ITMI20071616A1 - Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati. - Google Patents

Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati. Download PDF

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Description

Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale
I derivati del cortexolone in cui il gruppo ossidrilico in posizione C-17a viene esterificato con alcoli alifatici o aromatici a catena corta e del corrispondente 9,11-deidro derivato, sono noti avere effetto antiandrogeno. EP1421099 descrive il cortexolone 17a -propionato ed il 9,11-deidro -cortexolone, 17-alfa-butanoato in relazione alla elevata attività biologica antiandrogena dimostrata sia "in vitro" che "in vivo" sulTanimale.
Un metodo per ottenere i suddetti derivati è descritto da Gardi et al. (Gazz. Chim. It. 63, 43 1,1963) e nel brevetto statunitense US3152154 prevedendo la trasformazione del cortexolone, o del 9,11-deidrocortexolone, nell'ortoestere intermedio utilizzando degli ortoesteri disponibili commercialmente in miscela di solventi aprotici come il cicloesano e DMF, in presenza di catalisi acida (es. PTSA.H20). L'ortoestere intermedio così ottenuto può essere utilizzato tal quale o dopo purificazione per sospensione in un solvente che solubilizzi T impurezza, preferibilmente in alcoli. La successiva idrolisi in soluzione idroalcolica, tamponata a pH 4-5, preferibilmente in tampone acetato, fornisce il monoestere desiderato.
Tale via di sintesi è riportata nello schema 1 sottostante
Schema 1
I monoesteri così ottenuti sono risultati tuttavia, nelle condizioni di reazione, instabili e, di conseguenza difficilmente manipolabili ed isolabili (R. Gardi et al Tetrahedron Lettere, 448, 1961). L’instabilità è dovuta soprattutto alla reazione collaterale di migrazione del gruppo acilico esterificante dalla posizione 17 alla posizione 21.
E’ quindi noto che per disporre dei suddetti monoesteri con una purezza chimica tale da poter procedere alle prove biologiche, è necessario ricorrere, alla fine della sintesi, ad un processo di purificazione che generalmente viene eseguito per cromatografia su colonna.
In US3152154 poi è descritto come l'idrolisi in ambiente basico del diestere non fosse conveniente a causa della formazione di una miscela di 17alfa,21-diolo, dei 17- e 21 -monoesteri, oltre al prodotto di partenza non reagito. Si è ora sorprendentemente trovato che una reazione di alcolisi che utilizza una lipasi da Candida come biocatalizzatore può essere utilmente applicata nel corso della preparazione dei 17-alfa monoesteri del cortexolone, o suoi 9,11-deidroderivati.
Si è infatti sorprendentemente scoperto che tale alcolisi enzimatica del diestere in posizione 17 e 21 del cortexolone, o del suo derivato 9, 11-deidro, avviene selettivamente in posizione 21 portando al corrispondente monoestere in posizione 17, come mostrato nello schema 2 sottostante: Schema 2
La chemoselettività della particolare azione enzimatica nelle condizioni di alcolisi, secondo la presente invenzione, apre nuove prospettive per la preparazione su scala industriale con rese dei 17alfa-monoesteri più elevate rispetto ai metodi già riportati in letteratura.
I diesteri che fungono da substrato per la reazione dell’ invenzione possono essere preparati secondo l’arte nota, ad esempio seguendo la metodica descritta in B.Turner, (Journal of American Chemical Society, 75, 3489, 1953) che prevede l'esterificazione di corticosteroidi con un acido carbossilico lineare in presenza della sua anidride e PTSA monoidrato. Oggetto della presente invenzione è pertanto un processo per la preparazione di 17-alfa monoesteri del cortexolone, e suoi 9,11-deidroderivati, di formula I
in cui R è una catena alifatica lineare o ramificata contenente da 1 a 10 atomi di carbonio.
caratterizzato dal fatto che un composto di formula II
in cui R ha il medesimo significato sopra detto;
viene fatto reagire con un composto di formula R’OH, in cui R’ è una catena lineare contenente da 1 a 10 atomi di carbonio, preferibilmente un alchile Ci-C8, in presenza di una lipasi da Candida. Secondo la presente invenzione R è preferibilmente un alchile C1-C4, ancora più preferibilmente esso è scelto tra CH3, CH3CH2, CH3(CH2)2o CH3(CH2)3.
Il simbolo tratteggiato in posizione 9,11 alTinterno delle suddette formule I e II significa che il doppio legame può essere presente (9, 11 deidroderivato) o non presente in tale posizione, come da formule qui sotto riportate
La lipasi da Candida utilizzata per catalizzare il processo della presente invenzione è preferibilmente selezionata tra la lipasi da Candida cylindracea (CCL) e la lipasi da Candida antarctica di tipo B (CALB). Le lipasi da Candida , ed in particolare quelle da Candida cylindracea e da Candida antarctica si sono dimostrate in grado di idrolizzare selettivamente la funzione esterea in posizione 21 contrariamente alla lipasi da pancreas porcino (PPL) e a quella da Pseudomonas fluorescens (PFL), che si sono dimostrate pressoché inattive.
La quantità di detto enzima, calcolata rispetto al substrato di partenza, può variare a seconda del tipo di enzima utilizzato. In particolare detto enzima è preferibilmente utilizzato in una quantità compresa tra circa 100 a 1.000.000 U/mmole; più preferibilmente tra 1.000 e 1.000.000 U/mmole nel caso di CCL e tra 100 e 100.000 U/mmole nel caso di CALB. Ancora più preferibilmente detto enzima è presente in quantità di circa 60.000 U/mmole nel caso di CCL e circa 5000 U/mmole nel caso di CALB.
Inoltre, in una chiave interpretativa di tipo economico-industriale, è stata dimostrata la possibilità di riutilizzare tali enzimi in più cicli senza perdita della loro attività catalitica.
La concentrazione dei diesteri di partenza di formula Π è preferibilmente compresa tra circa 0.01 e 0.15 molare, più preferibilmente circa 0.025 molare.
Il processo dell’ invenzione avviene preferibilmente in presenza di un solvente organico, più preferibilmente un solvente organico aprotico.
Detto solvente è poi preferibilmente selezionato tra toluene, acetonitrile, tetraidrofurano, diclorometano e/o cloroformio.
L’alcol R’OH secondo l’invenzione è preferibilmente selezionato tra metanolo, etanolo, butanolo e/o ottanolo.
Detto alcol è preferibilmente presente in una quantità da circa 0.5 a circa 50 moli per mole di substrato di partenza, più preferibilmente 5 moli per mole di substrato.
Il processo secondo la presente invenzione avviene preferibilmente sotto continua agitazione fino alla scomparsa del diestere di formula Π di partenza. Successivamente l’enzima utilizzato viene rimosso per filtrazione, preferibilmente filtrazione su Celite e il monoestere di formula I viene ottenuto per evaporazione del solvente a pressione ridotta.
Il tempo di reazione del processo quando il composto di formula II è un 17alfa, 21 -diestere del cortexolone è normalmente compreso tra circa 20 e 150 ore, preferibilmente tra 24 e 72 ore e la temperatura di reazione è preferibilmente compresa tra circa 10 e 48°C, più preferibilmente tra 20 e 32°C.
Nella tabella 1 che segue sono riassunte le condizioni di reazione e i risultati dell’ alcolisi enzimatica secondo la presente invenzione.
TABELLA 1
Reazione di alcolisi enzimatica di 17alfa, 21 -diesteri del cortexolone a dare il corrispondente 17alfa-monoestere
*le percentuali d conversione sono state valutate dagli spettri iH-NMR dalle integrazioni dei segnali dovuti agli idrogeni in posizione 21 dei diesteri e monoesteri corrispondenti. Il metodo enzimatico secondo la presente invenzione si è dimostrato poi utile non solo nella conversione dei 17-alfa diesteri del cortexolone ma anche nella conversione dei suoi 9,11 -dei dro derivati e, in particolare si è ottenuto il 17-alfa butanoato del 9,11-deidrocortexolone a partire dal corrispondente dibutanoato utilizzando preferibilmente Γ enzima CCL e il metanolo come alcol accettore del gruppo acilico. ;La concentrazioni del 9,11 -dei dro derivato di partenza è preferibilmente compresa tra circa 0.01 e 0.15 molare, più preferibilmente 0.025 molare. In questo caso, il tempo di reazione è preferibilmente compreso tra circa 45 e 55 ore, preferibilmente di 53 ore. ;Anche in questo caso, la temperatura di reazione è preferibilmente compresa tra circa 10 e 48°C, più preferibilmente tra 20 e 32°C. ;Nella tabella 2 che segue sono riportate le condizioni di reazione della alcolisi enzimatica del 17alfa, 21 -dibutanoato del 9,11-deidrocortexolone e la relativa resa finale del rispettivo monoestere. ;TABELLA 2 ;Reazione di alcolisi enzimatica di 17 alfa, 21 -diesteri del 9, 11-deidro cortexolone a dare il corrispondente 17alfa-monoestere. ;; ;; *le percentuali d conversione sono state valutate dagli spettri ‘H-NMR dalle integrazioni dei segnali dovuti agli idrogeni in posizione 21 dei diesteri e monoesteri corrispondenti Il processo secondo la presente invenzione può inoltre opzionalmente comprendere un passaggio finale di cristallizzazione da solvente organico. Il solvente organico di detto passaggio di cristallizzazione è preferibilmente selezionato tra diisopropiletere, terbutilmetiletere, diclorometano, etile acetato, esano, acetone, etanolo, acqua o una loro miscela.
Ulteriore oggetto della presente invenzione sono quindi forme cristalline dei 17-alfa-monoesteri del cortexolone, e corrispondenti loro 9,11-deidro derivati.
In particolare, oggetto della presente invenzione sono forme cristalline del cortexolone 17-alfa propionato e del 9,11 -cortexolone 17-alfa-butanoato. La forma cristallina I del 17-alfa propionato viene preferibilmente ottenuta per cristallizzazione da tert-butilmetiletere. La concentrazione del 17alfa propionato in detto solvente è compresa tra 0.9 e 1.1 g in 9-11 mi di tertbutilmetiletere preferibilmente lg in 10 mi. Detta forma cristallina I è caratterizzata da punto di fusione compreso tra circa 133 e 135°C e/o DRX come in Fig. 1 e/o DSC come mostrato in Fig. 2 e/o IR come mostrato in Fig. 3.
La forma cristallina Π del 17-alfa propionato viene preferibilmente ottenuta per cristallizzazione da diisopropiletere. La concentrazione in detto solvente è preferibilmente compresa fra 0.9 e 1.1 g in 54-66 mi di diisopropiletere. Detta forma cristallina II è caratterizzata da punto di fusione compreso tra circa 114 e 116°C e/o DRX come in Fig. 4 e/o DSC come mostrato in Fig. 5 e/o IR come mostrato in Fig. 6.
La forma cristallina ΠΙ del 17-alfa propionato viene preferibilmente ottenuta per cristallizzazione da una miscela di diclorometano/n-esano in un rapporto preferibilmente di circa 1/30, acetone/n-esano in un rapporto preferibilmente di circa 1/8, o etanolo/acqua in un rapporto preferibilmente di circa 1/2.
Il punto di fusione di dette forme cristalline ΙΠ non è stato determinabile. La forma cristallina III ottenuta da diclorometano/n-esano presenta DRX come mostrato in Fig. 7 e/o DSC come mostrato in Fig. 8 e/o IR come mostrato in Fig. 9.
La forma cristallina ΠΙ ottenuta da acetone/n-esano presenta DRX come mostrato in Fig. 10 e/o DSC come mostrato in Fig. 11 e/o IR come mostrato in Fig. 12.
La forma cristallina ΠΙ ottenuta da etanolo/acqua presenta DRX come mostrato in Fig. 13 e/o DSC come mostrato in Fig. 14 e/o IR come mostrato in Fig. 15.
La forma cristallina I del 9,11-deidro 17-alfa cortexolone viene preferibilmente ottenuta da tert-butilmetiletere, diisopropiletere, miscela di diclorometano/n-esano in un rapporto preferibilmente di 1/15, o miscela di acetone/n-esano in un rapporto preferibilmente di 1/5.
La forma cristallina I ottenuta da tert-butilmetiletere presenta DRX come mostrato in Fig. 16 e/o DSC come mostrato in Fig. 17 e/o IR come mostrato in Fig. 18.
La forma cristallina I ottenuta da diisopropiletere presenta DRX come mostrato in Fig. 19 e/o DSC come mostrato in Fig. 20 e/o IR come mostrato in Fig. 21.
La forma cristallina I ottenuta da diclorometano/n-esano presenta DRX come mostrato in Fig. 22 e/o DSC come mostrato in Fig. 23 e/o IR come mostrato in Fig. 24.
La forma cristallina I ottenuta da acetone/n-esano presenta DRX come mostrato in Fig. 25 e/o DSC come mostrato in Fig. 26 e/o IR come mostrato in Fig. 27.
Le differenze riscontrabili tra i grafici DRX relativi alla forma ΠΙ del 17-alfa-propionato ed alla forma I del derivato 9,11-deidro sono da considerare non significative in quanto dovute a fenomeni di disorientamento dei cristalli. Ugualmente, le differenze riscontrabili in IR e DSC sono da considerarsi non significative in quanto dovute a variazioni nella preparazione del campione e/o nella esecuzione dell’analisi.
Nella tabella 3 sono riportate alcuni parametri identificativi e condizioni di ottenimento delle suddette forme cristalline.
TABELLA 3
Oggetto della presente invenzione è inoltre una composizione farmaceutica contenente almeno una delle forme cristalline sopra descritte in associazione ad almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
Le composizioni della presente invenzioni possono essere in forma solida, semisolida, pastosa o liquida e sono preferibilmente selezionate tra compresse, capsule, polveri, pellet, sospensioni, emulsioni e/o soluzioni sia in forma pronta che in forma da ricostituire al momento dell’uso.
Oggetto della presente invenzione è infine l’uso, preferibilmente nell’uomo, di almeno una delle forme cristalline sopra descritte per la preparazione di un medicamento per il trattamento di patologie a carico dell’apparato endocrino, della cute e/o degli annessi cutanei.
Dette patologie secondo l’invenzione sono preferibilmente scelte tra acne, dermatite seborroica, alopecia androgenetica, irsutismo, ipertrofia prostatica benigna, forme tumorali della prostata, contraccezione maschile, sindrome dell’ovaio policistico, controllo dei comportamenti sessuali aggressivi o aberranti.
I seguenti esempi sono inseriti al fine di meglio comprendere la presente invenzione senza in alcun modo limitarla.
ESEMPI
Esempio 1
Alcolisi con CCL del cortexolone 17alfa. 21 -dipropionato
Ad una soluzione di cortexolone, 17alfa,21 -dipropionato (0.5g, 1.09 mmoli) in toluene (50ml) si aggiungono il butanolo (0.4g, 5.45 mmoli) e la CCL (17.4g, 3.86 U/mg, FLUKA). Si mantiene la miscela sotto agitazione, a 30 °C, seguendo il progredire della reazione in TLC (Toluene/acetato d'etile 6/4) fino a scomparsa del materiale di partenza (24h). Si rimuove l'enzima per filtrazione su uno strato di Celite. Si recupera il cortexolone 17a-propionato (0.437, 99%) dopo evaporazione a pressione ridotta. Per cristallizzazione da etere diisopropilico si ottiene il prodotto con una purezza >99% in HPLC.
<1>H-NMR (500MHz, CDC13) segnali significativi δ (ppm) 5.78 (br s, 1 H, H-4), 4.32 (dd, 1 H, H-21), 4.25 (dd, IH, H-21), 1.22 (s, 3H, CH3-19), 1.17 (t, 3H, CH3), 0.72 (s, 3H, CH3-18). P.f. 114 °C
Esempio 2
Secondo la metodica descritta nell’esempio 1 si prepara il cortexolone. 17-alfa -butanoato.
1H-NMR segnali significativi δ (ppm) 5.78 (br s, IH, H-4), 4.32 (dd, IH, H-21), 4.26 (dd, IH, H-21), 1.23 (s, 3H, CH3-19), 0.97 (t, 3H, CH3), 0.73 (s, 3H, CH3-18). P.F. 134-136 °C
Esempio 3
Secondo la metodica descritta nell’esempio si prepara il cortexolone. 17alfa -valerato.
1H-NMR segnali significativi δ (ppm) 5.77 (br s, IH, H-4), 4.32 (dd, IH, H-21), 4.26 (dd, IH, H-21), 1.22 (s, 3H, CH3-19), 0.95 (t, 3H, CH3), 0.72 (s, 3H, CH3-18). P.f. 114 °C (etere diisopropilico).
Esempio 4
Secondo la metodica descritta nell’esempio si prepara il 9.11-deidro -cortexolone. 17alfa -butanoato.
<1>H-NMR segnali significativi δ (ppm) 5.77 (br s, IH, H-4), 5.54 (m, IH, H-9), 4.29 (dd, IH, H-21), 4.24 (dd, IH, H-21), 1.32 (s, 3H, CH3-19), 0.94(t, 3H, CH3), 0.68 (s, 3H, CH3-18). P.f. 135-136 °C (acetone/esano).
Esempio 5
Alcolisi con CALB del cortexolone. 17alfa. 21 -dipropionato
Si scioglie il cortexolone, 17alfa, 2-dipropionato (0.5g, 1 .09 mmoli) in acetonitrile (40ml) si aggiunge la CALB (2.3g, 2.5 U/mg Fluka) e l'ottanolo (0.875ml). Si lascia sotto agitazione la miscela, a 30 °C, per 76h. Si rimuove l'enzima per filtrazione su filtro di carta. Dopo evaporazione dei solventi si recupera un solido (0.4758) che all'analisi 1H-NMR risulta costituito al 91% da cortexolone, 17alfa-propionato.
Esempio 6
Cristallizzazione
Al campione si aggiunge il solvente (t-butilmetiletere o diisopropiletere) nei rapporti indicati nella Tabella 3. Si scalda alla temperatura di ebollizione del solvente, sotto agitazione, la miscela fino a dissoluzione completa del campione. Si porta a temperatura ambiente e si lascia a questa temperatura, sotto agitazione, per 6 ore. Si filtra su buchner e si mantiene il solido ottenuto, a pressione ridotta, a temperatura ambiente per 15 ore e poi, a 40°C, per 5 ore.
Esempio 7
Precipitazione
Si scioglie il campione nel solvente opportuno (diclorometano, acetone, etile acetato o etanolo) nei rapporti indicati in tabella 3 e si aggiunge il solvente, esano o acqua, nei rapporti indicati in tabella 3, mantenendo la miscela, sotto agitazione, a temperatura ambiente. Il precipitato è recuperato per filtrazione su buchner e seccato come nell'esempio 6.

Claims (24)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di composti di formula (I)
    in cui R è una catena alifatica lineare o ramificata contenente da 1 a 10 atomi di carbonio, caratterizzato dal fatto che un composto di formula II
    in cui R ha il medesimo significato sopra detto, viene fatto reagire con un composto di formula ΠΙ R’OH (ΠΙ) in cui R’ è una catena alifatica lineare contenente da 1 a 10 atomi di carbonio, in presenza di una lipasi da Candida.
  2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui R è un alchile Ci-C4.
  3. 3. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui R è selezionato tra CH3, CH3CH2, CH3(CH2)2O CH3(CH2)3.
  4. 4. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui R’ è una catena alifatica contenente da 1 a 8 atomi di carbonio.
  5. 5. Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto di avvenire in presenza di un solvente organico, preferibilmente aprotico.
  6. 6. Processo secondo la rivendicazione 5 in cui detto solvente è selezionato tra toluene, acetonitrile, tetraidrofurano, diclorometano e/o cloroformio.
  7. 7. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui detto composto di formula II è presente in una quantità che varia tra circa 0.01 e 0.15 molare.
  8. 8. Processo secondo la rivendicazione 7 in cui detto composto di formula II è presente in una quantità di 0.025 molare.
  9. 9. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui detto composto di formula III è selezionato tra metanolo, etanolo, butanolo e/o ottanolo.
  10. 10. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui detto composto di formula ΙΠ è presente in una quantità che varia da circa circa 0.5 a circa 50 moli per mole di substrato di partenza.
  11. 1 1. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui detto composto di formula III è presente in una quantità di 5 moli per mole di substrato.
  12. 12. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui detta lipasi da Candida è selezionata tra CCL e CALB.
  13. 13. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui detta lipasi da Candida è presente in una quantità che varia da circa 100 a 1.000.000 U/mmole .
  14. 14. Processo secondo la rivendicazione 13 in cui detta lipasi da Candida è presente in una quantità che varia tra circa e 1.000 e 1.000.000 U/mmole quando CCL e tra circa 100 e 100.000 U/mmole quando CALB.
  15. 15. Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto di comprendere un ulteriore passaggio di cristallizzazione da solvente organico.
  16. 16. Processo secondo le rivendicazioni 15 in cui detto solvente di cristallizzazione è selezionato tra diisopropiletere, terbutilmetiletere, diclorometano, esano, acetone, etanolo, etile acetato, acqua o una loro miscela.
  17. 17. Processo secondo una delle rivendicazioni precedenti caratterizzato dal fatto che la temperatura di reazione è compresa tra 10 e 48°C, preferibilmente tra 20 e 32°C
  18. 18. Forma cristallina I del cortexolone 17-alfa-proprionato caratterizzata da DRX come rappresentato in Figura 1 e/o DSC come rappresentato in Figura 2 e/o IR come rappresentato in Figura 3.
  19. 19. Forma cristallina II del cortexolone 17-alfa-proprionato caratterizzata da DRX come rappresentato in Figura 4 e/o DSC come rappresentato in Figura 5 e/o IR come rappresentato in Figura 6.
  20. 20. Forma cristallina ΙΠ del cortexolone 17-alfa-propionato caratterizzata da DRX come rappresentato in Figura 7, 10 o 13 e/o DSC come rappresentato in Figura 8, 11 o 14 e/o IR come rappresentato in Figura 9, 12 o 15.
  21. 21. Forma cristallina I del 9, 11-deidro cortexolone 17-alfabutanoato caratterizzata da DRX come rappresentato in Figura 16, 19, 22 o 25 e/o DSC come rappresentato in Figura 17, 20, 23 o 26 e/o IR come rappresentato in Figura 18, 21, 24 o 27.
  22. 22. Composizione farmaceutica contenente almeno una delle forme cristalline secondo le rivendicazioni 18-21 in associazione ad almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
  23. 23. Uso di almeno una delle forme cristalline secondo le rivendicazioni 18-21 per la preparazione di un medicamento per trattamento di patologie a carico dell’apparato endocrino, della cute e/o degli annessi cutanei.
  24. 24. Uso secondo la rivendicazione 23 per il trattamento di acne, dermatite seborroica, alopecia androgenetica, irsutismo, ipertrofia prostatica benigna, forme tumorali della prostata, contraccezione maschile, sindrome dell’ovaio policistico, sindrome della pubertà precoce, controllo dei comportamenti sessuali aggressivi o aberranti.
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IT001616A ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2007-08-03 Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.
ARP080103135A AR072235A1 (es) 2007-08-03 2008-07-18 Proceso enzimatico para obtener 17-alfa monoesteres de cortexolona y/o sus 9,11-dehidro derivados
PL15175112T PL2966175T3 (pl) 2007-08-03 2008-07-24 Kompozycje farmaceutyczne zawierające 17-alfa-propionian korteksolonu
PL12173228T PL2503005T3 (pl) 2007-08-03 2008-07-24 17-alfa-propionian korteksolonu w krystalicznej postaci iv hydratu
RS20150723A RS54361B1 (sr) 2007-08-03 2008-07-24 Korteksolon-17alfa-propionat u kristalnom hidratnom obliku iv
DK15175112.0T DK2966175T3 (da) 2007-08-03 2008-07-24 Farmaceutiske sammensætninger indeholdende cortexolon-17-alpha-propionat
ES12173228.3T ES2554934T3 (es) 2007-08-03 2008-07-24 17alfa-propionato de cortexolona en forma de hidrato cristalino IV
EP15175112.0A EP2966175B1 (en) 2007-08-03 2008-07-24 Pharmaceutical compositions containing cortexolone-17-alpha-propionate
RS20150691A RS54354B1 (sr) 2007-08-03 2008-07-24 Korteksolon-17alfa-propionat u kristalnom obliku i
CN201510158436.8A CN104861023B (zh) 2007-08-03 2008-07-24 用于获得11‑脱氧皮醇的17α‑单酯和/或其9,11‑脱氢衍生物的酶法
MX2014009553A MX363701B (es) 2007-08-03 2008-07-24 Proceso enzimatico para obtener 17 alfa-monoesteres de cortexolona y/o sus 9,11-dehidroderivados.
NZ599437A NZ599437A (en) 2007-08-03 2008-07-24 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives.
PT87753190T PT2173891E (pt) 2007-08-03 2008-07-24 Processo enzimático para obtenção de 17-alfa-propionato de cortexolona na forma cristalina iii
PT121732283T PT2503005E (pt) 2007-08-03 2008-07-24 17alfa-propionato de cortexolona na forma cristalina de hidrato iv
DK12173152.5T DK2503004T3 (en) 2007-08-03 2008-07-24 Cortexolone-17alpha-propionate in the crystalline form I
CA2871039A CA2871039C (en) 2007-08-03 2008-07-24 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
LTEP15175112.0T LT2966175T (lt) 2007-08-03 2008-07-24 Farmacinės kompozicijos turinčios korteksolono-17-alfa-propionato
MX2010001256A MX2010001256A (es) 2007-08-03 2008-07-24 Proceso enzimatico para obtener 17 alfa-monoesteres de cortexolona y/o sus 9, 11-dehidroderivados.
NZ600767A NZ600767A (en) 2007-08-03 2008-07-24 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
EP12173152.5A EP2503004B1 (en) 2007-08-03 2008-07-24 Cortexolone-17alpha-propionate in crystalline form I
US12/671,932 US8785427B2 (en) 2007-08-03 2008-07-24 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
MX2014009552A MX363238B (es) 2007-08-03 2008-07-24 Proceso enzimatico para obtener 17 alfa-monoesteres de cortexolona y/o sus 9,11-dehidroderivados.
DK12173228.3T DK2503005T3 (en) 2007-08-03 2008-07-24 Cortexolone-17alpha-propionate in the crystalline hydrate form IV
ES12173152.5T ES2551910T3 (es) 2007-08-03 2008-07-24 17alfa propionato de cortexolona en la forma cristalina I
EP12173228.3A EP2503005B1 (en) 2007-08-03 2008-07-24 Cortexolone-17alpha-propionate in hydrate crystalline form IV
KR1020107003182A KR101495192B1 (ko) 2007-08-03 2008-07-24 코텍솔론의 17-알파-모노에스테르 및/또는 이의 9,11-탈수소유도체를 얻기 위한 효소적 방법
AU2008285784A AU2008285784B2 (en) 2007-08-03 2008-07-24 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
PT121731525T PT2503004E (pt) 2007-08-03 2008-07-24 17alfa-propionato de cortexolona na forma cristalina i
CA2691445A CA2691445C (en) 2007-08-03 2008-07-24 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
ES15175112T ES2732326T3 (es) 2007-08-03 2008-07-24 Composiciones farmacéuticas que contienen cortexolona-17-alfa-propionato
CN2008800245389A CN101743316B (zh) 2007-08-03 2008-07-24 用于获得11-脱氧皮醇的17α-单酯和/或其9,11-脱氢衍生物的酶法
RU2010107599/10A RU2482190C2 (ru) 2007-08-03 2008-07-24 КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ КОРТЕКСОЛОН-17α-ПРОПИОНАТА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
HRP20140421AT HRP20140421T1 (hr) 2007-08-03 2008-07-24 ENZIMSKI POSTUPAK DOBIVANJA KORTERKSOLON-17alfa-PROPIONATA, U KRISTALNOM OBLIKU III
RS20190782A RS58950B1 (sr) 2007-08-03 2008-07-24 Farmaceutske kompozicije koje sadrže korteksolon-17-alfa-propionat
BRPI0814163-0A2A BRPI0814163A2 (pt) 2007-08-03 2008-07-24 Processo para a preparação de compostos, forma cristalina, e, composição farmacêutica
CA2871025A CA2871025C (en) 2007-08-03 2008-07-24 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
PL12173152T PL2503004T3 (pl) 2007-08-03 2008-07-24 17 alfa-propionian korteksolonu w I postaci krystalicznej
DK08775319.0T DK2173891T3 (da) 2007-08-03 2008-07-24 Enzymatisk fremgangsmåde for at opnå cortexolon-17-alfa-propionat i krystallinsk form III
ES08775319.0T ES2462946T3 (es) 2007-08-03 2008-07-24 Proceso enzimático para obtener 17-alfa propionato de cortexolona en la forma cristalina III
SI200832066T SI2966175T1 (sl) 2007-08-03 2008-07-24 Farmacevtski sestavki vsebujoči korteksolon-17-alfa-propionat
JP2010518628A JP5646992B2 (ja) 2007-08-03 2008-07-24 コルテキソロンの１７α−モノエステルおよび／またはその９，１１−デヒドロ誘導体を得るための酵素的方法
SI200831199T SI2173891T1 (sl) 2007-08-03 2008-07-24 Encimski proces za pridobivanje korteksolon-17-alfa-propionata v kristaliniäśni obliki iii
HUE12173152A HUE026206T2 (hu) 2007-08-03 2008-07-24 Enzimatikus eljárás kortexolon-17-alfa-propionát I-es kristályformában történõ elõállítására
RS20140233A RS53310B (sr) 2007-08-03 2008-07-24 Enzimatski postupak za dobijanje korteksolon-17-alfa-propionata u kristalnom obliku iii
PL08775319T PL2173891T3 (pl) 2007-08-03 2008-07-24 Enzymatyczny sposób otrzymywania 17-alfa propionianu korteksolonu w III postaci krystalicznej
PCT/EP2008/059702 WO2009019138A2 (en) 2007-08-03 2008-07-24 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
HUE15175112 HUE044237T2 (hu) 2007-08-03 2008-07-24 Kortexolon-17-alfa-propionátot tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciók
NZ61595308A NZ615953A (en) 2007-08-03 2008-07-24 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
SI200831538T SI2503005T1 (sl) 2007-08-03 2008-07-24 Korteksolon-17-alfa-propionat v hidratni kristalinični obliki iv
EP08775319.0A EP2173891B1 (en) 2007-08-03 2008-07-24 Enzymatic process for obtaining cortexolone-17-alpha-propionate in crystalline form III
TR2019/09129T TR201909129T4 (tr) 2007-08-03 2008-07-24 Korteksolon-17-alfa-propiyonat içeren farmasötik bileşimler.
SI200831528T SI2503004T1 (sl) 2007-08-03 2008-07-24 Korteksolon-17-alfa-propionat v kristalinični obliki i
EP19163462.5A EP3521298A1 (en) 2007-08-03 2008-07-24 Cortexolone-17-alpha-propionate crystalline form iii and its pharmaceutical use
HUE12173228A HUE026507T2 (hu) 2007-08-03 2008-07-24 Enzimatikus eljárás kortexolon-17-propionát IV-es hidrát kristályformában történõ elõállítására
CN201310339201.XA CN103450304B (zh) 2007-08-03 2008-07-24 用于获得11-脱氧皮醇的17α-单酯和/或其9,11-脱氢衍生物的酶法
PT15175112T PT2966175T (pt) 2007-08-03 2008-07-24 Composições farmacêuticas contendo 17-alfa-propionato de cortexolona
ZA2010/00587A ZA201000587B (en) 2007-08-03 2010-01-26 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
MX2019003639A MX2019003639A (es) 2007-08-03 2010-01-29 Proceso enzimatico para obtener 17 alfa-monoesteres de cortexolona y/o sus 9,11-dehidroderivados.
ZA2011/00133A ZA201100133B (en) 2007-08-03 2011-01-05 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
RU2012113839/10A RU2599452C2 (ru) 2007-08-03 2012-04-09 КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СОЛЬВАТНАЯ ФОРМА КОРТЕКСОЛОН-17альфа-ПРОПИОНАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ
JP2013097009A JP6108944B2 (ja) 2007-08-03 2013-05-02 コルテキソロンの１７α−モノエステルおよび／またはその９，１１−デヒドロ誘導体を得るための酵素的方法
US14/073,928 US9433628B2 (en) 2007-08-03 2013-11-07 Enzymatic process for obtaining 17α-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
JP2015185882A JP6174645B2 (ja) 2007-08-03 2015-09-18 コルテキソロンの１７α−モノエステルおよび／またはその９，１１−デヒドロ誘導体を得るための酵素的方法
US14/886,774 US9486458B2 (en) 2007-08-03 2015-10-19 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
HRP20151174TT HRP20151174T1 (hr) 2007-08-03 2015-11-03 KORTEKSOLON-17α-PROPIONAT U HIDRATNOM KRISTALNOM OBLIKU IV
HRP20151298TT HRP20151298T1 (hr) 2007-08-03 2015-11-30 KORTEKSOLON-17α-PROPIONAT U KRISTALNOM OBLIKU I
US15/211,094 US10159682B2 (en) 2007-08-03 2016-07-15 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
US15/211,087 US10166245B2 (en) 2007-08-03 2016-07-15 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
ARP180100810A AR111351A2 (es) 2007-08-03 2018-04-03 FORMA CRISTALINA I DEL 17-a-PROPIONATO DE CORTEXOLONA, COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE LA CONTIENE Y SU EMPLEO EN EL TRATAMIENTO DE UNA PATOLOGÍA RELACIONADA CON EL APARATO UROGENITAL, ENDÓCRINO O DE LA PIEL Y/O ANEXOS DE ÉSTA
ARP180100811A AR111202A2 (es) 2007-08-03 2018-04-03 Formas cristalinas de cortexolona
US16/195,083 US10716796B2 (en) 2007-08-03 2018-11-19 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
HRP20191143TT HRP20191143T1 (hr) 2007-08-03 2019-06-24 Farmaceutski pripravci koji sadrže korteksolon-17-alfa-propionat
US16/686,738 US11207332B2 (en) 2007-08-03 2019-11-18 Enzymatic process for obtaining 17 α-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
US17/455,538 US11938141B2 (en) 2007-08-03 2021-11-18 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
US18/057,031 US12337002B2 (en) 2007-08-03 2022-11-18 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
US19/213,049 US20260000681A1 (en) 2007-08-03 2025-05-20 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
US19/317,959 US20250387412A1 (en) 2007-08-03 2025-09-03 Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
NO2025055C NO2025055I1 (no) 2007-08-03 2025-12-10 Clascoterone and crystalline forms thereof
FR25C1053C FR25C1053I1 (fr) 2007-08-03 2025-12-10 Cortexolone-17alpha-propionate sous forme cristalline d'hydrate iv
HUS2500052C HUS2500052I1 (hu) 2007-08-03 2025-12-11 Enzimatikus eljárás kortexolon-17-propionát IV-es hidrát kristályformában történõ elõállítására
FIC20250037C FIC20250037I1 (fi) 2007-08-03 2025-12-15 Klaskoteroni ja sen kiteiset muodot

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IT001616A ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2007-08-03 Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.

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WO (1) WO2009019138A2 (it)
ZA (2) ZA201000587B (it)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2009-02-04 Cosmo Spa Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.
ITMI20132157A1 (it) 2013-12-20 2015-06-21 Cosmo Dermatos Srl Cortexolone 17alfa-propionate for use in the treatment of skin wounds and/or atrophic skin disorders . cortexolone 17alfa-propionato per uso nel trattamento delle ferite della pelle e/o disordini atrofici della pelle.
EP3006453A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-13 Cosmo Technologies Ltd. 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors
EP3108879A1 (en) 2015-06-25 2016-12-28 Cassiopea S.p.A. High concentration formulation
CN112028956A (zh) * 2020-09-10 2020-12-04 那路新 合成21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法
US20240018181A1 (en) 2020-10-19 2024-01-18 Industriale Chimica S.R.L. Process for the production of 21-(acetyloxy)-17-(propionyloxy)-pregn-4-ene-3,20-dione
IT202100008429A1 (it) 2021-04-06 2022-10-06 Farmabios Spa Processo per la preparazione di cortexolone 17α-propionato e sua nuova forma cristallina idrata
CN114410727B (zh) * 2022-01-25 2023-09-19 山东诺明康药物研究院有限公司 一种克拉考特酮的制备方法
CN115073546A (zh) * 2022-06-01 2022-09-20 浙江神洲药业有限公司 一种新型雄激素受体抑制剂的制备方法
CN115466301A (zh) * 2022-08-29 2022-12-13 扬州奥锐特药业有限公司 一种甾体化合物，其晶型a及它们的制备方法和用途
IT202300001929A1 (it) 2023-02-07 2024-08-07 Farmabios Spa Cocristalli di cortexolone 17-propionato e metodi per la loro preparazione
TW202444338A (zh) 2023-04-07 2024-11-16 義大利商卡斯歐皮亞股份公司 克拉司酮與米諾地爾之組合療法
CN121969376A (zh) 2023-09-26 2026-05-01 卡斯欧皮亚公司 用于治疗痤疮样皮疹的皮甾酮-17α-丙酸酯
EP4529925A1 (en) 2023-09-26 2025-04-02 Cassiopea S.p.A. Cortexolone-17-alpha- propionate for treating acneiform eruptions
WO2025094021A1 (en) * 2023-10-31 2025-05-08 Lupin Limited Stable topical cream formulation of clascoterone
WO2025125508A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 Cassiopea S.P.A. Cortexolone-17αlpha-propionate combinations for treating acne
WO2025149998A1 (en) 2024-01-11 2025-07-17 Glenmark Specialty S.A. Topical composition comprising clascoterone and latanoprost for alopecia
WO2025172818A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Cassiopea S.P.A. Pyrilutamide combination therapy
WO2026057588A1 (en) 2024-09-10 2026-03-19 Cassiopea S.P.A. Clascoterone and minoxidil combination therapy for use in treating hair loss

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB791771A (en) 1954-07-29 1958-03-12 Merck & Co Inc Steroid compounds
US2985650A (en) 1958-05-28 1961-05-23 Syntex Sa 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones
CH429716A (de) 1961-06-24 1967-02-15 Vismara Francesco Spa Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-21-hydroxy-Steroiden
NL6605515A (it) * 1966-04-25 1967-10-26
NL6605514A (it) * 1966-04-25 1967-10-26
US3780177A (en) 1967-06-16 1973-12-18 Warner Lambert Co 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use
US3733318A (en) 1972-03-23 1973-05-15 Syntex Corp 21-orthoesters of cortical steroids and methods of preparing same
JPS5910799B2 (ja) * 1975-07-15 1984-03-12 大正製薬株式会社 プレグナン系ステロイド １７−エステル類の製法
JPS6040439B2 (ja) 1978-03-29 1985-09-11 大正製薬株式会社 ヒドロコルチゾン誘導体
US4318853A (en) 1980-01-31 1982-03-09 The Upjohn Company 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids
GB2109817B (en) 1981-11-18 1985-07-03 Ibm Electrodeposition of chromium
DE3243482A1 (de) 1982-11-22 1984-05-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung
DE3402330A1 (de) 1984-01-20 1985-07-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4920216A (en) 1987-05-28 1990-04-24 The Trustees Of Columbia In The City Of New York Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates
US5264428A (en) 1990-02-16 1993-11-23 Kanoldt Arzneimittel Gmbh Use of stigmasta-4-en-3-one in the treatment of androgen dependent diseases
JPH08135789A (ja) 1994-11-09 1996-05-31 Komatsu Ltd 車両の油圧式駆動装置の変速装置およびその変速制御方法
DE19653730C2 (de) 1996-12-11 1999-06-24 Schering Ag Immobilisierte Proteine aus Rohextrakt und deren Verwendung zur Umsetzung von Estern
CN1090180C (zh) 1997-06-25 2002-09-04 帝人株式会社 维生素d3衍生物及其用于炎性呼吸道疾病的治疗剂
ES2258142T3 (es) * 2001-05-22 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Nueva forma cristalina.
ITMI20011762A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 Cosmo Spa Esteri di 17alfa,21-diidrossipregnene, loro uso come agenti anti-androgenetici e procedimenti per la loro preparazione
WO2004060347A2 (en) 2002-09-03 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20050227994A1 (en) 2002-03-27 2005-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Decomposition inhibitor for extracellular matrix of cartilage
ES2273061T3 (es) * 2002-08-02 2007-05-01 Schering Aktiengesellschaft Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal.
EP2298315A1 (en) 2002-08-28 2011-03-23 Harbor BioSciences, Inc. Therapeutic treatment methods
CA2517490A1 (en) 2003-03-05 2004-12-02 Merck Frosst Company Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US20050008704A1 (en) 2003-07-11 2005-01-13 Ray Anup Kumar Pharmaceutical composition for solubility enhancement of hydrophobic drugs
JP2008189549A (ja) * 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
ITMI20051695A1 (it) * 2005-09-14 2007-03-15 Cosmo Spa Uso di 17a-esteri c3-c10 del 9,11-deidrocortexolone cme agenti anti-gonadotropinici
ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2009-02-04 Cosmo Spa Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.
AU2011338530B2 (en) 2010-12-06 2017-06-15 Follica, Inc. Methods for treating baldness and promoting hair growth
ITMI20132157A1 (it) 2013-12-20 2015-06-21 Cosmo Dermatos Srl Cortexolone 17alfa-propionate for use in the treatment of skin wounds and/or atrophic skin disorders . cortexolone 17alfa-propionato per uso nel trattamento delle ferite della pelle e/o disordini atrofici della pelle.
EP3108879A1 (en) 2015-06-25 2016-12-28 Cassiopea S.p.A. High concentration formulation
JP2024106500A (ja) 2023-01-27 2024-08-08 理想科学工業株式会社 画像形成装置
JP7845268B2 (ja) 2023-05-09 2026-04-14 トヨタ自動車株式会社 車載機

Also Published As

Publication number Publication date
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EP2503005A2 (en) 2012-09-26

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