CH693982A5

CH693982A5 - Cefuroximaxetil enthaltende Zusammensetzung.

Info

Publication number: CH693982A5
Application number: CH01954/02A
Authority: CH
Inventors: Matilde Ibanez Fernandez; Emilio Sanz Garriz
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2001-11-23
Filing date: 2002-11-21
Publication date: 2004-05-28
Also published as: CN1297274C; CA2408198A1; PL357259A1; NO335273B1; HRP20020924A2; ES2201932A1; HUP0204026A3; HU0204026D0; AU2002302147B2; BR0204767A; JP3497503B2; IL161972A0; ITMI20022470A1; DK1446126T3; ES2347536T3; DE60236952D1; ATE473006T1; ZA200209473B; NZ533092A; GR1004522B

Description


  



   



   Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, insbesondere  Arzneimittel, enthaltend den 1-Acetoxyethylester von Cefuroxim, mit  dem anerkannten Namen "Cefuroximaxetil", gemäss dem Oberbegriff von  Anspruch 1.  Hintergrund der Erfindung  



   Cefuroxim, wie offenbart in der britischen Patentschrift Nr. 1 453 049,  ist ein wertvolles Breitbandantibiotikum, charakterisiert durch seine  starke Aktivität gegen eine grosse Reihe von gram-positiven und gram-negativen  Mikroorganismen, wobei diese Eigenschaft verstärkt wird durch die  sehr hohe Stabilität der Verbindung gegenüber  beta -Lactamasen,  hergestellt aus einer Reihe von gram-negativen Mikroorganismen. Cefuroxim  und seine Salze sind grundsätzlich wertvoll als injizierbare Antibiotika,  weil sie nur sehr schlecht vom Gastrointestinaltrakt absorbiert werden.                                                        



   Die Veresterung der Carboxylgruppe von Cefuroxim als einen 1-Acetoxyethylester,  um Cefuroximaxetil zu erhalten, verbessert die Wirksamkeit der oralen  Applikation, wie in der britischen Patentschrift Nr. 1 571 683 offenbart.  Die Anwesenheit der 1-Acetoxyethyl veresternden Gruppe führt zu einer  erheblichen Absorption der Verbindung aus dem Gastrointestinaltrakt,  wobei die veresternde Gruppe durch Enzyme hydrolisiert wird, die  z.B. in Serum und Körpergeweben enthalten sind, um die antibiotisch-aktive  Säure zu erhalten. Die Verwendung von Cefuroximaxetil in einer amorphen  Form, wie in der britischen Patentschrift Nr. 2 127 401 offenbart,  ist besonders vorteilhaft. 



     Eine zweckdienliche Art, Antibiotika für die orale Applikation  anzubieten, ist in Form von Granula, die als Lösung oder Suspension  verabreicht werden können oder die mit einem Schluck Wasser eingenommen  werden können. Lösungen oder Suspensionen von Granula wie z.B. ein  Sirup sind besonders zweckdienlich zur oralen Applikation von Antibiotika  an Kinder. Cefuroximaxetil hat aber einen lang anhaltenden, sehr  bitteren Geschmack, der durch die Zugabe von Süssungsmitteln und  Geschmacksstoffen zu konventionellen Darreichungen von Granula nicht  entsprechend maskiert werden kann. 



   Ein weiteres Problem stellt die Tendenz von Cefuroximaxetil dar,  sowohl in kristalliner Form als auch in amorpher Form eine gelatineartige  Masse zu bilden, wenn es mit einem wässrigen Medium in Kontakt kommt.  Dieser gelbildende Effekt ist abhängig von der Temperatur, er tritt  aber bei Temperaturen von etwa 37 DEG C, d.h. bei der physiologischen  Temperatur auf, bei der die Auflösung eines oral applizierten Granulums  stattfinden würde. Wo nach der Stoffaufnahme eine relativ langsame  Dispersion von Cefuroximaxetil in das umgebende wässrige Medium stattfindet,  besteht immer noch das Risiko, dass das Cefuroximaxetil, das in der  Zusammensetzung vorhanden ist, geliert. Eine solche Gelbildung würde  zu einer schlechten Auflösung von Cefuroximaxetil führen, was eine  schlechte Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt. - d.h. eine niedrige  Bioverfügbarkeit - bedeutet.

   Bei der Granulabildung ist eine Verwendung  von Partikeln mit kleinem Durchmesser und einer grossen Oberfläche  wünschenswert, um eine solche Gelierung zu vermeiden. 



   Bei der Formulierung von Cefuroximaxetil in Granula ist es wichtig,  die Freisetzung des Wirkstoffes in jegliches flüssiges Medium, in  das es suspendiert wird, oder, bei der Verabreichung, sogar in den  Mund, zu verhindern. Solche Probleme können durch die Formulierung  von Cefuroximaxetil als Lipid-beschichtete Partikel minimiert werden.                                                          



   GB 2 204 792 offenbart eine Partikelformulierung, bei der die oben  genannten Probleme angegangen werden. Dieses Patent offenbart eine  Zusammensetzung, die Cefuroximaxetil in Partikelform umfasst, wobei  die Partikel mit ganzheitlicher Beschichtung aus einem Lipid oder  einer Mischung aus Lipiden bereitgestellt werden, die wasserunlöslich  sind und dazu dienen, den bitteren Geschmack von Cefuroximaxetil  bei der oralen Applikation zu    maskieren, die aber bei Kontakt  mit Gastrointestinalflüssigkeit dispergieren oder sich auflösen.  Die formulierten beschichteten Partikel zerfallen bei Kontakt mit  Gastrointestinalflüssigkeit und machen so eine schnelle Dispersion  und Auflösung im Gastrointestinaltrakt möglich. 



   WO 94/25 006 offenbart eine Methode, um den Geschmack von bitter  schmeckenden Wirkstoffen in Partikelform zu maskieren, und zwar durch  die Mischung des Wirkstoffes bei einer Temperatur, die unterhalb  der Temperatur liegt, bei der ein erheblicher Wirkstoffzerfall stattfindet.  Zur Bildung der stabilen Wirkstoffzusammensetzung mit maskiertem  Geschmack werden der Mischung aus Wirkstoff und Lipid ein Emulgator  und eine oberflächenaktive Substanz, eine Polymerlösung und eine  Verdünnungslösung hinzugefügt. 



   WO 00/076 479 offenbart Zusammensetzungen mit maskiertem Geschmack,  die einen bitter schmeckenden Wirkstoff enthalten, wie z.B. Cefuroximaxetil,  und zwei magensaftresistente Polymere, nämlich ein Methacrylsäure  Copolymer und ein Phthalatpolymer, die in einem Lösungsmittelsystem  aufgelöst werden und anschliessend getrocknet werden, um eine "feste  Lösungs"-Matrix zu bilden, in der der Wirkstoff in einem fein dispergierten  Zustand in den Polymeren verbleibt, was den Kontakt des bitter schmeckenden  Wirkstoffs mit den Geschmacksknospen verhindert. 



   Der Anmelder vermarktet zurzeit eine orale Suspensionszusammensetzung,  umfassend Cefuroximaxetil, wobei die Partikel mit ganzheitlichen  Beschichtungen aus einem Lipid versehen sind, das in Grossbritannien  den Handelsnamen Zinnat <TM>  und in den USA den Handelsnamen Ceftin  <TM>  trägt. Diese orale Suspensionszusammensetzung umfasst zusätzlich  zu Cefuroximaxetil die inaktiven Bestandteile Stearinsäure, Tuttifrutti-Geschmack,  ein Bindemittel (Povidon K30) und Saccharose als Bulksüssungsmittel.                                                           



   Obwohl die Lipidbeschichtung bis zu einem gewissen Grad den bitteren  Geschmack von Cefuroximaxetil bei der oralen Applikation maskiert,  ist Cefuroximaxetil so bitter, dass diese Suspensionen und Zusammensetzungen  immer noch einen bitteren Geschmack haben, was ein besonderes Problem  bei der Applikation bei Kindern darstellt. Ausserdem    verursachen  diese Suspensionen möglicherweise ein "sandiges" Gefühl im Mund und  sind so weniger wohlschmeckend als andere Antibiotikasuspensionen.  Diese beiden Faktoren beeinflussen möglicherweise die Patienten-Compliance,  weil es, besonders bei Kindern, wahrscheinlicher ist, dass weniger  wohlschmeckende Antibiotika abgesetzt werden, sobald der Patient  gesund ist, statt dass sie über den verordneten Zeitraum weiter eingenommen  werden.

   Angesichts des oben Genannten sind verbesserte Cefuroximaxetil-Suspensionen  notwendig, um den starken bitteren Geschmack zu verringern und das  "Gefühl" im Mund zu verbessern. 



   Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben jetzt überraschenderweise  eine neue Art gefunden, um den Geschmack von Cefuroximaxetil, das  verwendet wird, um eine Suspension zu bilden, weiter zu verbessern,  sodass sein unangenehmer bitterer Geschmack sich vielleicht als annehmbarer  herausstellt. Vorteilhafterweise ist das Gesamt-"Gefühl" der Cefuroximaxetil-Suspensionsformulierung  im Mund auch besser, was sich ausdrückt in einem weniger sandigen  Gefühl und der Tatsache, dass es leichter herunterzuschlucken ist.  Zusammenfassung der Erfindung  



   Die vorliegende Erfindung stellt also eine Zusammensetzung bereit,  die Cefuroximaxetil in Partikelform umfasst, wobei die Partikel ganzheitliche  Beschichtungen aus einem Lipid oder aus einer Mischung aus Lipiden  haben, die wasserunlöslich sind und die bei Kontakt mit Gastrointestinalflüssigkeit  dispergieren oder sich auflösen, gekennzeichnet dadurch, dass die  Zusammensetzung ausserdem in Mengen, die ausreichend sind, um den  bitteren Geschmack von Cefuroximaxetil zu maskieren, ein Süssungssystem  und eine Substanz zur Modifikation der Textur umfasst. 



   Genauer gesagt, stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung  bereit, enthaltend Cefuroximaxetil in Partikelform, wobei die Partikel  ganzheitliche Beschichtungen aus einem Lipid oder aus einer Mischung  aus Lipiden haben, die wasserunlöslich sind und die bei Kontakt mit  Gastrointestinalflüssigkeit dispergieren oder sich auflösen, sowie  ein Bulksüssungsmittel und ein Bindemittel, gekennzeichnet dadurch,  dass die Zusammensetzung ausserdem in Mengen, die ausreichend sind,  um den bitteren Geschmack    von Cefuroximaxetil zu maskieren, ein  Süssungssystem und eine Substanz zur Modifikation der Textur umfasst.                                                          



   Vorteilhafterweise hat man herausgefunden, dass das Süssungssystem  und die Substanz zur Modifikation der Textur synergistisch wirken,  um sowohl den bitteren Geschmack zu überdecken und auch das "Gefühl"  im Mund zu verbessern, was hilfreich ist im Bezug auf die Patienten-Compliance.  Wie oben erläutert, überdeckt das Süssungssystem den bitteren Geschmack,  indem anfänglich ein süsser Geschmack in Mund erzeugt wird. Die gleichzeitige  Verwendung der Substanz, die die Textur modifiziert, hilft jedoch  dabei, eine cremigere Textur zu erzeugen und so das "Gefühl" im Mund  zu verbessern, und vermindert zusätzlich die Anzahl von Lipid-beschichteten  Partikeln, die im Mund verbleiben, wenn die Zusammensetzung geschluckt  wird, was den Effekt des bitteren Geschmacks weiter vermindert.

   Die  Verwendung lediglich einzelner Süssungsmittel oder der Substanz zur  Modifikation der Textur alleine würde nicht zu einer so starken Verbesserung  der Maskierung des Geschmacks und des "Gefühls" im Mund führen. Die  Anmelder haben entdeckt, dass diese nützlichen Effekte nur hervorgerufen  werden, wenn die Süssungsmittel kombiniert werden, und dass diese  nützlichen Effekte weiter verbessert werden, wenn die Substanz zur  Modifikation der Textur in einer synergistischen Kombination angewendet  wird.  Genaue Beschreibung der Erfindung  



   Eine geeignete Lipidbeschichtung oder eine Beschichtung bestehend  aus Mischungen von Lipiden für Cefuroximaxetil-Partikel zusammen  mit Methoden zur Herstellung von Lipid-beschichteten Partikeln aus  Cefuroximaxetil sind z.B. in GB 2 204 792 beschrieben, dessen Inhalt  hier als Referenz beinhaltet ist. Eine besonders bevorzugte Lipidbeschichtung  ist Stearinsäure gemischt mit Palmitinsäure in einem Gewichtsverhältnis  im Bereich von 3:7 zu 7:3, noch bevorzugter von 1:1. 



   Die Zusammensetzung der Erfindung kann Cefuroximaxetil in kristalliner  Form, in einer Mischung aus kristallinen und amorphen Formen und,  noch bevorzugter, in amorpher Form enthalten, wie z.B. beschrieben  in GB 2 127 401. 



     Wie in GB 2 204 792 beschrieben, können die Cefuroximaxetil-Partikel  eine untere Beschichtung mit einer Substanz haben, die Beschichtungseigenschaften  hat, um das Cefuroximaxetil zu schützen, wo es vielleicht aus chemischer  Sicht empfindlich ist gegen das Lipid, mit dem es beschichtet ist.  Wie in GB 2 204 792 beschrieben, können Partikel mit Unterbeschichtung,  bei denen Cefuroximaxetil in einer Konzentration von 10-30% vorhanden  ist, z.B. etwa 20%, gut zur Beschichtung mit Lipid verwendet werden.                                                           



   Geeignete Methoden zur Beschichtung von Cefuroximaxetil-Partikeln  mit einem Lipid oder einer Mischung aus Lipiden sind in GB 2 204 792  offenbart. Das Patent offenbart auch die bevorzugten Grössen der  Lipid-beschichteten Partikel. Wenn das Cefuroximaxetil zur Dispersion  im Lipid mit einer unteren Beschichtung versehen ist, stellt die  Lipidbeschichtung vorzugsweise 20-80 Gewichtsprozent, noch bevorzugter  35-65 Gewichtsprozent der beschichteten Partikel dar. 



   Die Lipid-beschichteten Partikel gemäss der Erfindung enthalten bevorzugt  von 5 bis 90, noch bevorzugter von 5 bis 50 und noch mehr bevorzugt  von 5 oder 10 bis 30 Gewichtsprozent Cefuroximaxetil. Wo das Cefuroximaxetil  zuerst mit einer unteren Beschichtung versehen ist, enthalten die  Lipid-beschichteten Partikel am meisten bevorzugt von 5 bis 15 Gewichtsprozent  Cefuroximaxetil; wo keine untere Beschichtung verwendet wird, enthalten  die Lipid-beschichteten Partikel, am meisten bevorzugt, von 10 bis  30 Gewichtsprozent Cefuroximaxetil. 



   Mit "Süssungssystem" ist ein Süssungsmittel oder eine Kombination  von Süssungsmitteln gemeint, die zusätzlich zum Bulksüssungsmittel  zugegeben werden, das während des Granulationsprozesses, der unten  beschrieben wird, verwendet wird und das speziell so hergestellt  ist, um ein annehmliches Mass an Süsse für die Zusammensetzung zu  bilden. Das Süssungssystem in der vorliegenden Erfindung vermindert  den bitteren Geschmack. Bevorzugt werden künstliche oder natürlich  abgeleitete Süssungsmittel entweder alleine oder in einer Beimischung  verwendet. Geeignete Süssungsmittel beinhalten, sind aber nicht beschränkt  auf Saccharin, Natriumsaccharin, Natriumcyclamat, Acesulfam-Kalium,  Thaumatin, Neohesperidin-Dihydrochalcon und Aspartam. 



     Alternativ schliessen die Süssungsmittel Saccharin, Natriumsaccharin,  Natriumcyclamat, Acesulfam-Kalium, Thaumatin, Neohesperidin-Dihydrochalcon,  Ammoniumglycyrrhizinat und Aspartam ein. 



   Das Süssungssystem umfasst zwischen etwa 0,1 und 10 Gewichtsprozent  der fertigen Granulumzusammensetzung, bevorzugter etwa 0,3 bis 5  Gewichtsprozent. Wenn zwei Süssungsmittel in Beimischung verwendet  werden, sind die Gewichtsverhältnisse zwischen den beiden Süssungsmittel  im Bereich von etwa 1:10 bis 10:1. 



   Ein bevorzugtes Süssungssystem ist eine Mischung aus Acesulfam-Kalium  und Aspartam, vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1.                                                           



   Die Zusammensetzung umfasst ausserdem eine "Substanz zur Modifikation  der Textur", umfassend ein oder mehrere Verdickungsmittel. Die Substanz,  die die Textur modifiziert, wird zusätzlich zu irgendeinem Verdickungs-  oder Bindemittel zugegeben, die gegebenenfalls ein Teil der Zusammensetzung  bilden, und sie stellt deshalb ein wesentliches Merkmal der Erfindung  dar. Mit "Substanz zur Modifikation der Textur" ist ein Verdickungsmittel  oder ein Kombination von Verdickungsmittteln gemeint, das/die dazu  beiträgt/beitragen, die Textur der Cefuroximaxetilformulierung zu  verbessern, wenn sie im Mund ist, um so das gewünschte "Gefühl" im  Mund hervorzurufen. 



   Die verwendete Substanz zur Modifikation der Textur reduziert den  bitteren Geschmack durch die Suspensierung der Lipid-beschichteten  Granula, was zu einem verminderten Kontakt im Mund, einer verminderten  sandigen Textur und zu einem leichteren Herunterschlucken führt.  Geeignete Substanzen zur Modifizierung der Textur sind ausgewählt  aus Polyvinylpyrrolidon (Povidon), z.B. Povidon K30 oder Povidon  K90, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,  Guar-Gummi oder Xanthan-Gummi. 



   Alternativ sind die Substanzen zur Modifizierung der Textur ausgewählt  aus Polyvinylpyrrolidon (Povidon), z.B. Povidon K30 oder Povidon  K90,    Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,  Guar-Gummi, Alginaten, Carrageenan oder Xanthan-Gummi. 



   Vorzugsweise ist die Substanz zur Modifizierung der Textur Xanthan-Gummi.                                                      



   Am bevorzugtesten ist das Süssungssystem eine Mischung aus Acesulfam-Kalium  und Aspartam und die Substanz zur Modifizierung der Textur Xanthan-Gummi.                                                      



   Die Substanz zur Modifizierung der Textur ist vorzugsweise enthalten  in einem Gewichtsverhältnis von Substanz zur Modifizierung: Lipid-beschichteter  Partikel zwischen etwa 1:300 und etwa 1:3000, bevorzugter zwischen  etwa 1:500 und etwa 1:1500. Die Substanz zur Modifizierung umfasst  etwa 0,01 und etwa 5 Gewichtsprozent der fertigen Granulumzusammensetzung,  bevorzugter etwa 0,01 und etwa 1 Gewichtsprozent. 



   Das Gewichtsverhältnis der Substanz zur Modifizierung: Süssungssystem  ist zwischen etwa 1:1 und etwa 1:1000, bevorzugter zwischen etwa  1:10 und etwa 1:100. 



   Das Gewichtsverhältnis des Lipid-beschichteten Partikels: Süssungssystem:  Substanz zur Modifizierung der Textur in der fertigen Granulumzusammensetzung  ist zwischen etwa 300:10:1 und etwa 3000:100:1, bevorzugt zwischen  etwa 500:10:1 und etwa 1500:100:1. 



   Die Partikelzusammensetzung aus Süssungsmittel/Substanz zur Modifizierung  der Textur kann gegebenenfalls andere Exzipienten enthalten wie Suspension-  und Bindungsmittel, Füllmittel, Verdickungsmittel, Geschmacksstoffe  und Bulksüssungsmittel. 



   Geeignete Suspensions- und Bindemittel schliessen ein, sind aber  nicht beschränkt auf Alkylcellulosen, wie Methylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen  wie Hydroxypropylcellulose und Hydroxyproplymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose  oder Gemische daraus, vorgelierte Maisstärke oder Polyvinylpyrrolidon.                                                         



   Geeignete Füllmittel schliessen Saccharose, Stärke, Lactose und mikrokristalline  Cellulose ein. 



     Bulksüssungsmittel, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung  geeignet sind, schliessen Sorbitol oder Saccharose ein. 



   Alternativ schliessen Bulksüssungsmittel, die für die Zwecke der  vorliegenden Erfindung geeignet sind, Sorbitol, Mannitol, Maltitol,  Xylitol, Fructose, Glucose oder Saccharose ein. 



   Verdickungsmittel, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung  geeignet sind, schliessen ein, sind aber nicht beschränkt auf Lecithin  oder Aluminiumstearat. 



   Geeignete Geschmacksstoffe wie Minze, Pfefferminze, Erdbeere oder  Tuttifrutti können zusätzlich in der Zusammensetzung enthalten sein.                                                           



   In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Lipid-beschichteten  Granula aus Cefuroximaxetil mit Saccharose granuliert unter Verwendung  einer wässrigen Lösung aus Polyvinylpyrrolidon (Povidon) als ein  Bindungsmittel, um das Granulum zu bilden. Ein geeigneter Geschmacksstoff  wie Tuttifrutti-Geschmack wird hinzugefügt und die Zusammensetzung  wird gemischt. Zur Herstellung der fertigen Granulum-Zusammensetzung  können das Süssungsmittel und die Substanz zur Modifizierung der  Textur der vorliegenden Erfindung zusammen mit den granulierten Partikeln  in Form einer trockenen Mischung unter Verwendung von herkömmlichen  Techniken gemischt werden, und zwar entweder vor oder nach oder zu  selben Zeit, zu der der Geschmacksstoff zugegeben wird.

   Alternativ  können das Süssungsmittel und die Substanz zur Modifizierung der  Textur während des Granulierungsprozesses mit den Lipid-beschichteten  Partikeln gemischt werden. Während des Mischprozesses ist es wichtig  sicherzustellen, dass das Süssungssystem und die Substanz zur Modifizierung  der Textur gleichmässig mit den Lipid-beschichteten Partikeln aus  Cefuroximaxetil gemischt sind. 



   Die Produkte in Form von Partikeln gemäss der vorliegenden Erfindung  können in Arzneimitteln zur oralen Applikation verwendet werden und  können als Suspension zur    Applikation, als trockenes Produkt zur  Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor  der Verwendung zur Applikation als Suspension oder zur direkten Applikation  dargereicht werden und dann mit Wasser oder einer anderen geeigneten  Flüssigkeit heruntergespült werden. 



   Deshalb stellt die Erfindung unter einem anderen Gesichtspunkt ein  Arzneimittel zur oralen Applikation zur Verfügung, umfassend eine  Zusammensetzung gemäss der Erfindung, zusammen mit einem oder mehreren  pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten. 



   Die Arzneimittel gemäss der Erfindung, die zur oralen Applikation  als Suspension formuliert sind, können mit einer geeigneten Menge  Wasser für die Verwendung bei der oralen Applikation von Cefuroximaxetil  konstituiert werden. Die Partikel werden typischerweise so vorliegen,  dass sie eine Suspension für mehrere Dosen ergeben, enthaltend das  Äquivalent zu 125 mg bis 5 g Cefuroximaxetil oder eine Suspension  mit einer einmaligen Dosis, enthaltend das Äquivalent zu 125 bis  500 mg Cefuroximaxetil. 



   Die Dosen, die zur Behandlung von Menschen verwendet werden, werden  typischerweise im Bereich von 250 bis 1000 mg Cefuroximaxetil pro  Tag für Erwachsene und von 80 bis 500 mg pro Tag für Kinder liegen,  obwohl die konkrete Dosierung inter alia von der Häufigkeit der Applikation  abhängt. 



   Die vorliegende Erfindung kann durch die folgenden Beispiele noch  weiter veranschaulicht werden, die aber nicht dahingehend verstanden  werden sollen, dass sie eine Beschränkung der Erfindung bedeuten.  Beispiele  



   Das in den Beispielen verwendete Cefuroximaxetil war hochreines sprühgetrocknetes  amorphes Material, hergestellt wie in GB 2 127 401 beschrieben. Das  Süssungssystem und die Substanz zur Modifizierung der Textur wurden  zusammen mit den Cefuroximaxetil-Granula als ein trockenes Gemisch  vermischt, wobei darauf geachtet wurde, dass sie gleichmässig gemischt  sind.  Beispiel 1  



   Cefuroximaxetil Suspension 125 mg/5 ml 



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: Inhaltsstoffe <tb>Head  Col 2: 5mL Dosis <tb>Head Col 3: Gewichtsprozent <tb><SEP> Cefuroximaxetil<SEP>  0,150 g<SEP> 3,55 <tb><SEP> Stearinsäure<SEP> 0,852 g<SEP> 20,19 <tb><SEP>  Povidon<SEP> 0,013 g<SEP> 0,31- <tb><SEP> Tuttifrutti-Geschmack<SEP>  0,100 g<SEP> 2,37 <tb><SEP> Saccharose<SEP> 3,062 g<SEP> 72,56 <tb><SEP>  Acesulfam-Kalium<SEP> 0,021 g<SEP> 0,50 <tb><SEP> Aspartam<SEP>  0,021 g<SEP> 0,50 <tb><SEP> Xanthan-Gummi<SEP> 0,001 g<SEP> 0,02 <tb><SEP>  Trinkwasser zu<SEP> 5mL  <tb></TABLE>  Beispiel 2  



   Cefuroximaxetil Suspension 125 mg/5 ml 



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: Inhaltsstoffe <tb>Head  Col 2: 5 mL Dose <tb>Head Col 3: Gewichtsprozent <tb><SEP> Cefuroximaxetil<SEP>  0,150 g<SEP> 3,55 <tb><SEP> Stearinsäure<SEP> 0,852 g<SEP> 20,19 <tb><SEP>  Povidon<SEP> 0,013 g<SEP> 0,31 <tb><SEP> Tuttifrutti-Geschmack<SEP>  0,100 g<SEP> 2,37 <tb><SEP> Saccharose<SEP> 3,062 g<SEP> 72,56 <tb><SEP>  Natriumsaccharin<SEP> 0,021 g<SEP> 0,50 <tb><SEP> Aspartam<SEP>  0,021 g<SEP> 0,50 <tb><SEP> Xanthan-Gummi<SEP> 0,001 g<SEP> 0,02 <tb><SEP>  Trinkwasser zu<SEP> 5mL  <tb></TABLE>   Beispiel 3     



   Cefuroximaxetil Suspension 125 mg/5 ml 



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: Inhaltsstoffe <tb>Head  Col 2: 5 mL Dose <tb>Head Col 3: Gewichtsprozent <tb><SEP> Cefuroximaxetil<SEP>  0,150 g<SEP> 3,55 <tb><SEP> Stearinsäure<SEP> 0,852 g<SEP> 20,19 <tb><SEP>  Povidon<SEP> 0,013 g<SEP> 0,31 <tb><SEP> Tuttifrutti-Geschmack<SEP>  0,100 g<SEP> 2,37 <tb><SEP> Saccharose<SEP> 3,062 g<SEP> 72,56 <tb><SEP>  Natriumsaccharin<SEP> 0,021 g<SEP> 0,50 <tb><SEP> Acesulfam-Kalium<SEP>  0,021 g<SEP> 0,50 <tb><SEP> Xanthan-Gummi<SEP> 0,001 g<SEP> 0,02 <tb><SEP>  Trinkwasser zu<SEP> 5mL  <tb></TABLE>  Beispiel 4  



   Cefuroximaxetil Suspension 125 mg/5 ml 



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: Inhaltsstoffe <tb>Head  Col 2: 5 mL Dose <tb>Head Col 3: Gewichtsprozent <tb><SEP> Cefuroximaxetil<SEP>  0,150 g<SEP> 3,56 <tb><SEP> Stearinsäure<SEP> 0,852 g<SEP> 20,24 <tb><SEP>  Povidon<SEP> 0,013 g<SEP> 0,31 <tb><SEP> Tuttifrutti-Geschmack<SEP>  0,100 g<SEP> 2,38 <tb><SEP> Saccharose<SEP> 3,062 g<SEP> 72,75 <tb><SEP>  Neohesperidin-Dihydrochalcon<SEP> 0,010 g<SEP> 0,24 <tb><SEP> Natriumsaccharin<SEP>  0,021 g<SEP> 0,50 <tb><SEP> Xanthan-Gummi<SEP> 0,001 g<SEP> 0,02 <tb><SEP>  Trinkwasser zu<SEP> 5mL  <tb></TABLE>   Beispiel 5     



   Cefuroximaxetil Suspension 125 mg/5 ml 



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: Inhaltsstoffe <tb>Head  Col 2: 5 mL Dose <tb>Head Col 3: Gewichtsprozent <tb><SEP> Cefuroximaxetil<SEP>  0,150 g<SEP> 3,57 <tb><SEP> Stearinsäure<SEP> 0,852 g<SEP> 20,29 <tb><SEP>  Povidon<SEP> 0,013 g<SEP> 0,31 <tb><SEP> Tuttifrutti-Geschmack<SEP>  0,100 g<SEP> 2,38 <tb><SEP> Saccharose<SEP> 3,062 g<SEP> 72,92 <tb><SEP>  Thaumatin<SEP> 0,010 mg<SEP> 2,38 x 10<-><4> <tb><SEP> Natriumsaccharin<SEP>  0,021 g<SEP> 0,50 <tb><SEP> Xanthan-Gummi<SEP> 0,001 g<SEP> 0,02 <tb><SEP>  Trinkwasser zu<SEP> 5 mL  <tb></TABLE>  Beispiel 6  



   Cefuroximaxetil Suspension 250 mg/5 ml 



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: Inhaltsstoffe <tb>Head  Col 2: 5 mL Dose <tb>Head Col 3: Gewichtsprozent <tb><SEP> Cefuroximaxetil<SEP>  0,300 g<SEP> 7,50 <tb><SEP> Stearinsäure<SEP> 1,203 g<SEP> 30,09 <tb><SEP>  Povidon<SEP> 0,012 g<SEP> 0,30 <tb><SEP> Tuttifrutti-Geschmack<SEP>  0,102 g<SEP> 2,55 <tb><SEP> Saccharose<SEP> 2,289 g<SEP> 57,25 <tb><SEP>  Acesulfam-Kalium<SEP> 0,045 mg<SEP> 1.13 <tb><SEP> Aspartam<SEP>  0,045 g<SEP> 1.13 <tb><SEP> Xanthan-Gummi<SEP> 0,002 g<SEP> 0,05 <tb><SEP>  Trinkwasser zu<SEP> 5 mL  <tb></TABLE>   Beispiel 7    



   Cefuroximaxetil Suspension 250 mg/5 ml 



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: Inhaltsstoffe <tb>Head  Col 2: 5 mL Dose <tb>Head Col 3: Gewichtsprozent <tb><SEP> Cefuroximaxetil<SEP>  0,300 g<SEP> 7,50 <tb><SEP> Stearinsäure<SEP> 1,203 g<SEP> 30,09 <tb><SEP>  Povidon<SEP> 0,012 g<SEP> 0,30 <tb><SEP> Tuttifrutti-Geschmack<SEP>  0,102 g<SEP> 2,55 <tb><SEP> Saccharose<SEP> 2,289 g<SEP> 57,25 <tb><SEP>  Natriumsaccharin<SEP> 0,045 g<SEP> 1,13 <tb><SEP> Aspartam<SEP>  0,045 g<SEP> 1,13 <tb><SEP> Xanthan-Gummi<SEP> 0,002 g<SEP> 0,05 <tb><SEP>  Trinkwasser zu<SEP> 5mL  <tb></TABLE>  Beispiel 8  



   Cefuroximaxetil Suspension 250 mg/5 ml 



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: Inhaltsstoffe <tb>Head  Col 2: 5 mL Dose <tb>Head Col 3: Gewichtsprozent <tb><SEP> Cefuroximaxetil<SEP>  0,300 g<SEP> 7,50 <tb><SEP> Stearinsäure<SEP> 1,203 g<SEP> 30,09 <tb><SEP>  Povidon<SEP> 0,012 g<SEP> 0,30 <tb><SEP> Tuttifrutti-Geschmack<SEP>  0,102 g<SEP> 2,55 <tb><SEP> Saccharose<SEP> 2,289 g<SEP> 57,25 <tb><SEP>  Natriumsaccharin<SEP> 0,045 g<SEP> 1,13 <tb><SEP> Acesulfam-Kalium<SEP>  0,045 g<SEP> 1,13 <tb><SEP> Xanthan-Gummi<SEP> 0,002 g<SEP> 0,05 <tb><SEP>    Trinkwasser zu<SEP> 5mL  <tb></TABLE>   Beispiel 9                                                               



   Cefuroximaxetil Suspension 250 mg/5 ml 



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: Inhaltsstoffe <tb>Head  Col 2: 5 mL Dose <tb>Head Col 3: Gewichtsprozent <tb><SEP> Cefuroximaxetil<SEP>  0,300 g<SEP> 7,55 <tb><SEP> Stearinsäure<SEP> 1,203 g<SEP> 30,28 <tb><SEP>  Povidon<SEP> 0,012 g<SEP> 0,30 <tb><SEP> Tuttifrutti-Geschmack<SEP>  0,102 g<SEP> 2,57 <tb><SEP> Saccharose<SEP> 2,289 g<SEP> 57,62 <tb><SEP>  Neohesperidin-Dihydrochalcon<SEP> 0,020 g<SEP> 0,50 <tb><SEP> Natriumsaccharin<SEP>  0,045 g<SEP> 1,13 <tb><SEP> Xanthan-Gummi<SEP> 0,002 g<SEP> 0,05 <tb><SEP>  Trinkwasser zu<SEP> 5mL  <tb></TABLE>  Ergebnisse  



   Ein Geschmackstest wurde durchgeführt, in dem 5 Freiwillige eine  Suspension der Zusammensetzung gemäss Beispiel 1 beurteilten, die  mit Trinkwasser rekonstituiert wurde, und zwar gemäss der folgenden  Kategorien: 



   Anfänglicher Geschmack: süss oder bitter 



   Nachgeschmack: bitterer Nachgeschmack vorhanden oder nicht 



   Gefühl im Mund: cremig oder sandig 



   Geschmack: angenehm oder unangenehm 



     Die Ergebnisse des Geschmackstests sind in der folgenden Tabelle  aufgeführt: 



    <tb><TABLE> Columns = 2  <tb>Head Col 1: Geschmackskategorie <tb>Head  Col 2: Angabe des Freiwilligen <tb><SEP> Anfänglicher Geschmack<SEP>  Alle Freiwilligen nahmen einen süssen Geschmack in der Zubereitung  wahr <tb><SEP> Bitterer Nachgeschmack<SEP> Keiner der Freiwilligen  nahm einen bitteren Nachgeschmack in der Zubereitung wahr <tb><SEP>  Gefühl im Mund<SEP> Alle Freiwilligen nahmen ein cremiges Gefühl  im Mund in der Zusammensetzung wahr, obwohl einige Granula gespürt  wurden <tb><SEP> Geschmack<SEP> Alle Freiwilligen nahmen einen angenehmen  Tuttifrutti-Geschmack in der Zusammensetzung wahr  <tb></TABLE>                                                             

 Weitere Geschmacksproben wurden mit einer Anzahl von gesunden, erwachsenen  Patienten durchgeführt, bei denen es darum ging, eine Suspension  der Zusammensetzung gemäss Beispiel 1 (125 mg/ml)

   und gemäss Beispiel  6 (250 mg/5 ml) zu vergleichen mit einer Suspension von Cefuroximaxetil-Zusammensetzungen,  die bis auf die Abwesenheit vom Süssungssystem und der Substanz zur  Modifizierung der Textur identisch waren. Die Formulierungen wurden  in beiden Stärken in der "frischen" Form, d.h. frisch konstituierte  Formulierungen, beurteilt. 



   In einem bevorzugten Testdesign wurden die Suspensionen im Bezug  auf Süsse, Bitterkeit, Gefühl im Mund und allgemeine Bevorzugung  verglichen. Die in den folgenden Tabellen dargestellten Ergebnisse  zeigen die von den Patienten (ausgedrückt in Prozent) bevorzugten  Formulierungen für eine 125 mg/5 ml-Dosierungsform und für eine 250  mg/5 ml-Dosierungsform. 



    <tb><TABLE> Columns = 5  <tb>Head Col 1: Suspension <tb>Head  Col 2: Süsser <tb>Head Col 3: Bitter <tb>Head Col 4: Besseres Gefühl  im Mund <tb>Head Col 5: Bevorzugung<ROW><SEP> 125 mg/5 ml Geschmackstests <tb><SEP>  Suspension l<a><SEP> 66%<SEP> 0%<SEP> 42%<SEP> 58% <tb><SEP> Suspension  2<b><SEP> 17%<SEP> 67%<SEP> 16%<SEP> 17% <tb><SEP> Gleich<SEP> 17%<SEP>  33%<SEP> 42%<SEP> 25%<ROW><SEP> 250 mg/5 ml Geschmackstests <tb><SEP>  Suspension l<a><SEP> 75%<SEP> 0%<SEP> 42%<SEP> 92% <tb><SEP> Suspension  2<b><SEP> 0%<SEP> 100%<SEP> 25%<SEP> 8% <tb><SEP> Gleich<SEP> 25%<SEP>  0%<SEP> 33%<SEP> 0%  <tb></TABLE> 



   <a>Suspension 1 Cefuroximaxetil-Partikel mit Lipid-Beschichtung und  ein Süssungssystem und eine Substanz zur Modifizierung der Textur                                                              



   <b>Suspension 2 Cefuroximaxetil-Partikel mit Lipid-Beschichtung 



   Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Suspensionen der vorliegenden  Erfindung, die zusätzliche Süssungsmittel und Substanzen zur Modifizierung  der Textur enthalten, die Formulierungen sind, die sowohl auf Grund  des Geschmacks als auch auf Grund des Gefühls im Mund eindeutig bevorzugt  werden.

Claims

1. Zusammensetzung umfassend Cefuroximaxetil in Partikelform, wobei die Partikel mit ganzheitlichen Beschichtungen aus einem Lipid oder Gemischen von Lipiden, welche in Wasser unlöslich sind, vorliegen, und welche bei Kontakt mit der Gastrointestinalflüssigkeit dispergieren oder sich auflösen, ein Bulksüssungsmittel und ein Bindemittel, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zudem in Mengen, die ausreichend sind, um den bitteren Geschmack von Cefuroximaxetil zu maskieren, ein Süssungssystem und eine Substanz, welche die Textur modifiziert, umfasst.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Süssungssystem zumindest ein künstliches oder natürlich abgeleitetes Süssungsmittel umfasst, ausgewählt aus Saccharin, Natriumsaccharin, Natriumcyclamat, Acesulfam-Kalium, Thaumatin, Neohesperidin- Dihydrochalcon, Ammoniumglycyrrhizinat und -Aspartam.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Süssungssystem zwei Süssungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 10:1 in Beimischung umfasst.

4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Süssungsmittel Acesulfam-Kalium und Aspartam sind.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei Acesulfam-Kalium und Aspartam in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 vorliegen.

6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die die Textur modifizierende Substanz ausgewählt ist aus Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Guar-Gummi, Alginate, Carrageenan oder Xanthan-Gummi.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Substanz, welche die Textur modifiziert, Xanthan-Gummi ist.

8.

Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gewichtsverhältnis der Substanz, welche die Textur modifiziert, zum Süssungssystem zwischen 1:1 und 1:1000 ist.

9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gewichtsverhältnis von Lipid-beschichteten Partikeln:Süssungssystem:Substanz, welche die Textur modifiziert, zwischen 300:10:1 und 3000:100:1 ist.

10. Arzneimittel zur oralen Applikation, umfassend eine Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.

11. Arzneimittel nach Anspruch 10 in der Form einer wässrigen Suspension.

12. Arzneimittel nach Anspruch 10 in der Form von Granula.