NL1029151C2 - Combinaties die antimuscarineagentia en beta-adrenerge agonisten omvatten. - Google Patents

Description

COMBINATIES DIE ANTIMUSCARINEAGENTIA EN BETA-ADRENERGE AGONISTEN OMVATTEN

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe combinaties van bepaalde antimuscarineagentia met β-adre-nerge agonisten en het gebruik ervan bij de behandeling van respiratoire aandoeningen.

5

ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

β-adrenerge agonisten, in het bijzonder β2-3άεηθ^β agonisten en antimuscarineagentia, in het bijzonder anta-10 gonisten van M3 muscarine receptoren, zijn twee klassen van bronchodilaterende geneesmiddelen die bruikbaar zijn bij de behandeling van respiratoire aandoeningen, zoals astma of Chronische Obstructieve Respiratoire Ziekten (COPD).

15 Het is bekend dat beide klassen van geneesmiddelen in combinatie kunnen worden gebruikt. De Internationale Octrooiaanvragen WO 0238154 en WO 03000241 beschrijven enkele voorbeelden van dergelijke combinaties.

Combinaties van geneesmiddelen waarbij de actieve 20 bestanddelen werken via verschillende fysiologische wegen zijn bekend als therapeutisch werkzaam. Het therapeutische voordeel ontstaat vaak omdat de combinatie met lagere concentraties van elk bestanddeel een therapeutisch bruikbaar effect kan bereiken. Dit maakt het mogelijk dat de 25 bijwerkingen van de medicatie geminimaliseerd worden. De combinatie kan dus zodanig geformuleerd worden dat elk actief bestanddeel aanwezig is in een concentratie die subklinisch is in cellen die anders zijn dan de zieke cellen van de doelgroep. De combinatie is niettemin 102915 1 2 therapeutisch effectief in doelgroepcellen die op beide bestanddelen reageren.

Niettegenstaande de bovenstaande discussie zijn combinaties van bekende M3 muscarinereceptoren en β-adrenerge 5 agonisten die in combinatie gebruikt worden om respiratoire aandoeningen te behandelen, bekend om hun ongewenst effect op het hart.

Cardiacale cellen blijken gevoelig te zijn voor zowel M3 antagonisten als voor β-adrenerge agonisten op dezelfde 10 manier als cellen in het respiratoire stelsel. De cardiacale bijwerkingen blijken prominenter te zijn en vaak vóórkomend wanneer beide klassen van geneesmiddelen in combinatie worden gebruikt. Het gebruik van combinaties van bekende antimuscarine agentia en β-adrenerge agonisten 15 omvat ongewenste cardiacale bijwerkingen bv. tachycardie, palpitaties, angina-achtige klachten en arytmieën, die dus de therapeutische waarde van de combinatie beperken, speciaal bij patiënten met een onderliggende hartconditie.

20 BESCHRIJVING VAN DE UIVINDING

Verbazingwekkenderwijs is nu gevonden dat een combinatie van bepaalde specifieke antagonisten van M3 muscarine receptoren (verder aangeduid met M3 antagonisten ! 25 volgens de uitvinding) met β2-3άηεη6^ε agonisten (verder j aangeduid als β2-agonisten) significant minder hart bijwerkingen, zoals tachycardie, produceren dan de bekende voorgestelde combinaties en toch een sterke activiteit behouden in het respiratoire stelsel.

30 De onderhavige uitvinding verschaft dienovereen komstig een combinatie die omvat (a) een β2-agonist en (b) een antagonist van M3 muscarine receptoren die 3(R)- (2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2,2,2]octaan is, in de vorm van een zout met 35 een anion X dat een farmaceutisch aanvaardbaar anion van een mono- of polyvalent zuur is.

3

Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare anionen van mono- of polyvalente zuren zijn de van anorganische zuren afgeleide anionen, zoals zoutzuur, broomwater-stofzuur, zwavelzuur, fosforzuur of organische zuren, 5 zoals methaansulfonzuur, azijnzuur, fumaarzuur, barnsteen-zuur, melkzuur, citroenzuur of maleinezuur. Bovendien kunnen mengsels van bovenstaande zuren worden gebruikt.

De antagonist van M3 muscarine receptoren is kenmerkend 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1-(3-10 fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2,2,2]octaanbromide.

De combinatie bevat kenmerkend de actieve bestanddelen (a) en (b) die een deel vormen van een enkelvoudige farmaceutische samenstelling.

Voor het vermijden van twijfel wordt met de boven 15 weergegeven formule en de term 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo- [2,2,2]octaan bedoeld de zouten te omvatten in gedissocieerde, gedeeltelijk gedissocieerde of ongedissocieerde vorm, bijvoorbeeld in waterige oplossing. De verschillende 2 0 zouten van de verbinding kunnen bestaan in de vorm van solvaten, dwz. in de vorm van hydraten en al deze vormen vallen ook binnen de strekking van de onderhavige uitvinding. Bovendien kunnen de verschillende zouten en solvaten van de verbinding in amorfe vorm of in 25 verschillende polymorfe vormen binnen de strekking van de onderhavige uitvinding bestaan.

Ook wordt een product verschaft dat omvat (a) een β2-agonist en (b) een M3-antagonist volgens de uitvinding als een gecombineerde bereiding voor simultaan, separaat of 30 achtereenvolgend gebruik bij de behandeling van en humane of dierlijke patiënt. Het product is kenmerkend voor simultaan, separaat of achtereenvolgend gebruik bij de behandeling van een respiratoire ziekte die reageert op M3 antagonisme bij een humane of dierlijke patiënt.

35 De onderhavige uitvinding verschaft verder het gebruik van (a) een β2-agonist en (b) een M3-antagonist 4 volgens de uitvinding voor de bereiding van een geneesmiddel voor simultaan, gelijktijdig, separaat of achtereenvolgend gebruik bij de behandeling van een genoemde respiratoire ziekte bij een humane of dierlijke patiënt.

5 Ook wordt verschaft het gebruik van (b) een M3- antagonist volgens de uitvinding voor de bereiding van een geneesmiddel voor simultaan, gelijktijdig, separaat of achtereenvolgend gebruik in combinatie met (a) een β2-agonist voor de behandeling van een genoemde respiratoire 10 ziekte bij een humane of dierlijke patiënt.

Ook wordt verschaft het gebruik van (a) een P2-agonist voor de bereiding van een geneesmiddel voor gebruik bij de behandeling van een genoemde respiratoire ziekte bij een humane of dierlijke patiënt door simultane, gelijktijdige, 15 separate of achtereenvolgende co-toediening met (b) een M3-antagonist volgens de uitvinding.

Vermelde respiratoire ziekte is kenmerkend astma, acute of chronische bronchitis, emfyseem, chronische obstructieve pulmonaire ziekte (COPD), bronchiale hyper-20 reactiviteit of rhinitis, in het bijzonder astma of chronische obstructieve pulmonaire ziekte (COPD).

De vermelde humane of dierlijke patiënt lijdt kenmerkend aan een reeds bestaande hartconditie of een conditie die verergerd zou kunnen worden door tachycardie, bv.

25 patiënten met een reeds bestaande cardiacale aritmie, hypo- of hypertensie, angina of angina-achtige klachten, historie van myocardiale infarct, coronaire vaatziekte of oudere patiënten. Bij voorkeur is genoemde patiënt humaan.

Ook wordt een farmaceutische samenstelling verschaft 30 die omvat (a) een p2-agonist en (b) een M3-antagonist volgens de uitvinding in samenhang met (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunner.

De uitvinding verschaft ook een kit van onderdelen, omvattende (b) een M3-antagonist volgens de uitvinding 35 samen met instructies voor simultaan, gelijktijdig, separaat of achtereenvolgend gebruik in combinatie met (a) een 5 ' P2-agonist voor de behandeling van een humane of dierlijke patiënt die lijdt aan of gevoelig is voor een genoemde respiratoire ziekte.

Verder wordt verschaft een verpakking, omvattende (b) 5 een M3-antagonist volgens de uitvinding en (a) een β2- agonist voor het simultane, gelijktijdige, separate of achtereenvolgende gebruik bij de behandeling van een genoemde respiratoire ziekte.

Verder wordt verschaft een als hierboven beschreven 10 combinatie, product, kit van onderdelen of verpakking, waarbij dergelijke combinatie, product, kit van onderdelen of verpakking verder bevat (c) een andere actieve verbinding die gekozen is uit: (a) PDE IV inhibitoren, (b) corticosteroiden, (c) leukotrieen D4 antagonisten, (d) 15 inhibitoren van egfr-kinase, (e) p38 kinase inhibitoren en (f) NK1 receptor agonisten voor simultaan, separaat of achtereenvolgend gebruik. De additionele actieve verbinding (c) wordt kenmerkend gekozen uit de groep die bestaat uit (a) PDE IV inhibitoren en (b) corticosteroiden.

20 Het is een uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding dat de combinatie, het product, de kit van onderdelen of de verpakking omvat (b) een M3-antagonist volgens de uitvinding en (a) een P2-agonist als de enige actieve verbindingen.

25 Ook een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het gebruik van (b) een M3-antagonist volgens de uitvinding en (a) een P2-agonist zonder enig andere verbinding voor de bereiding van een geneesmiddel voor simultaan, gelijktijdig, separaat of achtereenvolgend 30 gebruik bij de behandeling van een respiratoire ziekte die reageert op M3 antagonisme bij een humane of dierlijke patiënt.

De voorkeurs β2-agonisten die in de combinaties volgens de uitvinding gebruikt worden zijn: arformoterol, 35 bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbu-terol, dopexamine, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, 6 ibuterol, isoetharine, isoprenaline, levosalbutamol, mabu-terol, meluadrine, metaprotenerol, nolomirole, orcipre-naline, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrine, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, 5 sotenerot, sulfonterol, terbutaline, tiaramide, tulobute-rol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK- 159802, HOKU-81, (-)-2- [7 (S)- [2(R)-hydroxy-2-(4-hydroxyfe- nyl)ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl-oxy]-N,N-dime-thylacetamide hydrochloride monohydraat, carmoterol, QAB-10 149 en 5-[2-(5,6-diethylindaan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]- 8-hydroxy-lH-chinoline-2-on, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-fe-nylethoxy)propyl]sulfonyl}ethyl]amino}-ethyl]-2-(3H)-benzothiazolon, 1-(2-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-[4-(1-benzi-midazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4-methoxy-15 benzylamino)-4-hydroxyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2- methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazine-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-2-me-thyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4- benzoxazine-8-yl]-2-[3-(4-methoxyfenyl-2-methyl-2-propyl-20 amino]ethanol, 1-t2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazine-8- yl]-2-[3-(4-n-butyloxy-fenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazine-8-yl]-2- {4 -[3 -(4-methoxyfenyl)-1,2,4-triazool-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropyl-25 aminobutyl)-2H-1,4-benzoxazine-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-chloor-5-trifluor-methylfenyl)-2-tert-butylamino)ethanol en 1-(4-ethoxy-carbonylamino-3-cyaan-5-fluorfenyl)-2- (tert-butylamino)-ethanol, eventueel in de vorm van de racematen ervan, de enantiomeren ervan, de diastereomeren 30 ervan en mengsels daarvan en eventueel de farmacologisch verdraagzame zure additiezouten ervan.

De voorkeurs p2-agonisten die te gebruiken zijn bij de combinaties volgens de uitvinding zijn: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clen-35 buterol, dopexamine, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, melu- 7 adrine, nolomirole, orciprenaline, pirbuterol, procaterol, (R,R)-formoterol, reproterol, ritodrine, rimoterol, salbu-tamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutaline, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 en 5 QAB-149, eventueel in de vorm van de racematen ervan, de enantiomeren ervan, de diastereomeren ervan en mengsels daarvan en eventueel de farmacologisch verdraagzame zure additiezouten ervan.

Aangezien de M3 antagonisten volgens de uitvinding 10 een lange werkingsduur hebben heeft het de voorkeur dat deze worden gecombineerd met lang werkende β2-agonisten (ook bekend als LABAs). De gecombineerde geneesmiddelen zouden dus één keer per dag kunnen worden toegediend.

LABAs met bijzondere voorkeur zijn formoterol, 15 salmeterol en GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 en QAB-149, eventueel in de vorm van de racematen ervan, de enantiomeren ervan, de diastereomeren ervan en mengsels daarvan en eventueel de farmacologisch verdraagzame zure additiezouten ervan. Grotere voorkeur hebben salmeterol, 20 formoterol en QAB-149. Nog grotere voorkeur hebben salmeterol en formoterol, in het bijzonder salmeterol-xinafoaat en formoterol-fumaraat.

Het volgende kan beschouwd worden als het voorstellen van voorbeelden van een geschikt zuur voor de vorming van 25 additiezouten van de P2-agonisten: zoutzuur, broom- waterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, methaansulfonzuur, azijnzuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, melkzuur, citroenzuur, maleïnezuur en trifluorazijnzuur. Bovendienkunnen mengsels van de bovengenoemde zuren worden gebruikt.

30 Een voorkeurs uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding is een combinatie van een M3-antagonist volgens de uitvinding met een LABA gekozen uit formoterol, salmeterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 en QAB-149.

35 Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding met bijzondere voorkeur is een combinatie van een M3- δ antagonist volgens de uitvinding met een LABA gekozen uit formoterol, salmeterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 en QAB-149.

Een andere uitvoeringsvorm volgens de onderhavige 5 uitvinding van een M3 antagonist die 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo- [2,2,2]octaan-bromide is, met een LABA gekozen uit formoterol, salmeterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA- 2005 en QAB-149.

10 Volgens één uitvoeringsvorm volgens de uitvinding is de p2-agonist formoterol, in het bijzonder formoterol-fumaraat.

Volgens een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding is de p2-agonist salmeterol, in het bijzonder 15 salmeterol-xinafoaat.

De combinaties volgens de uitvinding kunnen eventueel één of meer additionele actieve bestanddelen omvatten die bekend zijn als bruikbaar bij de behandeling van respiratoire aandoeningen, zoals PDE4 inhibitoren, corti-20 costeroïden of glucocorticoiden, leukotrieen D4 inhibitoren, inhibitoren van egfr-kinase, p38 kinase inhibitoren en/of NK1-receptor antagonisten.

Voorbeelden van geschikte PDE4 inhibitoren die gecombineerd kunnen worden met M3 antagonisten en P2-agonisten 25 zijn denbufylline, rolipram, cipamfylline, arofylline, filaminast, piclamilast, mesopram, drotaverine hydro-chloride, lirimilast roflumilast, cilomilast, 6-[2-(3,4-diethyoxyfenyl)thiazol-4-yl]pyridine-2-carbonzuur, (R) - (+)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl]-30 pyridine, N-(3,5-dichloor-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorben-zyl)-5-hydroxy-lH-indool-3-yl]-2-oxoacetamide, 9- (2-fluor- benzyl)-N6-methyl-2-(trifluormethyl)adenine, N-(3,5-di-chloor-4-pyridinyl)-8-methoxychinoline-5-carboxamide, N-[9-methyl-4-oxo-l-fenyl-3,4,6,7-tetrahydro-pyrrool[3,2,1-35 jk][1,4]benzodiazepine-3(R)-yl]pyridine-4-carboxamide, 3-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxybenzyl]-6-(ethylamino)-8- 9 isopropyl-3H-purine hydrochloride, 4-[6,7-diethyoxy-2,3- bis(hydroxymethyl)naftaleen-l-yl]-1-(2-methoxyethylpyri-dine-2(1H)-on, 2-carbomethoxy-4-cyaan-4-(3-cyclopropylme-t hoxy-4 -di f1uormethoxyfeny1)cyc1ohexaan-1-on, ci s [ 4 -cyaan-5 4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-fenyl)cyclo- hexaan-l-ol, ONO-6126 (Eur.Respi. J. 2003, 22(Suppl.45):Abst.2557) en de verbindingen waarop aanspraak gemaakt wordt in de PCT octrooiaanvragen WO 03/097613 en PCT/EP03/14722 en in de Spaanse octrooi-10 aanvrage P20032613.

Voorbeelden van geschikte corticosteroïden en glucocorticoiden die gecombineerd kunnen worden met M3 antagonisten en P2-agonisten zijn prednisolon, methyl-prednisolon, dexamethason, naflocort, deflazacort, halo-15 predon acetaat, budesonide, beclomethasone dipropionaat, hydrocortison, triamcinolone acetonide, fluocinolone acetonide, fluocinonide, clocortolone pivalaat, methyl-prednisolon aceponaat, dexamethason palmitoaat, tipredane, hydrocortison aceponaat, prednicarbaat, alclometasone 20 dipropionaat, halometasone, methylprednisolon suleptanaat, mometasone fuoraat, rimexolone, prednisolon farnesylaat, ciclesonide, deprodone propionaat, fluticasone propionaat, halobetasol propionaat, loteprednol etabonaat, betame-thasone butyraat propionaat, flunisolide, prednison, 25 dexamethasone natriumfosfaat, triamcinolone, betamethasone 17-valeraat, betamethasone, betametasone dipropionaat, hydrocortison acetaat, hydrocortison natriumsuccinaat, prednisolon natriumfosfaat en hydrocortison probutaat.

Voorbeelden van geschikte LTD4 antagonisten die 30 gecombineerd kunnen worden met M3 antagonisten en β2-agonisten zijn tomelukast, ibudilast, pobilukast, pran-lukast hydraat, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast natrium, montelukast natrium, 4-[4- [3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)pro-35 pylsulfonyl]fenyl-4-oxobutaanzuur, [ [5-[ [3-(4-acetyl-3- hydroxy-2-propylfenoxy)propyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2- 10 yl]thio]azijnzuur, 9-[ (4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylfe- noxy)methyl]-3-(lH-tetrazool-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midine-4-on, 5- [3- [2-(7-chloorchinoline-2-yl)vinyl]fenyl]- 8-(N,N-dimethylcarbamoyl-4,6-dithiaoctaan-zuur natrium-5 zout, 3-[1-[3-[2-(7-chloorchinoline-2-yl)vinyl]fenyl]-ΙΟ- (dimethylamino)-3-oxopropylsulfanyl]methylsulfanyl]pro-pionzuur natriumzout, 6-(2-cyclohexylethyl)-[1,3,4]thia-diazool[3,2-a]-1,2,3-triazool[4,5-d]pyrimidine-9(1H)-on, 4- [6-acetyl-3- [3- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenylthio)-10 propoxyl-2-propylfenoxy]butaanzuur, (R)-3-methoxy-4-ti me thyl -5- [N-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutyl)carbamoyl]-indool-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamide, (R)-3-[2-methoxy-4-[N-(2-methylfenylsulfonyl)carbamoyl]-benzyl] -1-methyl-N-(4,4,4-trifluor-2-methylbutyl)indool-5-15 carboxamide, ( + )-4 (S)- (4-carboxyfenylthio)-7-[4-(4-fenoxy-butoxy)fenyl]-5(Z)-hepteenzuur en de verbindingen waarop aanspraak wordt gemaakt in de PCT octrooiaanvrage PCT/EP03/12581.

Voorbeelden van geschikte inhibitoren van egfr-kinase 20 die gecombineerd kunnen worden met M3 antagonisten en β2-agonisten zijn palifermine, cetuximab, gefitinib, repi-fermin, erlotinib hydrochloride, canertinib dihydro-chloride, lapatinib en N-[4-(3-chloor-4-fluorfenylamino)- 3-cyaan-7-ethoxychinoline-6-yl]-4-(dimethylamino)-2(E)-25 buteenamide.

Voorbeelden van geschikte p38 kinase inhibitoren die gecombineerd kunnen worden met M3 antagonisten en β2-agonisten zijn chloormethiazol edisylaat, doramapimod, 5-(2,6-dichloorfenyl)-2-(2,4-difluorfenylsulfanyl)-6H-pyri-30 mido[3,4-b]pyridazine-6-on, 4-acetamide-N-(tert-butyl)-benzamide, SCIO-469 (beschreven in Clin. Pharmacol. Ther. 2004, 75(2): Abst PII-7 en VX-702, beschreven in

Circulation 2003, 108 (17, Suppl. 4): Abst 882).

Voorbeelden van geschikte NK1-receptor antagonisten 35 die gecombineerd kunnen worden met M3 antagonisten en β2-agonisten zijn nolpitantium besilaat, dapitant, lane- 11 pitant, vofopitant hydrochloride, aprepitant, ezlopitant, N-[3-(2-pentylfenyl)propionyl]-threonyl-N-methyl-2,3-dehy-drotyrosyl-leucyl-D-fenylalanyl-allo-threonyl-asparaginyl-serine C-l,7-0-3,1 lacton, 1-methylindool-3-ylcarbonyl-5 [4(R)-hydroxy]-L-prolyl-[3-(2-naftyl)]-L-alanine N-benzyl- N-methylamide, (+)-(2R,3S)-3-[2-methoxy-5-(trifluor-me- thoxy)benzylamine]-2-fenylpiperidine, (2R,4S)-N[l- [3,5- bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(4-chloorbenzyl)piperidine- 4-yl]chinoline-4-carboxamide, 3-[2(R)-[1(R)-3,5-bis(tri- 10 fluor-methyl)fenyl]ethoxy-3(S)-(4-fluorfenyl)morfoline-4- ylmethyl]-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazool-l-fosfinzuur bis (N-methyl-D-glucamine)zout, [3-[2(R)-[1(R) [3,5-bis(tri- fluormethyl)fenyl]ethoxy]-3(S)-(4-fluorfenyl)-4-morfoli-nylmethyl] -2,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazool-l-yl]-15 fosfonzuur 1-desoxy-l-(methylamine)-D-glucitol(1:2)-zout, 1'-[2-[2(R) -3,4-dichloorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)morfoline-2-yl]ethylspiro-[benzo[c]-thiofeen-1(3H)-4'-piperidine]-2(S)-oxide hydrochloride en de verbinding CS-003 die beschreven is in Eur. Respir. J. 2 003, 20 22 (Suppl.45) : Abst P2664.

De actieve verbindingen van de combinatie, dwz. de M3 antagonist volgens de uitvinding, de P2-agonist en elke andere eventueel actieve verbindingen kunnen worden toegediend samen met dezelfde farmaceutische samenstelling 25 of in verschillende samenstellingen die bedoeld zijn voor simultane, samengaande of achtereenvolgende toediening door dezelfde of een verschillende route.

Bij een voorkeursuitvoeringsvorm volgens de uitvinding worden de actieve verbindingen in de combinatie 30 toegediend door inhalatie met behulp van een gebruikelijk toedieningstoestel, waarbij deze in dezelfde of verschillende farmaceutische samenstellingen kunnen worden geformuleerd.

Bij de uitvoeringsvorm met de grootste voorkeur zijn 35 de M3 antagonist en de p2-agonist beide aanwezig in 12 dezelfde farmaceutische samenstelling en worden toegediend met behulp van een gebruikelijk toedieningstoestel.

Bij één aspect verschaft de uitvinding een als hier gedefinieerde combinatie, gekenmerkt doordat de actieve 5 bestanddelen (a) en (b) deel uitmaken van een enkelvoudige farmaceutische samenstelling.

Een genoemde farmaceutische samenstelling kan worden bereid door mengen en verwerken van een M3-antagonist volgens de uitvinding, een p2-agonist en eventueel andere 10 additieven en/of dragers met werkwijzen die op zich bekend zijn.

De actieve verbindingen in de combinatie, dwz. de M3 antagonist volgens de uitvinding, de P2-agonist en eventueel alle andere actieve verbindingen kunnen worden 15 toegediend door elke geschikte route, afhankelijk van de aard van de te behandelen aandoening, bv. oraal (als siropen, tabletten, capsules, pastilles, bereidingen met gecontroleerde afgifte, snel oplossende bereidingen, hoestpastilles, enz.), plaatselijk (als crèmes, zalven, 20 lotions, neusverstuivers of aerosols, enz.), door injectie (subcutaan, intraderm, intramusculair, intraveneus, enz.) of door inhalatie (als een droog poeder, een oplossing, een dispersie, enz.).

De farmaceutische formuleringen kunnen gemakkelijk 2 5 worden aangeboden in de vorm van eenheidsdoseringen en kunnen worden bereid door elke bij deskundigen in de farmacie bekende werkwijze. Alle werkwijzen omvatten de stap van het brengen van de actieve bestanddelen in samenhang met de drager. In het algemeen worden de 30 formuleringen bereid door het uniform en innig in samenhang brengen van het actieve bestanddeel met vloeibare dragers of fijn verdeelde vast dragers of beide en daarna, indien nodig, het vormgeven van het product in de gewenste formulering.

35 Voor orale toediening geschikte formuleringen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden aangeboden als 13 discrete eenheden, zoals capsules, sachets of tabletten, die elk een tevoren bepaalde hoeveelheid van het actieve bestanddeel bevatten, als poeder of granules, als een oplossing of suspensie in een waterige vloeistof of een 5 niet-waterige vloeistof of als een vloeibare olie-in-water emulsie of een vloeibare water-in-olie emulsie. Het actieve bestanddeel kan ook aangeboden worden als een pil, electuarium of pasta.

Een siroopformulering zal in het algemeen bestaan uit 10 een suspensie of oplossing van de verbinding of het zout in een vloeibare drager, bijvoorbeeld ethanol, natuurlijke, synthetische of semi-synthetische oliën, zoals pindaolie en olijfolie, glycerine of water met smaakstof, zoetmiddel en/of kleurmiddel.

15 Wanneer de samenstelling in de vorm van een tablet is kan elke farmaceutische drager die routinematig gebruikt wordt voor het bereiden van vaste formuleringen gebruikt worden. Voorbeelden van dergelijke dragers omvatten cellulosen, stearaten, zoals magnesiumstearaat of 20 stearinezuur, talk, gelatine, arabische gom, zetmeel, lactose en sucrose.

Een tablet kan worden gemaakt door compressie of vormpersen, eventueel met één of meer bijkomende bestanddelen. Gecomprimeerde tabletten kunnen worden bereid door 25 het in een geschikte machine comprimeren van het actieve bestanddeel in een vrij stromende vorm, zoals een poeder of granules, eventueel gemengd met binders, smeermiddelen, inerte verdunners, smerende, oppervlakte actieve of dispergerende agentia. Vormgeperste tabletten kunnen 30 worden gemaakt door het in een geschikte machine vormpersen van een mengsel van het gepoederde mengsel dat de actieve verbindingen omvat die bevochtigd zijn met een inerte vloeibare verdunner en eventueel gedroogd en gezeefd zijn. De tabletten kunnen eventueel zijn bekleed 35 of gegroefd en kunnen worden geformuleerd om gemodi- 14 ficeerde (dwz. langzame of beheerste) afgifte van het actieve bestanddeel erin te verschaffen.

Wanneer de samenstelling in de vorm is van een capsule, is elke routinematige incapsulering geschikt, 5 bijvoorbeeld het gebruik van de bovengenoemde dragers in een harde gelatine capsule. Wanneer de samenstelling in de vorm is van een zachte gelatine capsule kan elke farmaceutische drager die routinematig gebruikt wordt voor het bereiden van dispersies of suspensies worden over-10 wogen, bijvoorbeeld waterige gommen, cellulosen, silikaten of oliën, en in een zachte gelatine capsule worden opgenomen.

Samenstellingen uit droog poeder voor plaatselijke toediening aan de longen door inhalatie kan bijvoorbeeld 15 aangeboden worden in verschillende primaire verpakkings-systemen (zoals capsules en sachets van bijvoorbeeld gelatine of blisterverpakking van bijvoorbeeld gelamineerd aluminiumfolie), voor gebruik in een inhalatietoestel of inblaasapparaat.

2 0 Verpakking van de formulering kan geschikt zijn voor afgifte in eenheidsdosis of multi-dosis. In het geval van afgifte in multi-dosis kan de formulering tevoren afgemeten of bij gebruik afgemeten zijn. Droge poeder inhalatoren worden aldus geclassificeerd in drie groepen: 25 toestellen voor (a) enkelvoudige dosis, (b) meervoudige eenheidsdosis en (c) multi-dosis.

Formuleringen bevatten in het algemeen een poedermengsel voor inhalatie van de verbindingen volgens de uitvinding en een geschikte poederbasis (drager-30 substantie), zoals lactose of zetmeel. Het gebruik van lactose heeft de voorkeur. Elke capsule of sachet kan in het algemeen tussen 2 μg en 400 ^g van elk therapeutisch actief bestanddeel bevatten. Anderzijds kan (kunnen) het (de) actieve bestandde(e)1(en) worden aangeboden zonder 35 excipiënten.

15

Voor inhalatoren met enkelvoudige dosis van het eerste type worden de enkelvoudige doses door de fabrikant afgewogen in kleine vaatjes, die meestal harde gelatine capsules zijn. Een capsule moet uit een separate doos of 5 vaatje genomen worden en ingebracht worden in een ontvangstgebied van de inhalator. Vervolgens moet de capsule geopend worden met pennen of snijbladen teneinde het mogelijk te maken dat de inademings luchtstroom door de capsule gaat voor opname van het poeder of om het 10 poeder uit de capsule door deze perforaties te laten komen door middel van centrifugale kracht tijdens inhalatie. Na de inhalatie moet de geleegde capsule weer uit de inhalator verwijderd worden. Meestal is demontage van de inhalator nodig voor het inbrengen en verwijderen van de 15 capsule, hetgeen een bewerking is die moeilijk kan zijn en bezwarend voor sommige patiënten. Andere nadelen die gerelateerd zijn aan het gebruik van harde gelatine capsules voor inhalatiepoeders zijn (a) slechte bescherming tegen vochtopname uit de omgevingslucht, (b) 20 problemen met het openen of perforeren nadat de capsules eerder blootgesteld zijn geweest aan extreme relatieve vochtigheid, wat fragmentatie of indeuking veroorzaakt en (c) mogelijke inhalatie van capsulefragmenten. Bovendien is bij een aantal capsuleinhalatoren incomplete uit-25 drijving gerapporteerd (bv. Nielsen et al, 1997).

Sommige capsule inhalatoren hebben een magazijn van waaruit capsules kunnen worden overgebracht naar een ontvangstkamer waarin perforatie en lediging plaats vindt, zoals beschreven in WO 92/03175. Andere capsule 30 inhalatoren hebben draaiénde magazijnen met capsulekamers die in lijn kunnen worden gebracht met de luchtstroming voor dosisafgifte (bv. WO 91/02558 en GB 2242134) . Deze omvatten het type meervoudige dosis inhalatoren, samen met blister inhalatoren die een beperkt aantal eenheidsdoses 35 in aanvoer op een schijf of een strook hebben.

16

Blister inhalatoren verschaffen betere vochtbe-scherming van het geneesmiddel dan capsule inhalatoren. Toegang tot het poeder is verkrijgbaar door het perforeren van de bedekking alsmede het bli sterf olie of door het 5 dekfolie eraf te trekken. Wanneer een blisterstrook wordt gebruikt in plaats van een schijf kan het aantal doses worden verhoogd, maar het is ongemakkelijk voor de patiënt om een lege strook te herplaatsen. Daarom zijn dergelijke toestellen dikwijls weg te werpen met het geïncorporeerde 10 dosissyteem, inclusief de techniek die gebruikt wordt om de strook te transporteren en de blisterzakjes te openen.

Multi-dosis inhalatoren bevatten geen tevoren afgemeten hoeveelheden van de poederformulering. Zij bestaan uit een relatief grote houder en een dosis afmeet-15 principe dat door de patiënt moet worden bediend. De houder draagt meervoudige doses die individueel geïsoleerd zijn van het geheel van het poeder door volumetrische

verplaatsing. Er bestaan verscheidene dosis afmeetprin-cipes, inclusief roteerbare membranen (bv. EP 0069715) of 20 schijven (bv. GB 2041763, EP 0424790, DE 4239402 en EP

0674533), roteerbare cilinders (bv. EP 0166294, GB 2165159 en WO 92/09322) en roteerbare kegels (bv. WO 92/00771), alle met caviteiten die met poeder gevuld moeten worden vanuit de houder. Andere multi-dosis toestellen hebben 25 afmeetschuifjes (bv. US 5.201.308 en WO 97/00703) of afmeetdompelaars met een lokale uitsparing of een uitsparing aan de omtrek om een bepaald volume poeder uit de houder te verplaatsen naar een afleverkamer of een luchtstroom, bv. EP 0505321, WO 92/04068 en WO 92/04928.

30 Reproduceerbare dosisafmeting is één van de grootste aandachtsgebieden voor multi-dosis inhalatortoestellen.

De poederformulering moet goede en stabiele stro-mingseigenschappen vertonen omdat het vullen van de dosis afmeetholten of caviteiten meestal gebeurt onder invloed 35 van de zwaartekracht.

17

Voor enkelvoudige dosis en meervoudige eenheiddosis inhalatoren die herladen worden kan de dosis afmeet -nauwkeurigheid en reproduceerbaarheid gegarandeerd worden door de fabrikant. Multi-dosis inhalatoren kunnen ander-5 zijds een veel hoger aantal doses bevatten, terwijl het aantal handelingen om een dosis voor te bereiden in het algemeen lager is.

Omdat de inademings luchtstroom in multi-dosis toestellen vaak recht over de dosis meetcaviteit gaat en 10 omdat de zware en robuuste dosis meetsystemen van multi-dosis inhalatoren niet in beweging kunnen worden gebracht door deze inademings luchtstroom wordt de poedermassa eenvoudig vanuit de caviteit geladen en tijdens het ontladen wordt weinig de-agglomeratie verkregen.

15 Dientengevolge zijn separate desintegratiemiddelen noodzakelijk. In de praktijk echter maken deze niet altijd deel uit van het inhalatorontwerp. Tengevolge van het hoge aantal doses in multi-dosis toestellen moet poederhechting aan de binnenwanden van de luchtleidingen en de de-20 agglomeratiemiddelen geminimaliseerd worden en/of regelmatig reinigen van deze onderdelen moet mogelijk zijn, zonder de achterblijvende doses in het toestel te beïnvloeden. Sommige multi-dosis inhalatoren hebben wegwerpbare geneesmiddelhouders die herplaatst kunnen 25 worden nadat het voorgeschreven aantal doses is ingenomen (bv. WO 97/000703) Voor dergelijke semi-permanente multi-dosis inhalatoren met wegwerpbare geneesmiddelhouders zijn de eisen voor het voorkómen van geneesmiddelaccumulatie zelfs nog strenger.

30 Behalve toepassingen door middel van droge poeder inhalatoren kunnen de samenstellingen volgens de uitvinding toegediend worden in aerosols die werken via voortstuwingsgassen of door middel van zogenaamde verstuivers, via welke oplossingen van farmaceutisch actieve 35 stoffen onder hoge druk kunnen worden gesproeid zodat een mist van inhaleerbare deeltjes resulteert. Het voordeel 18 van deze verstuivers is dat het gebruik van voort-stuwingsgassen volledig overbodig kan worden gemaakt.

Dergelijke verstuivers worden bijvoorbeeld beschreven in PCT octrooiaanvrage W) 91/14468 en Internationale 5 octrooiaanvrage WO 97/12687, waarvan de inhoud als referentie hierbij wordt gevoegd.

Sproeisamenstellingen voor plaatselijke toediening aan de long door inhalatie kunnen bijvoorbeeld worden geformuleerd als waterige oplossingen of suspensies of als 10 aerosolen die toegediend worden vanuit pakjes onder druk, zoals een afgemeten dosis inhalator, met het gebruik van een geschikte vloeibaar gemaakte voortstuwingsstof. Aerosolsamenstellingen die geschikt zijn voor inhalatie kunnen hetzij een suspensie, hetzij een oplossing zijn en 15 bevatten in het algemeen het (de) actieve bestanddeel (en) en een geschikte voortstuwingsstof, zoals een fluorkoolstof of een waterstof bevattende chloorfluor-koolstof of mengsels daarvan, in het bijzonder hydro-fluoralkanen, bv. dichloorfluormethaan, trichloor-fluor-20 methaan, dichloortetrafluorethaan, speciaal 1,1,1,2-tetra-fluorethaan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propaan of een mengsel daarvan. Kooldioxide of ander geschikt gas kan ook gebruikt worden als voortstuwingsstof. De aerosolsamen-stelling kan vrij zijn van vehikels anders dan de 25 voortstuwingsstof of kan eventueel bijkomende formulatie-vehikels bevatten die bij deskundigen bekend zijn, zoals oppervlakte actieve stoffen, bv. oleïnezuur of lecithine en co-oplosmiddelen, bv ethanol. Formuleringen onder druk zullen in het algemeen gevat worden in een busje (bv. een 30 aluminium busje) dat afgesloten is met een ventiel (bv. een afmeetventiel) en gemonteerd in een houder die voorzien is van een mondstuk.

Geneesmiddelen voor toediening door inhalatie hebben bij voorkeur een gereguleerde deeltjesgrootte. De optimale 35 deeltjesgrootte voor inhalatie in het bronchiale systeem is gewoonlijk 1-10 μ, bij voorkeur 2-5 μ. Deeltjes met een 19 afmeting boven 2 0 μ zijn in het algemeen te groot om bij inhalatie de kleine luchtwegen te bereiken. Om deze deeltjesgrootten te bereiken kunnen de als zodanig geproduceerde deeltjes van het actieve bestanddeel in 5 grootte verkleind worden door conventionele middelen, bv. door microniseren of technieken met superkritische vloeistoffen. De gewenste fractie kan afgescheiden worden door luchtclassificatie of zeven. Bij voorkeur zijn de deeltjes kristallijn.

10 Het bereiken van een hoge dosisreproduceerbaarheid met gemicroniseerde poeders is moeilijk vanwege de slechte stroombaarheid en extreme agglomeratieneiging ervan. Om de doelmatigheid van droge poedersamenstellingen te verbeteren moeten de deeltjes groot zijn in de inhalator maar 15 klein wanneer ze ontladen worden in het respiratoire stelsel. Een excipiënt als lactose, mannitol of glucose wordt dus in het algemeen gebruikt. De deeltjesgrootte van de excipiënt zal gewoonlijk veel groter zijn dan het geïnhaleerde geneesmiddel volgens de onderhavige uitvin-20 ding. Wanneer de excipiënt lactose is zal het kenmerkend aanwezig zijn als gemalen lactose, bij voorkeur kristallijn alfa-lactosemonohydraat.

Aerosolsamenstellingen onder druk zullen in het algemeen gevuld worden in busjes die uitgerust zijn met 25 een ventiel, speciaal een afmeetventiel. Busjes kunnen eventueel bekleed zijn met een plasticmateriaal, bv. een fluorkoolstofpolymeer, zoals beschreven in WO 96/32150. Busjes zullen gemonteerd worden in een houder die aangepast is voor orale toediening.

30 Kenmerkende samenstellingen voor nasale toediening omvatten die welke boven genoemd zijn voor inhalatie en omvatten verder samenstellingen niet onder druk in de vorm van een oplossing of suspensie in een inert excipiënt, zoals water, eventueel in combinatie met conventionele 35 excipiënten, zoals buffers, antimicrobiële stoffen, muco-adhesieve agentia, tonus modificerende agentia en 20 viskositeit modificerende agentia die kunnen worden toegediend door een nasale pomp.

Kenmerkende dermale en transdermale formuleringen omvatten een conventioneel waterig of niet-waterig 5 vehikel, bijvoorbeeld een crème, zalf, lotion of pasta of zijn in de vorm van een medicinale pleister, lap of membraan.

De verhoudingen waarin (a) de p2-agonist en (b) de antagonist van M3 muscarine receptoren volgens de 10 uitvinding gebruikt kunnen worden zijn variabel. Actieve stoffen (a) en (b) kunnen mogelijk aanwezig zijn in de vorm van solvaten of hydraten ervan. Afhankelijk van de keuze van de verbindingen (a) en (b) variëren de gewichtsverhoudingen die gebruikt kunnen binnen de 15 strekking van de onderhavige uitvinding op basis van de verschillende moleculaire gewichten van de verscheidene zoutvormen. De farmaceutische combinaties volgens de uitvinding kunnen (a) en (b) in het algemeen bevatten in een gewichtsverhouding (b) : (a) in het gebied van 1:5 tot 20 500:1, bij voorkeur 1:10 tot 400:1.

De hieronder gespecificeerde gewichtsverhoudingen zijn gebaseerd op de verbinding (b), uitgedrukt als 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2,2,2]octaanbromide en de vrije basen van de 25 P2-agonisten salmeterol en formoterol die volgens de uitvinding bijzondere voorkeur hebben.

De farmaceutische combinaties volgens de uitvinding kunnen, in het geval van formoterol, bijvoorbeeld (a) en (b) in een gewichtsverhouding (b) : (a) bevatten in een 30 gebied van 1:10 tot 300:1, bij voorkeur van 1:5 tot 200:1, bij voorkeur 1:3 tot 150:1, met grotere voorkeur 1:2 tot 100 :1 .

De farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding die de combinaties va (a) en (b) bevatten worden 35 normaal zodanig toegediend dat 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo- 21 [2,2,2]octaanbromide en formoterol samen aanwezig zijn in doses van 5 tot 5000 μg, bij voorkeur van 10 tot 2000 μχη, met grotere voorkeur van 15 tot 1000 μg/ beter nog van 20 tot 800 μτη per enkelvoudige dosis.

5 Combinaties waarbij 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2- ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2,2,2] oc-taan-bromide wordt gebruikt als (b) en formoterolfumaraat wordt gebruikt als (a), de samenstellingen volgens de uitvinding, kunnen bijvoorbeeld, zonder de strekking van de 10 uitvinding hiertoe te beperken, bijvoorbeeld 20 tot 1000 μg 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxy-propyl)-1-azoniabicyclo[2,2,2]octaanbromide en 2,5 tot 30 μg formoterolfumaraat bevatten.

De actieve stofcombinaties volgens de uitvinding 15 kunnen bijvoorbeeld bevatten 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2,2,2]oc-taan-bromide en (a) in het geval van salmeterol, in een gewichtsverhouding (b):(a) in het gebied van ongeveer 1:30 tot 400:1, bij voorkeur 1:25 tot 200:1, bij voorkeur 1:20 20 tot 100:1, met grotere voorkeur van 1:15 tot 50:1.

De farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding die de combinaties van (a) en (b) bevatten worden gewoonlijk zodanig toegediend dat 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo-25 [2,2,2]octaanbromide en salmeterol samen aanwezig zijn in doseringen van 5 tot 5000 μgί bij voorkeur van 10 tot 2000 μg, met grotere voorkeur van 15 tot 1000 μgƒ met nog grotere voorkeur van 20 tot 800 μg per enkelvoudige dosis.

Zonder de strekking van de uitvinding hiertoe te 30 beperken kunnen bijvoorbeeld combinaties waarbij 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2,2,2]octaanbromide wordt gebruikt als (b) en salmeterolxinafoaat wordt gebruikt als (a) , de samenstellingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld 20 tot 1000 35 μg 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxy- 22 propyl)-1-azoniabicyclo [2,2,2]octaanbromide en 15 tot 300 μg salmeterolxinafoaat bevatten.

De bovengenoemde voorbeelden van mogelijke doses die toepasbaar zijn voor de combinaties volgens de uitvinding 5 moeten begrepen worden als verwijzing naar doses per enkelvoudige toepassing. Deze voorbeelden moeten echter niet begrepen worden als uitsluiting van de mogelijkheid om de combinaties volgens de uitvinding meervoudige malen toe te dienen. Afhankelijk van de medische noodzaak kunnen 10 patiënten ook meervoudige inhaleerbare toepassingen ontvangen. Als een voorbeeld kunnen patiënten de combinaties volgens de uitvinding bijvoorbeeld twee of drie maal (bv. twee of drie ademstoten met een poederinhalator, een MDI, enz.) ontvangen in de morgen van elke behandelingsdag. 15 Aangezien de bovengenoemde dosisvoorbeelden slechts begrepen moeten worden als dosisvoorbeelden per enkelvoudige toepassing (dwz. per ademstoot) leidt meervoudige toepassing van de combinaties volgens de uitvinding tot meervoudige doses van de bovengenoemde voorbeelden. De 20 toepassing van de samenstellingen volgens de uitvinding kan bijvoorbeeld éénmaal per dag zijn of, afhankelijk van de werkingsduur van het anticholinergische agens tweemaal per dag of éénmaal elke 2 of 3 dagen.

De samenstelling is bij voorkeur in doseringsvorm, 25 bijvoorbeeld een tablet, capsule of afgemeten aerosol dosis, zodat de patiënt een enkelvoudige dosis kan toedienen.

Elke dosering bevat gepast 20 μg tot 1000 μg en bij voorkeur 50 μg tot 300 μg van een M3 antagonist volgens de 30 uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en 1 μg tot 300 μg en bij voorkeur 5 ^g tot 100 μg van een P2-agonist volgens de uitvinding.

De hoeveelheid van elke actieve stof die vereist is om een therapeutisch effect te bereiken zal natuurlijk 35 variëren met de speciale actieve stof, de route van 23 toediening, de onder behandeling zijnde patiënt en de speciale aandoening of ziekte die behandeld wordt.

De actieve bestanddelen kunnen 1 tot 6 maal per dag worden toegediend, voldoende om de gewenste activiteit te 5 vertonen. Bij voorkeur worden de actieve bestanddelen éénmaal of tweemaal per dag toegediend.

Er is overwogen dat alle actieve bestanddelen te gelijkertijd of in tijd zeer dicht bij elkaar zouden worden toegediend. Anderzijds zouden één of twee actieve 10 stoffen des morgens en de andere later op de dag kunnen worden ingenomen. Of, in een ander scenario, zouden één of twee actieve stoffen tweemaal per dag kunnen worden ingenomen en de andere éénmaal per dag, hetzij te gelijkertijd met de éénmaal of tweemaal per dag, hetzij 15 separaat. Bij voorkeur worden ten minste twee en met grotere voorkeur alle actieve stoffen samen te gelijkertijd ingenomen. Bij voorkeur worden ten minste twee en met grotere voorkeur alle actieve stoffen als een mengsel toegediend.

20 De actieve stofsamenstellingen volgens de uitvinding worden bij voorkeur toegediend in de vorm van samenstellingen voor inhalatie, toegediend met behulp van inhalatoren, speciaal inhalatoren voor droog poeder, elke vorm van parenterale of orale toepassing is echter 25 mogelijk. De toepassing van geïnhaleerde samenstellingen brengt hier de voorkeurs toepassingsvorm tot uitdrukking, speciaal bij de therapie van obstructieve longziekten of bij de behandeling van astma.

30 De volgende bereidingsvormen worden aangehaald als voorbeelden van formulering: 35 24

Voorbeeld 1

Bestanddeel Hoeveelheid in μς 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1- (3 -fenoxypropyl) -1 - azoniabicyclo[2,2,2]octaanbromide 100

Formoterol 10

Lactose 2500

Voorbeeld 2 5 __________

Bestanddeel Hoeveelheid in μ<3 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-- -1- (3—f enoxypropy 1-)--1- ....

azoniabicyclo[2,2,2]octaanbromide 100

Salmeterol 25

Lactose 2500

Farmacologische activiteit 10 De bovenstaande samenstellingen zijn specifieke voor beelden van voorkeurs uitvoeringsvormen volgens de uitvinding, waarbij een M3 antagonist volgens de uitvinding wordt gecombineerd met een P2-agonist. Deze nieuwe combinaties stellen significante therapeutische voordelen 15 voor met betrekking tot de reeds bij deskundigen bekende combinaties van M3 antagonisten en een P2-agonist.

In het bijzonder geeft de combinatie van een M3 antagonist volgens de uitvinding met een P2-agonist, zoals salmeterol of formoterol, significant en consistent minder 20 hart bijeffecten, zoals tachycardie, dan een therapeutisch equivalente combinatie van tiotropiumbromide met salmeterol of formoterol.

25

De volgende vergelijkende voorbeelden beschrijven de gunstige eigenschappen van de combinaties die M3 antagonisten volgens de uitvinding met de meeste voorkeur omvatten, dwz. 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-5 1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2,2,2]octaanbromide.

Materiaal en Werkwijzen

Drie 16-19 kg wegende mannelijke Beaglehonden vanuit 10 het "Centre d'Elevage du domaine des Souches"(CEDS, Mezilles, Frankrijk) werden gehuisvest onder standaard condities van temperatuur, vochtigheid en lichtcycli. De dieren werden naar vrijheid gevoed met standaard laboratorium eten en water.

15 Voorafgaand aan het experiment vastten de dieren ongeveer 18 uur met water naar vrijheid. Elke hond werd uit zijn hok genomen, gewogen en naar de kamer gebracht waar het experiment werd uitgevoerd door middel van een borgende opsluitmantel.

20 In de linker hersenader werd een canule aangebracht om de teststoffen toe te dienen en de leidingen van een oppervlakte elektrocardiograaf om de ECG's op te nemen (en de hartfrequentie te berekenen) werden aan het dier bevestigd.

25 Elke hond ontving alle behandelingen (of het vehikel, dwz. 0,9% zoutoplossing) met een uitloopperiode van 6 dagen als minimum. De combinaties of het vehikel werden toegediend met een totaal volume van 0,5 ml/kg, in 3 min perfusie. De effecten op de hartfrequentie werden 30 getaxeerd aan het eind van de toediening en elke 15 minuten tot 5 uur na de toediening door middel van een op een computer gebaseerd dataverwerkingssysteem MP100WSW (Biopac Systems, Ine. Santa Barbara, VS), voorzien van het programma hCQKnowledge III (versie 3.5.3).

35 26

Resultaten

Een voorafgaand experiment werd uitgevoerd om de effecten te bestuderen van 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-5 ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2,2,2]oc- taan-bromide (hierna verbinding 1 genoemd), tiotropium, salmeterol en formoterol op hartfrequentie, teneinde de geschiktste doses vast te stellen (dwz. die welke submaximale toenamen van hartfrequentie produceerden) om 10 in combinatie toegediend te worden (gegevens niet weergegeven) . De gekozen doses waren de volgende:

Verbinding 1: 10 en 100 /xg/kg 15 Tiotropium: 10μg/kg

Salmeterol: 3 Mg/kg

Formoterol: 0,3 Mg/kg 20

De volgende combinaties werden bestudeerd:

Verbinding 1 met 10 μg/kg plus formoterol met 0,3 μg/kg 25

Verbinding 1 met 10 μg/kg plus salmeterol met 3 μg/kg Verbinding 1 met 100 μg/kg plus salmeterol met 3 μg/kg 30 Tiotropium met 10 μg/kg plus formoterol met 0,3 μg/kg Tiotropium met 10 μg/kg plus salmeterol met 3 μg/kg

Voor elke behandeling werden ook de maximum toename 35 van hartfrequentie gemeten en de tijd die verliep voordat dit maximale chronotropie effect afnam tot 50% (tso%) .

27 TABEL 1

Behandeling Maximum Duur van het

Harttrequentie effect - t5M (slagen/min) (min)

Verbinding 1 met 10 Mg/kg + 166 ±11 40 ± 18 (a)

Formoterol met 0,3 Mg/kg

Tiotropium met 10 μg/kg + 206 ± 18 155 ± 26

Formoterol met 0,3 jug/kg

Verbinding 1 met 10 Mg/kg + 157 ±14 25 ± 10 (b)

Salmeterol met 3 μg/kg

Verbinding 1 met 100 Mg/kg + 214 ±25 65 ± 18 (c)

Salmetèrol met 3 μg/kg

Tiotropium met 10 μg/kg + 206 ± 14 130 ± 10

Salmeterol met 3 μg/kg

De statistische analyse met gebruikmaking van de One-5 way ANOVA met Newman-Keuls test achteraf van de in tabel 1 samengevatte gegevens laat zien dat er geen verschillen zijn tussen de maximum effecten op hartfrequentie en dat de duur van het effect van: (a) verschillend is van tiotropium plus formoterol p<0,01; (b) verschillend is van 10 tiotropium plus salmeterol p<0,01; (c) verschillend is van tiotropium plus salmeterol p<0,05.

De in Tabel 1 samengevatte resultaten en Figuren 1 tot 4 geven de volgende effecten weer: 15 De combinatie van verbinding 1 (10 μg/kg) plus formoterol produceerde een geringere toename van hartfre-quentie dan tiotropium plus formoterol, hoewel het verschil niet statistisch significant is (Fig. 1).

28

De door verbinding 1 (10 /xg/kg) plus formoterol opgewekte chronotropie effecten daalden naar waarden kleiner dan 50% van de maximum toename bij 40 ± 18 min, terwijl tiotropium plus formoterol 155 ± 26 min vereiste 5 om dat te doen. Dit verschil was statistisch significant (Fig. 1) .

De combinatie van verbinding 1 (10 /xg/kg) plus salmeterol produceerde ook een geringere toename van hartfrequentie dan tiotropium plus salmeterol. Het ver-10 schil was niet statistisch significant (Fig. 2) .

De door verbinding 1 (10 ^g/kg) plus salmeterol opgewekte chronotropie effecten daalden naar waarden kleiner dan 50% van de maximum toename bij 25 ± 10 min, terwijl tiotropium plus salmeterol 130 ± 10 min vereiste 15 om dit te doen. Dit verschil was statistisch significant (Fig. 2).

De combinatie van verbinding 1 met een hogere dosis (100 /xg/kg) plus salmeterol produceerde een slechts weinig groter maximum tachycardie effect dan dat wat opgewekt 20 werd door de combinatie van tiotropium met een 10 keer lagere dosis plus salmeterol. Dit kleine verschil bereikte geen statistische significantie (Fig. 3).

De duur van het chronotropie effect dat geproduceerd werd door een combinatie van verbinding 1 met deze hoge 25 dosis van 100 /xg/kg plus salmeterol is weer statistisch korter (t50% = 65 ± 18 min) dan die welke geproduceerd werd door de combinatie van tiotropium met een 10 keer kleinere dosis (10 /xg/kg) plus salmeterol (t50% = 130 ± 10 min) (Fig. 3).

30 Deze resultaten demonstreren dat de combinatie van de M3 antagonisten volgens de uitvinding met LABAs minder bijwerkingen op het hart heeft dan de combinatie van commerciële M3 antagonisten, zoals tiotropium, met LABAs.

Dienovereenkomstig bezitten de combinaties volgens de 35 uitvinding therapeutisch gunstige eigenschappen die hen bijzonder geschikt maken voor de behandeling van respiratoire ziekten bij alle soorten patiënten, inclusief die met een onderliggende hartconditie.

29 KORTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN 5

Fig. 1 geeft de effecten op hartfrequentie in verloop van tijd weer van combinaties van 0,3 Mg/kg formoterol met hetzij 10 μg/kg van verbinding 1, hetzij 10 ^g/kg tiotro-pium. De effecten van een vehikel zijn ook weergegeven als 10 referentie.

Fig. 2 geeft de effecten op hartfrequentie in verloop van tijd weer van combinaties van 3 Mg/kg salmeterol met hetzij 10 /xg/kg van verbinding 1, hetzij 10 Mg/kg tiotropium. De effecten van een vehikel zijn ook weerge-15 geven als referentie.

Fig. 3 geeft de effecten op hartfrequentie in verloop van tijd weer van combinaties van 3 μg/kg salmeterol met hetzij 100 μg/k.g van verbinding 1, hetzij 10 M9/kg tiotropium. De effecten van een vehikel zijn ook 20 weergegeven als referentie.

^029151

Claims (20)

1. Combinatie die omvat (a) een P2-agonist en (b) een antagonist van M3 muscarine receptoren die 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2,2,2]octaan is, in de vorm van een zout met 5 een anion X dat een farmaceutisch aanvaardbaar anion van een mono- of polyvalent zuur is.

2. Combinatie volgens conclusie 1, waarbij de antagonist van M3 muscarine receptoren (b) 3(R)-(2-hydroxy- 10 2,2-dithieen-2-ylacetoxy)-1-(3-fenoxypropyl)-1-azoniabicy- clo[2,2,2]octaanbromide is.

3. Combinatie volgens conclusie 1 of 2, waarbij de p2-agonist gekozen is uit de groep die bestaat uit 15 arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbu-terol, clenbuterol, dopexamine, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine, nolomirole, orciprenaline, pirbu-terol, procaterol, (R,R)-formeterol, reproterol, rito- 20 drine, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutaline, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 en QAB-1491, eventueel in de vorm van de racematen, enantiomeren, diastereomeren ervan en mengsels daarvan en eventueel de farmaceutisch 25 compatibele zuur-additiezouten ervan.

4. Combinatie volgens conclusie 3, waarbij de β2-agonist is gekozen uit de groep die formoterol, salmeterol en QAB-149 omvat, eventueel in de vorm van de racematen, 30 enantiomeren, diastereomeren ervan en mengsels daarvan en eventueel de farmaceutisch compatibele zuur-additiezouten ervan. 1029151

5. Combinatie volgens conclusie 4, waarbij de β2-agonist formoterolfumaraat is.

6. Combinatie volgens conclusie 4, waarbij de β2- agonist salmeterolxinafoaat is.

7. Combinatie volgens een van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de actieve bestanddelen 10 (a) en (b) deel uitmaken van een enkelvoudige farma ceutische samenstelling.

8. Combinatie volgens een van de voorgaande conclusies die verder (c) een andere actieve verbinding omvat 15 die gekozen is uit: (a) PDE IV inhibitoren, (b) corticosteroïden, (c) leukotrieen D4 antagonisten, (d) inhibitoren van egfr-kinase, (e) p38 kinase inhibitoren en (f) NK1 receptor agonisten.

9. Combinatie volgens conclusie 8, waarbij de actieve verbinding (c) is gekozen uit de groep die bestaat uit (a) PDE IV inhibitoren en (b) corticosteroïden.

10. Gebruik van (a) een β2-agonist zoals gedefinieerd 25 in een van de conclusies 1 en 3-6 en (b) een antagonist van M3 muscarine receptoren, zoals gedefinieerd in conclusie 1 of 2, voor de bereiding van een geneesmiddel voor simultaan, gelijktijdig, separaat of achtereenvolgend gebruik bij de behandeling van een respiratoire ziekte die 30 reageert op M3 antagonisme bij een patiënt.

11. Gebruik volgens conclusie 10, waarbij de respiratoire ziekte astma of chronische obstructieve pulmonaire ziekte (COPD) is. 35

12. Product omvattende (a) een p2-agonist zoals gedefinieerd in een van de conclusies 1 en 3-6 en (b) een antagonist van M3 muscarine receptoren, zoals gedefinieerd in conclusie 1 of 2, als een gecombineerde bereiding voor 5 simultaan, gelijktijdig, separaat of achtereenvolgend gebruik bij de behandeling van een patiënt die lijdt aan of gevoelig is voor een respiratoire ziekte zoals gedefinieerd in conclusie 10 of 11.

13. Product volgens conclusie 12, dat verder een actieve verbinding (c) zoals gedefinieerd in conclusie 8 of 9 omvat.

14. Kit van onderdelen omvattende (b) een antagonist 15 van M3 muscarine receptoren, zoals gedefinieerd in conclusie 1 of 2, samen met instructies voor simultaan, gelijktijdig, separaat of achtereenvolgend gebruik in combinatie met (a) een P2-agonist zoals gedefinieerd in een van de conclusies 1 en 3-6 voor de behandeling van een 20 patiënt die lijdt aan of gevoelig is voor een respiratoire ziekte zoals gedefinieerd in conclusie 10 of 11.

15. Kit volgens conclusie 14, die verder een actieve j verbinding (c) zoals gedefinieerd in conclusie 8 of 9 2. omvat.

16. Verpakking omvattende (b) een antagonist van M3 muscarine receptoren, zoals gedefinieerd in conclusie 1 of 2 en (a) een p2-agonist zoals gedefinieerd in een van de 30 conclusies 1 en 3-6 voor simultaan, gelijktijdig, separaat of achtereenvolgend gebruik bij de behandeling van èen respiratoire ziekte zoals gedefinieerd in conclusie 10 of 11.

17. Verpakking volgens conclusie 16, die verder een actieve verbinding (c) zoals gedefinieerd in conclusie 8 of 9 omvat.

18. Gebruik van (b) een antagonist van M3 muscarine receptoren, zoals gedefinieerd in conclusie 1 of 2 voor de bereiding van een geneesmiddel voor simultaan, gelijktijdig, separaat of achtereenvolgend gebruik in combinatie met (a) een p2-agonist zoals gedefinieerd in een van de 10 conclusies 1 en 3-6 voor de behandeling van een respiratoire ziekte zoals gedefinieerd in conclusie 10 of 11.

19. Gebruik van (a) een p2-agonist zoals gedefinieerd in een van de conclusies 1 en 3-6 voor de bereiding van 15 een geneesmiddel voor simultaan, gelijktijdig, separaat of achtereenvolgend gebruik in combinatie met (b) een antagonist van M3 muscarine receptoren, zoals gedefinieerd in conclusie 1 of 2 voor de behandeling van een respiratoire ziekte zoals gedefinieerd in conclusie 10 of 11. 20

20. Gebruik volgens een van de conclusies 10, 18 en 19, waarbij de patiënt lijdt aan een reeds bestaande hartconditie die zou verergeren door tachycardie. 1029151