CH719319B1

CH719319B1 - Processo per la preparazione di 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione

Info

Publication number: CH719319B1
Application number: CH000387/2023A
Authority: CH
Inventors: Delfrate Claudio; Rigamonti Davide; Lenna Roberto; Genovese Silvia
Original assignee: Ind Chimica Srl
Priority date: 2020-10-19
Filing date: 2021-02-05
Publication date: 2024-08-15
Also published as: WO2022084752A1; US20240018181A1; ES2943573R1; FR3115284A1; CN116490512A; FR3115284B1; CN116490512B; DE112021004932T5; ES2943573A2; ES2943573B2; CN120923569A

Abstract

La presente invenzione si riferisce ad un processo per la preparazione di 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione (VI) avente la formula sotto riportata: Il composto (VI) è utilizzabile come precursore di sintesi di Clascoterone, steroide impiegato per il trattamento dell'acne.

Description

CAMPO DELL'INVENZIONE

[0001] La presente invenzione si riferisce al settore dei processi per la sintesi di principi attivi per uso farmaceutico, e in particolare ad un processo per la preparazione su scala industriale di 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione, composto avente la formula di struttura (VI) sotto riportata: un precursore utile per la sintesi di 21-idrossi-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione, noto anche con il nome di Clascoterone.

[0002] Il Clascoterone è uno steroide a scheletro pregnanico che opportunamente formulato è stato di recente approvato dall'United States Food and Drug Administration (FDA) per trattare l'acne in pazienti pediatrici, dai 12 anni di età, e adulti. La formula di struttura del Clascoterone è riportata di seguito:

STATO DELL'ARTE

[0003] Il Clascoterone è descritto nel brevetto US 3.152.154 del 1964. Come mostrato sopra, questo composto è un 17α monoestere di un 17α,21-diidrossi steroide.

[0004] Secondo gli insegnamenti di US 3.152.154, i 17-monoesteri di 17α,21-diidrossi steroidi sono ottenibili per idrolisi chimica in presenza di catalisi acida dei corrispondenti 17α,21-(1'-alcossi)1'-pregnani (ortoesteri) del tipo

[0005] La descrizione sperimentale riportata in US 3.152.154 non fornisce nessun dettaglio relativo a rese di reazione e qualità dei prodotti ottenuti.

[0006] Gli ortoesteri descritti in US 3.152.154, a loro volta, sono preparabili seguendo la procedura descritta nel brevetto US 3.147.249. Anche questo secondo brevetto non fornisce alcun dettaglio relativo a rese di reazione e qualità dei prodotti ottenuti.

[0007] Nel caso specifico della preparazione di Clascoterone, il composto di partenza per preparare l'ortoestere da idrolizzare sarebbe il 17,21-diidrossi-pregn-4-ene-3,20-dione, composto noto col nome „Cortexolone“, avente la formula di struttura sotto riportata:

[0008] Sul mercato, però, questo composto è reperibile solo in quantità da laboratorio, non nelle quantità necessarie per una produzione industriale.

[0009] Un altro possibile precursore del Clascoterone è il composto 17,21-bis(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione, composto di formula (VII) sotto riportata:

[0010] Il composto (VII) può essere preparato secondo quanto descritto nella domanda di brevetto WO 2009/019138 A2, seguendo le indicazioni riportate nell'articolo „Acylation of 17-hydroxy-20-ketosteroids“, R. B. Turner, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 14, 3489-3492. L'idrolisi acida del composto (VII) richiede però tempi relativamente lunghi, e dà luogo a quantità non trascurabili di sottoprodotti.

[0011] Sempre in WO 2009/019138 A2 viene proposta l'idrolisi enzimatica selettiva tramite lipasi di diesteri simmetrici, cioè in cui il radicale R dei due gruppi estere è uguale, secondo la seguente reazione:

[0012] Scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione un nuovo intermedio utile per la sintesi di Clascoterone, così come di mettere a disposizione un processo utilizzabile a livello industriale per la sintesi di detto intermedio.

SOMMARIO DELL'INVENZIONE

[0013] Questo scopo viene raggiunto con la presente invenzione, che in un suo primo aspetto riguarda un processo per la sintesi di 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione, composto di formula (VI): utilizzabile come precursore di sintesi del Clascoterone, processo che comprende i seguenti passaggi:

[0014] a) reazione di 17α-idrossi-progesterone (I) con pirrolidina a dare il composto (II), 17-idrossi-3-(1-pirrolidinil)pregna-3,5-dien-20-one:

b) reazione del composto (II) prima con acido cloridrico quindi con bromo a dare l'intermedio (III), una miscela (21-cloro/21-bromo)-17α-idrossi-3-(1-pirrolidinio-1-iliden)-pregn-4-en-20-one cloruro:

c) idrolisi basica dell'intermedio (III) ad ottenere l'intermedio (IV), la corrispondente miscela 21-cloro/21-bromo-17α-idrossipregn-4-en-3,20-dione:

d) reazione dell'intermedio (IV) con acido acetico ad ottenere il composto (V), 21-acetossi-17α-idrossipregn-4-en-3,20-dione:

e) reazione del composto (V) con acido perclorico ed anidride propionica ad ottenere il composto (VI), 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione:

[0015] Il processo dell'invenzione può inoltre comprendere un ulteriore passaggio, f), di idrolisi selettiva del composto (VI) a dare Clascoterone:

[0016] Il passaggio f) può essere realizzato per via chimica o per via enzimatica.

[0017] In un suo secondo aspetto, l'invenzione riguarda il composto (VI), 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione.

[0018] In un suo terzo aspetto, l'invenzione riguarda l'ottenimento del Clascoterone per idrolisi enzimatica del composto (VI) operando con un reattore a flusso.

[0019] Infine, in un suo quarto aspetto, l'invenzione è relativa al Clascoterone solvato con dimetilsolfossido.

BREVEDESCRIZIONE DELLE FIGURE

[0020] La Figura 1 riporta il cromatogramma HPLC del composto 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione ottenibile tramite il processo dell'invenzione. La Figura 2 riporta lo spettro di diffrazione XPRD del composto 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione ottenibile tramite il processo dell'invenzione. La Figura 3 riporta il termogramma DSC del composto 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione ottenibile tramite il processo dell'invenzione. La Figura 4 riporta il diffrattogramma XPRD del Clascoterone solvato con dimetilsolfossido ed i relativi dati di angolo ed intensità relativa dei picchi. La Figura 5 riporta il termogramma DSC del Clascoterone solvato con dimetilsolfossido. La Figura 6 riporta spettro FT-IR del Clascoterone solvato con dimetilsolfossido. La Figura 7 riporta il diffrattogramma XPRD del Clascoterone solvato con metanolo.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

[0021] Gli inventori hanno trovato che l'idrolisi di un diestere „non simmetrico“ dà risultati migliori dell'idrolisi di un estere simmetrico nella produzione di Clascoterone.

[0022] Nella descrizione che segue, quando un rapporto tra una quantità di un solvente e di un composto viene fornito in termini di „volumi per peso“, il volume del solvente si intende misurato in millilitri e il peso del composto in grammi. Inoltre, per semplicità o chiarezza di rappresentazione, in alcuni casi nelle figure del testo non viene riportata la configurazione stereochimica di alcuni atomi dello scheletro steroideo; in questi casi si intende che la stereochimica della molecola è quella corrispondente alla configurazione naturale degli steroidi.

[0023] Con il termine diestere „non simmetrico“ si intende una struttura del tipo in cui i radicali alchilici R ed R' sono diversi.

[0024] Il diestere non simmetrico sottoposto a verifica sperimentale evidenzia un comportamento più favorevole all'idrolisi acida rispetto al diestere simmetrico 17,21-bis(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione di formula (II) descritto in WO 2009/019138 A2; per evitare confusione con il composto (II) della presente invenzione (l'intermedio di processo 17-idrossi-3-(1-pirrolidinil)pregna-3,5-dien-20-one), il composto (II) di WO 2009/019138 A2 verrà indicato nella presente descrizione come composto (VII).

[0025] Conducendo infatti reazioni di idrolisi acida, in parallelo e nelle medesime condizioni (acido perclorico in diclorometano-metanolo a 10-12 °C), sul composto (VI) della presente invenzione e sul composto (VII) di WO 2009/019138 A2, gli inventori hanno osservato che la reazione con il composto (VI) si completa in 37 ore (composto (VI) residuo < 3%) mentre per raggiungere lo stesso risultato partendo dal composto (VII) occorrono 57 ore.

[0026] Inoltre, anche la composizione della miscela a fine reazione è differente e, come risulta dai dati nella Tabella 1 seguente, il risultato migliore in termini di resa di Clascoterone è quello ottenuto impiegando il composto (VI) (le concentrazioni percentuali riportate in tabella sono calcolate da aree di picchi in prove HPLC):

Tabella 1

[0027] (VI) 37 h 20' 12,3 9,9 73,6 2,7 (VII) 57 h 22,8 10,4 61,0 2,4

[0028] L'unico sottoprodotto presente in quantità paragonabile nel prodotto delle due reazioni, a parte il residuo di reagente non reagito, è quello indicato come „trasposto“, la cui formazione, come descritto nell'articolo „Corticosteroid 17α-monoesters from 17α,21-cyclic orthoesters“, R. Gardi et al., Tetrahedron Letters (13) 1961, pagine 448-451, non è sopprimibile in quanto specifica del prodotto di reazione nelle condizioni di reazione e non dipende dal substrato di partenza. La reazione di trasposizione tra le posizioni 17 e 21 dello steroide è schematizzata di seguito:

[0029] I monoesteri in posizione 17 aventi un gruppo ossidrilico libero in posizione 21 sono caratterizzati da instabilità alle condizioni di reazione acide che causano la migrazione del gruppo acilante dalla posizione 17 alla posizione 21, secondo il meccanismo di reazione schematizzato di seguito:

[0030] Nel suo primo aspetto, l'invenzione riguarda un processo di sintesi del 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione che richiede i cinque passaggi sintetici a)-e) sopra riportati.

[0031] Il passaggio a) consiste nella reazione del composto (I) con pirrolidina a dare la corrispondente enammina, composto 17-idross-3-(1-pirrolidinil)pregna-3,5-dien-20-one (II), e viene condotto preparando una sospensione del composto (I) in un alcool, portando questa sospensione all'ebollizione ed aggiungendo di seguito pirrolidina. Il composto di partenza (I), 17α-idrossi-progesterone, è ampiamente disponibile sul mercato e non necessita della sintesi di un ortoestere come intermedio di processo.

[0032] La pirrolidina è impiegata in un eccesso molare compreso tra il 20 ed il 60%, preferibilmente del 40%, rispetto al composto (I).

[0033] Gli alcoli che si possono impiegare per preparare la sospensione sono etanolo, isopropanolo e, preferibilmente, metanolo.

[0034] La miscela di reazione viene mantenuta all'ebollizione per un tempo compreso tra 1 e 3 ore, preferibilmente tra 1,5 e 2,5 ore.

[0035] Il composto (II) ottenuto viene isolato per cristallizzazione-precipitazione dal solvente di reazione.

[0036] Il passaggio b) consiste nella reazione dell'enammina (II) prima con acido cloridrico quindi con bromo a dare l'intermedio (III), una miscela (21-cloro/21-bromo)-17α-idrossi-3-(1-pirrolidinio-1-iliden)-pregn-4-en-20-one cloruro.

[0037] La reazione è condotta a temperatura compresa tra 10 e 40 °C, preferibilmente tra 20 e 30 °C.

[0038] Il solvente di reazione è un alcool scelto tra metanolo, isopropanolo e, preferibilmente, etanolo. L'alcol viene impiegato in quantità compresa tra 15 e 50 volumi, preferibilmente tra 15 e 30 volumi, rispetto al peso del composto (II).

[0039] L'acido cloridrico viene impiegato in forma di soluzione al 33% in peso in etanolo o in isopropanolo; la quantità di questa soluzione impiegata nella reazione varia da 1 a 3 volte in peso rispetto al peso del composto (II), preferibilmente 1,5 volte.

[0040] La quantità in moli di bromo aggiunta varia tra 1,0 e 3 volte rispetto alle moli del composto (II), preferibilmente 1,5 volte.

[0041] Il bromo viene aggiunto in forma di una soluzione in etanolo, in un rapporto in volume bromo:etanolo compreso tra 1:20 e 1:45, preferibilmente 1:25. Prima dell'aggiunta alla soluzione preparata nella prima parte di questo passaggio, la soluzione di bromo in etanolo viene raffreddata ad una temperatura compresa tra -50 e -60 °C, preferibilmente a -55 °C. L'aggiunta della soluzione di bromo avviene in un tempo compreso tra 20 minuti e 2 ore, preferibilmente tra 80 e 100 minuti.

[0042] L'intermedio (III) ottenuto alla fine del passaggio b) può essere cristallizzato con un alcool lineare o ramificato da 1 a 4 atomi di carbonio, un etere o una loro miscela; il solvente preferito per la cristallizzazione dell'intermedio (III) è metil-tert-butil etere (MTBE).

[0043] Il risultato della reazione è una miscela (21-cloro/21-bromo)-17α-idrossi-3-(1-pirrolidinio-1-iliden)-pregn-4-en-20-one cloruro, intermedio (III), che viene impiegata tal quale nel proseguimento della sintesi in quanto entrambi i prodotti reagiscono nello stesso modo a dare il prodotto desiderato 21-acetossi; per questo motivo, in questa descrizione, la miscela (III) viene indicata come un unico intermedio di reazione.

[0044] La componente minoritaria della miscela (III), il 21-cloro-steroide è presente in una percentuale che varia dal 5 al 30%.

[0045] In una forma di realizzazione alternativa, il passaggio b) potrebbe essere condotto facendo reagire direttamente l'enammina (II) con acido bromidrico, ottenendo in questo caso come intermedio (III) solo il composto 21-bromo.

[0046] Il passaggio c) del processo dell'invenzione consiste nell'idrolisi basica dell'intermedio (III) ad ottenere la corrispondente miscela 21-cloro/21-bromo-17α-idrossipregn-4-en-3,20-dione; anche questa miscela viene impiegata come tale nella reazione successiva del processo, per cui nella presente descrizione viene indicata come intermedio unico, intermedio (IV).

[0047] La reazione può essere eseguita in una miscela acquosa di acetone, metanolo o etanolo, in cui l'acqua è presente in quantità inferiore al 50% in volume. Preferibilmente si impiega una miscela acqua/metanolo in cui il volume del metanolo è superiore al 70% del volume complessivo.

[0048] La base utilizzata può essere scelta tra NaHCO3, Na2CO3, KHCO3o K2CO3; preferibilmente si impiega KHCO3in quantità in moli superiore a 2 volte rispetto alle moli di intermedio (III).

[0049] La temperatura di reazione è compresa tra 10 °C e la temperatura di riflusso della miscela; preferibilmente la reazione è mantenuta ad una temperatura compresa tra 20 e 30 °C.

[0050] Il tempo di reazione è compreso tra 2 e 16 ore, preferibilmente tra 4 e 6 ore.

[0051] L'intermedio (IV) ottenuto può essere cristallizzato impiegando come solventi metil-t-butil etere (MTBE), acetato d'etile, acetonitrile, acetone, metiletilchetone (MEK), metilisobutilchetone (MIBK), un alcool lineare o ramificato da 1 a 4 atomi di carbonio, o loro miscele; preferibilmente per questa operazione si impiega la miscela MEK-MeOH 1:1 (v/v) con tecnica caldo-freddo. Questa tecnica, ben nota ai tecnici esperti di sintesi organica, consiste nello scaldare il prodotto da purificare in presenza di un solvente. La sospensione e/o la soluzione risultante viene poi raffreddata. Il prodotto in forma solida viene filtrato mentre le impurezze presenti restano in soluzione.

[0052] Nel passaggio successivo, d), l'intermedio (IV) viene fatto reagire a dare il composto (V), 21-acetossi-17α-idrossipregn-4-en-3,20-dione.

[0053] La reazione può essere condotta con acido acetico glaciale in un solvente scelto tra dimetilformammide (DMF), acetone, metiletilchetone (MEK), metilisobutilchetone (MIBK), metanolo, etanolo, 2-propanolo, toluene o loro miscele, in presenza di una base inorganica scelta tra KHCO3, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3o di una base organica scelta tra trietilammina (TEA), trimetilammina (TMA) o piridina. Preferibilmente si opera in acetone o metiletilchetone (MEK) con acido acetico glaciale e trietilammina (TEA). In alternativa, la reazione può essere condotta con acetato di sodio o di potassio.

[0054] Il tempo di reazione è compreso tra 1 e 24 ore e la temperatura compresa tra 20 °C e la temperatura di riflusso della miscela; preferibilmente si opera per un tempo compreso tra 4 e 6 ore alla temperatura di riflusso della miscela.

[0055] Il composto (V) ottenuto è cristallizzabile impiegando come solventi metil-t-butil etere (MTBE), acetone, metiletilchetone (MEK), metilisobutilchetone (MIBK), un alcool lineare o ramificato da 1 a 4 atomi di carbonio o loro miscele; i solventi preferiti sono metiletilchetone (MEK) ed etanolo.

[0056] Infine, il passaggio e) del processo dell'invenzione consiste nella reazione del composto (V) con acido perclorico ed anidride propionica ad ottenere il composto (VI), 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione.

[0057] La reazione viene condotta diluendo il composto (V) in diclorometano (DCM), con una quantità compresa tra 10 e 50 volumi, preferibilmente 25 volumi di DCM rispetto al peso dello steroide, ad una temperatura compresa tra -25 e +25 °C, preferibilmente tra -25 e -15 °C. Il tempo di reazione può variare da 5 a 60 minuti, preferibilmente tra 5 e 25 minuti.

[0058] L'anidride propionica è impiegata in un rapporto molare compreso tra 6:1 e 9:1, preferibilmente tra 6:1 e 8:1 rispetto allo steroide.

[0059] Il composto (VI) può venire purificato per cristallizzazione da etile acetato, isopropil acetato, metiletilchetone (MEK), metilisobutilchetone (MIBK), acetone, metanolo, etanolo, 2-propanolo, acetonitrile, toluene, THF o metil-THF.

[0060] In una sua forma di realizzazione, il processo dell'invenzione comprende un ulteriore passaggio, f), che consiste nell'idrolisi idrolisi selettiva del composto (VI) a dare Clascoterone.

[0061] Il passaggio f) può essere condotto per idrolisi acida, in analogia alle condizioni descritte in US 3.152.154 per l'idrolisi degli ortoesteri. Per esempio, la reazione può essere condotta nelle condizioni riportate in precedenza per il confronto tra i composti (VI), dell'invenzione, e (VII), della tecnica nota, cioè con acido perclorico in diclorometano-metanolo a 10-12 °C; come detto in precedenza, in queste condizioni l'idrolisi acida del composto (VI) dell'invenzione richiede 37 h per arrivare a completamento.

[0062] L'idrolisi del composto (VI) può essere condotta anche per via enzimatica sia operando con un reattore di tipo tradizionale in batch, sia operando con un reattore in flusso.

[0063] Per esempio, un campione di 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione (VI), posto in reazione a 44-46 °C in toluene/n-butanolo in un pallone a più colli attrezzato con agitatore meccanico e termometro in presenza di Lipasi LIPOMOD™ 34MDP (Biocatalysts, 115 U/mg), è stato idrolizzato a 21-idrossi-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione (Clascoterone).

[0064] Analogamente, ma operando con un reattore in flusso easy-Medchem E-series della società Vapourtec Ltd, Bury St Edmunds, (GB), equipaggiato con una colonna impaccata con Novozym<®>435 (Candida Antarctica Lipase B supportata su resina acrilica; colonna venduta da Strem Chemicals Inc., Bischheim, Francia), il composto (VI) sciolto in toluene/n-butanolo viene idrolizzato a 21-idrossi-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione (Clascoterone).

[0065] Nell'idrolisi enzimatica, l'enzima può essere impiegato in forma libera nella miscela di reazione, ma preferibilmente viene impiegato in forma supportata.

[0066] La reazione può essere condotta in condizioni statiche, ma viene preferibilmente condotta in condizioni di flusso.

[0067] La temperatura di reazione è compresa tra 40 ed 80 °C, preferibilmente tra 50 e 70 °C.

[0068] La miscela solvente da impiegare in reazione è composta da toluene ed un alcool lineare, in cui il componente maggioritario è toluene. Gli alcoli impiegabili sono metanolo, etanolo, 1-propanolo e, preferibilmente, n-butanolo.

[0069] Il contenuto di n-butanolo nella miscela toluene/n-butanolo è calcolato rispetto alle moli del composto (VI). Si impiegano da 1 a 10 moli, preferibilmente tra 2,5 e 5 moli, di n-butanolo per mole di composto (VI).

[0070] In una forma di realizzazione dell'invenzione, il Clascoterone può essere ottenuto come solvato da dimetilsolfossido (DMSO). Nel solvato, il Clascoterone e il DMSO sono presenti in rapporto molare 1:1, determinato con analisi NMR. Il solvato da DMSO è ottenibile direttamente dalla soluzione dopo reazione enzimatica per sostituzione del solvente di reazione con DMSO oppure attraverso un intermedio solido che consiste in un solvato metastabile con metanolo, come descritto nell'Esempio 11.

[0071] Questo solvato presenta uno spettro di diffrazione di polveri (XPRD) come mostrato in Fig. 4, un termogramma DSC come mostrato in Fig. 5, e uno spettro FT-IR come mostrato in Fig. 6.

[0072] Il diffrattogramma XPRD caratterizzato da due intensi picchi doppi, con riflessioni a 15,71° e 15,79° 2θ per il primo picco doppio, e riflessioni a 19,61° e 19,71° 2θ per il secondo picco doppio; altri picchi caratteristici nel diffrattogramma XPRD di questo solvato sono a 11,38°, 12,74°, 16,50°, 17,78°, 18,39°, 18,76° e 20,06° 2θ; tutti questi valori di picchi sono da considerare con approssimazione ± 0,2° 2θ.

[0073] Il termogramma DSC, ottenuto in azoto e con velocità di riscaldamento di 10 °C/min, presenta un solo intenso evento endotermico con picco a 87,45 °C.

[0074] Una volta ottenuto, il solvato di Clascoterone con DMSO può essere ricristallizzato più volte da questo solvente, fino ad ottenere il livello di purezza desiderato. Il processo di ricristallizzazione da un solvente è ben noto agli esperti del ramo, e consiste nel formare una soluzione della sostanza da purificare nel solvente desiderato portando il sistema a temperatura opportuna, circa 65 °C nel caso di DMSO, e lasciando di seguito raffreddare fino a solidificazione del composto, che può poi essere recuperato con metodi noti come la filtrazione.

[0075] Il Clascoterone solvato da DMSO risulta particolarmente utile in composizioni farmaceutiche per applicazioni topiche o dove sia necessario incrementare la permeabilità di un tessuto corporeo nei confronti di un principio attivo.

[0076] L'impiego di composti come componenti attivi di formulazioni a base di DMSO è descritto per esempio nel brevetto US 3,711,602 del 1973, in cui molti degli esempi si riferiscono a steroidi.

[0077] L'invenzione verrà ulteriormente illustrata dai seguenti esempi.

STRUMENTI, METODI E CONDIZIONI SPERIMENTALI

[0078] NMR: spettrometro NMR JEOL 400 YH (400 MHz); Software JEOL Delta v5.1.1; spettri registrati in solventi deuterati come: cloroformio-d, D 99,8%, contenente 0,1% (v/v) tetrametilsilano (TMS) come standard interno; e cloroformio-d, „100%“, D 99,96%, contenente 0,03% (v/v) TMS, CD3OD e DMSO-d6.

[0079] TLC: MERCK: TLC gel di silice 60 F254Aluminium sheets 20 x 20 cm, cod. 1.0554.0001.

[0080] Rivelatore TLC: Cerio fosfomolibdato: Si sciolgono 25 g di acido fosfomolibdico e 10 g di solfato di cerio(IV) in 600 ml di H2O. Si aggiungono 60 ml di H2SO4al 98% e si porta ad 1 1 con H2O. La lastrina viene impregnata di soluzione quindi scaldata fino a rilevazione dei prodotti.

[0081] UPLC-MS: Sistema cromatografico UPLC-MS Waters Acquity dotato di detector PDA e QDa.

[0082] Metodo UPLC-MS: Colonna: Waters Acquity BEH C18, 2.1(ID) x 50 (L) mm, 7 µm; Flusso: 0,8 ml/min; Fase mobile: acetonitrile/acqua da 1:1 (0-0,5') a 9:1 (0,5'-2,5'); Modificatore di pH: acido formico 0,01%; Rivelatore UV: 244 nm;

[0083] XPRD: diffrattometro Bruker<®>D2 Phaser (2<nd>ed.) operante in geometria Bragg-Brentano ed equipaggiato con un multicampionatore rotante a 6 posizioni. La sorgente di raggi X è un tubo radiogeno con anodo in rame, operato a 30 kV e 10 mA. La lunghezza d'onda analitica utilizzata è la Kα del rame (λ = 1,54184 Å). La radiazione Kβ viene filtrata tramite filtro in nichel. Il rilevatore di Raggi X è un detector lineare a stato solido modello LYNXEYE. I campioni sono stati depositati come strato sottile su portacampioni in silicio del tipo „zero background“. Il diffrattogramma viene registrato nell'intervallo angolare 4,0-40,0° 2θ con incrementi di 0,016° e una velocità di scansione di 1,0 s/incremento nel caso del solvato da DMSO mentre nel caso del solvato metastabile da metanolo si è utilizzata una velocità di scansione di 0,25 s/incremento.

[0084] I dati sono stati analizzati utilizzando il software DIFFRAC.EVA (Bruker).

[0085] DSC: strumento Diamond DSC (Perkin Elmer) operato in atmosfera di azoto. I campioni sono stati preparati in crogioli di alluminio da 40 µL provvisti di coperchio e sono stati chiusi prima dell'analisi mediante l'utilizzo dell'apposita pressa. L'analisi è stata condotta ad una velocità di riscaldamento costante pari a 10 °C/min nell'intervallo 25-210 °C.

[0086] ATR-FTIR: spettrofotometro FTIR Nicolet 6700 (Thermo Fischer Scientific) equipaggiato con un modulo ATR Smart iTR (Thermo Fisher Scientific) con cristallo in diamante. L'acquisizione è stata effettuata eseguendo 64 scansioni nell'intervallo 4000-650 cm<-1>ad una risoluzione di 4 cm<-1>sia per la misura del campione analitico per la misura del bianco (misura in assenza di campione), il quale è stato acquisito immediatamente prima della misura del campione e sottratto automaticamente dallo stesso. La visualizzazione dello spettro e l'analisi dello stesso sono state eseguite utilizzando il software Omnic (Thermo Fisher Scientific).

NOTE

[0087] L'acqua impiegata nelle descrizioni sperimentali è da intendersi acqua pura se non differentemente indicato.

[0088] I solventi organici impiegati nelle descrizioni sperimentali sono da intendersi di grado „tecnico“ se non differentemente indicato.

[0089] I reattivi ed i catalizzatori impiegati nelle descrizioni sperimentali sono da intendersi di qualità commerciale se non differentemente indicato.

ESEMPIO 1

[0090] Questo esempio si riferisce al passaggio a) del processo dell'invenzione, da 17α-idrossi-progesterone (I) a 17-idrossi-3-(1-pirrolidinil)pregna-3,5-dien-20-one (II):

[0091] Si sospendono 148,1 g di 17α-idrossi-progesterone (I) in 740 ml di metanolo. Si scalda a riflusso (65 °C), senza osservare solubilizzazione del solido. Si gocciolano 52,4 ml di pirrolidina: si ha completa dissoluzione del prodotto di partenza e quasi immediata riprecipitazione dell'enammina (II). Si mantiene in agitazione a questa temperatura per 2 ore. Si raffredda quindi dapprima a temperatura ambiente e poi a 0 °C per 1 h. Si filtra su buchner lavando con 200 ml di metanolo freddo. Si secca il solido sotto vuoto a 25 °C per 10 h, ottenendo 166,2 g di solido quasi bianco, composto (II).

Analisi di 17-α-idrossi-progesterone (I):

[0092] <1>H-NMR, CDCl3: 5.74 (1H, s, H-4); 2.77 (1H, s, OH-17); 2.72-2.65 (1H, m); 2.47-2.26 (4H, m); 2.29 (3H, s, H-21); 2.06-2.01 (1H, m); 1.90-1.81 (2H, m); 1.77-1.56 (7H, m); 1.46-1.33 (3H, m); 1.19 (3H, s, H-19); 1.17-1.07 (1H, m); 1.02-0.95 (1H, m); 0.77 (3H, s, H-18).

[0093] Massa: 331 (M<+>+1).

Analisi del composto (II):

[0094] <1>H-NMR, CDCl3: 5.07-5.06 (1H, m, H-6); 4.78 (1H, s, H-4); 3.15-3.12 (4H, m, N-CH2); 2.74 (1H, br, OH); 2.71-2.65 (1H, m); 2.33-2.29 (2H, m); 2.28 (3H, s, H-21); 2.21-2.15 (1H, m); 1.91-1.56 (12H, m); 1.47-1.24 (4H, m); 1.11-1.05 (1H, m); 1.01 (3H, s, H-19); 0.76 (3H, s, H-18).

ESEMPIO 2

[0095] Questo esempio si riferisce al passaggio b) del processo dell'invenzione da enammina (II) intermedio (III), miscela (21-cloro/21-bromo)-17α-idrossi-3-(1-pirrolidinio-1-iliden)-pregn-4-en-20-one cloruro: 83 g di composto (II) ottenuto nell'esempio precedente vengono sospesi in 1660 ml di etanolo sotto atmosfera di azoto a 20-25 °C. Si aggiungono 125,6 g di HCl in etanolo (33% p/p): si osserva dissoluzione completa. Si gocciola quindi, nell'arco di circa 90 minuti, una soluzione di bromo in etanolo precedentemente preparata e raffreddata a -55 °C (16,6 ml di bromo in 415 ml di etanolo). Si osserva la formazione di precipitato verso la fine dell'aggiunta. Si mantiene in agitazione per circa 1 h a 20-25 °C dopo la fine dell'aggiunta e si controlla mediante TLC: prodotto di partenza quasi completamente sparito. Si elimina il solvente al rotavapor sotto vuoto a 45 °C, si strippa con MTBE per 3 volte (450 ml ciascuna), l'ultima volta lasciando un volume complessivo di circa 330 ml. Si raffredda a 0 °C e si mantiene in agitazione per 1 ora. Si filtra su buchner lavando con MTBE freddo. Si secca per 2 h a 45 °C sotto vuoto, ottenendo 106,6 g di polvere bianca, intermedio (III).

Analisi dell'intermedio (III):

[0096] <1>H-NMR, DMSO: 6.51 (1H, s, H-4); 5.62 (1H, br, OH-17); 4.60 (1H, parte A di un sistema AB, JAB= 15 Hz, H-21); 4.37 (1H, B parte di un sistema AB, JAB= 15 Hz, H-21); 3.98-3.78 (4H, m, N-CH2); 2.89-2.74 (2H, m); 2.61-2.55 (3H, m); 2.05-1.19 (16H, m); 1.12 (3H, s, H-19); 1.09-0.99 (1H, m); 0.95-0.89 (1H, m); 0.56 (3H, s, H-18).

[0097] Nello spettro sono presenti anche i seguenti picchi appartenenti al 21-cloro-derivato dell'imminio: 5.59 (1H, br, OH-17); 4.79 (1H, A parte di un AB sistema, JAB= 17 Hz, H-21); 4.48 (1H, parte B di un sistema AB, JAB= 17 Hz, H-21).

[0098] Massa: 462, 464 (M<+>+1) 21-bromo;

[0099] Massa: 418, 420 (M<+>+1) 21-cloro.

ESEMPIO 3

[0100] Questo esempio si riferisce al passaggio c) del processo dell'invenzione, da intermedio (III) a intermedio (IV), miscela 21-cloro/21-bromo-17a-idrossipregn-4-en-3,20-dione:

[0101] Si sciolgono 105,5 g di intermedio (III) ottenuto nell'esempio precedente in 1582 ml di metanolo, si aggiunge una soluzione acquosa di potassio bicarbonato (114,5 g di KHCO3in 458 g di acqua) e si mantiene in agitazione a 25 °C per circa 5 h; da TLC si rileva reazione completa. Si aggiungono 2000 ml di acqua e si mantiene in agitazione per 30 minuti. Si filtra su buchner lavando con 500 ml di acqua.

[0102] Si secca il prodotto in stufa a 50 °C sotto vuoto per 16 h, ottenendo 75,1 g di solido quasi bianco, che viene ricristallizzato con 225 ml di una miscela MEK-metanolo 1:1 (v/v), ottenendo 70,2 g di solido quasi bianco, intermedio (IV).

Analisi dell'intermedio (IV):

[0103] <1>H-NMR, DMSO-d6: 5.63 (1H, s, H-4); 5.56 (1H, s, OH-17); 4.58 (1H, A parte di un Sistema AB, JAB= 15 Hz, H-21); 4.35 (1H, B parte di un AB sistema, JAB= 15 Hz, H-21); 2.60-2.53 (1H, m); 2.45-2.36 (2H, m); 2.26-2.13 (2H, m); 1.99-1.94 (1H, m); 1.84-1.18 (11H, m); 1.14 (3H, s, H-19); 1.05-0.94 (1H, m); 0.92-0.85 (1H, m); 0.56 (3H, s, H-18).

[0104] Nello spettro sono presenti anche i seguenti picchi appartenenti al 21-cloro-derivato: 5.54 (1H, s, OH-17); 4.77 (1H, parte A di un sistema AB, JAB= 17 Hz, H-21); 4.46 (1H, parte B di un sistema AB, JAB= 17 Hz, H-21).

[0105] Massa: 409, 411 (M<+>+1) 21-bromo; 365, 367 (M<+>+1) 21-cloro.

ESEMPIO 4

[0106] Questo esempio si riferisce al passaggio d) del processo dell'invenzione, da intermedio (IV) a ottenere il composto (V); 21-acetossi-17α-idrossipregn-4-en-3,20-dione: 70 g di intermedio (IV) ottenuto nell'esempio precedente vengono sospesi in 2100 ml di acetone, sotto flusso di azoto. Si aggiungono 190,8 ml di TEA e 39,2 ml di acido acetico glaciale e si scalda a riflusso (58 °C). Non si osserva mai soluzione limpida. Dopo 5 h la reazione è praticamente completa. Si elimina il solvente al rotavapor, si riprende il residuo con acqua (650 ml) e DCM (450 ml) e si separano le fasi. Si riestrae la fase acquosa con DCM (100 ml) e le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua (2 x 400 ml). Si elimina il solvente al rotavapor e si aggiungono 400 ml di MEK. Si elimina il solvente al rotavapor fino ad ottenere una pasta. Si ripete l'operazione con altri 400 ml di MEK. Si aggiungono 400 ml di MEK e si elimina il solvente fino ad arrivare ad un volume di circa 350 ml di miscela. Si raffredda a 0 °C per 1 h e si filtra su buchner lavando con MEK freddo (80 ml). Si secca in stufa a 45 °C sotto vuoto ottenendo 59,1 g di solido bianco, composto (V).

Analisi del composto (V):

[0107] <1>H-NMR, CDCl3: 5.73 (1H, s, H-4); 5.08 (1H, A parte di un AB sistema, JAB= 17 Hz, H-21); 4.87 (1H, B parte di un AB sistema, JAB= 17 Hz, H-21); 2.76-2.69 (1H, m); 2.72 (1H, s, OH-17); 2.48-2.26 (4H, m); 2.17 (3H, s, CO-CH3); 2.07-2.01 (1H, m); 1.90-1.33 (11H, m); 1.19 (3H, s, H-19); 1.15-1.04 (1H, m); 1.01-0.94 (1H, m); 0.72 (3H, s, H-18).

[0108] Massa: 389 (M<+>+1).

ESEMPIO 5

[0109] Questo esempio si riferisce al passaggio e) del processo dell'invenzione, da composto (V) a composto (VI), 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione, oggetto dell'invenzione:

[0110] Si sciolgono 28,8 g di composto (V) ottenuto nell'esempio precedente in 720 ml di DCM, sotto flusso di azoto. Si aggiungono 71,1 ml di anidride propionica e si raffredda a -20 °C. Si aggiungono 7,3 ml di una soluzione acquosa di HClO4al 70% in peso, osservando esotermia da -20 a -15 °C. Si mantiene in agitazione per 10 minuti a -20 °C. La reazione è completa e si versa la miscela di reazione in 650 ml di soluzione acquosa satura di NaHCO3, mantenendo in agitazione per 30 min. Si separano le fasi e la fase acquosa viene riestratta con 100 ml di DCM. Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua (2 x 300 ml). Si elimina DCM sotto vuoto al rotavapor fino a pasta. Si aggiungono 350 ml di eptano e si elimina il solvente fino ad ottenere una pasta. Si ripete l'operazione con altri 350 ml di eptano. Si aggiungono infine 350 ml di eptano e si distilla il solvente fino ad ottenere un volume residuo della miscela di circa 290 ml. Si mantiene in agitazione 1 h a 25 °C e si filtra su buchner, lavando con eptano. Si secca in stufa a 45 °C sotto vuoto ottenendo 32,3 g di un solido quasi bianco (composto (VI)).

Analisi del composto (VI):

[0111] <1>H-NMR, CDCl3: 5.75 (1H, s, H-4); 4.89 (1H, parte A di un sistema AB, JAB= 16 Hz, H-21); 4.63 (1H, parte B di un sistema AB, JAB= 17 Hz, H-21); 2.88-2.81 (1H, m); 2.49-2.27 (6H, m); 2.17 (3H, s, CO-CH3); 2.08-2.03 (1H, m); 1.95-1.60 (9H, m); 1.53-1.34 (2H, m); 1.20 (3H, s, H-19); 1.17-1.10 (1H, m); 1.16 (3H, t, J = 7 Hz, CH2-CH2); 1.07-0.99 (1H, m); 0.76 (3H, s, H-18).

[0112] Massa: 445 (M<+>+1).

[0113] HPLC (purezza): 99%, il cromatogramma è riportato in Figura 1.

[0114] Il campione viene anche sottoposto ad analisi DSC e XPRD nelle condizioni di prova sopra riportate; i risultati delle due prove sono riportati nelle Figure 2 e 3.

ESEMPIO 6

[0115] Questo esempio si riferisce all'idrolisi del composto (VI) dell'invenzione a Clascoterone con enzima supportato tramite reattore in flusso.

[0116] Si opera impiegando un reattore a flusso Vapourtec easy-Medchem E-series sul quale si impacca il reattore tubolare in dotazione con 845 mg di Novozym<®>435 (Candida Antarctica Lipase B supportata su resina acrilica).

[0117] Si sciolgono 14,28 g di composto (VI) in 1000 ml di toluene in una bottiglia predisposta per il collegamento con il reattore in flusso, si aggiungono 7,5 ml di n-butanolo e si agita a dissoluzione. Si flussa la soluzione attraverso il reattore tubolare impaccato con l'enzima, termostatato a 60 °C, con un flusso di 0,1 ml/min.

[0118] L'andamento della conversione a Clascoterone è controllato mediante analisi UPLC-MS su campionamento della soluzione di reazione.

[0119] L'efficienza dell'enzima, come si può vedere dai dati riportati nella tabella seguente, rimane inalterata anche dopo oltre 100 h di reazione a flusso costante. 1 1 95,66 2 9 95,55 3 22,5 96,34 4 33 96,19 5 47 97,00 6 57 96,63 7 71 97,28 8 81 96,33 9 105 96,98

ESEMPIO 7

[0120] Questo esempio si riferisce all'idrolisi del composto (VI) a Clascoterone con enzima supportato in reattore chiuso di tipo tradizionale

[0121] In un reattore in vetro da 100 ml si sciolgono, 250 mg di 21-acetossi-17α-propossi-progesterone (VI) in 17,5 ml di toluene, si aggiungono 250 mg di Novozym<®>435 (Candida Antarctica Lipase B supportata su resina acrilica) ed infine 257 µl di n-butanolo. Si mette in agitazione e si porta a 60 °C, monitorando l'avanzamento della reazione nel tempo mediante analisi UPLC.

[0122] Dopo 14 ore e 30 minuti di agitazione la quantità nella miscela di reazione di composto (VI) residuo e di Clascoterone prodotto sono pari rispettivamente a 0,75% e 96%, come rilevato dall'area dei rispettivi picchi nel cromatogramma UPLC.

ESEMPIO 8

[0123] Questo esempio si riferisce all'idrolisi enzimatica del composto (VI) dell'invenzione a Clascoterone comparata con l'idrolisi, sempre enzimatica, del diestere simmetrico 17,21-bis(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione (VII) descritto in WO 2009/019138 operando in reattore di tipo tradizionale.

[0124] In un pallone in vetro da 50 ml si sciolgono ml 250 mg di 21-acetossi-17α-propossi-progesterone (composto (VI), purezza UPLC = 99,7 %) in 17,5 ml di toluene, si aggiungono 250 mg di Novozym<®>435 (Candida Antarctica Lipase B supportata su resina acrilica) ed infine 257 µl di n-butanolo. Si mette in agitazione e si porta a 60 °C, monitorando la reazione nel tempo mediante analisi UPLC.

[0125] La prova viene ripetuta in identiche condizioni con 17,21-dipropossi-17α-progesterone (composto (VII), purezza UPLC = 99,5 %) con l'unica differenza che, visto il maggior peso molecolare del composto (VII) rispetto al composto (VI), si impiegano 258 di composto (VII).

[0126] L'andamento della conversione a Clascoterone è controllato mediante analisi UPLC-MS ed i risultati ottenuti sono riportati nella tabella seguente (il Clascoterone è indicato in tabella come CLA). Come si può vedere l'idrolisi del composto (VI) procede più velocemente rispetto all'idrolisi del composto (VII). (VI) 99,7 24,6 5,34 1,75 0,75 0,47 (VII) 99,5 36,9 12,9 5,27 2,25 0,64 CLA da (VI) 0 74,3 90,2 93,4 96,0 96,5 CLA da (VII) 0 61,9 85 90,3 94,8 95,6

ESEMPIO9

[0127] Questo esempio si riferisce all'ottenimento di Clascoterone solvato con DMSO.

[0128] 445 ml di soluzione ottenuta alla fine della reazione descritta nell'Esempio 6 vengono concentrati a 50 °C e a pressione ridotta fino ad ottenere 14,3 g di soluzione. Si aggiungono quindi 6,2 ml di dimetilsolfossido e si continua ad evaporare a 50 °C e a pressione ridotta fino ad ottenere una soluzione in cui il solvente è costituito per almeno il 99% da dimetilsolfossido (controllo GC). Si pone quindi la soluzione sotto agitazione a 20-25 °C per 16 ore ottenendo la precipitazione di un solido che, dopo filtrazione, viene sottoposto umido ad analisi XPRD. Il diffrattogramma ottenuto è riprodotto in Fig. 4; l'elenco dei principali picchi del diffrattogramma, caratterizzati dalle posizioni angolari 2θ (± 0,2°) e dalle relative intensità, è riportato nella tabella seguente: 11,38 47,3 12,74 51,8 15,71 96,2 15,79 100,0 16,50 32,4 17,78 65,5 18,39 48,3 18,76 25,4 19,61 79,2 19,71 86,4 20,06 40,3

[0129] Il solido umido (3,5 g) è quindi disciolto in 3,5 ml di dimetilsolfossido a 60 °C sotto agitazione, quindi la soluzione è raffreddata a 25 °C in circa 1 ora e lasciata in agitazione per 4 ore.

[0130] Il solido precipitato, isolato per filtrazione, viene seccato a pressione ridotta a 40 °C per 16 ore (2,6 g di solido bianco) e sottoposto ad analisi XPRD, DSC, FT-IR,<1>H-NMR (CDCl3). Il diffrattogramma XPRD sul prodotto secco è identico a quello ottenuto sul prodotto umido (Fig. 4); il termogramma DSC e lo spettro FT-IR sono riprodotti rispettivamente nelle figure 5 e 6 (in Fig. 5 si riporta l'intervallo significativo da 25 a 155 °C del termogramma DSC). Dallo spettro NMR si evince che il solido è un solvato di Clascoterone e dimetilsolfossido in proporzione molare di 1:1.

[0131] Purezza HPLC: > 99%.

ESEMPIO10

[0132] Questo esempio si riferisce all'idrolisi enzimatica del composto (VI) dell'invenzione a Clascoterone comparata con l'idrolisi, sempre enzimatica, del diestere simmetrico 17,21-bis(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione, composto (VII), operando in reattore in flusso per mezzo di enzima supportato su materiale inerte.

[0133] Si sciolgono 1,01 g di composto (VII) (purezza 99,5%) in 68,5 ml di toluene, si aggiungono 1,01 ml di n-butanolo e si agita fino a dissoluzione.

[0134] La soluzione così ottenuta viene fatta passare attraverso un reattore tubolare precedentemente impaccato con 1,068 g di Novozym<®>435, operando ad un flusso di 0,134 ml/min, tempo di residenza di 19,1 min a 60 °C.

[0135] Lo strumento utilizzato è un Vapourtec easy-Medchem E-series.

[0136] In modo analogo si opera con una soluzione di composto (VI) (purezza 99,6%) sempre in toluene e n-butanolo nelle medesime condizioni.

[0137] L'andamento della conversione a Clascoterone è controllato mediante analisi UPLC-MS tramite campionamento della soluzione di reazione.

[0138] Il rapporto tra le aree dei picchi UPLC del composto (VII) non reagito rispetto al composto (VI) non reagito è pari a 1,64.

ESEMPIO 11

[0139] Questo esempio si riferisce all'ottenimento di Clascoterone solvato con DMSO attraverso il solvato metastabile da metanolo.

[0140] 632 ml di una soluzione ottenuta alla fine della reazione descritta all'Esempio 6 sono distillati a 50 °C a pressione ridotta fino ad un peso di 9 g.

[0141] La soluzione è ripresa con metanolo e concentrata a pressione ridotta e 50 °C per 3 volte (impiegando 26,4 ml di metanolo per ogni ciclo di diluizione/concentrazione) operando in modo da avere sempre una soluzione.

[0142] Si aggiungono 8,8 ml di metanolo e si pone la soluzione in agitazione prima a 20-25 °C per 30 minuti, infine a 4 °C per 6 ore.

[0143] La sospensione così ottenuta viene filtrata ottenendo un solido bianco su cui è registrato immediatamente un diffrattogramma XPRD (prodotto umido) che evidenzia una fase solida differente dalle forme note. Il diffrattogramma XPRD di questo composto è riprodotto in Fig. 7; l'elenco dei principali picchi del diffrattogramma, caratterizzati dalle posizioni angolari 2θ e dalle relative intensità, è riportato nella tabella seguente: 5,74 100,0 6,02 58,6 11,49 25,2 11,63 11,4 11,74 13,1 15,67 24,4 17,24 10,4

[0144] Il solido umido viene rapidamente sciolto in 7 ml di dimetilsolfossido.

[0145] La soluzione così ottenuta viene distillata a pressione ridotta a 50 °C per eliminare il residuo di metanolo, quindi viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 ore.

[0146] La sospensione così ottenuta viene filtrata e il solido viene è seccato sottovuoto in stufa a 40 °C per 16 ore.

[0147] Si ottengono 2,3 g di solido bianco il cui diffrattogramma XPRD corrisponde a quello di Clascoterone solvato con DMSO riportato in Figura 4.

ESEMPIO12

[0148] Questo esempio si riferisce all'ottenimento del Clascoterone solvato con DMSO.

[0149] 3100 mL di soluzione di reazione ottenuta in modo analogo a quanto descritto nell'Esempio 6, contenenti circa 40 g di Clascoterone, sono concentrati a 50 °C e pressione ridotta fino ad ottenere 144,2 g di soluzione. Si aggiungono 40 mL di DMSO e si continua a concentrare la soluzione a 50 °C e pressione ridotta fino ad un peso finale di 84,9 g. Si scalda la soluzione a 65 °C, si raffredda a 20 °C in circa 1 h e si lascia in agitazione per 22 h (si osserva la precipitazione di un solido). Dopo filtrazione, il prodotto umido viene seccato a pressione ridotta a 40 °C per 20 h ottenendo 34,3 g di Clascoterone solvato da DMSO (solido bianco, purezza UPLC = 99,19%).

[0150] Il Clascoterone solvato da DMSO (34,3 g) viene ulteriormente purificato per ricristallizzazione. Il solvato viene mescolato con 23,4 mL di DMSO. La sospensione viene riscaldata a 65 °C, mantenuta sotto agitazione per 10 min, quindi raffreddata a 20 °C in 1 ora e lasciata sotto agitazione a 20 °C per 22 h. La sospensione viene filtrata ed il solido umido seccato in stufa a 40 °C e a pressione ridotta per 20 h ottenendo Clascoterone solvato da DMSO come solido bianco di purezza UPLC = 99,70%.

ESEMPIO 13

[0151] Questo esempio si riferisce all'ottenimento del Clascoterone solvato da DMSO mediante innesco con seme cristallino.

[0152] 3350 mL di soluzione di reazione ottenuta in modo analogo a quanto descritto nell'Esempio 6, contenenti 43 g di Clascoterone, vengono concentrati a 50 °C a pressione ridotta fino ad ottenere 93,2 g di soluzione. Si aggiungono 43 mL di DMSO e si continua a distillare a pressione ridotta fino ad un peso finale di 92,5 g. Si scalda la soluzione a 65 °C, si mantiene in agitazione per 10 min, quindi si raffredda a 50 °C in circa 15 min. Si aggiungono 0,23 g di Clascoterone solvato da DMSO ottenuto mediante la procedura descritta nell'Esempio 12 e si lascia in agitazione per 10 min. La sospensione viene raffreddata a 20 °C in 1 h, quindi è lasciata sotto agitazione a 20 °C per 18 h. Il solido ottenuto viene filtrato, quindi viene seccato in stufa a 40 °C e a pressione ridotta per 20 h, ottenendo 43,4 g di Clascoterone solvato da DMSO (solido bianco, purezza UPLC = 99,41%)

[0153] Anche in questo caso, come per l'Esempio 12, il Clascoterone solvato da DMSO ottenuto può essere ricristallizzato da DMSO fino ad ottenere il livello di purezza desiderato.

Claims

1. Processo per la sintesi di 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione, composto di formula (VI):

che comprende i seguenti passaggi: a) reazione di 17α-idrossi-progesterone (I) con pirrolidina a dare il composto (II), 17-idrossi-3-(1-pirrolidinil)pregna-3,5-dien-20-one:

2. Processo per ottenere il composto 21-idrossi-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione „Clascoterone“, comprendente un passaggio f) di idrolisi selettiva del composto 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione, composto di formula (VI), come ottenuto dal processo secondo la rivendicazione 1.

3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui il passaggio f) viene condotto per idrolisi acida.

4. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui il passaggio f) viene condotto per idrolisi enzimatica.

5. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui detta idrolisi enzimatica viene realizzata impiegando una lipasi supportata come reattivo.

6. Processo secondo la rivendicazione 4 o 5 in cui si opera con un reattore in flusso.

7. Processo secondo la rivendicazione 6 in cui si opera in presenza di toluene e un alcol.

8. Processo secondo la rivendicazione 7 in cui detto alcol è n-butanolo.

9. Composto 21-(acetilossi)-17-(1-ossopropossi)-pregn-4-ene-3,20-dione (VI):

10. Solvato di „Clascoterone“ come ottenuto dal processo secondo la rivendicazione 2 con dimetilsolfossido, caratterizzato da un diffrattogramma XPRD che mostra picchi a 15.71°, 15.79°, 19.61° e 19.71° ± 0.2° 2θ.

11. Solvato secondo la rivendicazione 10 in cui il rapporto molare „Clascoterone“:dimetilsolfossido è 1:1.

12. Solvato secondo una qualunque delle rivendicazioni 10 o 11 per uso come medicamento per trattare l'acne.

13. Composizione farmaceutica comprendente il solvato di una qualunque delle rivendicazioni 10 o 11 ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.