CH97801A - Process for the preparation of ergotamine malate. - Google Patents

Process for the preparation of ergotamine malate.

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CH97801A
CH97801A CH97801DA CH97801A CH 97801 A CH97801 A CH 97801A CH 97801D A CH97801D A CH 97801DA CH 97801 A CH97801 A CH 97801A
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ergotamine
malate
man
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German (de)
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Sandoz Chemische Fabri Vormals
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Chem Fab Vormals Sandoz
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  

  Verfahren zur Darstellung von     Ergotaminmalat.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur Darstellung des bisher  noch unbekannten Salzes des     Hauptalkaloides     des     Mutterkornes,        Ergotamin,    mit der in  pflanzlichen Drogen wehverbreiteten Äpfel  säure. Als Ausgangsmaterial kann     mann    so  wohl die reine Base, z.

   B. ihre Kristallisation  aus wasserhaltigem Aceton, wie sie in     Patent     Nr. 86321 erwähnt ist, oder ein     ergotamin-          reiches        Alkaloidrohprodukt    verwenden und in  letzterem Fall die     Salzbildung    zur Abtren  nung des     Ergotamins    von Begleitstoffen ver  wenden.  



  Das Verfahren zur Darstellung von Er=       golaminmalat    beruht darauf,     dass        mann    auf       Ergotamin    eine ausreichende Menge Äpfel  säure nach Art der Salzbildung einwirken  lässt.  



  Zur Darstellung von<B>Ei</B>     rgotaminmalat    in  fester kristallisierter Form löst man die freie  Base zweckmässig in einem mit Wasser  mischbaren, indifferenten, organischen Lö  sungsmittel wie Alkohol oder Holzgeist auf  und fügt hierauf die     Äpfelsäure    zu, wodurch  die kristallinische Ausscheidung von Ergo  taminmalat     bewirkt    wird.

   Man kann auch so    verfahren, dass man zu einer Lösung des       Ergotamins    in mit Wasser nicht mischbaren  organischen Lösungsmitteln, wie Äther und  Benzol, vorsichtig so lange eine Äpfel  säurelösung zusetzt, als noch eine Fäl  lung entsteht, und die amorphe Fällung  aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum  Beispiel Holzgeist,     umkristallisiert.    Ergo  taminmalat ist in Wasser leichter lös  lich als die freie Base und reagiert in wässe  riger Lösung gegen Lackmus schwach sauer;  es bildet mit geeigneten organischen Lösungs  mitteln schöne     Kristallisationsverbindungen.     



  Zur Darstellung von     Ergotaminmalat    in       wässerigen    Lösungen, sowohl reinen, als auch  solchen, denen Konservierungsmittel,     wio     Alkohol und Glyzerin, zugesetzt sind, fügt  man dem Lösungsmittel die ausreichende  Menge     Äpfelsäure    zu und versetzt die so ver  dünnte Säure mit einer konzentrierten Lö  sung der     Ergotaminbase    in einem organischen       Lösungsmittel,    z. B. Alkohol.  



  Wie die freie Base, so erleiden. auch       Ergotaminmalat    und seine Lösungen,     _    na  mentlich am Licht, durch Luftsauerstoff       oxydative    Veränderungen unter Gelb- und    
EMI0002.0001     
  
    Braunrbung. <SEP> Han <SEP> vermeidet <SEP> dieselben, <SEP> in  dem <SEP> man <SEP> bei <SEP> der <SEP> Herstellung <SEP> und <SEP> bei <SEP> der
<tb>  Aufbewahrung <SEP> - <SEP> an <SEP> Ergotaminma.lat <SEP> und
<tb>  seiner <SEP> Lösungen, <SEP> insbesondere <SEP> beim <SEP> Bereiten
<tb>  und <SEP> Abfüllen <SEP> von <SEP> Injektionslösungen, <SEP> unter
<tb>  Verwendung <SEP> geeigneter <SEP> sauerstoffreier <SEP> Gase,
<tb>  wie <SEP> Stichstoff <SEP> und <SEP> Kohlenoxyd, <SEP> den <SEP> Luft  zutritt: <SEP> verhindert.
<tb>  



  <I>Be.sPicl:</I>
<tb>  1,?@ <SEP> rr <SEP> l#,rbotamin-Acetonwasserverbin  Chln- <SEP> wird <SEP> i11 <SEP> <B>10</B> <SEP> ein <SEP> etwas <SEP> angewärmt;etll
<tb>  Holzgeist <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> 0,12 <SEP> gr
<tb>  Äpfelsäure <SEP> in <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> ? <SEP> cm' <SEP> 1dolzgeist <SEP> versetzt.
<tb>  Um <SEP> die <SEP> Kristallis < ,tion <SEP> des <SEP> Ergotaminmalates
<tb>  zu <SEP> begünstigen, <SEP> setzt <SEP> man <SEP> einige <SEP> Prozente
<tb>  Wasser <SEP> zti <SEP> der <SEP> melhylalkoholischen <SEP> Lösung.
<tb>  Benn <SEP> Stehen <SEP> in <SEP> der <SEP> Kälte <SEP> scheidet <SEP> sich <SEP> das
<tb>  Salz <SEP> in <SEP> Kristallaggregaten, <SEP> die <SEP> aus <SEP> grossen
<tb>  rhombischen <SEP> Platten <SEP> bestehen, <SEP> aus.

   <SEP> Bis <SEP> zur
<tb>  Grewichtshonstanz <SEP> verliert <SEP> das <SEP> Salz <SEP> beim
<tb>  Trocknen <SEP> (zuletzt <SEP> im <SEP> Hochvakuum <SEP> bei <SEP> 80 <SEP> ")
<tb>  etwa <SEP> 8 <SEP>  ö <SEP> seines <SEP> Gewichtes <SEP> an <SEP> @iristallösungs  mittel <SEP> und <SEP> -reist <SEP> dann <SEP> einen <SEP> Stickstoff@@elialt
<tb>  von <SEP> 1(<B>)</B>.9 <SEP> % <SEP> auf.



  Process for the preparation of ergotamine malate. The present invention relates to a process for the preparation of the previously unknown salt of the main alkaloid of ergot, ergotamine, with the malic acid, which is common in herbal drugs. The starting material can be the pure base, e.g.

   B. their crystallization from hydrous acetone, as mentioned in patent no. 86321, or use an ergotamine-rich alkaloid crude product and in the latter case use the salt formation to separate the ergotamine from accompanying substances ver.



  The process for the preparation of er = golamine malate is based on the fact that a sufficient amount of malic acid is allowed to act on ergotamine in the manner of salt formation.



  To prepare <B> egg </B> rgotamine malate in solid crystallized form, the free base is expediently dissolved in a water-miscible, indifferent, organic solvent such as alcohol or wood spirit and then the malic acid is added, which causes the crystalline precipitation of Ergo taminmalat is effected.

   One can also proceed in such a way that a malic acid solution is carefully added to a solution of the ergotamine in water-immiscible organic solvents, such as ether and benzene, as long as a precipitate is still formed, and the amorphous precipitation from a suitable solvent, for example wood spirit, recrystallized. Ergo tamine malate is more easily soluble in water than the free base and reacts slightly acidic against litmus in an aqueous solution; it forms beautiful crystallization compounds with suitable organic solvents.



  To prepare ergotamine malate in aqueous solutions, both pure and those to which preservatives, such as alcohol and glycerine, have been added, a sufficient amount of malic acid is added to the solvent and a concentrated solution of the ergotamine base is added to the diluted acid an organic solvent, e.g. B. Alcohol.



  As the free base, so suffer. also ergotamine malate and its solutions, namely in the light, by atmospheric oxygen oxidative changes under yellow and
EMI0002.0001
  
    Browning. <SEP> Han <SEP> avoids <SEP> the same, <SEP> in the <SEP> man <SEP> with <SEP> the <SEP> production <SEP> and <SEP> with <SEP> the
<tb> Storage <SEP> - <SEP> to <SEP> Ergotaminma.lat <SEP> and
<tb> of his <SEP> solutions, <SEP> especially <SEP> for <SEP> preparation
<tb> and <SEP> Filling <SEP> of <SEP> injection solutions, <SEP> under
<tb> Use of <SEP> suitable <SEP> oxygen-free <SEP> gases,
<tb> like <SEP> nitrogen <SEP> and <SEP> carbon oxide, <SEP> the <SEP> air admission: <SEP> prevents.
<tb>



  <I> Be.sPicl: </I>
<tb> 1,? @ <SEP> rr <SEP> l #, rbotamine-acetone water connection Chln- <SEP> becomes <SEP> i11 <SEP> <B> 10 </B> <SEP> a <SEP> something < SEP> warmed; etll
<tb> Holzgeist <SEP> dissolved <SEP> and <SEP> the <SEP> solution <SEP> with <SEP> 0.12 <SEP> gr
<tb> Malic acid <SEP> in <SEP> 1 <SEP> to <SEP>? <SEP> cm '<SEP> 1dolzgeist <SEP> displaced.
<tb> Around <SEP> the <SEP> crystallization <, tion <SEP> of the <SEP> ergotamine malate
<tb> favor <SEP>, <SEP> sets <SEP> one <SEP> some <SEP> percentages
<tb> water <SEP> zti <SEP> of the <SEP> methyl alcoholic <SEP> solution.
<tb> Benn <SEP> standing <SEP> in <SEP> the <SEP> cold <SEP> separates <SEP> <SEP> that
<tb> Salt <SEP> in <SEP> crystal aggregates, <SEP> the <SEP> from <SEP> large ones
<tb> rhombic <SEP> plates <SEP> consist, <SEP> consist of.

   <SEP> to <SEP> for
<tb> Constant weight <SEP> loses <SEP> the <SEP> salt <SEP> with
<tb> drying <SEP> (last <SEP> in <SEP> high vacuum <SEP> with <SEP> 80 <SEP> ")
<tb> about <SEP> 8 <SEP> ö <SEP> of its <SEP> weight <SEP> to <SEP> @ crystal solution <SEP> and <SEP> - <SEP> then <SEP> a <SEP> Nitrogen @@ elialt
<tb> from <SEP> 1 (<B>) </B> .9 <SEP>% <SEP> to.

Claims (1)

EMI0002.0002 PATENTANSPRUCH: <tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Darstellung <SEP> von <SEP> Er-o taminnialat, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <tb> man <SEP> auf <SEP> Ergotamin <SEP> eine <SEP> ausreichende <SEP> Menge <tb> von <SEP> -#pfelsä.ure <SEP> nach <SEP> Art <SEP> der <SEP> Salzbildung <tb> einwirken <SEP> hisst. <SEP> Ergotaminmala.t <SEP> ist <SEP> in <SEP> -Was ser <SEP> leichter <SEP> löslich <SEP> als <SEP> die <SEP> freie <SEP> Base <SEP> und <SEP> rea -iert <SEP> in <SEP> -v < is <SEP> seriger <SEP> Lösung <SEP> regen <SEP> Lackmus <tb> #Zcliwaeh <SEP> sauer; EMI0002.0002 PATENT CLAIM: <tb> Method <SEP> for <SEP> representation <SEP> of <SEP> Er-o taminnialat, <SEP> characterized by <SEP>, <SEP> that <tb> man <SEP> on <SEP> Ergotamine <SEP> a <SEP> sufficient <SEP> amount <tb> from <SEP> - # pfelsä.ure <SEP> according to <SEP> type <SEP> of <SEP> salt formation <tb> act <SEP> hoists. <SEP> Ergotaminmala.t <SEP> is <SEP> in <SEP> -water <SEP> more easily <SEP> soluble <SEP> than <SEP> the <SEP> free <SEP> base <SEP> and <SEP > responds <SEP> in <SEP> -v <is <SEP> serious <SEP> solution <SEP> rain <SEP> litmus <tb> #Zcliwaeh <SEP> angry; <SEP> es <SEP> bildet <SEP> mit <SEP> geeigneten <SEP> or @anischen <SEP> Lösungsmitteln, <SEP> wie <SEP> Irethyl- <SEP> und <tb> thylall.:obol, <SEP> schöne <SEP> Kristallisa.tionsverbin dungen. <SEP> Das <SEP> Ergotaaizinmalat <SEP> erleidet, <SEP> wie <tb> die <SEP> freie <SEP> Base, <SEP> durch <SEP> Luftsauerstoff <SEP> nament lich <SEP> am <SEP> Licht <SEP> ozydative <SEP> Veränderungen <SEP> un ter <SEP> Gelb- <SEP> und <SEP> Braunfärbung. <tb> UNTERANSPRüCHE <tb> 1. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <tb> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> als <SEP> Ausgangs material <SEP> reines <SEP> Ergotamin <SEP> verwendet. <SEP> es <SEP> forms <SEP> with <SEP> suitable <SEP> or @anic <SEP> solvents, <SEP> such as <SEP> Irethyl- <SEP> and <tb> thylall.:obol, <SEP> beautiful <SEP> crystallization connections. <SEP> The <SEP> Ergotaaizinmalat <SEP> suffers, <SEP> like <tb> the <SEP> free <SEP> base, <SEP> through <SEP> atmospheric oxygen <SEP> namely <SEP> on the <SEP> light <SEP> ozydative <SEP> changes <SEP> under <SEP> Yellow <SEP> and <SEP> brown coloring. <tb> SUBCLAIMS <tb> 1. <SEP> method <SEP> according to <SEP> patent claim, <SEP> thereby <tb> marked, <SEP> that <SEP> one <SEP> as <SEP> starting material <SEP> pure <SEP> ergotamine <SEP> is used. EMI0002.0003 ?. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <tb> gekennzeieliliet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> als <SEP> Ausgangs material <SEP> ein <SEP> ergotaniinreiclies <SEP> Alkaloid rohprodukt <SEP> verwendet. <tb> :3. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <tb> gehcnnzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> zur <SEP> Darstellung <tb> von <SEP> Ergotaminmalat <SEP> in <SEP> fester <SEP> kristalli sierler <SEP> Form <SEP> die <SEP> freie <SEP> Base <SEP> in <SEP> mit <SEP> Wasser <tb> mischbaren, <SEP> indifferenten, <SEP> organischen <tb> Lösungsmitteln <SEP> auflöst <SEP> und <SEP> hierauf <SEP> durch <tb> Zufügen <SEP> von <SEP> -*#pf'elsi:iure <SEP> die <SEP> kristalli nischeusschcidunr.@ <SEP> von <SEP> Ergotaminmalat <tb> bewirkt. <tb> 1_. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> P < it: EMI0002.0003 ?. <SEP> method <SEP> according to <SEP> patent claim, <SEP> thereby <tb> marked, <SEP> that <SEP> one <SEP> uses a <SEP> ergotaniinreiclies <SEP> alkaloid raw product <SEP> as <SEP> starting material <SEP>. <tb>: 3. <SEP> method <SEP> according to <SEP> patent claim, <SEP> thereby <tb> marked, <SEP> that <SEP> man <SEP> for <SEP> representation <tb> of <SEP> ergotamine malate <SEP> in <SEP> solid <SEP> crystallized <SEP> form <SEP> the <SEP> free <SEP> base <SEP> in <SEP> with <SEP> water <tb> miscible, <SEP> indifferent, <SEP> organic <tb> Solvents <SEP> dissolves <SEP> and <SEP> then <SEP> <tb> Add <SEP> from <SEP> - * # pf'elsi: iure <SEP> the <SEP> crystalline nicheusschcidunr. @ <SEP> from <SEP> ergotamine malate <tb> causes. <tb> 1_. <SEP> procedure <SEP> according to <SEP> P <it: eili--anspruch, <SEP> dadureli <tb> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> zu <SEP> einer <SEP> Lösung <tb> des <SEP> Ergotamins <SEP> in <SEP> einem <SEP> mit <SEP> \Ära <SEP> sser <SEP> sieht <tb> mischbaren <SEP> organischen <SEP> Lösungsmittel <tb> vorsichtig <SEP> so <SEP> lange <SEP> eine <SEP> Xpfelsäurelösung <tb> zusetzt, <SEP> als <SEP> noch <SEP> eine <SEP> Fällung <SEP> entsteht, <SEP> and <tb> die <SEP> amorphe <SEP> Fällung <SEP> aus <SEP> einem <SEP> geeigneten <tb> Lösungsmittel <SEP> umkristallisiert. <tb> 5. <SEP> Verfahren <SEP> ),emäss <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <tb> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> zur <SEP> Darstelluno <tb> von <SEP> Ergotaminmalat <SEP> in <SEP> wässeriger <SEP> Lösung <tb> dem <SEP> Lösungsmittel <SEP> die <SEP> ausreichende <SEP> Nerge <tb> tlpfels; eili - claim, <SEP> dadureli <tb> marked, <SEP> that <SEP> man <SEP> to <SEP> a <SEP> solution <tb> of the <SEP> ergotamine <SEP> in <SEP> a <SEP> with <SEP> \ era <SEP> sser <SEP> sees <tb> miscible <SEP> organic <SEP> solvents <tb> carefully <SEP> so <SEP> long <SEP> a <SEP> malic acid solution <tb> adds, <SEP> as <SEP> nor <SEP> a <SEP> precipitation <SEP> occurs, <SEP> and <tb> the <SEP> amorphous <SEP> precipitation <SEP> from <SEP> a suitable <SEP> <tb> Solvent <SEP> recrystallized. <tb> 5. <SEP> method <SEP>), according to <SEP> patent claim, <SEP> thereby <tb> marked, <SEP> that <SEP> man <SEP> for <SEP> presentation <tb> of <SEP> ergotamine malate <SEP> in <SEP> aqueous <SEP> solution <tb> the <SEP> solvent <SEP> the <SEP> sufficient <SEP> nerge <tb> apples; inre <SEP> zusetzt <SEP> und <SEP> die <SEP> so <SEP> verdüi:nte <tb> Säure <SEP> mit <SEP> einer <SEP> konzentrierten <SEP> Lösung <SEP> des <tb> Ergotamins <SEP> in <SEP> einem <SEP> organischen <SEP> L <SEP> ösun^s mittel <SEP> versetzt. <tb> C. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <tb> gelzennzeiclinel. <SEP> dass <SEP> man <SEP> die <SEP> o_svdativ{, <tb> Veränderung <SEP> beim <SEP> Herstellen <SEP> und <SEP> Auf bewahren <SEP> von <SEP> Ergotaminmalat <SEP> und <SEP> seiner <tb> Lösungen <SEP> infolge <SEP> der <SEP> Einwirkung <SEP> von <tb> Luftsauerstoff <SEP> vermeidet, <SEP> indem <SEP> man <SEP> un ter <SEP> Verwendung <SEP> geeigneter <SEP> sauerstoff freier <SEP> Gase <SEP> den <SEP> Luftzutritt <SEP> verhindert. inre <SEP> adds <SEP> and <SEP> which dilute <SEP> so <SEP> <tb> acid <SEP> with <SEP> a <SEP> concentrated <SEP> solution <SEP> des <tb> Ergotamins <SEP> in <SEP> an <SEP> organic <SEP> L <SEP> ösun ^ s medium <SEP> added. <tb> C. <SEP> method <SEP> according to <SEP> patent claim, <SEP> thereby <tb> gelzennzeiclinel. <SEP> that <SEP> man <SEP> the <SEP> o_svdativ {, <tb> Change <SEP> when <SEP> production <SEP> and <SEP> keep <SEP> of <SEP> ergotamine malate <SEP> and <SEP> its <tb> Solutions <SEP> as a result of <SEP> the <SEP> action <SEP> of <tb> Air oxygen <SEP> avoids <SEP> by <SEP> and <SEP> using <SEP> suitable <SEP> oxygen-free <SEP> gases <SEP> <SEP> air access <SEP> prevented.
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