CH697390B1

CH697390B1 - Orale pharmazeutische Formulierung für Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Info

Publication number: CH697390B1
Application number: CH5742006A
Authority: CH
Inventors: Marco Spitz; Markus Reher; Walter Luetolf
Original assignee: Mepha Ag
Priority date: 2006-04-07
Filing date: 2006-04-07
Publication date: 2008-09-15

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von festen oralen Darreichungsformen enthaltend ein 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol und die so hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden beschrieben. Das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol, beispielsweise Esomeprazol in amorpher Form, wird in einer Polyhydroxyverbindung, z.B. in Propylenglykol, Polyethylenglykol und/oder Glycerin, gelöst, die Lösung in Kapsein abgefüllt oder mit pulverförmigen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen vermischt und in eine geeignete feste Darreichungsform überführt wird, wobei eine basische organische Verbindung zugesetzt wird.

Description


  [0001] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen oralen pharmazeutischen Formulierung enthaltend ein 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol, die auf diese Weise erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.

[0002] In der Patentschrift EP 5 129 wurden substituierte 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1 H-Benzimidazole, sogenannte Prazole, z.B. die heute kommerziell erhältlichen Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol, und ihre Eigenschaft als wirksame Protonenpumpe Inhibitoren beschrieben. Esomeprazol ist die Bezeichnung für das S-Enantiomer von Omeprazol, S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]-sulfinyl]-1H-benzimidazol.

   Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole wirken als Hemmer der Sekretion von Magensäure und eignen sich zur Verwendung als Antiulkusmittel und zur Prävention und Behandlung von mit einer Überproduktion von Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen. Es ist bekannt, dass die Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole in Gegenwart von Feuchtigkeit, aber auch von organischen Lösungsmitteln, relativ instabil sind. Besonders instabil sind sie in saurer Umgebung. Eine Möglichkeit, Derivate mit höherer Stabilität zu erhalten, ist die Bildung von alkalischen Salzen, z.B.

   Natrium- oder Magnesiumsalzen, beispielsweise wie für Omeprazol in der Patentschrift EP 124 495 beschrieben.

[0003] Gemäss der Patentschrift WO 94/27 988 fällt Esomeprazol bei der Synthese und der Freisetzung aus seinen alkalischen Salzen üblicherweise als amorphe Verbindung in Form eines Sirups oder zähen Öls an.

   In den Augen der Fachwelt eignet sich eine amorphe Wirkstoffverbindung schlecht für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, weil ein amorpher Wirkstoff im Vergleich zu kristallinen Formen generell eine schlechtere physikalische Stabilität, zum Beispiel Stabilität beim Erwärmen im Rahmen des Herstellungsverfahrens einer für pharmazeutische Anwendungen geeigneten Formulierung, aufweist und dazu eine reproduzierbare Dosierung und gleichmässige Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger erschwert ist, wenn der Wirkstoff in amorpher statt in kristalliner fester Form vorliegt. Für die racemische Verbindung Omeprazol wurde in der Patentschrift EP 124 495 beschrieben, dass sie bei 37 deg. C und relativer Feuchtigkeit von 80% über 6 Monate 6% Zersetzungsprodukte bildet.

   Alkalische Salze von racemischem Omeprazol und dem S-Enantiomeren, beispielsweise Natrium- oder Magnesiumsalze, liegen in kristalliner Form vor und weisen deshalb eine höhere Stabilität auf. Wie in WO 98/028 294 beschrieben, ist es auch möglich, stabilere kristalline Formen von Esomeprazol selbst herzustellen.

[0004] Die Gewinnung einer kristallinen Form von Esomeprazol ist mit zusätzlichem Aufwand verbunden.

   Es wurde deshalb nach Möglichkeiten gesucht, eine stabile pharmazeutisch akzeptable orale Darreichungsform wie Tabletten, Minitabletten, Pellets, Filmtabletten, Kapseln oder Sachets zur Verfügung zu stellen, welche aus amorphem Esomeprazol mit hinreichender Dosiergenauigkeit, unter wirtschaftlichen Bedingungen und optimaler chemischer und physikalischer Stabilität des Wirkstoffs und der Zusatzstoffe hergestellt werden.

[0005] Überraschenderweise wurde gefunden, dass bemerkenswert stabile Formen von Tabletten, Minitabletten, Pellets, Filmtabletten, Kapseln und Granulaten von Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazolen, beispielsweise von Esomeprazol, erhalten werden, wenn man unter basischen Bedingungen ein Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol, beispielsweise Esomeprazol in amorpher Form, in einer Polyhydroxyverbindung löst,

   die Lösung wenn gewünscht auf einen geeigneten pulverförmigen Träger aufzieht und dann in an sich bekannter Weise in geeignete Dosisformen weiterverarbeitet. Alternativ kann auch eine Lösung des Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazols, insbesondere von Esomeprazol in amorpher Form, in einer Polyhydroxyverbindung auf einen mit einer organischen Base vorbehandelten Träger aufgezogen werden. Zur Weiterverarbeitung kann die erhaltene pulverförmige Mischung beispielsweise kompaktiert, zu Minitabletten oder zu Pellets verarbeitet und anschliessend mit einem Polymerüberzug versehen werden, der sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, gewünschtenfalls nach dem Auftragen einer stabilisierenden Zwischenschicht. Die überzogenen Teilchen können danach in Kapseln gefüllt werden.

   Die pulverförmige Mischung oder im einfachsten Fall die Lösung ohne pulverförmigen Träger kann auch direkt in Kapseln abgefüllt werden, die anschliessend so überzogen werden, dass sie sich erst bei einem pH-Wert von 5 oder höher auflösen.

[0006] Die Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung von festen oralen Darreichungsformen enthaltend ein gegebenenfalls substituiertes 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol in einer Polyhydroxyverbindung, beispielsweise in Propylenglykol, Polyethylenglykol und/oder Glycerin, gelöst, die Lösung in Kapseln abgefüllt oder mit pulverförmigen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen vermischt und in eine geeignete feste Darreichungsform überführt wird,

   wobei die Polyhydroxyverbindung und/oder der pulverförmige Trägerstoff eine basische organische Verbindung enthält, beispielsweise eine basische Aminosäure. Im Weiteren betrifft die Erfindung die auf diese Weise hergestellten stabilen oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.

[0007] Die erfindungsgemässen Darreichungsformen enthalten ein gegebenenfalls substituiertes 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol, beispielsweise Esomeprazol in amorpher Form, gegebenenfalls einen pulverförmigen Trägerstoff, eine Polyhydroxyverbindung, beispielsweise Propylenglykol, Polyethylenglykol und/oder Glycerin, und eine basische organische Verbindung, beispielsweise eine basische Aminosäure, und sind mit einem Polymer überzogen, das sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst,

   gewünschtenfalls über einer stabilisierenden Zwischenschicht, oder in eine Kapsel gefüllt, die sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst.

[0008] In einem gegebenenfalls substituierten 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol sind die Substituenten wie in der Patentschrift EP 5 129 beschrieben, ferner Halogen-C1-C4-Alkyl und Halogen-C1-C4-Alkoxy.

   Insbesondere bedeutet gegebenenfalls substituiert, dass der Pyridylring bis zu drei und der Phenylring in Benzimidazol gegebenenfalls einen der Substituenten C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-Alkoxy, Fluoro-C1-C4-Alkyl und Fluoro-C1-C4-Alkoxy enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, Trifluoromethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, Trifluoromethoxy, Difluoromethoxy oder 2,2,2-Trifluoroethoxy.

[0009] Besonders geeignet sind die erfindungsgemässen Darreichungsformen für die 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazole Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol, in racemischer oder insbesondere in enantiomerenreiner Form.

[0010] Als feste orale Darreichungsformen werden Tabletten, Minitabletten, Pellets, Filmtabletten, Kapseln mit fester oder flüssiger Füllung bzw.

   Weichgelatinekapseln und Granulate und verwandte Formen in Betracht gezogen.

[0011] Polyhydroxyverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind bei Raumtemperatur vorzugsweise flüssige organische Verbindungen, die zwei oder drei Hydroxygruppen und gegebenenfalls Etherfunktionen enthalten, beispielsweise Ethylenglykol, Propylenglykol oder Butylenglykol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol bzw.

   Polyethylenglykol enthaltend zwischen 5 und 45 Ethylenoxy-Einheiten und zwei endständige Hydroxygruppen, d.h. mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht bis zu 2000, Glycerin oder teilweise mit Ethylenoxid veretherte Glycerinderivate, oder flüssige Mischungen der genannten Verbindungen, insbesondere Ethylenglykol, Propylenglykol, Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht bis 1000 und/oder Glycerin.

[0012] In Betracht gezogene basische organische Verbindungen sind insbesondere Stickstoff enthaltende basische organische Verbindungen, beispielsweise basische Aminosäuren, wie die natürlichen basischen Aminosäuren Lysin oder Arginin, einfache organische Basen wie Ethylendiamin, Ethanolamin, Propanolamin, an den Stickstoffatomen weiter substituiertes Ethylenamin oder Ethanolamin, z.B. N,N ¾-Dibenzylethylenamin oder Cholin, Aminozucker, z.B.

   Meglumin, Procain (4-Aminobenzoesäure-diethylaminoethylester), Chloroprocain oder Procainamid, ferner Mischungen der genannten Verbindungen. Bevorzugt als basische organische Verbindungen sind die natürlichen basischen Aminosäuren Lysin und Arginin.

[0013] Der pulverförmige Trägerstoff wird so ausgewählt, dass er bei der Zugabe der Lösung des Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazols, beispielsweise von Esomeprazol, in der Polyhydroxyverbindung eine gleichmässige Verteilung des Wirkstoffes erlaubt und sich leicht zu den gewünschten Dosisformen weiterverarbeiten lässt. Vorteilhafterweise hat der Trägerstoff einen geringen Wassergehalt. Beispiele für geeignete Trägersubstanzen sind Cellulose und Cellulosederivate, beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose (Hyprolose), Hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose), Mischungen bzw.

   Compounds aus Cellulosederivaten mit anderen Hilfsstoffen (z.B. Siliciumdioxid, Xanthan, Guargummi, Carboxymethylcellulose-Natrium), natürliche und modifizierte Stärken, beispielsweise Maisstärke oder Kartoffelstärke, Siliciumdioxid und Silikate, beispielsweise Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsilikat, ferner Phosphate wie z.B. Calcium- und Magnesiumphosphate.

[0014] Die Darreichungsformen oder Dosisformen bestehen neben dem Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol und der wie oben dargelegten Polyhydroxyverbindung und der basischen organischen Verbindung gegebenenfalls noch aus folgenden Optimierungsstoffen oder sogenannten Hilfsstoffen, die pharmazeutisch akzeptable orale Dosisformen bilden:

[0015] In Betracht gezogene Hilfsstoffe für Tabletten sind Verdünner (z.B.

   Calciumcarbonat, Calciumsulfat, hydrogeniertes vegetabiles Öl, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Talkum, Calciumhydrogenphosphat, Natriumchlorid), Binder (z.B. Guargummi, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Traganth, Alginat, Carboxymethylcellulose-Calcium oder Natrium, Carrageen, Xanthan), Sprengmittel (z.B. Croscarmellose, Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), kolloidales Siliciumdioxid, Natrium-Stärke-Glykolat, Natriumcarboxymethylstärke), Gleitmittel (z.B. kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, tribasisches Calciumphosphat, Talkum) und Formentrennmittel (z.B.

   Calciumstearat, Zinkstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Fumarsäure, Glycerinmonostearat, Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Talkum, gehärtetes Ricinusöl, hydrogeniertes Castoröl).

[0016] Filmtabletten enthalten gegebenenfalls zusätzlich Filmbildner (z.B. Carboxymethylcellulose-Natrium, Carnauba-Wachs, Celluloseacetatphthalat, Cetylalkohol, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylalkohol (PVA), Polymethacrylat, mikrokristallines Wachs, Schellack, Talkum, Titandioxid), Suspendierhilfsmittel (z.B. hochdisperses Siliciumdioxid, Kaolin, Talkum), Gleitmittel (z.B.

   Calciumstearat, Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat, Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Zinkstearat, hydrogeniertes Castoröl) und Farbpigmente (z.B. Titandioxid, Eisenoxide, Indigotin verlackt, Erythrosin verlackt).

[0017] Als Kapseln kommen beispielsweise Weichgelatine-, Hartgelatine-, HPMC-, Polysaccharid- oder Stärkekapseln als Steckkapseln, geschweisste oder verklebte Kapseln, von verschiedener Grösse, Farbe und Wassergehalt, in Betracht.

[0018] Granulate, beispielsweise abgefüllt in Sachets oder Flaschen und dergleichen, enthalten üblicherweise die oben genannten Verdünner, Binder, Sprengmittel und Gleitmittel.

[0019] In bevorzugten erfindungsgemässen Verfahren wird beispielsweise Esomeprazol in der ein- bis dreifachen Gewichtsmenge Propylenglykol,

   Glycerin oder Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht bis 2000 oder Mischungen davon gelöst. Bevorzugt enthält dieses Lösungsmittel ein basische organische Verbindung, insbesondere eine basische Aminosäure, bevorzugt Arginin oder Lysin. Bevorzugt wird Arginin oder Lysin in Mengen beigesetzt, so dass das Mengenverhältnis (Gewicht) Base zu Esomeprazol zwischen 1 zu 5 und 1 zu 50 liegt, vorzugsweise um 1 zu 20 bis 1 zu 40. Das Verhältnis Lösungsmittel zu pulverförmigem Trägerstoff wird so gewählt, dass nach dem Vermischen eine wiederum pulverförmige Mischung entsteht, die für die Weiterverarbeitung geeignet ist.

   Bevorzugt liegt das Mengenverhältnis (Gewicht) Lösungsmittel zu Trägerstoff zwischen 1 zu 3 und 1 zu 0,8, vorzugsweise zwischen 1 zu 2 und 1 zu 1,5, insbesondere bei 1 zu 1,5, abhängig vom gewählten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und dem festen Trägerstoff oder Trägerstoffgemisch.

[0020] In bevorzugten erfindungsgemässen Verfahren wird beispielsweise Esomeprazol in der 1,5-fachen Gewichtsmenge Propylenglykol, Glycerin oder Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht bis 1000 oder Mischungen davon gelöst.

   Bevorzugt wird Arginin oder Lysin in Mengen beigesetzt, so dass das Mengenverhältnis (Gewicht) Base zu Esomeprazol zwischen 1 zu 25 und 1 zu 30 liegt.

[0021] Ganz besonders bevorzugt sind die in den Beispielen beschriebenen Verfahren.

[0022] Obwohl bekannt ist, dass die Haltbarkeit von Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazolen besonders durch die Gegenwart von Wasser verringert wird, kommen die beschriebenen Verfahren ohne aufwendige Trocknungsverfahren der als Lösungsmittel verwendeten Polyhydroxyverbindungen oder der pulverförmigen Trägerstoffe aus.

   Ebenfalls wird mit den beschriebenen Verfahren sichergestellt, dass die Mischungen nicht erwärmt werden müssen, was sich ebenfalls negativ auf die Stabilität des Wirkstoffes auswirken würde.

[0023] Die wie oben beschrieben hergestellten Pulver enthaltend Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole, Polyhydroxyverbindungen und eine basische organische Verbindung werden dann nach an sich bekannten Verfahren zu festen oralen Darreichungsformen weiterverarbeitet, beispielsweise durch Vermischen mit anderen Komponenten und Hilfsstoffen, Kompaktieren, Tablettieren, Pelletisieren, Granulieren, Trocknen, Sieben, Zumischen einer äusseren Phase, Verpressen, Überziehen eines Pellets oder eines Tablettenkerns mit filmbildenden Hilfsstoffen und dergleichen.

   Insbesondere werden die Pulver kompaktiert, tablettiert oder pelletisiert bzw. extrudiert und mit einem Polymerüberzug versehen, der sich erst bei einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, gewünschtenfalls nach dem Auftragen einer stabilisierenden Zwischenschicht.

[0024] Solche Polymerüberzüge, die sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflösen, sind beispielsweise Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Schellack, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Methacrylsäurepolymere.

[0025] Es ist auch möglich, vor dem Aufbringen des bis zu einem pH-Wert von 5 stabilen Überzuges eine Zwischenschicht aufzubringen, die eine Interaktion des Wirkstoffes und/oder der zugesetzten basischen organischen Verbindungen mit dem Überzug verhindert oder vermindert.

   Geeignete stabilisierende Zwischenschichten sind beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol.

[0026] Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung und zeichnen sich durch gute physikalische und chemische Stabilität aus, sind einfach und wirtschaftlich herstellbar, weisen eine gute Dosiergenauigkeit auf, setzen den Wirkstoff rasch frei und können in wohlschmeckender, gut schluckbarer Form dargeboten werden.

[0027] Die Erfindung betrifft im Weiteren die erfindungsgemässen Zusammensetzungen als Mittel zur Behandlung von Krankheiten, die auf Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole ansprechen,

   beispielsweise als Antiulkusmitte und als Mittel zur Prävention und Behandlung von mit einer Überproduktion von Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen.

[0028] Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, stellen aber keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes dar.

Beispiel 1:

[0029] 
<tb>Esomeprazol<sep>40,00 mg


  <tb>Propylenglykol<sep>60,00 mg


  <tb>Lysin<sep>1,48 mg


  <tb>Total<sep>101,48 mgLysin (14,8 g) wird unter Rühren in Propylenglykol (600 g) gelöst. In dieser Lösung wird anschliessend Esomeprazol (400 g, 10 000 Dosiseinheiten zu 40 mg) ebenfalls unter Rühren gelöst. Die fertige, viskose Lösung wird in Weichgelatinekapseln gefüllt, die anschliessend mit einem Polymer überzogen werden, das erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher aufgelöst wird.

Beispiel 2:

[0030] 
<tb>Esomeprazol<sep>40,00 mg


  <tb>Mikrokristalline Cellulose<sep>100,00 mg


  <tb>Propylenglykol<sep>60,00 mg


  <tb>Lysin<sep>1,33 mg


  <tb>Total<sep>201,33 mgLysin (45,45 g) wird unter Rühren in Propylenglykol (2050 g) gelöst. In dieser Lösung wird anschliessend Esomeprazol (1367 g, 34 175 Dosiseinheiten zu 40 mg) ebenfalls unter Rühren gelöst. Die fertige, viskose Lösung wird unter Rühren auf mikrokristalline Cellulose (3417 g) gegeben, wobei ein trockenes, leicht weiterzuverarbeitendes Granulat entsteht. Das entstandene Granulat wird anschliessend kompaktiert und das Kompaktat zuerst mit einer stabilisierenden Polymerschicht überzogen, danach wird eine weitere Polymerschicht aufgebracht, die sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst. Das fertige, überzogene Kompaktat wird in 34 175 Einheiten aufgeteilt und kann dann mit weiteren, geeigneten Hilfsstoffen in eine Kapsel bzw. in ein Sachet zur direkten oralen Einnahme abgefüllt werden.

Beispiel 3:

[0031] 
<tb>Esomeprazol<sep>40,00 mg


  <tb>Mikrokristalline Cellulose<sep>100,00 mg


  <tb>Propylenglykol<sep>60,00 mg


  <tb>Lysin<sep>1,33 mg


  <tb>Total<sep>201,33 mgLysin (45,45 g) wird unter Rühren in Propylenglykol (2050 g) gelöst. In dieser Lösung wird anschliessend Esomeprazol (1367 g, 34 175 Dosiseinheiten zu 40 mg) ebenfalls unter Rühren gelöst. Die fertige, viskose Lösung wird unter Rühren auf mikrokristalline Cellulose (3417 g) gegeben, wobei ein trockenes, leicht weiterzuverarbeitendes Granulat entsteht. Das entstandene Granulat wird anschliessend extrudiert und danach ausgerundet. Die dabei entstehenden Pellets werden zuerst mit einer stabilisierenden Polymerschicht überzogen, danach wird eine weitere Polymerschicht aufgebracht, die sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst. Die fertigen, überzogenen Pellets werden in 34 175 Einheiten aufgeteilt und in eine Kapsel abgefüllt.

Beispiel 4:

[0032] 
<tb>Esomeprazol<sep>40,00 mg


  <tb>Siliciumdioxid, hochdispers<sep>50,00 mg


  <tb>Mikrokristalline Cellulose<sep>12,50 mg


  <tb>Propylenglykol<sep>50,00 mg


  <tb>Arginin<sep>2,50 mg


  <tb>Total<sep>155,00 mgArginin (100 g) wird unter Rühren in Propylenglykol (2000 g) gelöst. In dieser Lösung wird anschliessend Esomeprazol (1600 g, 40 000 Dosiseinheiten zu 40 mg) ebenfalls unter Rühren gelöst. Die fertige, viskose Lösung wird unter Rühren auf hochdisperses Siliciumdioxid (2000 g) gegeben, wobei wiederum ein trockenes, leicht weiterzuverarbeitendes Granulat entsteht. Das Granulat wird mit 500 g auf 0,5-1% Trocknungsverlust getrocknete mikrokristalline Cellulose vermischt, anschliessend kompaktiert und das Kompaktat zuerst mit einer stabilisierenden Polymerschicht überzogen, danach wird eine weitere Polymerschicht aufgebracht, die sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst. Das fertige, überzogene Kompaktat wird in 40 000 Einheiten aufgeteilt und kann analog Beispiel 2 weiterverarbeitet werden.

Beispiel 5:

[0033] 
<tb>Esomeprazol<sep>40,00 mg


  <tb>Magnesiumaluminiumsilikat<sep>90,00 mg


  <tb>Dicalciumphosphat<sep>25,00 mg


  <tb>Macrogol 400<sep>90,00 mg


  <tb>Arginin<sep>2,50 mg


  <tb>Total<sep>247,50 mgArginin (100 g) wird unter Rühren in Macrogol 400 (3600 g) gelöst. In dieser Lösung wird anschliessend Esomeprazol (1600 g, 40'000 Dosiseinheiten zu 40 mg) ebenfalls unter Rühren gelöst. Die fertige, viskose Lösung wird unter Rühren auf Magnesiumaluminiumsilikat (3600 g) gegeben, wobei wiederum ein trockenes, leicht weiterzuverarbeitendes Granulat entsteht. Das Granulat wird mit 1000 g Dicalciumphosphat vermischt, anschliessend wird die Mischung zu Minitabletten verpresst, die danach zuerst mit einer stabilisierenden Polymerschicht überzogen werden. Dann wird eine weitere Polymerschicht aufgebracht, die sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst. Die fertigen, überzogenen Minitabletten werden in 40 000 Einheiten aufgeteilt und können analog Beispiel 2 weiterverarbeitet werden.

Beispiel 6:

[0034] 
<tb>Esomeprazol<sep>40,00 mg


  <tb>Mikrokristalline Cellulose<sep>90,00 mg


  <tb>Magnesiumaluminiumsilikat<sep>25,00 mg


  <tb>Carrageen<sep>30,00 mg


  <tb>Glycerin<sep>100,00 mg


  <tb>Lysin<sep>10,00 mg


  <tb>Total<sep>295,00 mgLysin (200 g) wird unter Rühren in Glycerin (4000 g) gelöst. In dieser Lösung wird anschliessend Esomeprazol (1600 g, 40 000 Dosiseinheiten zu 40 mg) ebenfalls unter Rühren gelöst. Mikrokristalline Cellulose (3600 g) wird in der Wirbelschicht mit einer Lösung von Lysin (200 g) in Wasser (800 g) besprüht und anschliessend auf einen Trocknungsverlust von 0.5-2% getrocknet. Auf das so hergestellte basische Granulat wird bei einer Temperatur von max. 25 deg. C die basische Lösung von Esomeprazol in Glycerin aufgesprüht. Das Granulat wird anschliessend mit auf einen Trocknungsverlust von unter 2% getrocknetem Magnesiumaluminiumsilikat (1000 g) und Carrageen (1200 g) vermischt und anschliessend kompaktiert. Die Weiterverarbeitung nach der Kompaktierung erfolgt analog Beispiel 2.

Beispiel 7:

[0035] 
<tb>Esomeprazol<sep>40,00 mg


  <tb>Mikrokristalline Cellulose<sep>60,00 mg


  <tb>Glycerin<sep>60,00 mg


  <tb>Macrogol 1000<sep>12,50 mg


  <tb>Lysin<sep>2,50 mg


  <tb>Total<sep>175,00 mgMacrogol 1000 (500 g) wird unter Rühren und Erwärmen in Glycerin (2400 g) gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. In dieser Lösung wird anschliessend Esomeprazol (1600 g, 40 000 Dosiseinheiten zu 40,00 mg) unter Rühren gelöst. Mikrokristalline Cellulose (2400 g) wird in der Wirbelschicht mit einer Lösung von Lysin (100 g) in Wasser (600 g) besprüht und anschliessend auf einen Trocknungsverlust von unter 1% getrocknet. Auf das so hergestellte basische Granulat wird bei einer Temperatur von max. 25 deg. C die Lösung von Esomeprazol in Macrogol/Glycerin aufgesprüht. Das Granulat wird anschliessend kompaktiert und analog Beispiel 2 weiterverarbeitet.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von festen oralen Darreichungsformen enthaltend ein gegebenenfalls substituiertes 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol in einer Polyhydroxyverbindung gelöst, die Lösung in Kapseln abgefüllt oder mit pulverförmigen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen vermischt und in eine geeignete feste Darreichungsform überführt wird, wobei die Polyhydroxyverbindung und/oder der pulverförmige Trägerstoff eine basische organische Verbindung enthält.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol oder Rabeprazol ist.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol Esomeprazol ist.

4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Esomeprazol in amorpher Form eingesetzt wird.

5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyhydroxyverbindung Propylenglykol, Polyethylenglykol oder Glycerin oder Mischungen davon darstellt.

6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die basische organische Verbindung eine Verbindung der Gruppe bestehend aus basischen Aminosäuren, Ethylendiamin, Ethanolamin, Propanolamin, an den Stickstoffatomen weiter substituiertem Ethylenamin oder Ethanolamin, Meglumin, Procain, Chloroprocain oder Procainamid oder Mischungen der genannten Verbindungen darstellt.

7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die basische organische Verbindung eine basische Aminosäure ist.

8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die basische organische Verbindung Lysin oder Arginin ist.

9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die mit einem Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol gefüllte Kapsel oder der mit einem Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol beladene Trägerstoff in kompaktierter, tablettierter, pelletierter oder extrudierter Form mit einem Überzug versehen wird, der sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst.

10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass vor dem Aufbringen des Überzuges, der sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, eine stabilisierende Zwischenschicht aufgebracht wird.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung in fester Form zur oralen Darreichung enthaltend ein gegebenenfalls substituiertes 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol, eine Polyhydroxyverbindung und eine basische organische Verbindung.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol oder Rabeprazol ist.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol Esomeprazol ist.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol Esomeprazol in amorpher Form ist.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyhydroxyverbindung Propylenglykol, Polyethylenglykol oder Glycerin oder Mischungen davon darstellt.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die basische organische Verbindung eine Verbindung der Gruppe bestehend aus basischen Aminosäuren, Ethylendiamin, Ethanolamin, Propanolamin, an den Stickstoffatomen weiter substituiertem Ethylenamin oder Ethanolamin, Meglumin, Procain, Chloroprocain oder Procainamid oder Mischungen der genannten Verbindungen darstellt.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die basische organische Verbindung eine basische Aminosäure ist.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die basische organische Verbindung Lysin oder Arginin ist.

19. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 11 bis 18 enthaltend einen pulverförmigen Trägerstoff.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 11 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einem Polymer überzogen ist, das sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 11 bis 20 in Form einer Kapsel, die mit einem Polymer überzogen ist, welches sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst.

22. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter der Polymerschicht, die sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, eine stabilisierende Zwischenschicht enthält.

23. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 11 bis 22 als Mittel zur Bekämpfung von Ulkus und zur Prävention und Bekämpfung von mit einer Überproduktion von Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen.