NO335273B1 - Blanding omfattende cefuroxim axetil i partikulær form samt farmasøytisk blanding for oral administrering - Google Patents

Blanding omfattende cefuroxim axetil i partikulær form samt farmasøytisk blanding for oral administrering Download PDF

Info

Publication number
NO335273B1
NO335273B1 NO20042620A NO20042620A NO335273B1 NO 335273 B1 NO335273 B1 NO 335273B1 NO 20042620 A NO20042620 A NO 20042620A NO 20042620 A NO20042620 A NO 20042620A NO 335273 B1 NO335273 B1 NO 335273B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
cefuroxime axetil
mixture according
lipid
aspartame
Prior art date
Application number
NO20042620A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042620L (no
Inventor
Matilde Ibanez Fernandez
Emilio Sanz Garriz
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20042620L publication Critical patent/NO20042620L/no
Publication of NO335273B1 publication Critical patent/NO335273B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glanulating (AREA)

Abstract

Det beskrives en blanding som omfatter cefuroxim axetil i partikulær form, der partiklene er belagt med integralbelegg av lipid eller blanding av lipider som er uoppløselige i vann, der blandingen videre omfatter et søtningsstoffsystem og et teksturmodifiserende middel, som skal maskere den bitre smaken av cefuroxim axetil ved oral administrering.

Description

Denne oppfinnelse vedrører en blanding omfattende cerfuroxim axetil i partikulær form, samt farmasøytisk blanding for oral administrering.
"Cefuroxim axetil" er det godkjente navnet til 1 -acetoksyetylesteren av cefuroxim .
Cefuroxim, som beskrevet i Britisk patentbeskrivelse 1453049, er et verdifullt, bredspektret antibiotikum som er kjennetegnet av en høy aktivitet mot en bred gruppe gram-positive og gram-negative mikroorganismer, der denne egenskapen forsterkes av den meget høye stabiliteten til forbindelsen overfor (3-laktamaser som produseres av en rekke gram-negative mikroorganismer. Cefuroxim og dens salter er prinsipielt verdifulle som injiserbare antibiotika ettersom de aborberes dårlig fra magetarm-kanalen.
Forestring av karboksylgruppen til cefuroxim til en 1-acetoksyetylester for å danne cefuroxim axetil forbedrer effektiviteten til en oral administrering som beskrevet i Britisk patentbeskrivelse 1571683. Nærværet av den 1-acetoksyetyl-forestrende gruppen resulterer i en signifikant absorpsjon av forbindelsen fra magetarmkanalen, hvorpå den forestrende gruppen hydrolyseres av enzymer som foreligger i for eksempel serum og kroppsvev for å gi den antibiotisk aktive syren. Det er særlig fordelaktig å anvende cefuroxim axetil i amorf form, som beskrevet i Britisk patentbeskrivelse 2127401.
En hensiktsmessig måte å presentere antibiotika for oral administrering er i form av granuler som kan administreres som en oppløsning eller suspensjon eller inntas som en drikk med vann. Oppløsninger eller suspensjoner av granuler som for eksempel en sirup er særlig velegnet for oral administrering til barn. Dog har cefuroxim axetil en svært bitter smak som er langvarig og som ikke kan maskeres på en tilfredsstillende måte ved tilsetning av søtningsstoffer og smaksstoffer til konvensjonelle granulatpresentasjoner.
Et annet problem oppstår fra tendensen som cefuroxim axetil, både i krystallin og amorf form, har til å danne en gelatinaktig masse når den kommer i kontakt med vandige medier. Denne gelatineringseffekten er temperaturavhengig, men finner sted ved temperaturer rundt 37 °C, dvs. de fysiologiske temperaturene der nedbrytning (desintegrering) av et oralt administrert granulat finner sted. Selv der det er en relativt langsom dispersjon av cefuroxim axetil inn i det omsluttende vandige mediet etter inntak, er det likevel risiko for at det foreliggende cefuroxim axetil i blandingen kan gele. En slik geldannelse ville føre til en dårlig oppløsning av cefuroxim axetilet og følgelig dårlig absorpsjon fra magetarmkanalen, dvs. lav biotilgjengelighet. I tilfellene granualatformuleringer er anvendelse av partikler med små diameter og store overflater ønskelige for å unngå slik gelatinering.
Ved formulering av cefuroxim axetil til granulater er det viktig å unngå frisetting av medikamentet i noe flytende medium som det er suspendert i eller også faktisk i munnen under administrering. Slike problemer kan minimaliseres ved formulering av cefuroxim axetil som lipidbelagte partikler.
GB 220479 vedrører en partikulær formulering der ovenfor nevnte problemer behandles. Dette patentet beskriver en blanding som omfatter cefuroxim axetil i partikulær form, der partiklene utstyres med sammenhengende belegg av et lipid eller en blanding av lipider som er uoppløselige i vann og som tjener til å maskere den bitre smaken til cefuroxim axetil ved oral administrering, men som disprgeres eller oppløses i kontakt med magetarmvæskene. De formulerte, belagte partiklene brytes ned ved kontakt med magetarmvæskene og tillater slik en rask dispergering og oppløsning i magetarmkanalen.
WO 94/25006 beskriver en fremgangsmåte for å maskere smaken av bitre medikamenter i partikulær form ved å blande medikamentet med et lipid ved en temperatur som er lavere enn den der det forekommer en vesentlig medikamentnedbrytning. Til medikamentet og lipidblandingen tilsettes det et emulgeringsmiddel og et overflateaktivt middel, en polymeroppløsning og en fortynningsoppløsning for å danne den stabile smaksmaskerte medikament-blandingen.
WO 00/076479 beskriver smaksmaskerte blandinger som omfatter et bittert smakende aktivt stoff, så som cefuroxim axetil, og to enteriske polymerer, nemlig metakrylsyre-kopolymerer og ftalatpolymer, som oppløses i et løsningsmiddelsystem og deretter tørkes for å danne en "fast oppløsnings"-matriks der medikamentet holdes fast i en findispergert tilstand innen polymerene, noe som forhindrer eksponering av det bittert smakende medikamentet til smaksløkene.
US 4865851 beskriver en kommersiell suspensjonsformulering hvis anvendelse i den tiltenkte pediatriske populasjon begrenses ved suspensjonens svært bitre smak.
Søkerne markedsfører nå en oral suspensjonsblanding som omfatter cefuroxim axetil, der partiklene er utstyrt med integralbelegg av et lipid med varemerket Zinnat™ i Storbritannia og varemerket Ceftin™ i USA. Denne orale suspensjonsblanding omfatter i tillegg til cefuroxim axetil de inaktive ingrediensene stearinsyre, tutti-fruttismak, et bindemiddel (Providone K30) og sakkarose som et massesøtningsstoff.
Selv om lipidbelegget bidrar noe til å maskere den bitre smaken til cefuroxim axetil ved oral administrering, er cefuroxim axetil så bittert at disse suspensjonene og blandingene fremdeles har en bitter smak og viser seg å være et spesielt problem i forbindelse med administrering til barn. I tillegg kan suspensjonene ha en "sandaktig" følelse i munnen, noe som gjør dem mindre tiltalende enn andre antibiotiske suspensjoner. Begge disse faktorene kan påvirke pasientoppfølging av foreskreven behandling fordi det er sannsynlig, særlig i barn, at de mindre tiltalende antibiotikaene ikke blir inntatt så snart pasienten er bra, heller enn å fortsette kuren i det angitte tidsrom. I lys av det ovenfor nevnt, foreligger det et behov for forbedrede cefuroxim axetil-suspensjoner for å redusere den sterkt bitre smaken og forbedre munn-"følelsen".
De foreliggende oppfinnere har nå overraksende funnet en måte for ytterligere å forbedre smaken av cefuroxim axetil som anvendes for å danne suspensjoner slik at den ufordelaktige bitre smaken kan vise seg å bli mer akseptabel. Det er fordelaktig at også den grunnleggende "følelsen" i munnen av cefuroxim axetil-suspensjonsformuleringen også forbedres i forhold til å bli mindre "sandaktig" og lettere å svelge.
Følgelig frembringer foreliggende oppfinnelse en blanding som omfatter cefuroxim axetil i partikulær form, der partiklene er utstyrt med et integralbelegg av lipid eller blanding av lipider som er uoppløselige i vann og som dispergeres eller oppløses ved kontakt med magetarmvæskene, som er kjennetegnet ved at blandingen videre omfatter et søtningsstoffsystem og et teksturmodifiserende middel (texture modifier) i mengder som er tilstrekkelige for å maskere den bitre smaken av cefuroxim axetil.
Mer spesielt frembringer foreliggende oppfinnelse en blanding omfattende cefuroxim axetil i partikulær form, der partiklene er utstyrt med integralbelegg av lipid eller blanding av lipider som er uoppløselige i vann og som dispergerer eller oppløses i kontakt med magetarmvæske, et massesøtningsstoff og et bindemiddel, som er kjennetegnet ved at blandingen ytterligere omfatter i mengder som er tilstrekkelige for å maskere den bitre smaken av cefuroxim axetil, - kalium acesulfam og aspartam som foreligger til sammen i en mengde som er på fra 0,1 til 10 vekt % av den endelige granulblandingen, og - et teksturmodifiserende middel som er xantangummi, som foreligger i en mengde som samlet er på 0,01 til 5 vekt% av den endelige granulblandingen.
Det er nå fordelaktig blitt funnet at søtningsstoffsystemet og det teksturmodifiserende middel virker synergistisk for å overkomme den bitre smaken og også forbedre munn"følelsen", og derved bidra til pasientens oppfølging av foreskrevet behandling. Som antydet ovenfor, overkommer søtningsstoffsystemet den bitre smaken ved å initialt å produsere en søt smak i munnen. Dog bidrar den samtidige anvendelsen av teksturmodifiserende middel til å frembringe en mer kremaktig tekstur, noe som forbedrer munn"følelsen" og i tillegg reduserer antall lipidbelagte partikler som etterlates i munnen når preparatet svelges, noe som ytterligere reduserer effekten av den bitre smaken. Anvendelse av individuelle søtningsstoffer eller et teksturmodifiserende middel alene vil ikke produsere slik en signifikant forbedring både i smaksmaskeringen og i munn"følelsen". Søkerne har funnet at disse fordelaktige effektene kun frembringes når søtningsstoffene kombineres og forsterkes ytterligere når det teksturmodifiserende middel brukes i en synergistisk kombinasjon.
Egnede lipider eller blandinger av lipider for belegning av cefuroxim axetil-partikler, samt fremgangsmåter for fremstilling av lipidbelagte partikler av cefuroxim axetil er beskrevet for eksempel i GB 2204792. En særlig foretrukket lipidblanding er stearinsyre i blanding med palmitinsyre i et vektforhold fra 3:7 til 7:3, mer foretrukket i vektforholdet 1:1.
Blandingen ifølge oppfinnelsen kan inneholde cefuroxim axetil i krystallinsk form, i en blanding av krystallinske og amorfe former og mer foretrukket i den amorfe formen, for eksempel som beskrevet i GB 2127401.
Som beskrevet i GB 2204792 kan cefuroxim axetil-partiklene ha et underbelegg av et belegg som har beleggegenskaper som beskytter cefuroxim axetil der det kan være kjemisk sensitivt overfor lipidet som det belegges med. Som beskrevet i GB 2204792, kan det hensiktsmessig anvendes underbelagte partikler der cefuroxim axetil foreligger i en konsentrasjon på 10-30 %, for eksempel omkring 20 %, for belegning med lipidet.
Egnede fremgangsmåter for belegning av cefuroxim axetil-partiklene med lipidet eller lipidblandingen er beskrevet i GB 2204792. Patentet beskriver også de foretrukne størrelsene på de lipidbelagte partiklene. Når cefuroxim axetil for dispersjon i lipidet underbelegges, representerer lipidbelegget fortrinnsvis 20 - 80 vekt %, mer foretrukket 35 - 65 vekt % av de belagte partiklene.
De lipidbelagte partiklene ifølge oppfinnelsen vil fortrinnsvis inneholde fra 5 til 90 %, mer foretrukket fra 5 til 50 % og enda mer foretrukket fra 5 eller 10 til 30 vekt % av cefuroxim axetil. Når cefuroxim axetil først underbelegges inneholder de lipidbelagte partiklene mest foretrukket fra 5 til 15 vekt % av cefuroxim axetil; når det ikke anvendes noe underbelegg innholder de lipidbelagte partiklene mest foretrukket fra 10 til 30 vekt % av cefuroxim axetil.
Med "søtningstoffsystem" menes her en blanding av kalium acesulfam og aspartam.
Søtningsstoffsystemet omfatter mellom omkring 0,1 - 10 vekt % av den endelige granulatblandingen, mer foretrukket omkring 0,3 til 5 vekt %. Forholdet mellom de to søtningsstoffene er i området fra omkring 1:10 til 10:1 i vekt.
Blandingen av kalium acesulfam og aspartam er fortrinnsvis i et vektforhold på omkring 1:1.
Blandingen omfatter i tillegg et "teksturmodifiserende middel" som omfatter et eller flere fortykningsmidler. Det teksturmodifiserende middel tilsettes i tillegg til eventuelle fortykningsmidler som eventuelt utgjør en del av blandingen og utgjør derfor et vesentlig trekk ved oppfinnelsen. Med "teksturmodifiserende middel" menes et fortykningsmiddel eller en kombinasjon av fortykningsmidler, som bidrar til å forbedre teksturen til cefuroxim axetil-formuleringen når den er i munnen for å frembringe en ønsket "følelse" i munnen.
Det teksturmodifiserende middel som anvendes virker for å redusere den bitre smaken ved å suspendere de lipidbelagte granulatene, noe som resulterer i redusert kontakt i munnen, en redusert sandaktig tekstur og at det blir lettere å svelge.
Det teksturmodifiserende middel er xantangummi.
Søtningsstoffsystemet er en blanding av kaliumacesulfam og aspartam og det teksturmodifiserende middel er xantangummi.
Det teksturmodifiserende middel er fortrinnsvis til stede i et vektforhold av modifiserende middehlipidbelagt partikkel mellom omkring 1:300 til omkring 1:3000, mer foretrukket mellom omkring 1:500 til 1:1500. Det teksturmodifiserende middel omfatter omkring 0,01 til omkring 5 vekt % av den endelige granulatblandingen, mer foretrukket fra omkring 0,01 til omkring 1 vekt %.
Vektforholdet teksturmodifiserende middel: søtningsstoffsystem er fra omkring 1:1 til omkring 1:1000, mer foretrukket mellom fra omkring 1:10 til omkring 1:100. Vektforholdet av lipidbelagte partikler: søtningsstoffsystem : teksturmodifiserende middel i den endelige granulatblanding er mellom fra omkring 300:10:1 til omkring 3000:100:1, fortrinnsvis mellom fra omkring 500:10:1 til omkring 1500:100:1.
Partikkelblandingen som inneholder søtningsstoff/teksturmodifiserende middel, kan eventuelt også inneholde andre tilsetningsstoffer, så som suspensjons- og bindemidler, fyllstoffer, fortykningsmidler, smaksstoffer og massesøtningsstoffer.
Egnede suspensjons- og bindemidler omfatter, men er ikke begrenset til, alkylcelluloser, så som metylcellulose, hydroksyalkylcelluloser, så som hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose eller blandinger av disse, pregelatinert maisstivelse eller polyvinylpyrrolidon.
Egnede fyllstoffer omfatter sakkarose, stivelse, laktose og mikrokrystallin cellulose.
Massesøtningsstoffer som er egnet for formålene med den foreliggende oppfinnelsen omfatter sorbitol, sakkarose, eller kunstige søtningsstoffer så som natriumsakkarin eller natriumcyklamat.
Alternativt omfatter massesøtningsstoffer som er egnede for formålet med foreliggende oppfinnelse sorbitol, mannitol, maltitol, xylitol, fruktose, glukose, sakkarose eller kunstige søtningsstoffer så som natriumsakkarin eller natriumcyklamat.
Fortykningsmidler som er egnet for formålene med foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, lecitin eller aluminiumstearat.
Egnede smaksstoffer så som mint, pepperminte, jordbær eller tutti-frutti kan i tillegg finnes i blandingen.
I en foretrukket utførelsesform, granuleres de lipidbelagte granulatene av cefuroxim axetil med sakkarose under anvendelse av en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon (Povidone) som bindemiddel for å danne granulatet. Et egnet søtningsstoff, så som tutti-fruttismaksstoff, tilsettes og blandingen blandes. Søtningsstoffet og det teksturmodifiserende middel ifølge foreliggende oppfinnelse kan blandes sammen med de granulerte partiklene i form av en tørrblanding under anvendelse av konvensjonelle teknikker enten før, etter eller samtidig med tilsetning av smaksstoffet for å danne den endelige granulatblandingen. Alternativt kan søtningsstoffet og det teksturmodifiserende middel blandes med de lipidbelagte partiklene i løpet av granuleringsprosessen. Under blandeprosessen er det viktig å sikre at søtningsstoffsystemet og det teksturmodifiserende middel blandes jevnt med de lipidbelagte cefuroxim axetil partiklene.
De partikulære produktene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i farmasøytiske blandinger for oral administrering og kan presenteres som en suspensjon for administrering, som et tørrprodukt for konstituering med vann eller andre egnede bærere før bruk ved administrering som en suspensjon eller for direkte administrering og deretter vaskes ned med vann eller en annen egnet væske.
I et ytterligere aspekt frembringer derfor oppfinnelsen en farmasøytisk blanding for oral administrering som omfatter en blanding ifølge oppfinnelsen sammen med en eller flere farmasøytiske bærere eller tilsetningsstoffer.
De farmasøytiske blandingene ifølge oppfinnelsen, som er formulert for oral administrering som en suspensjon, kan konstitueres med en egnet mengde vann for bruk ved oral administrering av cefuroxim axetil. Partiklene vil typisk presenteres for å kunne gi en flerdosesuspensjon som inneholder det ekvivalente av 125 mg til 5 g cefuroxim axetil eller en én-dosesuspensjon som inneholder det ekvivalente av 125 mg til 500 mg cefuroxim axetil.
Dosene som anvendes for behandling av mennesker vil typisk ligge i området fra 250 til 1000 mg cefuroxim axetil per dag for voksne og 80 til 500 mg per dag for barn, selv om den nøyaktige dose vil avhenge blant annet av hyppigheten på administreringen.
Foreliggende oppfinnelse skal ytterligere illustreres av de følgende eksempler.
Eksempler
Cefuroxim axetil som anvendes i eksemplene var høyrent sprøytetørket, amorft materiale fremstilt som beskrevet i GB 2127401. Søtningsstoffsystemet og det teksturmodifiserende middel ble blandet sammen med cefuroxim axetil granulatene som en tørrblanding mens man sikret at de ble jevnt blandet.
Eksemplene 2-5 og 7-9 er referanseeksempler.
Eksempel 1
Cefuroxim axetil suspensjon 125 mg/5 ml
Eksempel 2
Cefuroxim axetil suspensjon 125 mg/5ml
Eksempel 3
Cefuroxim axetil suspensjon 125 mg/5ml
Eksempel 4
Cefuroxim axetil suspensjon 125 mg/5ml
Eksempel 5
Cefuroxim axetil suspensjon 125 mg/5ml
Eksempel 6
Cefuroxim axetil suspensjon 250 mg/5ml
Eksempel 7
Cefuroxim axetil suspensjon 250 mg/5ml
Eksempel 8
Cefuroxim axetil suspensjon 250 mg/5ml
Eksempel 9
Cefuroxim axetil suspensjon 250 mg/5ml
Resultater
Et smaksforsøk ble gjennomført der 5 frivillige vurderte en suspensjon av blandingen ifølge eksempel 1 rekonstituert med drikkevann ifølge de følgende kategoriene:
Resultatene av smaksforsøket er oppført i tabellen nedenfor:
Ytterligere smaksforsøk ble utført i en rekke friske, voksne pasienter ved å sammenlikne blandingen fra eksempel 1 (125 mg/ml) og eksempel 6 (250 mg/5ml) med en suspensjon av blandinger av cefuroxim axetil som var identiske bortsett fra fravær av søtningsstoffsystemet og det teksturmodifiserende middel. Formuleringer i begge styrker ble vurdert i "fersk" form, dvs. ferskt konstituerte formuleringer.
I et forsøksoppsett med foretrinnsvalg, ble suspensjonene sammenliknet i forbindelse med søthet, bitterhet, munnfølelse og generell preferanse. Resultatene som er oppført i den følgende tabell viser prosentandeler av pasienters preferanser både for 125mg/5ml doseformen og en 250mg/5ml doseform. Resultatene indikerer klart at suspensjonene ifølge foreliggende oppfinnelse som omfatter tilsatt søtningsstoffer og teksturmodifiserende middel er den mest foretrukne formulering når det gjelder både smak og munnfølelse.

Claims (10)

1. Blanding omfattende cefuroxim axetil i partikulær form, der partiklene er utstyrt med integralbelegg av lipid eller blanding av lipider som er uoppløselige i vann og som dispergerer eller oppløses i kontakt med magetarmvæske, et massesøtningsstoff og et bindemiddel, karakterisert vedat blandingen ytterligere omfatter i mengder som er tilstrekkelige for å maskere den bitre smaken av cefuroxim axetil, - kalium acesulfam og aspartam som foreligger til sammen i en mengde som er på fra 0,1 til 10 vekt % av den endelige granulblandingen, og - et teksturmodifiserende middel som er xantangummi, som foreligger i en mengde som samlet er på 0,01 til 5 vekt% av den endelige granulblandingen.
2. Blanding ifølge krav 1,karakterisert vedat kalium acesulfam og aspartam foreligger i et vektforhold på fra 1:10 til 10:1.
3. Blanding ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat kalium acesulfam og aspartam foreligger i et vektforhold på 1:1.
4. Blanding ifølge ett hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisertv e d at vektforholdet teksturmodifiserende middel: (kalium acesulfam og aspartam) er mellom 1:1 og 1:1000.
5. Blanding ifølge ett hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisertv e d at vektforholdet lipidbelagte partikler: (kalium acesulfam og aspartam): teksturmodifiserende middel er mellom 300:10:1 og 3000:100:1.
6. Blanding ifølge ett hvilket som helst av kravene 1 til 5,karakterisertv e d at massesøtningsstoffet er sakkarose.
7. Blanding ifølge ett hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisertv e d at bindemidlet er povidon.
8. Farmasøytisk blanding for oral administrering, karakterisert vedat den omfatter en blanding ifølge ett hvilket som helst av kravene 1 til 7 sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
9. Farmasøytisk blanding ifølge krav 8 i form av en vandig suspensjon.
10. Farmasøytisk blanding ifølge krav 8 i form av granulater.
NO20042620A 2001-11-23 2004-06-22 Blanding omfattende cefuroxim axetil i partikulær form samt farmasøytisk blanding for oral administrering NO335273B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01500277 2001-11-23
PCT/EP2002/013150 WO2003043638A1 (en) 2001-11-23 2002-11-21 Coated particulate cefuroxime axetil compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042620L NO20042620L (no) 2004-06-22
NO335273B1 true NO335273B1 (no) 2014-11-03

Family

ID=8183502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042620A NO335273B1 (no) 2001-11-23 2004-06-22 Blanding omfattende cefuroxim axetil i partikulær form samt farmasøytisk blanding for oral administrering

Country Status (34)

Country Link
US (1) US20030161888A1 (no)
EP (1) EP1446126B1 (no)
JP (1) JP3497503B2 (no)
KR (1) KR100979328B1 (no)
CN (1) CN1297274C (no)
AT (1) ATE473006T1 (no)
AU (2) AU2002338950A1 (no)
BE (2) BE1014078A6 (no)
BR (1) BR0204767A (no)
CA (1) CA2408198C (no)
CH (1) CH693982A5 (no)
CO (1) CO5580783A2 (no)
CY (1) CY1110778T1 (no)
CZ (1) CZ12993U1 (no)
DE (3) DE60236952D1 (no)
DK (1) DK1446126T3 (no)
ES (2) ES2201932B2 (no)
FR (1) FR2832635B1 (no)
GB (1) GB2383536B (no)
GR (1) GR1004522B (no)
HR (2) HRP20020924A2 (no)
HU (1) HUP0204026A3 (no)
IL (2) IL161972A0 (no)
IT (1) ITMI20022470A1 (no)
MX (1) MXPA02011561A (no)
NO (1) NO335273B1 (no)
NZ (1) NZ533092A (no)
PL (1) PL205325B1 (no)
PT (1) PT1446126E (no)
RU (1) RU2241460C2 (no)
SI (1) SI1446126T1 (no)
TR (1) TR200202559A2 (no)
WO (1) WO2003043638A1 (no)
ZA (1) ZA200209473B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) * 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US8383154B2 (en) 2004-05-11 2013-02-26 Egalet A/S Swellable dosage form comprising gellan gum
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
WO2006047493A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
JP2012107060A (ja) * 2004-12-15 2012-06-07 Aska Pharmaceutical Co Ltd イソソルビドの苦味が軽減された経口製剤及びその製造方法
JP4972311B2 (ja) * 2004-12-15 2012-07-11 あすか製薬株式会社 イソソルビドの苦味が軽減された経口製剤及びその製造方法
DE102005019458A1 (de) * 2005-04-25 2006-10-26 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
CN100402035C (zh) * 2005-07-07 2008-07-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物
US20070281014A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Cima Labs, Inc. Prednisolone salt formulations
US8637076B2 (en) * 2006-06-01 2014-01-28 Cima Labs Inc. Prednisolone salt formulations
CN101756906B (zh) * 2009-11-02 2011-11-16 严洁 盐酸头孢卡品酯颗粒的药物组合物及其制备方法
SG10201407965XA (en) 2009-12-02 2015-02-27 Aptalis Pharma Ltd Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
AR079862A1 (es) * 2010-01-08 2012-02-22 Eurand Inc Composicion de topiramato con sabor enmascarado, un comprimido desintegrable oralmente que comprende la misma y metodo de preparacion
WO2011139254A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations compising cefuroxime axetil
JP5853461B2 (ja) * 2010-07-30 2016-02-09 大正製薬株式会社 内服液剤
EP2741750A1 (en) 2011-08-12 2014-06-18 Dhanuka Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition comprising cefuroxime
CN102440960A (zh) * 2011-09-01 2012-05-09 山东鲁抗医药股份有限公司 一种头孢呋辛酯干混悬剂药物组合物及其制备方法
WO2013066616A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Pazopanib formulation
CN108338936A (zh) * 2017-01-23 2018-07-31 刘全忠 敏感皮肤防护露的制备及使用
JP7868373B2 (ja) * 2022-03-29 2026-06-02 味の素株式会社 造粒物およびその製造方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1323161A (en) * 1970-02-16 1973-07-11 Wyeth John & Brother Ltd Penicillin composition
CA1094545A (en) * 1976-02-16 1981-01-27 Michael Gregson Cephalosporin antibiotics
GB1571683A (en) * 1976-02-16 1980-07-16 Glaxo Operations Ltd Ester derivatives of cefuroxime
YU44680B (en) * 1982-07-30 1990-12-31 Glaxo Lab Ltd Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile
GB8320520D0 (en) * 1983-07-29 1983-09-01 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB8524001D0 (en) * 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NL193682C (nl) * 1987-05-14 2000-07-04 Glaxo Group Ltd Beklede cefuroximaxetilsamenstelling.
US4992276A (en) * 1988-12-14 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiseptic compositions containing hexahydro-5-pyrimidinamine compounds and thymol and methods for preparing same
KR0168715B1 (ko) * 1992-11-30 1999-01-15 밋첼 아이. 커시너 맛을 차단하는 약제학적 조성물
WO1994025006A1 (en) * 1993-04-26 1994-11-10 Affinity Biotech, Inc. Taste-masking pharmaceutical compositions and methods for making the same
IT1277426B1 (it) * 1995-08-03 1997-11-10 Acs Dobfar Spa Forma cristallina biodisponibile del cefuroxima axetil
NZ299077A (en) * 1996-07-26 1998-06-26 Apotex Inc Preparation of amorphous cefuroxime axetil (a cephalosporin derivative) by dissolving crystalline cefuroxim axetil in a highly polar solvent, typically dmso and/or dmf
ATE277739T1 (de) * 1996-10-28 2004-10-15 Gen Mills Inc Einbettung und einkapselung von teilchen zur kontrollierten abgabe
CA2209868C (en) * 1997-08-15 2001-08-14 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil
GB9726781D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
JP2000516263A (ja) 1997-12-29 2000-12-05 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 錠剤組成物
AT413647B (de) * 1998-11-26 2006-04-15 Sandoz Ag Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten
WO2000076479A1 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Ranbaxy Laboratories Limited Taste masked compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CA2408198C (en) 2004-03-09
WO2003043638A1 (en) 2003-05-30
CO5580783A2 (es) 2005-11-30
GR20020100506A (el) 2003-07-16
FR2832635A1 (fr) 2003-05-30
AU2002338950A1 (en) 2003-06-10
IL161972A0 (en) 2005-11-20
DK1446126T3 (da) 2010-10-11
EP1446126B1 (en) 2010-07-07
HU0204026D0 (en) 2003-01-28
NO20042620L (no) 2004-06-22
BE1014078A6 (fr) 2003-03-04
GR1004522B (el) 2004-04-06
ES2201932A1 (es) 2004-03-16
CY1110778T1 (el) 2015-06-10
BE1015217A5 (no) 2004-11-09
DE60236952D1 (de) 2010-08-19
PL357259A1 (en) 2003-06-02
IL161972A (en) 2009-06-15
RU2241460C2 (ru) 2004-12-10
MXPA02011561A (es) 2005-07-13
CA2408198A1 (en) 2003-02-02
DE20218068U1 (de) 2003-03-27
GB0227215D0 (en) 2002-12-24
ES2347536T3 (es) 2010-11-02
CN1421206A (zh) 2003-06-04
CZ12993U1 (cs) 2003-02-10
PT1446126E (pt) 2010-09-24
DE10254412A1 (de) 2003-06-12
ATE473006T1 (de) 2010-07-15
NZ533092A (en) 2006-02-24
BR0204767A (pt) 2003-09-16
CN1297274C (zh) 2007-01-31
GB2383536A (en) 2003-07-02
PL205325B1 (pl) 2010-04-30
FR2832635B1 (fr) 2006-04-21
HUP0204026A2 (hu) 2003-08-28
JP2003160493A (ja) 2003-06-03
SI1446126T1 (sl) 2010-10-29
KR100979328B1 (ko) 2010-08-31
TR200202559A2 (tr) 2003-06-23
ITMI20022470A1 (it) 2003-05-24
JP3497503B2 (ja) 2004-02-16
EP1446126A1 (en) 2004-08-18
HRP20020923A2 (en) 2003-10-31
HUP0204026A3 (en) 2004-09-28
ZA200209473B (en) 2003-06-10
AU2002302147B2 (en) 2005-01-20
US20030161888A1 (en) 2003-08-28
KR20050044590A (ko) 2005-05-12
ES2201932B2 (es) 2005-03-16
CH693982A5 (de) 2004-05-28
GB2383536B (en) 2003-11-19
HRP20020924A2 (en) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2408198C (en) Pharmaceutical composition comprising cefuroxime axetil
US6627214B1 (en) Ibuprofen composition
US6767557B2 (en) Taste masked pharmaceutical compositions
AU2008320458B2 (en) Stabilized pediatric suspension of carisbamate
WO2013024373A1 (en) Pharmaceutical composition comprising cefuroxime
WO2004096175A2 (en) Taste masked microcapsules and processes for their preparation
US20240091217A1 (en) Stable pharmaceutical oral liquid formulation of an antispasmodic agent
CZ20014133A3 (cs) Farmaceutický přípravek a způsob jeho přípravy
KR100523082B1 (ko) 쓴 맛이 은폐된 세푸록심악세틸 제제의 제약조성물 및 그의 제조방법
HK1115801A1 (en) Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin
HK1115801B (en) Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB

MM1K Lapsed by not paying the annual fees