CH696962A5 - Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement comprenant des agents nuscariniques et des agonistes bêta-adrénergiques et procédé de traitement les utilisants. - Google Patents

Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement comprenant des agents nuscariniques et des agonistes bêta-adrénergiques et procédé de traitement les utilisants. Download PDF

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CH696962A5
CH696962A5 CH00085/06A CH852006A CH696962A5 CH 696962 A5 CH696962 A5 CH 696962A5 CH 00085/06 A CH00085/06 A CH 00085/06A CH 852006 A CH852006 A CH 852006A CH 696962 A5 CH696962 A5 CH 696962A5
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beta
agonist
formoterol
inhibitors
combination
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Application number
CH00085/06A
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Jordi Gras Escardo
Jesus Llenas Calvo
Hamish Ryder
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Almirall Lab
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Description

La présente invention concerne de nouvelles combinaisons de certains agents antimuscariniques avec des agonistes beta -adrénergiques et leur utilisation dans le traitement d'affections respiratoires.
Arrière-plan de l'invention
Les agonistes beta -adrénergiques, en particulier les agonistes beta 2-adrénergiques, et les agents antimuscariniques, en particulier les antagonistes de récepteurs muscariniques M3, sont deux classes de médicaments bronchodilatateurs utiles dans le traitement des affections respiratoires comme l'asthme ou les maladies respiratoires obstructives chroniques (COPD).
On sait que les deux classes de médicaments peuvent être utilisées en combinaison. Les demandes de brevet international WO 0 238 154 et WO 03 000 241 décrivent certains exemples de telles combinaisons.
Les combinaisons de médicaments dans lesquelles les ingrédients actifs agissent par des voies physiologiques différentes sont connues comme étant thérapeutiquement utiles. Fréquemment, l'avantage thérapeutique apparaît du fait que la combinaison permet d'atteindre un effet thérapeutiquement utile avec de plus basses concentrations de chaque composant actif. Ceci permet de minimiser les effets secondaires de la médication. Ainsi, la combinaison peut être formulée de telle manière que chaque ingrédient actif est présent à une concentration qui est subclinique dans les cellules autres que les cellules malades cibles. Néanmoins, la combinaison est thérapeutiquement efficace dans les cellules cibles qui réagissent aux deux ingrédients.
Nonobstant la discussion ci-dessus, les combinaisons de récepteurs muscariniques M3 connus et d'agonistes beta -adrénergiques qui sont utilisés en combinaison pour traiter des affections respiratoires sont connues pour avoir un effet indésirable sur le cœur. Les cellules cardiaques semblent être sensibles aux antagonistes de M3 connus et aux agonistes beta -adrénergiques de la même manière que les cellules des voies respiratoires. Les effets secondaires cardiaques semblent être plus marqués et fréquents quand les deux classes de médicaments sont utilisées en combinaison. Ainsi, l'utilisation de combinaisons d'agents antimuscariniques connus et d'agonistes beta -adrénergiques implique des effets secondaires cardiaques indésirables, par exemple tachycardie, palpitations, symptômes analogues à l'angor et arythmies, ce qui limite la valeur thérapeutique de la combinaison, en particulier chez les patients ayant une affection cardiaque sous-jacente.
Description de l'invention
De manière surprenante, on a maintenant constaté qu'une combinaison de certains antagonistes spécifiques de récepteurs muscariniques M3 (appelés dans la suite antagonistes M3 de l'invention) avec des agonistes beta 2-adrénergiques (appelés dans la suite beta 2-agonistes) produit sensiblement moins d'effets secondaires cardiaques, comme la tachycardie, que les combinaisons proposées dans la technique, tout en conservant une forte activité dans les voies respiratoires.
Ainsi, la présente invention fournit une combinaison qui comprend (a) un beta 2-agoniste et (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyI)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane, sous forme d'un sel ayant un anion X qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono ou polyfonctionnel.
Des exemples d'anions pharmaceutiquement acceptables d'acides mono ou polyfonctionnels sont les anions dérivés d'acides inorganiques comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou d'acides organiques comme l'acide méthanesulfonique, l'acide acétique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide lactique, l'acide citrique ou l'acide maléique. De plus, des mélanges des acides mentionnés précédemment peuvent être utilisés.
Typiquement, l'antagoniste de récepteurs muscariniques M3 est le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo-[2.2.2]octane.
Typiquement, la combinaison contient les ingrédients actifs (a) et (b) qui font partie d'une seule composition pharmaceutique.
Pour éviter des doutes, la formule décrite ci-dessus et le terme 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane sont destinés à englober les sels sous forme dissociée, partiellement dissociée ou non dissociée, par exemple en solution aqueuse. Les différents sels du composé peuvent exister sous forme de solvates, c'est-à-dire sous forme d'hydrates et toutes ces formes sont situées aussi dans le cadre de la présente invention. En outre, les différents sels et solvates du composé peuvent exister sous forme amorphe ou sous forme de différents polymorphes dans le cadre de la présente invention.
Est égalemen fourni un produit comprenant (a) un beta 2-agoniste et (b) un antagoniste 113 de l'invention sous forme d'une préparation combinée pour l'utilisation simultanée, séparée ou successive dans le traitement d'un patient humain ou animal. Typiquement, le produit est destiné à l'utilisation simultanée, séparée ou successive dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient humain ou animal.
La présente invention fournit en outre l'utilisation de (a) un beta 2-agoniste et (b) un antagoniste 113 l'invention pour la préparation d'un médicament pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient humain ou animal.
Est également fournie l'utilisation de (b) un antagoniste 113 de l'invention pour la préparation d'un médicament pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive en combinaison avec (a) un beta 2-agoniste pour le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient humain ou animal.
Est également fournie l'utilisation de (a) un beta 2-agoniste pour la préparation d'un médicament destiné à être utilisé dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient humain ou animal par la co-administration simultanée, concurrente, séparée ou successive avec (b) un antagoniste 113 de l'invention.
Typiquement, ladite maladie respiratoire est l'asthme, la bronchite aiguë ou chronique, l'emphysème, la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD), l'hyperréactivité bronchique ou la rhinite, en particulier l'asthme ou la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD).
Typiquement, ledit patient humain ou animal souffre d'une affection cardiaque préexistante ou d'une affection qui serait aggravée par la tachycardie, par exemple des patients ayant une arythmie cardiaque préexistante, une hypo- ou hypertension, un angor ou des symptômes analogues à l'angor, une histoire d'infarctus du myocarde, une maladie coronarienne ou des patients âgés. De préférence, ledit patient est un humain.
Est également fournie une composition pharmaceutique comprenant (a) un beta 2-agoniste et (b) un antagoniste 113 de l'invention en association avec (c) un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
L'invention fournit aussi un kit de parties comprenant (b) un antagoniste 113 de l'invention en même temps que des instructions pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive en combinaison avec (a) un beta -agoniste, pour le traitement d'un patient humain ou animal souffrant ou susceptible d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3.
Est également fourni un conditionnement comprenant (b) un antagoniste 113 de l'invention et (a) un beta 2-agoniste pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3.
Est également fournie une combinaison, un produit, un kit de parties ou un conditionnement comme décrit ci-dessus où une telle combinaison, un tel produit, un tel kit de parties ou un tel conditionnement comprend en outre (c) un autre composé actif choisi parmi: (a) les inhibiteurs de PDE IV, (b) les corticostéroïdes, (c) les antagonistes de leukotriène D4, (d) les inhibiteurs de egfr-kinase, (e) les inhibiteurs de p38 kinase et (f) les agonistes de récepteurs NK1 pour l'utilisation simultanée, séparée ou successive. Typiquement, le composé actif supplémentaire (c) est choisi dans le groupe consistant en (a) les inhibiteurs de PDE IV et (b) les corticostéroïdes.
Un mode de réalisation de la présente invention est constitué par le fait que la combinaison, le produit, le kit de parties ou le conditionnement comprend (b) un antagoniste 113 de l'invention et (a) un beta 2-agoniste, comme seuls composés actifs.
En outre, un mode de réalisation de la présente invention est constitué par l'utilisation de (b) un antagoniste 113 de l'invention et de (a) un beta 2-agoniste sans aucun autre composé actif pour la préparation d'un médicament pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient humain ou animal.
Les beta 2-agonistes préférés qui sont destinés à être utilisés dans les combinaisons de l'invention sont les suivants: arformotérol, bambutérol, bitoltérol, broxatérol, carbutérol, clenbutérol, dopexamine, fénotérol, formotérol, hexoprénaline, ibutérol, isoétharine, isoprénaline, lévosalbutamol, mabutérol, méluadrine, métaproténérol, nolomirole, orciprénaline, pributérol, procatérol, réprotérol, ritodrine, rimotérol, salbutamol, salméfamol, salmétérol, sibénadet, soténérot, sulfontérol, terbutaline, tiaramide, tulobutérol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, chlorhydrate de (-)-2-[7(S)-[2(R)-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)éthylamino]-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyloxy]-N,N-diméthylacétamide monohydraté, carmotérol, QAB-149 et 5-[2-(5,6-diéthylindan-2-ylamino)-1-hydroxyéthyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phényléthoxy)propyl]sulfonyl}éthyl]-amino}éthyl]-2(3H)-benzothiazolone, 1-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-méthyl-2-butylamino]éthanol, 1-[3-(4-méthoxybenzylamino)-4-hydroxyphény]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-méthyl-2-butyl-amino]éthanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo- 4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-diméthylaminophényl)-2-méthyl-2-propylamino]éthanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-2-propylamino]éthanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphényl)-2-méthyl-2-propylamino]éthanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-méthoxyphényl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-méthyl-2-butylamino}éthanol, 5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-one, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluorométhylphényl)-2-tert-butylamino)éthanol et 1-(4-éthoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophényl)-2-(tert-butylamino)éthanol éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles.
Les beta 2-agonistes préférés destinés à être utilisés dans les combinaisons de l'invention sont les suivants: arformotérol, bambutérol, bitoltérol, broxatérol, carbutérol, clenbutérol, dopexamine, fénotérol, formotérol, hexoprénaline, ibutérol, isoprénaline, lévosalbutamol, mabutérol, méluadrine, nolomirole, orciprénaline, pributérol, procatérol, (R,R)-formotérol, réprotérol, ritodrine, rimotérol, salbutamol, salmétérol, sibénadet, sulfontérol, terbutaline, tulobutérol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149 éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères, et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles.
Comme les antagonistes de M3 de l'invention ont une longue durée d'action, on préfère qu'ils soient combinés avec des beta 2-agonistes à longue durée d'action (connus également sous l'appellation LABA). Les médicaments combinés pourraient donc être administrés une fois par jour.
Les LABA particulièrement préférés sont le formotérol, le salmétérol et GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149 éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles. Le salmétérol, le formotérol et QAB-149 sont préférés encore. Le salmétérol et le formotérol, en particulier le xinafoate de salmétérol et le fumarate de formotérol, sont particulièrement préférés.
Ce qui suit peut être considéré comme représentant des exemples d'acides appropriés pour la formation de sels d'addition des beta 2-agonistes: acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide méthanesulfonique, acide acétique, acide fumarique, acide succinique, acide lactique, acide citrique, acide maléique; et acide trifluoroacétique. En outre, il est possible d'utiliser des mélanges des acides mentionnés précédemment.
Un mode de réalisation préféré de la présente invention est une combinaison d'un antagoniste 113 de l'invetion avec un LABA choisi parmi les suivants: formotérol, salmétérol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149.
Un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention est une combinaison d'un antagoniste 113 de l'invention avec un LABA choisi parmi les suivants: formotérol, salmétérol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149.
Un autre mode de réalisation de la présente invention est une combinaison d'un antagoniste de M3 qui est le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane, avec un LABA choisi parmi les suivants: formotérol, salmétérol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149.
Selon un mode de réalisation de l'invention, le beta 2-agoniste est le formotérol, en particulier le fumarate de formotérol.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le beta 2-agoniste est le salmétérol, en particulier le xinafoate de salmétérol.
Les combinaisons de l'invention peuvent éventuellement comprendre une ou plusieurs substances actives supplémentaires qui sont connues comme étant utiles dans le traitement des affections respiratoires, comme les inhibiteurs de PDE 4, les corticostéroïdes ou les glucocorticoïdes, les inhibiteurs de leucotriène D4, les inhibiteurs de egfrkinase, les inhibiteurs de p38 kinase et/ou les antagonistes de récepteurs NK1.
Des exemples d'inhibiteurs de PDE 4 appropriés qui peuvent être combinés avec des antagonistes de M3 et des beta 2-agonistes sont les suivants: denbufylline, rolipram, cipamfylline, arofylline, filaminast, piclamilast, mesopram, chlorhydrate de drotavérine, lirimilast, roflumilast, cilomilast, acide 6-[2-(3,4-diéthoxyphényl)thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylique, (R)-(+)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-éthyl]pyridine, N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2-oxoacétamide, 9-(2-fluorobenzyl)-N6-méthyl-2-(trifluorométhyl)adénine, N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-8-méthoxy-quinoléine-5-carboxamide, N-[9-méthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazépin-3(R)-yl]pyridine-4-carboxamide, chlorhydrate de 3-[3-(cyclopentyloxy)-4-méthoxybenzyl]-6-(éthylamino)-8-isopropyl-3H-purine, 4-[6,7-diéthoxy-2,3-bis(hydroxyméthyl)naphtalén-1-yl]-1-(2-méthoxyéthyl)pyridin-2(1H)-one, 2-carbométhoxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylméthoxy-4-difluorométhoxyphényl)cyclohexan-1-one, cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylméthoxy-4-difluorométhoxyphényl)cyclohexan-1-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) et les composés revendiqués dans les demandes de brevet PCT no WO 03/097613 et PCT/EP03/14722 et dans la demande de brevet espagnol no P200302613.
Des exemples de corticostéroïdes et de glucocorticoïdes appropriés qui peuvent être combinés avec des antagonistes de M3 et des beta 2-agonistes sont les suivants: prednisolone, méthylprednisolone, dexaméthasone, naflocort, déflazacort, haloprédone acétate, budésonide, béclométhasone dipropionate, hydrocortisone, triamcinolone acétonide, fluocinolone acétonide, fluocinonide, clocortolone pivalate, méthylprednisolone acéponate, dexaméthasone palmitoate, tiprédane, hydrocortisone acéponate, prednicarbate, alclométasone dipropionate, halométasone, méthylprednisolone suleptanate, mométasone furoate, rimexolone, prednisolone fernésylate, ciclenoside, déprodone propionate, fluticasone propionate, halobétasol propionate, lotéprednol étabonate, bêtaméthasone butyrate propionate, flunisolide, prednisone, dexaméthasone sodium phosphate, triamcinolone, bêtaméthasone 17-valérate, bêtaméthasone, bêtaméthasone dipropionate, hydrocortisone acétate, hydrocortisone sodium succinate, prednisolone sodium phosphate et hydrocortisone probutate.
Des exemples d'antagonistes de LTD4 appropriés qui peuvent être combinés avec des antagonistes de M3 et des beta 2-agonistes sont les suivants: tomélukast, ibudilast, pobilukast, pranlukast hydraté, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast sodium, montélukast sodium, acide 4-[4-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-propylsulfonyl]phényl]-4-oxobutyrique, acide [[5-[[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]acétique, 9-[(4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy)méthyl]-3-(1H-tétrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 5-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl]phényl]-8-(N,N-diméthylcarbamoyl)-4,6-dithiaoctanoate de sodium; 3-[1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl]phényl]-1-[3-(diméthylamino)-3-oxopropylsul-fanyl]méthylsulfanyl]propionate de sodium, 6-(2-cyclohexyléthyl)-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-9(1H)-one, acide 4-[6-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénylthio)propoxy]-2-propylphénoxy]butyrique, (R)-3-méthoxy-4-[1-méthyl-5- [N-(2-méthyl-4,4,4-trifluorobutyl)carbamoyl]indol-3-ylméthyl]-N-(2-méthylphénylsulfonyl)-benzamide, (R)-3-[2-méthoxy-4-[N-(2-méthylphénylsulfonyl)carbamoyl]-benzyl]-1-méthyl-N-(4,4,4-trifluoro-2-méthylbutyl)indole-5-carboxamide, acide (+)-4(S)-(4-carboxyphénylthio)-7-[4-(4-phénoxybutoxy)phényl]-5-(Z)-hepténoïque et les composés revendiqués dans la demande de brevet PCT no PCT/EP03/12581.
Des exemples d'inhibiteurs de l'egfr-kinase appropriés qui peuvent être combinés avec des antagonistes de M3 et des beta 2-agonistes sont les suivants: palifermin, cétuximab, gefitinib, répifermin, chlorhydrate d'erlotinib, dichlorhydrate de canertinib, lapatinib et N-[4-(3-chloro-4-fluorophénylamino)-3-cyano-7-éthoxyquinoléin-6-yl]-4-(diméthyl-amino)-2(E)-buténamide.
Des exemples d'inhibiteurs de p38 kinase appropriés qui peuvent être combinés avec des antagonistes de M3 et des beta 2-agonistes sont les suivants: chlorméthiazole édisylate, doramapimod, 5-(2,6-dichlorophényl)-2-(2,4-difluorophénylsulfanyl)-6H-pyrimido[3,4-b]pyri-dazin-6-one, 4-acétamido-N-(tert-butyl)benzamide, SCIO-469 (décrit dans Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7 et VX-702 décrit dans Circulation 2003,108(17, Suppl. 4); Abst 882.
Des exemples d'antagonistes de récepteurs NK1 appropriés qui peuvent être combinés avec des antagonistes de M3 et des beta 2-agonistes sont les suivants: nolpitantium bésilate, dapitant, lanépitant, chlorhydrate de vofopitant, aprépitant, ezlopitant, N-[3-(2-pentyl-phényl)propionyl]thréonyl-N-méthyl-2,3-déshydrotyrosyl-leucyl-D-phényl-alanyl-allo-thréonyl-asparaginyl-sérine C-1.7-O-3.1 lactone, 1-méthylindol-3-ylcarbonyl-[4(R)-hydroxy]-L-prolyl-[3-(2-naphtyl)]-L-alanine N-benzyl-N-méthylalamide, (+)-(2S,3S)-3-[2-méthoxy-5-(trifluorométhoxy)-benzylamino]-2-phénylpipéridine, (2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluorométhyl)-benzoyl]-2-(4-chlorobenzyl)pipéridin-4-yl]quinoléine-4-carboxamide, sel d'acide 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]éthoxy]-3(S)-(4-fluorophényl)morpholin-4-ylméthyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole-1-phosphinique et de bis(N-méthyl-D-glucamine); sel d'acide [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis (trifluorométhyl)phényl]éthoxy]-3(S)-(4-fluorophényl)-4-morpholinylméthyl]-2,5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]phosphonique et de 1-désoxy-1-(méthylamino)-D-glucitol (1:2), chlorhydrate de 1 -[2-[2-(R)-(3,4-dichlorophényl)-4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)morpholin-2-yl]éthyl]-spiro[benzo[c]thiophène-1(3H)-4 -pipéridine] 2(S)oxyde et le composé CS-003 décrit dans Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst P2664.
Les composés actifs dans la combinaison, c'est-à-dire l'antagoniste de M3 de l'invention, le beta 2-agoniste et tout autre composé actif facultatif peuvent être administrés ensemble dans la même composition pharmaceutique ou dans des compositions différentes destinées à l'administration séparée, simultanée, concomitante ou successive par la même voie ou une voie différente.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, les composés actifs dans la combinaison sont administrés par inhalation au moyen d'un dispositif de délivrance commun où ils peuvent être formulés dans la même composition pharmaceutique ou dans des compositions pharmaceutiques différentes.
Dans le mode de réalisation particulièrement préféré, l'antagoniste de M3 de l'invention et le beta 2-agoniste sont présents l'un et l'autre dans la même composition pharmaceutique et sont administrés par inhalation au moyen d'un dispositif de délivrance commun.
Dans un aspect, l'invention fournit une combinaison telle qu'elle est définie ici, caractérisée en ce que les ingrédients actifs (a) et (b) font partie d'une telle composition pharmaceutique.
Dans un autre aspect, l'invention fournit un procédé pour la production d'une composition phacmaceutique telle que définie ici caractérisé en ce qu'un antagoniste 113 de l'invention, un beta 2-agoniste et éventuellement d'autres additifs et/ou supports sont mélangés et traités par des procédés connus en soi.
Les composés actifs dans la combinaison, c'est-à-dire l'antagoniste de M3 de l'invention, le beta 2-agoniste et tout autre composé actif facultatif peuvent être administrés par une voie appropriée quelconque, selon la nature de l'affection destinée à être traitée, par exemple par voie orale (sous forme de sirops, de comprimés, de capsules, de pastilles, de préparations à libération contrôlée, de préparations à dissolution rapide, de pastilles, etc.); par voie topique (sous forme de crèmes, de pommades, de lotions, de sprays nasaux ou d'aérosols, etc.); par injection (sous-cutanée, intradermique, intramusculaire, intraveineuse, etc.), ou par inhalation (par exemple sous forme d'une poudre sèche, d'une solution, d'une dispersion, etc.).
Les formulations pharmaceutiques peuvent être présentées de manière appropriée dans une forme galénique unitaire et peuvent être préparées par l'un quelconque des procédés bien connus dans la technique pharmaceutique. Tous les procédés incluent l'étape d'association du ou des ingrédients actifs avec le support. En général, les formulations sont préparées en mettant en association de manière uniforme et intime l'ingrédient actif avec des supports liquides ou des supports solides finement divisés ou les deux types de supports puis, si nécessaire, en façonnant le produit en la formulation souhaitée.
Les formulations de la présente invention qui conviennent pour l'administration orale peuvent être présentées sous forme d'unités discrètes comme des capsules, des cachets ou des comprimés contenant chacun une quantité prédéterminée de l'ingrédient actif; sous forme d'une poudre ou de granulés; sous forme d'une solution ou d'une suspension dans un liquide aqueux ou un liquide non aqueux; ou sous forme d'une émulsion liquide huile-dans-eau ou d'une émulsion liquide eau-dans-huile. L'ingrédient actif peut aussi être présenté sous forme d'un bol, d'un électuaire ou d'une pâte.
Une formulation sous forme de sirop consistera généralement en une suspension ou solution du composé ou sel dans un support liquide, par exemple l'éthanol, les huiles naturelles, synthétiques ou semisynthétiques comme l'huile d'arachide et l'huile d'olive, la glycérine ou l'eau avec un agent aromatisant, édulcorant et/ou colorant.
Quand la composition est sous forme d'un comprimé, il est possible d'utiliser un support pharmaceutique quelconque utilisé en routine pour préparer des formulations solides. Les exemples de tels supports incluent les celluloses, les stéarates comme le stéarate de magnésium ou l'acide stéarique, le talc, la gélatine, la gomme arabique, les amidons, le lactose et le saccharose.
Un comprimé peut être produit par compression ou moulage, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients accessoires. Les comprimés compressés peuvent être préparés par compression dans une machine appropriée de l'ingrédient actif sous une forme fluide comme une poudre ou des granulés, éventuellement mélangé avec des liants, des lubrifiants, des diluants inertes, des agents lubrifiants, tensioactifs ou dispersants. Les comprimés moulés peuvent être produits par moulage dans une machine appropriée d'un mélange de la combinaison pulvérulente comprenant les composés actifs humidifiés avec un diluant liquide inerte et éventuellement séchés et tamisés. Les comprimés peuvent éventuellement être enrobés ou rendus sécables et peuvent être formulés de manière à produire une libération modifiée (c'est-à-dire lente ou contrôlée) de l'ingrédient actif qu'ils contiennent.
Quand la composition est sous forme d'une capsule, toute encapsulation de routine est appropriée, par exemple l'utilisation des supports mentionnés précédemment dans une capsule de gélatine dure. Quand la composition est sous forme d'une capsule de gélatine molle, il est possible d'envisager tout support pharmaceutique utilisé en routine pour préparer des dispersions ou des suspensions, par exemple les gommes aqueuses, les celluloses, les silicates ou les huiles, et qui est incorporé dans une capsule de gélatine molle.
Les compositions sous forme de poudre sèche pour la délivrance topique aux poumons par inhalation peuvent être présentées par exemple dans différents systèmes de conditionnement primaire (comme les capsules et les cartouches de gélatine, par exemple, ou les blisters, par exemple d'une feuille d'aluminium stratifiée), destinés à être utilisés dans un inhalateur ou un insufflateur.
Le conditionnement de la formulation peut être approprié pour la délivrance d'une dose unitaire ou de doses multiples. Dans le cas de la délivrance de doses multiples, la formulation peut être prémesurée ou mesurée au cours de l'utilisation. Les inhalateurs de poudre sèche sont ainsi classés en trois types: (a) dispositifs à une seule dose, (b) dispositifs à doses unitaires multiples et (c) dispositifs à doses multiples.
Les formulations contiennent généralement un mélange pulvérulent pour l'inhalation des composés de l'invention et d'une base de poudre appropriée (substance support) comme le lactose ou l'amidon. L'utilisation du lactose est préférée. Chaque capsule ou cartouche peut contenir généralement entre 2 Microg et 400 Microg de chaque ingrédient thérapeutiquement actif. A titre d'alternative, le ou les ingrédients actifs peuvent être présentés sans excipients.
Pour les inhalateurs à dose unique du premier type, les doses uniques ont été pesées par le fabricant dans de petits récipients qui sont dans la plupart des cas des capsules de gélatine dure. Une capsule est destinée à être prélevée dans une boîte séparée ou un récipient séparé et à être insérée dans une zone formant réceptacle de l'inhalateur. Ensuite, la capsule est destinée à être ouverte ou perforée avec des broches ou des lames coupantes pour permettre à une partie du courant d'air inspiré de traverser la capsule pour entraîner la poudre ou pour évacuer la poudre de la capsule par ces perforations au moyen de la force centrifuge pendant l'inhalation. Après l'inhalation, la capsule vide doit être retirée de l'inhalateur. Dans la plupart des cas, le démontage de l'inhalateur est nécessaire pour insérer et retirer la capsule, ce qui constitue une opération qui peut être difficile et pénible pour certains patients. D'autres inconvénients liés à l'utilisation de capsules de gélatine dure pour les poudres pour inhalation sont (a) une médiocre protection contre l'absorption d'humidité depuis l'air ambiant, (b) des problèmes liés à l'ouverture ou à la perforation après que les capsules ont été exposées préalablement à une humidité relative extrême, ce qui provoque une fragmentation ou une indentation, et (c) l'inhalation possible de fragments de capsules. De plus, pour un certain nombre d'inhalateurs à capsules, une expulsion incomplète a été décrite (par exemple Nielsen et al., 1997).
Certains inhalateurs à capsules ont un magasin duquel des capsules individuelles peuvent être transférées à une chambre réceptrice, dans laquelle ont lieu la perforation et la vidange, comme décrit dans WO 92/03175. D'autres inhalateurs à capsules ont des magasins rotatifs avec des chambres à capsules qui peuvent être amenées en alignement avec le conduit à air pour l'évacuation de la dose (par exemple WO 91/02558 et GB 2242134). Ils comprennent le type d'inhalateurs à doses unitaires multiples ainsi que les inhalateurs à blisters, qui ont un nombre limité de doses unitaires en réserve sur un disque ou une bande.
Les inhalateurs à blister assurent au médicament une meilleure protection contre l'humidité que les inhalateurs à capsules. L'accès à la poudre est obtenu par perforation du couvercle ainsi que la feuille du blister, ou par décollement de la feuille de couverture. Quand une bande de blister est utilisée à la place d'un disque, le nombre de doses peut être augmenté, mais il est incommode pour le patient de remplacer une bande vide. De ce fait, de tels dispositifs sont souvent jetables avec le système de dose incorporé, y compris la technique utilisée pour transporter la bande et ouvrir les poches de blister.
Les inhalateurs à doses multiples ne contiennent pas de quantités prémesurées de la formulation de poudres. Ils consistent en un récipient relativement grand et en un principe de mesure de dose qui doit être actionné par le patient. Le récipient porte de multiples doses qui sont isolées individuellement de la masse de la poudre par déplacement volumétrique. Il existe différents principes de mesure de dose, incluant des membranes rotatives (par exemple EP 0 069 715) ou des disques (par exemple GB 2 041 763; EP 0 424 790; DE 4 239 402 et EP 0 674 533), des cylindres rotatifs (par exemple EP 0 166 294; GB 2 165 159 et WO 92/09 322) et des troncs de cône rotatifs (par exemple WO 92/00 771), qui ont tous des cavités qui doivent être remplies de poudre depuis le récipient. D'autres dispositifs à doses multiples ont des glissières de mesure (par exemple US 5 201 308 et WO 97/00 703) ou des pistons plongeurs de mesure avec un évidement local ou circonférentiel pour déplacer un certain volume de poudre depuis le récipient jusqu'à une chambre de délivrance ou un conduit à air, par exemple EP 0 505 321, WO 92/04 068 et WO 92/04 928.
La mesure reproductible des doses est l'un des problèmes majeurs pour les dispositifs d'inhalation à doses multiples.
La formation de poudre doit présenter des propriétés d'écoulement satisfaisantes et stables, car le remplissage des récipients ou cavités de mesure des doses est principalement sous l'influence de la force de gravité.
Pour les inhalateurs à doses uniques et à doses unitaires multiples rechargés, la précision de mesure des doses et la reproductibilité de mesure des doses peuvent être garanties par le fabricant. D'autre part, les inhalateurs à doses multiples peuvent contenir un bien plus grand nombre de doses, tandis que le nombre de manipulations pour amorcer une dose est généralement plus faible.
Du fait que le courant d'air inspiré dans les dispositifs à doses multiples traverse souvent directement la cavité de mesure des doses, et du fait que les systèmes de mesure de dose massifs et rigides des inhalateurs à doses multiples ne peuvent pas être agités par ce courant d'air inspiré, la masse de poudre est simplement entraînée depuis la cavité et on obtient peu de désagglomération pendant l'évacuation.
Par conséquent, des moyens de désintégration séparés sont nécessaires. Cependant, en pratique, ils ne font pas toujours partie de la conception de l'inhalateur. Du fait du grand nombre de doses dans les dispositifs à doses multiples, l'adhésion de la poudre sur les parois internes des conduits d'air et les moyens de désagglomération doit être minimisée et/ou un nettoyage régulier de ces parties doit être possible, sans affecter les doses résiduelles dans le dispositif. Certains inhalateurs à doses multiples ont des récipients de médicament jetables qui peuvent être remplacés après que le nombre prescrit de doses a été prélevé (par exemple WO 97/000 703). Pour de tels inhalateurs à doses multiples semi-permanents avec des récipients de médicament jetables, les conditions pour empêcher l'accumulation du médicament sont encore plus strictes.
Mises à part les applications par le biais d'inhalateurs à poudre sèche, les compositions de l'invention peuvent être administrées dans des aérosols qui agissent par le biais de gaz propulseurs ou au moyen de ce que l'on appelle des atomiseurs, au moyen desquels des solutions de substances pharmacologiquement actives peuvent être pulvérisées sous haute pression de sorte qu'il en résulte un brouillard de particules inhalables. L'avantage de ces atomiseurs est que l'utilisation de gaz propulseurs peut être totalement évitée.
De tels atomiseurs sont décrits par exemple dans la demande de brevet PCT noWO 91/14 468 et dans la demande de brevet international no WO 97/12 687, une référence étant ainsi faite à son contenu.
Les compositions de sprays pour la délivrance topique aux poumons par inhalation peuvent être formulées par exemple sous forme de solutions ou suspensions aqueuses ou d'aérosols délivrés depuis des packs sous pression, comme un inhalateur à doses mesurées, au moyen d'un propulseur liquéfié approprié. Les compositions d'aérosols qui conviennent pour l'inhalation peuvent être une suspension ou une solution et contiennent généralement le ou les ingrédients actifs et un propulseur approprié comme un fluorocarbone ou un chlorofluorocarbone contenant de l'hydrogène ou des mélanges de ceux-ci, en particulier des hydrofluoroalcanes, par exemple le dichlorofluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, en particulier le 1,1,1,2-tétrafluoroéthane, le 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane ou un mélange de ceux-ci. Le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié peut aussi être utilisé comme propulseur. La composition d'aérosol peut être sans excipient mis à part le propulseur ou peut contenir éventuellement des excipients de formulation supplémentaires bien connus dans la technique comme des tensioactifs, par exemple l'acide oléique ou la lécithine et des cosolvants, par exemple l'éthanol. Les formulations sous pression seront généralement maintenues dans une boîte métallique (par exemple une boîte en aluminium) fermée au moyen d'un valve (par exemple une valve doseuse) et munie d'un dispositif d'actionnement équipé d'un embout buccal.
Les médicaments pour l'administration par inhalation ont de manière souhaitable une taille de particules contrôlée. La taille de particules optimale pour l'inhalation dans le système bronchique est habituellement 1-10 Microm, de préférence 2-5 Microm. Les particules ayant une taille supérieure à 20 Microm sont généralement trop grandes quand elles sont inhalées pour atteindre les petites voies aériennes. Pour obtenir ces tailles de particules, les particules de l'ingrédient actifs telles qu'elles sont produites peuvent subir une réduction de taille par des moyens conventionnels, par exemple par micronisation ou des techniques à fluides supercritiques. La fraction souhaitée peut être séparée par classification avec de l'air ou tamisage. De préférence, les particules seront cristallines.
L'obtention d'une grande reproductibilité des doses avec des poudres micronisées est délicate du fait de leur médiocre fluidité et de leur extrême tendance à l'agglomération. Pour améliorer l'efficacité des compositions de type poudre sèche, les particules devraient être de grande taille tandis qu'elles sont dans l'inhalateur mais de petite taille quand elles sont évacuées dans les voies respiratoires. Ainsi, un excipient comme le lactose, le mannitol ou le glucose est généralement employé. La taille de particules de l'excipient sera habituellement bien supérieure à celle du médicament inhalé dans la présente invention. Quand l'excipient est le lactose, il sera typiquement présent sous forme de lactose broyé, de préférence d'alpha-lactose cristallin monohydraté.
Les compositions d'aérosol sous pression seront généralement introduites dans des boîtes métalliques munies d'une valve, en particulier d'une valve doseuse. Les boîtes métalliques peuvent éventuellement être recouvertes d'une matière plastique, par exemple d'un polymère fluorocarboné comme décrit dans WO 96/32 150. Les boîtes métalliques seront disposées dans un dispositif d'actionnement adapté pour la délivrance buccale.
Les compositions typiques pour la délivrance nasale incluent celles mentionnées ci-dessus pour l'inhalation et incluent en outre les compositions qui ne sont pas sous pression, sous forme d'une solution ou suspension dans un véhicule inerte comme l'eau, éventuellement en combinaison avec des excipients conventionnels comme des tampons, des agents a nti microbiens, des agents mucoadhésifs, des agents modifiant la pression osmotique et des agents modifiant la viscosité qui peuvent être administrés par une pompe nasale.
Les formulations dermiques et transdermiques typiques comprennent un véhicule aqueux ou non aqueux conventionnel, par exemple une crème, une pommade, une lotion ou une pâte ou sont sous forme d'un emplâtre, d'un timbre ou d'une membrane munie d'un médicament.
Les proportions dans lesquelles (a) le beta 2-agoniste et (b) l'antagoniste de récepteurs muscariniques M3 peuvent être utilisés selon l'invention sont variables. Les substances actives (a) et (b) peuvent éventuellement être présentes sous forme de leurs solvates ou hydrates. Selon le choix des composés (a) et (b), les rapports massiques qui peuvent être utilisés dans le cadre de la présente invention varient sur la base des masses moléculaires différentes des différentes formes salines. Les combinaisons pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir (a) et (b) généralement dans un rapport massique (b):(a) allant de 1:5 à 500:1, de préférence de 1:10 à 400:1.
Les rapports massiques spécifiés ci-dessous sont basés sur le composé (b) exprimé en bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane et les bases libres des beta 2-agonistes salmétérol et formotérol qui sont particulièrement préférés selon l'invention.
Les combinaisons pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir (a) et (b) dans le cas du formotérol, par exemple, dans un rapport massique (b):(a) allant de 1:10 à 300:1, de préférence de 1:5 à 200:1, de préférence de 1:3 à 150:1, de préférence encore de 1:2 à 100:1.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, qui contiennent les combinaisons de (a) et (b), sont normalement administrées de telle manière que le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane et le formotérol sont présents ensemble en des doses de 5 à 5000 Microg, de préférence de 10 à 2000 Microg, de préférence encore de 15 à 1000 Microg, mieux encore de 20 à 800 Microg par dose unique.
Par exemple, sans limiter le cadre de l'invention à ceci, pour les combinaisons dans lesquelles le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane est utilisé comme (b) et le fumarate de formotérol est utilisé comme (a), les compositions selon l'invention peuvent contenir par exemple de 20 à 1000 Microg de bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane et de 2,5 à 30 Microg de fumarate de formotérol.
Par exemple, les combinaisons de substances actives selon l'invention peuvent contenir le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane et (a) dans le cas du salmétérol dans un rapport massique (b):(a) dans la plage d'environ 1:30 à 400:1, de préférence de 1:25 à 200:1, de préférence de 1:20 à 100:1, de préférence encore de 1:15 à 50:1.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention qui contiennent les combinaisons de (a) et (b), sont habituellement administrées de telle manière que le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane et le salmétérol sont présents ensemble en des posologies de 5 à 5000 Microg, de préférence de 10 à 2000 Microg, de préférence encore de 15 à 1000 Microg, de manière préférable encore de 20 à 800 Microg par dose unique.
Par exemple, sans limiter le cadre de l'invention à ceci, les combinaisons dans lesquelles le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane est utilisé comme (b) et le xinafoate de salmétérol est utilisé comme (a), les compositions selon l'invention peuvent contenir par exemple de 20 à 1000 Microg de bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane et de 15 à 300 Microg de xinafoate de salmétérol.
Les exemples mentionnés ci-dessus de doses possibles applicables pour les combinaisons selon l'invention doivent être compris comme se référant à des doses par application unique. Cependant, ces exemples ne doivent pas être compris comme excluant la possibilité d'administrer les combinaisons selon l'invention de multiples fois. Selon la nécessité médicale, les patients peuvent recevoir aussi des applications par inhalations multiples. A titre d'exemple, les patients peuvent recevoir les combinaisons selon l'invention par exemple deux à trois fois (par exemple deux à trois bouffées avec un inhalateur de poudre, un MDI, etc.) le matin de chaque jour de traitement. Comme les exemples de doses mentionnés précédemment doivent être compris uniquement comme des exemples de doses par application unique (c'est-à-dire par bouffée), l'application multiple des combinaisons selon l'invention conduit à de multiples doses des exemples mentionnés précédemment. L'application des compositions selon l'invention peut avoir lieu par exemple une fois par jour, ou bien, selon la durée d'action de l'agent anticholinergique, deux fois par jour, ou bien une fois tous les deux ou trois jours.
De préférence, la composition est dans une forme galénique unitaire, par exemple un comprimé, une capsule ou une dose d'aérosol mesurée, de sorte que le patient peut administrer une dose unique.
Chaque unité de prise contient de manière appropriée de 20 Microg à 1000 Microg et de préférence de 50 Microg à 300 Microg d'un antagoniste de M3 selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et 1 Microg à 300 Microg, de préférence de 5 Microg à 100 Microg d'un beta 2-agoniste selon l'invention.
La quantité de chaque ingrédient actif qui est nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique variera bien entendu avec l'ingrédient actif particulier, la voie d'administration, le sujet en cours de traitement et l'affection ou maladie particulière qui est traitée.
Les ingrédients actifs peuvent être administrés de 1 à 6 fois par jour, suffisamment pour présenter l'activité souhaitée. De préférence, les ingrédients actifs sont administrés une ou deux fois par jour.
Il est envisagé que tous les agents actifs soient administrés en même temps, ou de manière très proche dans le temps. A titre d'alternative, un ou deux agents actifs pourraient être absorbés le matin et le ou les autres plus tard dans la journée. Ou bien, dans un autre scénario, un ou deux agents actifs pourraient être absorbés deux fois par jour et le ou les autres une fois par jour, au moment où s'est déroulée l'administration deux fois par jour, ou séparément. De préférence, au moins 2, et de préférence encore tous les agents actifs devraient être absorbés ensemble en même temps. De préférence, au moins deux, de préférence encore tous les agents actifs devraient être administrés sous forme de mélange.
Les compositions de substances actives selon l'invention sont de préférence administrées sous forme de compositions pour l'inhalation délivrées à l'aide d'inhalateurs, en particulier d'inhalateurs à poudre sèche, cependant, tout autre forme d'application parentérale ou orale est possible. Ici, l'application de compositions inhalées concrétise la forme d'application préférée, en particulier dans la thérapie des maladies pulmonaires obstructives ou pour le traitement de l'asthme.
Les formes de préparations suivantes sont citées à titre d'exemples de formulations:
Exemple 1
<tb>Ingrédient<sep>Quantité en Microg <tb>Bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane<sep>100 <tb>Formotérol<sep>10 <tb>Lactose<sep>2500
Exemple 2
<tb>Ingrédient<sep>Quantité en Microg <tb>Bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane<sep>100 <tb>Salmétérol<sep>25 <tb>Lactose<sep>2500
Activité pharmacologique
Les compositions ci-dessus sont des exemples spécifiques de modes de réalisation préférés de l'invention, où un antagoniste M3 de l'invention est combiné avec un beta 2-agoniste. Ces nouvelles combinaisons présentent des avantages thérapeutiques significatifs par rapport aux combinaisons d'antagonistes de M3 et de beta 2-agonistes déjà connues dans la technique.
En particulier, la combinaison d'un antagoniste de M3 de l'invention avec un beta 2-agoniste, comme le salmétérol ou le formotérol, produit sensiblement et uniformément moins d'effets secondaires cardiaques, comme la tachycardie, qu'une combinaison thérapeutiquement équivalente de bromure de tiotropium avec le salmétérol ou le formotérol.
Les exemples comparatifs suivants décrivent les propriétés avantageuses de combinaisons comprenant les antagonistes de M3 particulièrement préférés de l'invention, c'est-à-dire le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo-[2.2.2]octane.
Matériels et méthodes
Trois chiens Beagle mâles pesant 16-19 kg provenant du "Centre d'Elevage du domaine des Souches" (CEDS, Mezilles, France) ont été placés dans des conditions standards de température, d'humidité et de cycles de lumière. Les animaux ont été nourris avec un aliment de laboratoire standard et de l'eau à volonté.
Les animaux ont été privés de nourriture pendant 18 h avec de l'eau à volonté avant l'expérience. Chaque chien a été retiré de sa niche, pesé et conduit dans la pièce où l'expérience a été réalisée au moyen d'une laisse à limiteur.
La veine céphalique gauche a été canulée pour administrer les substances tests, et des conducteurs d'électrocardiographe superficiels pour enregistrer les ECG (et calculer la fréquence cardiaque) ont été fixés à l'animal.
Chaque chien a reçu tous les traitements (ou le véhicule, c'est-à-dire une solution salée à 0,9%) avec une période de lavage de 6 jours au minimum. Les combinaisons ou le véhicule ont été administrés dans un volume total de 0,5 ml/kg, dans une perfusion de 3 min. Les effets sur la fréquence cardiaque ont été déterminés à la fin de l'administration, et toutes les 15 min jusqu'à 5 h après l'administration au moyen d'un système d'acquisition de données à base d'ordinateur MP100WSW (Biopac Systems, Inc Santa Barbara, USA) équipé du programme AcqKnowledge III (version 3.5.3).
Résultats
Une expérience préliminaire a été réalisée pour étudier les effets du bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane (appelé dans la suite composé 1), du tiotropium, du salmétérol et du formotérol sur la fréquence cardiaque pour identifier les doses les plus appropriées (c'est-à-dire celles produisant des augmentations de fréquence cardiaque submaximales) destinées à être administrées en combinaison (données non représentées). Les doses choisies étaient les suivantes: <tb>- Composé 1:10 et 100 Microg/kg <tb>- Tiotropium: 10 Microg/kg <tb>- Salmétérol: 3 Microg/kg <tb>- Formotérol: 0,3 Microg/kg <tb>Les combinaisons suivantes ont été étudiées: <tb>- Composé 1 à 10 Microg/kg plus formotérol à 0,3 Microg/kg <tb>- Composé 1 à 10 Microg/kg plus salmétérol à 3 Microg/kg <tb>- Composé 1 à 100 Microg/kg plus salmétérol à 3 Microg/kg <tb>- Tiotropium à 10 Microg/kg plus formotérol à 0,3 Microg/kg <tb>- Tiotropium à 10 Microg/kg plus salmétérol à 3 Microg/kg
Pour chaque traitement, l'augmentation maximale de la fréquence cardiaque et la durée écoulée avant que cet effet chronotropique maximal diminue à 50% (t50%) ont été mesurées aussi.
Tableau 1
<tb>Traitement<sep>Fréquence cardiaque maximale (battements/min)<sep>Durée de l'effet - t50% (min) <tb>Composé 1 à 10 Microg/kg + formotérol à 0,3 Microg/kg <sep>166 ± 11<sep>40 ± 18 (a) <tb>Tiotropium à 10 Microg/kg + formotérol à 0,3 Microg/kg<sep>206 ± 18<sep>155 ± 26 <tb>Composé 1 à 10 Microg/kg + salmétérol à 3 Microg/kg<sep>157 ± 14<sep>25 ± 10 (b) <tb>Composé 1 à 100 Microg/kg + salmétérol à 3 Microg/kg<sep>214 ± 25<sep>65 ± 18 (c) <tb>Tiotropium à 10 Microg/kg + salmétérol à 3 Microg/kg<sep>206 ± 14<sep>130 ± 10
L'analyse statistique avec le ANOVA unidirectionnel avec le post-test de Newman-Keuls des données résumées dans le tableau 1 montre qu'il n'y a pas de différence entre les effets maximums sur la fréquence cardiaque et que la durée de l'effet de : (a) est différente de tiotropium + formotérol p<0,01; (b) est différente de tiotropium + salmétérol p<0,01; (c) est différente de tiotropium + salmétérol p<0,05.
Les résultats résumés dans le tableau 1 et sur les fig. 1 à 4 montrent les effets suivants:
La combinaison du composé 1 (10 Microg/kg) plus le formotérol produisait une plus petite augmentation de la fréquence cardiaque que le tiotropium plus formotérol, bien que la différence ne soit pas statistiquement significative (fig. 1).
Les effets chronotropiques déclenchés par le composé 1 (10 Microg/kg) plus le formotérol chutaient à des valeurs inférieures à 50% de l'augmentation maximale à 40 ± 18 min, tandis que le tiotropium plus formotérol nécessitait 155 ± 26 min pour le faire. Cette différence était statistiquement significative (fig. 1).
La combinaison de composé 1 (10 Microg/kg) plus le salmétérol produisait aussi une plus petite augmentation de la fréquence cardiaque que le tiotropium plus salmétérol. La différence n'était pas statistiquement significative (fig. 2).
Les effets chronotropiques déclenchés par le composé 1 (10 Microg/kg) plus le salmétérol chutaient à des valeurs inférieures à 50% de l'augmentation maximale à 25 ± 10 min, tandis que le tiotropium plus salmétérol nécessitait 130 ± 10 min pour le faire. Cette différence était statistiquement significative (fig. 2).
La combinaison de composé 1 à une dose plus élevée (100 Microg/kg) plus salmétérol produisait un effet tachycardique maximal seulement légèrement plus élevé que celui déclenché par la combinaison de tiotropium à une dose 10 fois plus basse plus salmétérol. Cette petite différence ne présentait pas de signification statistique (fig. 3).
La durée de l'effet chronotropique produit par une combinaison de composé 1 à cette haute dose de 100 Microg/kg plus le salmétérol est de nouveau statistiquement plus courte (t50% = 65 ± 18 min) que celui produit par la combinaison de tiotropium à une dose dix fois plus faible (10 Microg/kg) Plus salmétérol (t50% = 130 ± 10 min) (fig. 3).
Ces résultats démontrent que la combinaison des antagonistes de M3 de l'invention avec des LABA induit moins d'effets secondaires cardiaques que la combinaison d'antagonistes de M3 du commerce comme le tiotropium, avec des LABA.
Par conséquent, les combinaisons de l'invention possèdent des propriétés thérapeutiquement avantageuses qui les rendent particulièrement appropriées pour le traitement des maladies respiratoires chez tous les types de patients, y compris ceux ayant une affection cardiaque sous-jacente.
Brève description des dessins
<tb>La fig. 1<sep>montre les effets au cours du temps sur la fréquence cardiaque chez des chiens Beagle conscients de combinaisons de 0,3 Microg/kg de formotérol avec 10 Microg/kg de composé 1 ou 10 Microg/kg de tiotropium. Les effets d'un véhicule sont également montrés à titre de référence. <tb>La fig. 2<sep>montre les effets au cours du temps sur la fréquence cardiaque chez des chiens Beagle conscients de combinaisons de 3 Microg/kg de salmétérol avec 10 Microg/kg de composé 1 ou 10 Microg/kg de tiotropium. Les effets d'un véhicule sont également montrés à titre de référence. <tb>La fig. 3<sep>montre les effets au cours du temps sur la fréquence cardiaque chez des chiens Beagle conscients de combinaisons de 3 Microg/kg de salmétérol avec 100 Microg/kg de composé 1 ou 10 Microg/kg de tiotropium. Les effets d'un véhicule sont également montrés à titre de référence.
Analyse statistique: N=3 AN0VA unidirectionnel avec post-test de Newman-Keuls. Il y a des différences entre chaque traitement et le groupe du véhicule et entre les traitements (p < 0,001).

Claims (32)

1. Combinaison caractérisée en ce qu'elle comprend a) un beta 2-agoniste et b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane, sous forme d'un sel ayant un anion X qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono ou polyfonctionnel.
2. Combinaison selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antagoniste de récepteurs muscariniques M3 b) est le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane.
3. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le beta 2-agoniste est choisi dans le groupe comprenant les suivants: arformotérol, bambutérol, bitoltérol, broxatérol, carbutérol, clenbutérol, dopexamine, fénotérol, formotérol, hexoprénaline, ibutérol, isoprénaline, lévosalbutamol, mabutérol, méluadrine, nolomirole, orciprénaline, pirbutérol, procatérol, (R,R)-formotérol, réprotérol, ritodrine, rimotérol, salbutamol, salmétérol, sibénadet, sulfontérol, terbutaline, tulobutérol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149, éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles.
4. Combinaison selon la revendication 3, caractérisée en ce que le beta 2-agoniste est choisi dans le groupe comprenant le formotérol, le salmétérol et QAB-149, éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles.
5. Combinaison selon la revendication 4, caractérisée en ce que le beta 2-agoniste est le fumarate de formotérol.
6. Combinaison selon la revendication 4, caractérisée en ce que le beta 2-agoniste est le xinafoate de salmétérol.
7. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les ingrédients actifs a) et b) font partie d'une composition pharmaceutique unique.
8. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que qu'une telle combinaison comprend en outre c) un autre composé actif choisi parmi: i) les inhibiteurs de PDE IV, ii) les corticostéroïdes, iii) les antagonistes de leucotriène D4, iv) les inhibiteurs d'egfr-kinase, v) les inhibiteurs de p38 kinase et vi) les agonistes de récepteurs NK1.
9. Combinaison selon la revendication 8, caractérisée en ce que le composé actif c) est choisi dans le groupe consistant en i) les inhibiteurs de PDE IV et ii) les corticostéroïdes.
10. Produit comprenant une combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend a) un beta 2-agoniste et b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3, sous forme de préparation combinée pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'un patient souffrant ou susceptible d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient, en particulier l'asthme ou la maladie pulmonaire obstructive chronique COPD.
11. Produit selon la revendication 10, caractérisée en ce que tel produit comprend en outre c) un autre composé actif choisi parmi: i) les inhibiteurs de PDE IV, ii) les corticostéroïdes, iii) les antagonistes de leucotriène D4, iv) les inhibiteurs d'egfr-kinase, v) les inhibiteurs de p38 kinase et vi) les agonistes de récepteurs NK1.
12. Produit selon la revendication 11, caractérisée en ce que le composé actif c) est choisi dans le groupe consistant en i) les inhibiteurs de PDE IV et ii) les corticostéroïdes.
13. Kit de parties comprenant une combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérise en ce qu'il comprend b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3, ainsi que des instructions pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive en combinaison avec a) un beta 2-agoniste pour le traitement d'un patient souffrant ou susceptible d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient, en particulier de l'asthme ou de la maladie pulmonaire obstructive chronique COPD.
14. Kit de parties selon la revendication 13, caractérisée en ce que tel produit comprend en outre c) un autre composé actif choisi parmi: i) les inhibiteurs de PDE IV, ii) les corticostéroïdes, iii) les antagonistes de leucotriène D4, iv) les inhibiteurs d'egfr-kinase, v) les inhibiteurs de p38 kinase et vi) les agonistes de récepteurs NK1.
15. Kit de parties selon la revendication 14, caractérisée en ce que le composé actif c) est choisi dans le groupe consistant en i) les inhibiteurs de PDE IV et ii) les corticostéroïdes.
16. Conditionnement comprenant une combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérise en ce qu'il comprend b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 et a) un beta 2-agoniste pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient, en particulier dans le traitement de l'asthme ou de la maladie pulmonaire obstructive chronique COPD.
17. Conditionnement selon la revendication 16, caractérisée en ce que tel produit comprend en outre c) un autre composé actif choisi parmi: i) les inhibiteurs de PDE IV, ii) les corticostéroïdes, iii) les antagonistes de leucotriène D4, iv) les inhibiteurs d'egfr-kinase, v) les inhibiteurs de p38 kinase et vi) les agonistes de récepteurs NK1.
18. Conditionnement selon la revendication 17, caractérisée en ce que le composé actif c) est choisi dans le groupe consistant en i) les inhibiteurs de PDE IV et ii) les corticostéroïdes.
19. Utilisation d'une combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient, en particulier dans le traitement de l'asthme ou de la maladie pulmonaire obstructive chronique COPD.
20. Utilisation b) d'un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui il est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane, sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel, pour la préparation d'un médicament pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive en combinaison avec a) un beta 2-agoniste, dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient, en particulier dans le traitement de l'asthme ou de la maladie pulmonaire obstructive chronique COPD.
21. Utilisation selon la revendication 20, caractérisée en ce que le antagoniste de récepteurs muscariniques M3 b) est le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane.
22. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 20 à 21, caractérisée en ce que le beta 2-agoniste a) est choisi dans le groupe comprenant les suivants: arformotérol, bambutérol, bitoltérol, broxatérol, carbutérol, clenbutérol, dopexamine, fénotérol, formotérol, hexoprénaline, ibutérol, isoprénaline, lévosalbutamol, mabutérol, méluadrine, nolomirole, orciprénaline, pirbutérol, procatérol, (R,R)-formotérol, réprotérol, ritodrine, rimotérol, salbutamol, salmétérol, sibénadet, sulfontérol, terbutaline, tulobutérol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149, éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles.
23. Utilisation selon la revendication 22, caractérisée en ce que le beta 2-agoniste est choisi dans le groupe comprenant le formotérol, le salmétérol et QAB-149, éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles.
24. Utilisation selon la revendication 23, caractérisée en ce que le beta 2-agoniste est le fumarate de formotérol.
25. Utilisation selon la revendication 23, caractérisée en ce que le beta 2-agoniste est le xinafoate de salmétérol.
26. Utilisation a) d'un beta 2-agoniste pour la préparation d'un médicament pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive en combinaison avec b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane, sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel, dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient, en particulier dans le traitement de l'asthme ou de la maladie pulmonaire obstructive chronique COPD.
27. Utilisation selon la revendication 26, caractérisée en ce que le antagoniste de récepteurs muscariniques M3 b) est le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-ylacétoxy)-1-(3-phénoxypropyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane.
28. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 26 à 27, caractérisée en ce que le beta 2-agoniste est choisi dans le groupe comprenant les suivants: arformotérol, bambutérol, bitoltérol, broxatérol, carbutérol, clenbutérol, dopexamine, fénotérol, formotérol, hexoprénaline, ibutérol, isoprénaline, lévosalbutamol, mabutérol, méluadrine, nolomirole, orciprénaline, pirbutérol, procatérol, (R,R)-formotérol, réprotérol, ritodrine, rimotérol, salbutamol, salmétérol, sibénadet, sulfontérol, terbutaline, tulobutérol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149, éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles.
29. Utilisation selon la revendication 28, caractérisée en ce que le beta 2-agoniste est choisi dans le groupe comprenant le formotérol, le salmétérol et QAB-149, éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles.
30. Utilisation selon la revendication 29, caractérisée en ce que le beta 2-agoniste est le fumarate de formotérol.
31. Utilisation selon la revendication 29, caractérisée en ce que le beta 2-agoniste est le xinafoate de salmétérol.
32. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 31, caractérisée en ce que ladite maladie respiratoire est combinée avec une affection cardiaque préexistante ou une affection qui serait aggravé par la tachycardie, en particulier une arythmie cardiaque préexistante, une hypo- ou hypertension, un angor ou les symptômes analogues à l'angor, une histoire d'infarctus du myocarde, une maladie coronarienne ou des patient âgés.
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