CH97802A

CH97802A - Process for the preparation of ergotamine citrate.

Info

Publication number: CH97802A
Authority: CH
Inventors: Sandoz Chemische Fabri Vormals
Original assignee: Chem Fab Vormals Sandoz
Priority date: 1920-10-14
Filing date: 1921-09-29
Publication date: 1923-02-16

Description

  

      Verfahren    zur Darstellung     von        Ergotamineitrat.       Gegenstand der vorliegenden     Erfindung     ist ein Verfahren zur Darstellung des bisher       unbekannten        Ergotamineitrates.    Als Aus  gangsmaterial kann man sowohl die reine  Base, z.     B.    ihre     Kristallisation    aus wasser  haltigem Aceton, wie sie in Patent Nr.

   $6'321       erwähnt    ist, oder ein     ergotaminreiches    Al  kaloidrohprodukt verwenden und in letz  terem Falle die     Salzbildung    zur     Abtrennung     des<B>Ei</B>     rgotamiris    von     Begleitstoffen    ver  wenden.  



  Das     Verfahren    zur Darstellung von     Er-          butamincitrat    beruht darauf, dass man auf       Ergotamin        eine,    ausreichende Menge von     Ci-          tronen.säure    nach Art der Salzbildung ein  wirken lässt.

     Zur Darstellung von     Ergotamincitrat    in  fester kristallisierter Form löst man die freie  Base     zweckmässig    in einem mit Wasser misch  baren,     indifferenten,    organischen Lösungs  mittel,     wie    Alkohol oder Holzgeist, auf und  fügt hierauf die     Crtranensäure    zu, wodurch  die     kristallinische        Ausscheidung    des     entspre-          chendenSalzes        bewirkt    wird.

   Man kann  auch so verfahren, dass     aian    zu einer Lösung  des     Ergotamins    in mit Wasser nicht misch-    baren organischen Lösungsmitteln, wie Äther  und Benzol, vorsichtig so lange eine     Citronen-          säurelösung    zusetzt, als noch eine Fällung  entsteht und die amorphe Fällung aus einem  geeigneten Lösungsmittel, z. B. Holzgeist,  umkristallisiert.<B>Ei</B>     rgotamincitrat    ist in Was  ser leichter löslich als die freie Base und  reagiert in wässeriger Lösung gegen Lackmus  schwach sauer; es bildet mit geeigneten or  ganischen Lösungsmitteln schöne     Kristalli-          sationsverbindungen.     



  Zur Darstellung von     Ergotamincitrat    in  wässerigen Lösungen, sowohl reinen, als auch  solchen, denen Konservierungsmittel, wie Al  kohol und Glyzerin, zugesetzt sind, fügt man  dem Lösungsmittel die ausreichende Menge       Citronensäure    zu und versetzt die so ver  dünnte Säure     reit    einer     konzentrierten    Lö  sung der     Ergotaminbase    in eineu organischen  Lösungsmittel; z. B. Alkohol.  



  Wie die freie Base, so erleiden auch       Ergotamincitrat    und seine Lösungen nament  lich am Licht durch Luftsauerstoff     oxydative          Veränderungen    unter Gelb- und Braun  färbung. Man vermeidet dieselben, indem  man bei der Herstellung und bei der Auf-      Bewahrung von     Ergotamincitrat    und seiner  Lösungen,     insbesondere    beim Bereiten und       -Abfüllen    von Injektionslösungen unter Ver  wendung geeigneter     sauerstoffreier    Gase, wie  Stickstoff und     Kohlendioxyd,    den Luftzutritt       erhindert.     



       Beispiel   <I>1:</I>  Zur Bereitung des     Ergotamincitrates    in  fester Form löst man 1,25     gr        Ergotamin-          Acetonverbindung,    das ist 1,0     -r    freie Base  in 10 cm' Methylalkohol, erwärmt ein wenig  und versetzt die Lösung mit 0,186     gr        wasser-          halti#er        Citronensäure,

      gelöst in etwas     Me-          thy        lalkohol.    Nach Zusatz von 1 cm' Wasser  kristallisiert bei langsamem Erkalten das       Citrat    in kleinen glänzenden Prismen zu       Drusen    gruppiert, die beim     Trocknen    zur  Gewichtskonstanz etwa 12      rq    ihres Gewichtes  an Kristallösungsmitteln verlieren und     dann     einen Stickstoffgehalt von 10,1      ö    aufweisen,

         s@ntsprechend    einem Salz von der     Zusammen-          -setzung    von     \?        Ergotamin        -E-    1     Citroitens < iure.     <I>Beispiel</I>  Zur Bereitung des     Ergotarni.ncitrates    in       Lösung    wird 1,0     -r        Ergotamin    in 50 cm' Al  kohol gelöst und mit 0,7     \%'Niger        ivüsseriget          Kochsalzlösung,    die 0,39     gr        Citronensäure     gelöst enthält,

   auf 1 Liter verdünnt,     -wobei          einc>        einpromillige    wasserklare Lösung des  Alkaloides entsteht.     Durchleiten    von     Stick-          4off    und Aufbewahren der Lösung     unter          dem        sauerstoffreien    Gase verhindern die an       (!er    Luft, namentlich am Licht., leicht     ein-          9        retende    Gelbfärbung der Lösung.     1Veutrali-          .#:

  ation    der Lösung mit Alkali     betvirkt    Fäl  lung der Base, die sich in     überschüssigem     Alkali wieder löst.



      Process for the preparation of ergotamine nitrate. The present invention relates to a method for the preparation of the previously unknown ergotamine nitrate. As a starting material you can use both the pure base, z. B. their crystallization from water-containing acetone, as described in patent no.

   $ 6,321 is mentioned, or use an ergotamine-rich alkaloid raw product and in the latter case use the salt formation to separate the <B> egg </B> rgotamiris from accompanying substances.



  The process for preparing erbutamine citrate is based on allowing a sufficient amount of citric acid to act on ergotamine in the manner of salt formation.

     To prepare ergotamine citrate in solid crystallized form, it is expedient to dissolve the free base in a water-miscible, indifferent, organic solvent such as alcohol or wood spirit, and then add the transranic acid, which causes the crystalline precipitation of the corresponding salt .

   One can also proceed in such a way that a citric acid solution is carefully added to a solution of the ergotamine in water-immiscible organic solvents such as ether and benzene as long as a precipitate is still formed and the amorphous precipitate from a suitable solvent , e.g. B. wood spirit, recrystallized. <B> Egg </B> rgotamine citrate is more soluble in water than the free base and reacts slightly acidic in aqueous solution to litmus; it forms beautiful crystallization compounds with suitable organic solvents.



  For the preparation of ergotamine citrate in aqueous solutions, both pure and those to which preservatives such as alcohol and glycerine are added, the solvent is added with a sufficient amount of citric acid and the diluted acid is added to a concentrated solution of the ergotamine base in an organic solvent; z. B. Alcohol.



  Like the free base, ergotamine citrate and its solutions also undergo oxidative changes with yellow and brown coloration when exposed to light due to atmospheric oxygen. The same can be avoided by preventing the access of air during the production and storage of ergotamine citrate and its solutions, especially when preparing and filling injection solutions using suitable oxygen-free gases such as nitrogen and carbon dioxide.



       Example <I> 1: </I> To prepare the ergotamine citrate in solid form, dissolve 1.25 g of ergotamine-acetone compound, that is 1.0 -r free base in 10 cm 'of methyl alcohol, heat a little and add the solution 0.186 gr water-containing citric acid,

      dissolved in a little methyl alcohol. After adding 1 cm 'of water, the citrate crystallizes in small, shiny prisms to form drusen, which when dried to constant weight lose about 12 qq of their weight in crystal solvents and then have a nitrogen content of 10.1 o,

         corresponds to a salt from the composition of \? Ergotamine -E- 1 Citroitens <iure. <I> Example </I> To prepare the Ergotarni.ncitrate in solution 1.0 -r ergotamine is dissolved in 50 cm 'alcohol and mixed with 0.7%' Niger i-liquid saline solution containing 0.39 g citric acid dissolved ,

   diluted to 1 liter, -wherein a> one-percent, water-clear solution of the alkaloid is produced. Passing nitrogen through and storing the solution under the oxygen-free gases prevent the solution from becoming yellow, which can easily be saved in air, especially in the light. 1 Neutral. #:

  Ation of the solution with alkali causes precipitation of the base, which dissolves again in excess alkali.

Claims

PATENT CLAIM A process for the preparation of ergotamine cilrate, characterized in that a sufficient amount of citric acid is allowed to act on ergotamine in the manner of salt formation. Ergotamine citrate is more soluble in water than the free base and is slightly acidic in aqueous solution against lacquer;

it forms with suitable organic solvents such as methyl and dung. Ergotamine citrate, like the free base, undergoes oxidative changes under yellow and brown coloration from atmospheric oxygen, namely from light. SUBClaims: 1. Method according to claim, characterized by the fact that pure ergotamine is used as the starting material. ?. Process according to claim, characterized in that an ergotamine-rich alkaloid roli product is used as the starting material. 3.

Process according to patent claim, characterized in that to prepare ergotamine citrate in solid crystallized form, the free base is dissolved in water-miscible, inert, organic solvents and then the crystalline separation of ergotamine citrate is effected by adding citric acid. d. Process according to patent claim, characterized in that a solution of the ergotamine in a water-immiscible organic solvent is preceded.

add a citric acid solution as long as a precipitate is still formed and the amorphous precipitate recrystallizes from a suitable solvent. 5. The method according to claim, characterized in that, to prepare F, rgotamine citrate in aqueous solution, the solvent is added a sufficient amount of citric acid and the acid diluted in this way is mixed with a concentrated solution of ergotamine in an organic solvent. 6th

Process according to claim, characterized in that the oxidative change in the production and storage of ergotamine citrate and its solutions as a result of the action of atmospheric oxygen is avoided by preventing the entry of air using suitable oxygen-free gases.