 DEG C (con parziale decomposizione al disopra di 200 DEG C) Potere rotatorio specifico: 52 +/- 0,2 DEG C (all'equilibrio in soluzione acquosa al 10%). L'indagine roentgenografica, condotta su campioni di glucosamina-SP preparata sia secondo il metodo descritto nella presente domanda di brevetto che secondo il brevetto statunitense n. 4 642 340, dimostra che fra le due sostanze non vi alcuna differenza dal punto di vista cristallografico. In effetti l'esame dei valori angolari, come pure delle sequenze d'intensitÙ dei diffratogrammi di polveri (Debye) dei due tipi di campioni, risultano perfettamente sovrapponibili e pertanto indistinguibili. ESEMPIO 2: Preparazione della glucosamina-SP usando come agente precipitante l'etanolo Si opera secondo quanto descritto nell'esempio 1, usando etanolo assoluto al posto di acetone. Si ottengono 54,3 g (94,7%) di glucosamina-SP, avente le stesse caratteristiche descritte nell'esempio 1. ESEMPIO 3: Preparazione della glucosamina-SP usando come agente precipitante l'acetonitrile Si opera secondo quanto descritto nell'esempio 1, usando acetonitrile al posto di acetone. Si ottengono 55,3 g (96,5%) di glucosamina-SP, avente le stesse caratteristiche descritte nell'esempio 1. ESEMPIO 4: Preparazione della glucosamina-SP usando come agente precipitante il tetraidrofurano Si opera secondo quanto descritto nell'esempio 1, usando tetraidrofurano al posto dell'acetone. Si ottengono 53,7 g (93,7%) di glucosamina-SP avente le stesse caratteristiche descritte nell'esempio 1. ESEMPIO 5: Preparazione della glucosamina-SP usando come agiente precipitante il diossano Si opera secondo quanto descritto nell'esempio 1, usando diossano al posto dell'acetone. Si ottengono 53,4 g (93,1%) di glucosamina-SP avente le stesse caratteristiche descritte nell'esempio 1. ESEMPIO 6: Preparazione del sale misto a partire da glucosamina cloridrato e potassio solfato Si opera esattamente secondo quanto descritto nell'esempio 1, sostituendo il sodio solfato con 17,43 g (0,1 moli - P.M. 174,3) di potassio solfato. Si ottengono 58,9 g (resa 97,3%) di cristalli bianco-crema, di sapore amaro ed aventi le seguenti caratteristiche analitico-chimico fisiche: Microanalisi per C12H28Cl2N2K2SO14: <tb><TABLE> Columns=3 <tb>Head Col 2 AL=L: % teorico <tb>Head Col 1: % trovato <tb><SEP>carbonio<SEP>23,80<SEP>23,94 <tb><SEP>idrogeno<SEP>4,66<CEL AL=L>4,60 <tb><CEL AL=L>azoto<SEP>4,63<SEP>4,67 <tb></TABLE> Titolo in glucosamina: 97,5-102,5% (ti tolo potenziometrico con NaOH in ambiente acquoso) Titolo in solfati: 97,5-102,5% (titolo complessometrico con EDTA in ambiente basico per NH3 dopo precipitazione con BaCl2) Titolo in cloruri: 97,5-102,5% (titolo argentometrico) Titolo in potassio: 97,5-102,5 (in assorbimento atomico) Aspetto, colore, odore: polvere cristallina di colore crema chiaro, inodore e con sapore fortemente amaro SolubilitÙ (25 DEG C - p/v): molto solubile (circa 40%): acqua poco solubile (circa 1%): metanolo molto poco solubile (circa 0,03%): etanolo Praticamente insolubile 0,01%): acetone, acetonitrile, tetraidrofurano, diossano insolubile: benzene, cloroformio, tetracloruro di carbonio, cloruro di metilene, ligroina, etere etilico pH: il pH di una soluzione acquosa satura del sale misto a 20 DEG C 3 +/- 0,2 Coefficiente di ripartizione: il coefficiente di ripartizione del sale misto, determinato a 25 DEG C in tampone fosfato (pH 6,8)/n-ottanolo, ha un valore praticamente infinito Punto di fusione: > 300 DEG C (con parziale decomposizione al disopra di 200 DEG C) Potere rotatorio specifico: 49 +/- 0,2 DEG C (all'equilibrio in soluzione acquosa al 10%). ESEMPIO 7: Preparazione del sale misto a partire da glucosamina cloridrato e calcio solfato diidrato Si opera esattamente secondo quanto descritto nell'esempio 1, sostituendo il sodio solfato con 15,42 g di calcio solfato diidrato (0,1 moli - P.M. 154,16). Si ottengono 55,6 (resa 98%) di cristalli bianco-crema, aventi le seguenti caratteristiche analitico-chimico fisiche: Microanalisi per C12H28Cl2N2CaSO14: <tb><TABLE> Columns=3 <tb>Head Col 2 AL=L: % teorico <tb>Head Col 1: % trovato <tb><SEP>carbonio<SEP>25,40<SEP>25,20 <tb><SEP>idrogeno<SEP>4,97<CEL AL=L>5,07 <tb><CEL AL=L>azoto<SEP>4,94<SEP>4,87 <tb></TABLE> Titolo in glucosamina: 97,5-102,5% (titolo potenzio metrico con NaOH in ambiente acquoso) Titolo in solfati: 97,5-102,5% (titolo complessometrico con EDTA in ambiente basico per NH3 dopo precipitazione con BaCl2) Titolo in cloruri: 97,5-102,5% (titolo argentometrico) Titolo in potassio: 97,5-102,5 (in assorbimento atomico) Aspetto, colore, odore: polvere cristallina di colore crema chiaro, inodore e con sapore fortemente amaro SolubilitÙ (25 DEG C - p/v): molto solubile (circa 40%): acqua poco solubile (circa 1%): metanolo molto poco solubile (circa 0,03%): etanolo praticamente insolubile (< 0,01%): acetone, acetonitrile, tetraidrofurano, diossano insolubile: benzene, cloroformio, tetracloruro di carbonio, cloruro di metilene, ligroina, etere etilico pH: il pH di una soluzione acquosa satura del sale misto a 20 DEG C 3 +/- 0,2 Coefficiente di ripartizione: il coefficiente di ripartizione del sale misto, determinato a 25 DEG C in tampone fosfato (pH 6,8)/n-ottanolo, ha un valore praticamente infinito Punto di fusione: > 300 DEG C (con parziale decomposizione al disopra di 200 DEG C) Potere rotatorio specifico: 52,5 +/- 0,2 DEG C (all'equilibrio in soluzione acquosa al 10%). ESEMPIO 8: Preparazione del sale misto a partire da glucosamina cloridrato e magnesio solfato eptaidrato Si opera esattamente secondo quanto descritto nell'esempio 1, sostituendo il sodio solfato con 24,65 g (0,1 moli - P.M. 246,49) di magnesio solfato eptaidrato. Si ottengono 52,2 g (94,6%) di cristalli bianco-crema, di sapore amaro aventi le seguenti caratteristiche chimico-fisiche: Microanalisi per C12H28Cl2N2MgSO14: <tb><TABLE> Columns=3 <tb>Head Col 2 AL=L: % teorico <tb>Head Col 1: % trovato <tb><SEP>carbonio<SEP>26,12<SEP>26,27 <tb><SEP>idrogeno<SEP>5,11<CEL AL=L>5,01 <tb><CEL AL=L>azoto<SEP>5,08<SEP>5,14 <tb></TABLE> Titolo in glucosamina: 97,5-102,5% (titolo potenziometrico con NaOH in ambiente acquoso) Titolo in solfati: 97,5-102,5% (titolo complessometrico con EDTA in ambiente basico per NH3 dopo precipitazione con BaCl2) Titolo in cloruri: 97,5-102,5% (titolo argentometri co) Titolo in potassio: 97,5-102,5% (in assorbimento atomico) Aspetto, colore, odore: polvere cristallina di colore crema chiaro, inodore e con sapore fortemente amaro SolubilitÙ (25 DEG C - p/v): molto solubile (circa 40%): acqua poco solubile (circa 1%): metanolo molto poco solubile (circa 0,03%): etanolo praticamente insolubile (< 0,01%): acetone, acetonitrile, tetraidrofurano, diossano insolubile: benzene, cloroformio, tetracloruro di carbonio, cloruro di metilene, ligroina, etere etilico pH: il pH di una soluzione acquosa satura del sale misto a 20 DEG C 3 +/- 0,2 Coefficiente di ripartizione: il coefficiente di ripartizione del sale misto, determinato a 25 DEG C in tampone fosfato (pH 6,8)/n-ottanolo, ha un valore praticamente infinito Punto di fusione: > 300 DEG C (con parziale decomposizione al disopra di 200 DEG C) Potere rotatorio specifico: 54 +/- 0,2 DEG C (all'equilibrio in soluzione acquosa al 10%). Anche dal punto di vista della stabilitÙ, i sali misti, oggetto della presente invenzione, analogamente alla glucosamina-SP, descritta nel brevetto statunitense n. 4 642 340, si dimostrano resistenti alla temperatura ed all'umiditÙ e perci di facile conservazione e di perfetta impiegabilitÙ in tecnica farmaceutica. Risulta infatti che, dopo dodici mesi a 25 DEG C e 60% di umiditÙ relativa, si ha una perfetta conservazione (vedi tabelle 1 e 2) ed ulteriori prove dimostrano che, solo operando in condizioni estremamente drastiche e cio 40 DEG C e 85% di umiditÙ relativa, possibile osservare, dopo circa dodici mesi, un leggero incupimento del colore ed un lieve abbassamento del titolo in glucosamina (circa 3-4%) che si mantiene poi costante nelle stesse condizioni di conservazione, per i successivi dodici mesi (vedi tabelle 3 e 4). <tb><TABLE> Columns=5 TABELLA 1: Confronto delle stabilitÙ della glucosamina-SP preparata secondo l'invenzione e secondo il brevetto statunitense n. 4 642 340 a 25 DEG C e 60% U.R. <tb>Head Col 1: Tempo (mesi) <tb>Head Col 2 to 3 AL=L: Glucosamina-SP (invenzione) <tb>Head Col 4 to 5 AL=L: Glucosamina-SP (br. IT-67 596-A/81) <tb>Head Col 2 AL=L: Aspetto <tb>Head Col 2: Titolo (%) <tb>Head Col 3: Aspetto <tb>Head Col 4: Titolo <tb><SEP>0<SEP>conforme(*)<SEP>99,6<SEP>conforme(*)<SEP>100,2 <tb><CEL AL=L>3<CEL AL=L>immutato<SEP>100,2<SEP>immutato<SEP>100,4 <tb><SEP>6<SEP>immutato<SEP>100,0<CEL AL=L>immutato<CEL AL=L>99,7 <tb><SEP>9<SEP>immutato<SEP>99,6<SEP>immutato<SEP>99,9 <tb><SEP>12<SEP>immutato<CEL AL=L>100,4<SEP>immutato<SEP>100,3 <tb></TABLE> <tb><TABLE> Columns=7 TABELLA 2: StabilitÙ degli altri sali misti della glucosamina a 25 DEG C e 60% U.R. <tb>Head Col 1: Tempo (mesi) <tb>Head Col 2 to 7 AL=L: Sale misto della glucosamina cloridrato con <tb>Head Col 2 to 3 AL=L: Potassio solfato <tb>Head Col 4 to 5 AL=L: Calcio solfato <tb>Head Col 6 to 7 AL=L: Magnesio solfato <tb>Head Col 2 AL=L: Aspetto <tb>Head Col 2: Titolo (%) <tb>Head Col 3: Aspetto <tb>Head Col 4: Titolo (%) <tb>Head Col 5: Aspetto <tb>Head Col 6: Titolo (%) <tb><SEP>0<SEP>conforme(*)<SEP>100,1<SEP>conforme(*)<SEP>99,6<CEL AL=L>conforme(*)<CEL AL=L>100,5 <tb><SEP>3<SEP>immutato<SEP>100,3<SEP>immutato<SEP>99,8<SEP>immutato<CEL AL=L>100,1 <tb><SEP>6<SEP>immutato<SEP>99,8<SEP>immutato<SEP>100,1<SEP>immutato<CEL AL=L>99,8 <tb><CEL AL=L>9<SEP>immutato<SEP>99,6<SEP>immutato<SEP>99,7<SEP>immutato<SEP>100,3 <tb><SEP>12<CEL AL=L>immutato<SEP>100,3<SEP>immutato<SEP>100,0<SEP>immutato<SEP>100,6 <tb></TABLE> <tb><TABLE> Columns=5 TABELLA 3: Confronto della stabilitÙ della glucosamina-SP preparata secondo l'invenzione e secondo il brevetto statunitense n. 4 642 340 a 40 DEG C e 85% U.R. <tb>Head Col 1: Tempo (mesi) <tb>Head Col 2 to 3 AL=L: Glucosamina-SP (invenzione) <tb>Head Col 4 to 5 AL=L: Glucosamina-SP (br. IT-67596-A/81) <tb>Head Col 2 AL=L: Aspetto <tb>Head Col 2: Titolo <tb>Head Col 3: Aspetto <tb>Head Col 4: Titolo <tb><SEP>0<SEP>conforme(*)<SEP>99,6<SEP>conforme(*)<SEP>100,2 <tb><CEL AL=L>3<CEL AL=L>immutato<SEP>99,8<SEP>immutato<SEP>99,7 <tb><SEP>6<SEP>immutato<SEP>100,3<SEP>immutato<CEL AL=L>99,9 <tb><SEP>9<SEP>immutato<SEP>100,2<SEP>immutato<SEP>100,1 <tb><SEP>12<CEL AL=L>legg.ingiall.<SEP>96,8<SEP>legg.ingiall.<SEP>96,4 <tb><SEP>18<SEP>immutato<SEP>97,1<CEL AL=L>immutato<SEP>96,3 <tb><SEP>24<SEP>immutato<SEP>96,6<SEP>immutato<SEP>96,9 <tb></TABLE> <tb><TABLE> Columns=7 TABELLA 4: StabilitÙ degli altri sali misti della glucosamina a 40 DEG C e 60% U.R. <tb>Head Col 1: Tempo (mesi) <tb>Head Col 2 to 7 AL=L: Sale misto della glucosamina cloridrato con <tb>Head Col 2 to 3 AL=L: Potassio solfato <tb>Head Col 4 to 5 AL=L: Calcio solfato <tb>Head Col 6 to 7 AL=L: Magnesio solfato <tb>Head Col 2 AL=L: Aspetto <tb>Head Col 2: Titolo (%) <tb>Head Col 3: Aspetto <tb>Head Col 4: Titolo (%) <tb>Head Col 5: Aspetto <tb>Head Col 6: Titolo (%) <tb><SEP>0<SEP>conforme(*)<SEP>100,1<SEP>conforme(*)<SEP>99,6<CEL AL=L>conforme(*)<CEL AL=L>100,5 <tb><SEP>3<SEP>immutato<SEP>100,3<SEP>immutato<SEP>99,4<SEP>immutato<CEL AL=L>100,6 <tb><SEP>6<SEP>immutato<SEP>99,8<SEP>immutato<SEP>100,0<SEP>immutato<CEL AL=L>100,1 <tb><SEP>9<SEP>immutato<SEP>100,0<SEP>immutato<SEP>99,6<SEP>immutato<CEL AL=L>100,2 <tb><SEP>12<SEP>legg.ing.<SEP>95,7<SEP>legg.ing.<SEP>94,9<SEP>legg.ing.<CEL AL=L>97,4 <tb><SEP>18<SEP>immutato<SEP>96,2<SEP>immutato<SEP>94,7<SEP>immutato<CEL AL=L>97,7 <tb><CEL AL=L>24<SEP>immutato<SEP>95,5<SEP>immutato<SEP>94,8<SEP>immutato<SEP>97,3 <tb></TABLE> (*): polvere cristallina di colore crema chiaro
Claims (6)
1. Procedimento per la preparazione di una forma cristallina stabile a temperature ed umiditÙ ambiente e terapeuticamente attiva di glucosamina solfato, corrispondente alla formula minima:
EMI24.1
in cui M rappresenta un metallo scelto dal gruppo che consiste di Na, K, Ca, Mg
x = 1 se y = 2, e
x = 2 se y = 1,
caratterizzato dal fatto che si fanno reagire glucosamina cloridrato ed un solfato di un metallo scelto tra Na, K, Ca, Mg, nel rapporto stechiometrico definito dalla formula (I), in solvente acquoso e si precipita detta forma cristallina stabile mediante addizione di un agente precipitante liquido miscibile con acqua.
2.
Procedimento secondo la rivendicazione 1, comprendente le fasi di:
a) disciogliere sotto agitazione il solfato sopra definito in una quantitÙ di acqua distillata, da 4,5 a 6,5 parti in peso per parte in peso di solfato,
b) disciogliere nella soluzione cos ottenuta la quantitÙ stechiometrica di glucosamina cloridrato ad una temperatura non superiore a 60 DEG C, sotto agitazione,
c) precipitare detta forma cristallina stabile mediante addizione di un agente precipitante liquido, miscibile con acqua ed in cui detta forma cristallina ha una solubilitÙ non superiore a 0,1% (p/v), operando sotto agitazione,
d) completare la precipitazione riducendo la temperatura della miscela, e
e) recuperare la forma cristallina precipitata.
3.
Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui l'agente precipitante liquido scelto dal gruppo che consiste di acetone, etanolo, acetonitrile, tetraidrofurano e diossano.
4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, in cui l'agente precipitante liquido addizionato in proporzione da 5 a 7 parti in volume rispetto al volume di solvente acquoso per un tempo da 2,5 a 3,5 ore.
5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la forma cristallina stabile recuperata essiccata a temperatura da 45 a 65 DEG C.
6. Forma cristallina stabile a temperature ed umiditÙ ambiente e terapeuticamente attiva di glucosamina solfato, corrispondente alla formula minima (I), quale ottenibile mediante un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 5.
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