CN100361992C - 用作pepck抑制剂的磺酰胺取代的黄嘌呤 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的磺酰胺取代的黄嘌呤衍生物或其可药用盐或其前药，其中R1、R2和R3如说明书中所定义。通式(I)的化合物及其可药用盐或前药显示出作为糖原异生调节剂的活性。

Description

用作PEPCK抑制剂的磺酰胺取代的黄嘌呤
本发明涉及通式I的磺酰胺取代的黄嘌呤衍生物：
Figure C20048000472200101
通式I的化合物及其可药用的盐和前药是糖原异生的调节剂，并且可用于治疗II型糖尿病。
控制葡萄糖生成是抗糖尿病疗法的一个关键方面。II型糖尿病患者的饭后和空腹血糖水平升高(Consoli，A.，Nurjhan，N.，Capani，F.和Gerich，J.Diabetes 38，550-7，1989；Shulman，GI Am.J.Card.84(Suppl.1A)：3J-10J，1999)。过多的肝葡萄糖生成(HGP)促成了在II型糖尿病(T2D)患者中观察到的禁食性高血糖(Gastadelli，A.，Baldi S.，Pettiti M.，Toschi，E.，Camastra，S.，Natali，A.，Landau，B.R.& Ferranini，E.，Diabetes 49：1367-1373，2000)。据信糖原异生是这种升高的葡萄糖生成的主要路径(Defronzo，R.A.，Bonadonna，R.C.和Ferrannini，E.，Diabetes Care 15：318-367，1992)。
烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)是糖原异生路径中的一种关键调节酶。据信PEPCK是这种路径的控量、限速酶(Cimbala，A.N.，Lamers，W.H.，Nelson，J.E.，Monahan，J.E.，Yoo-Warren，H.，和Hanson R.W.，J.Biol.Chem.257：7629-7636，1982)，因此抑制这种酶代表改善葡萄糖体内平衡的一条新途径。先前的通过抑制糖原异生来控制肝葡萄糖生成的尝试限制在抑制HGP的双胍类化合物，例如二甲双胍(Defronzo，R.A.，Diabetes Reviews6：89-131，1998)。二甲双胍有副作用，例如胃肠(GI)失调和乳酸中毒症。抑制PEPCK提供优良的效力并且还有减小的副作用，代表一种II型糖尿病的新疗法。
本发明涉及一种如下通式的化合物：
Figure C20048000472200111
其中
R1选自
低级烷基，
被苯基取代的低级烷基，和
被卤素取代的苯基取代的低级烷基；
R2选自
低级烷基和
被低级环烷基取代的低级烷基；
R3选自如下基团：
Figure C20048000472200112
和
Figure C20048000472200113
R4选自H和低级烷基；
R5选自
低级烷基，
氨基低级烷基，
被苯基取代的低级烷基，
被苯基取代的低级链烯基，
苯基，
被选自低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的苯基，
含有独立地选自N、O和S的一个杂原子的5-元杂芳环，
所述5-元杂芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，
含有两个杂原子的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子独立地选自N、O和S，
所述5-元杂芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，
含有一个N的6-元杂芳环，所述6-元杂芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，
其中Ar选自含有一个、两个或者三个杂原子的稠合到6-元环上的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子是N，而第三个杂原子选自O和S，
不含或者含有一个N杂原子的稠合到6-元环上的6-元芳环，所述稠合的6-元芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的；且
R6选自
H，
含一个或者两个杂原子的5-元芳族杂环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子选自N和S，所述5-元杂环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，和
含一个或者两个N杂原子的6-元芳族杂环，所述6-元杂环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，
或者其可药用的盐或前药。
烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)是糖原异生路径中的一种关键调节酶。如上所述，据信PEPCK是这种路径的控量、限速酶，因此抑制这种酶代表改善葡萄糖体内平衡的一条新途径。先前的通过抑制糖原异生来控制肝葡萄糖生成(HGP)的尝试限制在抑制HGP的双胍类，例如二甲双胍，但是其机理未知。通过施用治疗有效量的通式I化合物或者其可药学上有效的盐，特异性地靶向糖原异生路径中已知的一种酶，PEPCK，来抑制HGP是一种替代疗法。此外，通过施用治疗有效量的通式I化合物抑制PEPCK提供优良的效力，并且还有减小的副作用，代表一种II型(非胰岛素依赖的)糖尿病的新疗法。
本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的一种或者多种通式I化合物或其可药用盐或前药，以及可药用的载体或赋形剂。
本发明还涉及一种II型糖尿病的治疗方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的通式I化合物或其可药用盐或前药。
本说明书中使用的通用术语的如下定义无论在所涉及的术语是单独的还是组合形式的情况下都适用。
“低级烷基”是指含有1到7个碳原子的直链和支链烃基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基等。优选的烷基是甲基，乙基，丁基和异丙基。特别优选正丁基。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基是如上定义的烷基并且通过氧原子连接的基团。
“低级链烯基”是指含有至少一个烯属双键的如低级烷基中所定义的烃链，例如乙烯基，烯丙基，丁烯基等。
“低级环烷基”是指含有3～7个碳原子的环状饱和烃，例如环丙基，环丁基，环戊基等。优选环丙基和环丁基，更优选环丙基。这些环烷基可以是未取代的，也可以是被一个或多个取代基取代的。优选环烷基是未取代的。
“羧基低级烷基”是指含有1到7个碳原子，其中至少一个碳原子拥有羧基的直链和支链烃基。
“氨基低级烷基”是指含有1到7个碳原子，其中至少一个碳被氨基取代的直链和支链烃基。
术语“未取代的”表示除了氢外没有其他原子连接到链或者环上。如在取代烷基、取代苯基或者取代芳族杂环中使用的术语“取代的”是指取代可以发生在一个或者多个位置上，除非另外说明，各个位置上的取代基均独立地选自所规定的选项。术语“至少一个取代基”是指一个、两个、三个、四个或者五个取代基。
此处使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。优选的卤素是氟、氯和溴。
说明书中使用的其他化学和结构术语是按照它们在有机化学技术领域中的正常含义解释的。术语“氨基”和式“-NH2”可以互换使用。
“烷基氨基”是指被一个或两个低级烷基取代的氨基，例如甲氨基，二甲基氨基，乙氨基，正丙氨基或者异丙氨基。“乙酰氨基”是指乙酰基氨基。
术语“5-元杂芳环”是指含有一个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5-元芳环。这些5-元杂芳环部分的实例为呋喃，吡咯和噻吩。
术语“含有一个或者两个N杂原子的6-元杂芳环”是指在2、3或4位上有环附着的吡啶，或者附着点和一个或两个N原子相邻的哒嗪、嘧啶或吡嗪。
术语“含有两个杂原子的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子独立地选自N、O和S”是指含有两个杂原子，其中之一总是N的芳环。这些5-元杂芳环的实例为噁唑，咪唑，噻唑，异噁唑，吡唑，异噻唑等。
术语“含有一个、两个或者三个杂原子的稠合到6-元环上的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子是N，而第三个杂原子选自O和S”是指这样的基团，例如苯并噻二唑，苯并噁二唑，苯并咪唑，苯并吡唑等。
术语“不含或者含有一个N杂原子的稠合到6-元环上的6-元芳环”包括萘、喹啉和异喹啉部分。
“可药用的盐”指的是常规的酸加成盐或者碱加成盐，这些盐保持了通式I化合物的生物效力和性质，并且是由合适的无毒的有机或无机酸或者有机或无机碱形成的。酸加成盐的实例包括衍生自如下无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，和衍生自如下有机酸的盐，例如对甲苯磺酸、水杨酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠的盐，以及氢氧化季铵盐，例如氢氧化四甲基铵盐。将药物化合物(即药物)化学改性成盐是药物化学家熟知的技术，用以获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。例如，参见H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(1995年第6版)的196和1456-1457页。
“前药”是指在生理条件下或者通过溶剂分解可以转化成药物活性化合物的化合物。前药在向患者给药时可以是非活性的，但是在体内转化成活性化合物。即，前药在体外细胞基试验中可以是非活性的物种，但是在患者体内转化成活性物种。
“治疗有效量”是指有效预防、减轻或者改善疾病症状或者延长受治对象生存时间的量。治疗有效量的测定在本领域的技术之内。
在一个实施方案中，本发明涉及通式如下的化合物：
Figure C20048000472200151
其中
R1选自
低级烷基，
被苯基取代的低级烷基，和
被卤素取代的苯基取代的低级烷基；
R2选自
低级烷基和
被低级环烷基取代的低级烷基；
R3选自如下基团：
Figure C20048000472200161
R4选自H和低级烷基；
R5选自
低级烷基，
氨基低级烷基，
被苯基取代的低级烷基，
被苯基取代的低级链烯基，
苯基，
被选自低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的苯基，
含有独立地选自N、O和S的一个杂原子的5-元杂芳环，
所述5-元杂芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，
含有两个杂原子的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子独立地选自N、O和S，
所述5-元杂芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，
含有一个N的6-元杂芳环，所述6-元杂芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，
Figure C20048000472200162
其中Ar选自含有一个、两个或者三个杂原子的稠合到6-元环上的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子是N，而第三个杂原子选自O和S，
不含或者含有一个N杂原子的稠合到6-元环上的6-元芳环，所述稠合的6-元芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的；且
R6选自
H，
含一个或者两个杂原子的5-元芳族杂环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子选自N和S，所述5-元杂环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，和
含一个或者两个N杂原子的6-元芳族杂环，所述6-元杂环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，
或者其可药用的盐或前药。
在本发明通式I化合物的一个优选实施方案中，R1是低级烷基。
特别优选的是R1为低级烷基且R2为低级烷基的通式I化合物。这种化合物的实例为：
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-酰胺；和
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
在本发明通式I化合物的一个优选实施方案中，R1是被苯基取代的低级烷基。特别优选的是其中R1为被苯基取代的低级烷基且R2为低级烷基的通式I化合物。
这种优选的通式I化合物的代表性化合物选自：
4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯磺酰胺；
N-[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺；和
N-[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺。
另一种优选的通式I化合物具有如下结构：
Figure C20048000472200181
优选的通式IA化合物是其中R2为低级烷基的化合物。
更优选的通式IA化合物是其中R2为正丁基的化合物。
还更优选的通式IA化合物是其中R2为低级烷基，即正丁基，且R3为如下基团的化合物：
Figure C20048000472200182
在这种实施方案中，R4优选为H。
该实施方案中特别优选这样的化合物，其中R5为含有独立地选自N、O和S的一个杂原子的5-元杂芳环，该5-元杂芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
这些优选的通式IA化合物的代表性化合物选自：
噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；
5-氯噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；
3-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯；
4，5-二溴噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；和
5-溴-噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
此外，该实施方案中优选的化合物是这样的化合物，其中R5为含有两个杂原子的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子独立地选自N、O和S，该5-元杂芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
这些优选的通式IA化合物的代表性化合物选自：
甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐；和
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一种优选的通式IA化合物是这样的化合物，其中R2为正丁基，且R5为含有一个N的6-元杂芳环，该6-元杂芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
这些通式IA化合物的代表性实例为6-氯-吡啶-3-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一优选的通式IA化合物是这样的化合物，其中R2为正丁基，且R5为
Figure C20048000472200191
其中Ar选自含有一个、两个或者三个杂原子的稠合到6-元环上的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子是N，而第三个杂原子选自O和S；和
不含或者含有一个N杂原子的稠合到6-元环上的6-元芳环，该稠合的6-元芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，
这些优选化合物的典型化合物选自：
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-1-萘磺酰胺；
5-二甲基氨基-萘-1-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；
苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；和
苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一优选的通式IA化合物是其中R2为正丁基且R5为低级烷基或者被苯基取代的低级烷基的化合物。
这些优选化合物的典型化合物选自：
丙烷-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-C-苯基-甲磺酰胺；和
乙磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
还有一种优选的通式IA化合物是其中R2为正丁基且R5为被苯基取代的低级链烯基的化合物。
该优选实施方案的代表性化合物为2-苯基-乙烯磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一优选的通式IA化合物是其中R2为正丁基且R5为苯基的化合物。该化合物的代表为N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-苯磺酰胺。
再有一种优选的通式IA化合物是这样一种化合物，其中R2为正丁基且R5为被选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的苯基。
优选的通式IA化合物是这样一种化合物，其中R2为正丁基且R5为被选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、硝基和乙酰氨基的一个在该苯基上的取代基取代的苯基。
该实施方案更优选的化合物是其中一个取代基是卤素的化合物。
其中苯基具有一个卤素取代基的优选化合物的代表性化合物选自：
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-氯-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-碘-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氯-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-氟-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺；和
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基}-4-溴-苯磺酰胺。
通式IA的另一优选实施方案是其中R2为正丁基且R5为被选自低级烷基和被卤素取代的低级烷基的一个取代基取代的苯基。
该通式IA的优选实施方案的代表是选自如下化合物的化合物：
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-异丙基-苯磺酰胺；
N-{4-{3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-甲基-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-乙基-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-甲基-苯磺酰胺；和
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺。
通式IA的另一优选实施方案是其中R2为正丁基且R5为被选自硝基、烷氧基和被卤素取代的烷氧基的一个取代基取代的苯基。
这种通式IA的优选实施方案的代表是选自如下化合物的化合物：
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺，
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-硝基-苯磺酰胺，
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-甲氧基-苯磺酰胺，和
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺。
另一优选的通式IA化合物是这样的化合物，其中R2为正丁基且R5为被选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、硝基和乙酰氨基的两个取代基取代的苯基。
在一个更优选的实施方案中，这两个取代基是卤素。还更优选的实施方案是两个卤素取代基都是氯。
当两个卤素取代基都是氯时，优选化合物的代表是选自如下化合物的化合物：
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氯-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，5-二氯-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二氯-苯磺酰胺；
N-{4-{3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，3-二氯-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，5-二氯-苯磺酰胺；和
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二氯-苯磺酰胺。
通式IA化合物的另一优选实施方案是这样的化合物，其中R2为正丁基且R5为被两个卤素取代基取代的苯基，特别是当一个卤素取代基是氯而另一个卤素取代基是氟时。
这种优选实施方案的代表性化合物选自：
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氯-4-氟-苯磺酰胺；和
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-4-氟-苯磺酰胺。
另一优选的通式IA化合物是这样的化合物，其中R2为正丁基且R5为被两个卤素取代基取代的苯基，特别是当两个卤素取代基都是氟时。
这种优选化合物的代表性化合物选自：
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氟-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二氟-苯磺酰胺；和
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二氟-苯磺酰胺。
还有一种优选的通式IA化合物是这样的化合物，其中R2为正丁基且R5为被选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、硝基和乙酰氨基的两个取代基取代的苯基，特别是其中两个苯基取代基中一个是卤素，而另一个苯基取代基是低级烷基。
这种优选化合物的代表性化合物选自：
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氯-6-甲基-苯磺酰胺；和
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺。
还有一种优选的通式IA化合物是这样的化合物，其中R2为正丁基且R5为被选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、硝基和乙酰氨基的两个取代基取代的苯基，特别是其中这两个苯基取代基选自低级烷基、低级烷氧基和硝基。
这种优选实施方案的代表性化合物选自：
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，5-二甲基-苯磺酰胺；和
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-甲基-5-硝基-苯磺酰胺。
还优选的通式IA化合物是这样的化合物，其中R2为正丁基且R5为被选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、硝基和乙酰氨基的三个取代基取代的苯基。更优选的在苯基上有三个取代基的化合物是这三个取代基选自低级烷基和卤素的化合物。
这种优选化合物的代表性化合物选自：
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰胺；和
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-C-苯基-苯磺酰胺。
还优选的通式IA化合物是这样的化合物，其中R2为正丁基且R5为被选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、硝基和乙酰氨基的四个取代基取代的苯基。更优选的在苯基上有四个取代基的化合物是这四个取代基选自低级烷基和卤素的化合物。
这种优选化合物的代表性化合物选自：
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，3，5，6-四甲基-苯磺酰胺；和
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰胺。
另一优选的通式IA化合物是这样的化合物，其中R2为正丁基，R3为：
Figure C20048000472200251
且R6为含一个或者两个杂原子的5-元芳族杂环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子选自N和S，该5-元杂环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
这种优选化合物的代表性化合物选自：
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺；和
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-噻唑-2-基-苯磺酰胺。
另一优选的通式IA化合物是这样的化合物，其中R2为正丁基，R3为：
Figure C20048000472200252
且R6为含一个或者两个N杂原子的6-元芳族杂环，该6-元杂环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
这种优选化合物的代表性化合物选自：
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺；
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺；
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺；
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺；和
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺。
另一优选的通式IA化合物是这样的化合物，其中R2为正丁基，R3为：
Figure C20048000472200261
R4为H且R5为含一个或者两个杂原子的5-元芳族杂环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子选自N和S，该5-元杂环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
这种优选化合物的代表是5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺。
另一优选的通式IA化合物是这样的化合物，其中R2为被环丁基取代的低级烷基，R3为：
Figure C20048000472200271
R4为H且R5为含一个或者两个杂原子的5-元芳族杂环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子选自N和S，该5-元杂环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
这种优选化合物的代表是5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-环丁基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺。
另一优选的通式I化合物具有如下结构式
Figure C20048000472200272
优选的通式IB化合物是这样的化合物，其中R3为
R4为H且R5为含两个杂原子的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子独立地选自N、O和S，该5-元杂环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
更优选的通式IB化合物是在含两个杂原子的5-元杂芳环上有两个低级烷基取代基的化合物。
这种优选化合物的代表是选自如下化合物的化合物：
1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；和
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另外一种优选的通式IB化合物是在含两个杂原子的5-元杂芳环上有一个低级烷基取代基的化合物。
这种优选化合物的代表是选自如下化合物的化合物：
甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，和
甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
还优选的通式IB化合物是在含两个杂原子的5-元杂芳环上有一个低级烷基取代基和一个氨基取代基的化合物。
这种优选化合物的代表是化合物2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐。
还优选的通式IB化合物是在含两个杂原子的5-元杂芳环上有一个低级烷基取代基和一个乙酰氨基取代基的化合物。
这种优选化合物的代表是N-(5-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺。
另一优选的通式IB化合物是在含两个杂原子的5-元杂芳环上有一个低级烷基取代基和一个卤素取代基的化合物。
这种优选化合物的代表是5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一优选的通式IB化合物是在含两个杂原子的5-元杂芳环上有选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的三个取代基的化合物。
这种优选化合物的代表是5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{3-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一优选的通式IB化合物是这样的化合物，其中R3为：
R4为H且R5为被选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的苯基。
还优选的通式IB化合物是其中R4为H且R5为被一个卤素取代的苯基的化合物。
这种优选化合物的代表是N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺。
还优选的通式IB化合物是其中R4为H且R5为被一个烷氧基取代的苯基的化合物。这种优选化合物的代表是N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-甲氧基-苯磺酰胺。
还优选的通式IB化合物是其中R4为H且R5为被一个乙酰氨基取代的苯基的化合物。这种优选化合物的代表是N-(4-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺。
另一优选的通式IB化合物是这样的化合物，其中R4为H且R5为含有1个N的6-元杂芳环，该6-元杂芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
优选的通式IB化合物是其中R4为H且R5为含有1个N的未取代的6-元杂芳环的化合物。这种优选化合物的代表是吡啶-3-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐。
另一优选的通式IB化合物是其中R4为H且R5为被两个卤素取代基取代的含有1个N的6-元杂芳环的化合物。
这种优选化合物的代表是5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸{4-{3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一优选的通式IB化合物是这样的化合物，其中R3为
Figure C20048000472200301
和
R4为H且R5为低级烷基。这种优选化合物的代表是N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺。
另一优选的通式IB化合物是这样的化合物，其中R3为：
Figure C20048000472200302
R4为H且R5为低级烷基氨基。这种优选化合物的代表是N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N，N-二甲基磺酰胺。
另一优选的通式IB化合物是其中R3为
Figure C20048000472200303
R4为H且R5为
Figure C20048000472200311
的化合物，其中Ar选自含有一个、两个或者三个杂原子的稠合到6-元环上的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子是N，而第三个杂原子选自O和S，该5-元杂芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
这种优选化合物的代表是喹啉-8-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一优选的通式IB化合物是这样的化合物，其中R3为：
Figure C20048000472200312
R4为低级烷基且R5为含有两个杂原子的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子独立地选自N、O和S，该5-元杂芳环是未取代的，或者是被选自低级烷基、卤素、羧基低级烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
这种优选化合物的代表是选自如下化合物的化合物：
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺；和
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺。
特别优选的是选自如下化合物的通式I化合物：
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-甲氧基-苯磺酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺，
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{3-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基}-酰胺，
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
N-(5-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺，
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐，
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N，N-二甲基磺酰胺，
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
喹啉-8-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
N-(4-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺，
N-[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺，
吡啶-3-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺，
N-[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺，
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺，
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-环丁基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺，
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺，
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺，
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺，
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺，和
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺。
本发明化合物的前药是本发明的优选实施方案。如上所述，前药是在生理条件下或者通过溶剂解可以转化成药物活性化合物的化合物。前药是本领域公知的。例如，参见Design of Prodrugs，Bundgaard，Hans编辑，Neth(1985)，360页，Elsevier，Amsterdam，Neth。因此，本发明化合物还包括它们的前药形式。
在更进一步的实施方案中，本发明涉及本发明通式I化合物的制备方法，该方法包括环化通式II化合物，
Figure C20048000472200341
其中R1、R2和R3如权利要求1～36任何一项所定义，得到通式I化合物。
在更进一步的实施方案中，本发明涉及包含通式I化合物或其可药用盐或前药，以及可药用赋形剂的药物组合物。
在更进一步的实施方案中，本发明涉及通式I化合物作为治疗活性物质的用途，特别是涉及通式I化合物在制备用于治疗和/或预防和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶有关的疾病的药物的用途，更具体而言涉及通式I化合物用于治疗II型糖尿病的用途。
生物试验：
GST-PEPCK的纯化
在蛋白酶抑制剂存在下，将表达GST-PEPCK的大肠杆菌细胞悬浮在5体积的裂解缓冲液(50mM三羟甲基氨基甲基(TRIS)，150mM氯化钠(NaCl)，10mM乙二胺四乙酸(EDTA)，5mM二硫苏糖醇(DTT)，1％乙基苯基聚乙二醇P40(Nonidet P40)，pH7.4)中，在室温下用200微克/ml的溶菌酶温育30分钟，并在4℃下超声4×30秒。在12,000×g下离心20分钟后，除去不溶物，将上清液装到谷胱甘肽琼脂糖凝胶(Pharmacia)柱上，用裂解缓冲液洗涤，接着用不含NP-40的裂解缓冲液洗涤。GST-PEPCK是用含有20mM谷胱甘肽的相同缓冲液洗脱的。将洗脱的蛋白浓缩，用pH7.4的25mM Hepes(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’[2-乙磺酸)、150mM NaCl、2.5mM EDTA、5mM DTT、30％甘油进行透析，并在-20℃下储存。
PEPCK酶试验
本发明化合物对PEPCK酶活性的抑制作用是使用以GST-融合形式在E.coli中表达并纯化的重组人胞质PEPCK测定的。鸟苷三磷酸(GTP)和镁依赖的PEPCK酶活性催化草乙酸盐的脱羧基反应，导致鸟苷二磷酸(GDP)和磷酸烯醇丙酮酸(PEP)的生成。将该反应偶联到丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶催化反应上，通过测量340nm处吸光度的变化来测定整个反应速率(Chang，H.C.和Lane M.D.，J.Biol.Chem.241：2413-2420，1966)。对草案进行如下改动：将2.5μg重组的人胞质谷胱甘肽-S-转移酶(GST)-PEPCK加入到室温下的反应混合液中，该反应混合液包含0.3mM GTP，0.3mM草酰乙酸盐(OAA)，3mM氯化镁(MgCl2)，0.075mM氯化锰(MnCl2)，pH7.6的30mM磷酸钾(K2PO4)，1mM二硫苏糖醇(DTT)，0.2mM腺苷二磷酸(ADP)，1mM还原形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶各0.9单位/ml，以及1mg/ml牛血清白蛋白(BSA)。加入测试化合物，使DMSO的终浓度为10％。反应进行20分钟。
GTP和OAA的Km值是依照Comish-Bowden(Fundamentals of EnzymeKinetics，1995)中所述的Michelis-Menten条件，在上述的基本偶联分析条件下测定的。为了测定测试化合物抑制50％酶活性时的浓度(IC50)，采用的反应混合液中分别包含3倍和10倍GTP和OAA的Km计算值。将测试化合物在一个浓度范围内加入到反应液中，从抑制剂浓度-酶速率曲线上计算IC50。这种测定IC50值的方法同样适用于基于PEPCK细胞试验的计算。
合成路径的一般描述
PEPCK磺酰胺衍生物-
如所包括的方案1～7中所概述，此处提供的通式化合物可以通过进行适当的转换而制备。所采用的典型策略是制备1，3，8-三取代的黄嘌呤的携带苯胺的衍生物，然后和磺酰氯反应，形成所需的磺酰胺衍生物。如果所得到的磺酰胺衍生物还包含活性官能团，可以采用标准化学技术进行进一步衍生。在不能通过包含适当取代的苯胺的1，3，8-三取代的黄嘌呤和磺酰氯反应来获得所需的磺酰胺衍生物的情况下，所需的衍生物是通过预制磺酰胺组分，并将该组分结合到合成方案中取代保护的苯胺或者苯胺前体而制备的。
方案1中显示了一种用于制备某些携带苯胺取代基的1，3，8-三取代的黄嘌呤衍生物的方法，该衍生物随后用于制备磺酰胺衍生物。从可商购的6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮2开始，使用如Tetrahedron Lett.1991，32(45)，6539中所述的Müller方法，实现3位的氮的烷基化，得到通用结构3的化合物。通过在催化量的可商购的硫酸铵存在下，在可商购的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)中加热通式2化合物，将其转化成全硅烷化的衍生物。通过在高真空度下浓缩来分离通式2化合物的全硅烷化衍生物中间体，并且立即在回流条件下和所需的可商购烷基化试剂及催化量的可商购的元素碘反应。在已经获得通式3的3-取代衍生物的高转化率(如通过薄层色谱进行判断)，并且在明显形成不需要的副产物之前，判断反应完全。
方案1
Figure C20048000472200361
使用类似于如J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的Müller等的方法的方法，对通式3的3-取代-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮进行亚硝基化。将通式3化合物在1M盐酸水溶液中加热，并用可商购的亚硝酸钠进行处理，形成橙色到红色的通式4的6-氨基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，该化合物是在用1M氢氧化铵水溶液处理反应混合物直至反应混合物pH＝5之后以固体形式分离得到的。将粗产物沉淀，过滤分离，并不经进一步纯化而使用。将通式4的6-氨基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮还原成通式5的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮，所用方法类似于如J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的Müller等人的方法。
将可商购的sodium dihydrosulfite分批加入到约90℃水的、通式4的亚硝基衍生物在水中的悬浮液中。当亚硝基化合物的颜色完全消失时判断反应完全。通式5的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮相对不稳定，因而不加纯化地立即用于合成路径的下一步中。
依照如J.Med.Chem.1993，36(10)，1333中所述的Jacobson等人的方法，进行通式5的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮的酰化。处理通式5的二胺和适当取代的芳基或者杂芳基乙酸衍生物以及可商购的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的混合物，导致在1H-嘧啶-2，4-二酮环的5-位上选择性地形成酰胺，得到通式6的酰胺衍生物。这一步骤中使用的芳基和杂芳基乙酸是可商购的，或者可以通过方案6和7中概述的路径来制备。
采用和Synthesis 1995，1295中所述的Müller等人的方法相似的方法，在DMF中使用合适的烷基化试剂和无水碳酸钾，将通式6的5-乙酰氨基-6-氨基尿嘧啶衍生物在1H-嘧啶-2，4-二酮的1-位上选择性地烷基化，得到通用结构7的化合物。在通式7化合物中R3是叔丁氧羰基(Boc)-保护基且环原子X是连上氢的碳原子的情况下，在对二噁烷中用可商购的4M氯化氢进行处理除去Boc-保护基。将通式8的盐酸盐粗品从反应混合物中沉淀出来，过滤分离，并不经进一步纯化地使用。采用和Müller等人在Synthesis 1995，1295中所述的方法类似的方式，通过在包含10％氢氧化钠水溶液的甲醇中加热到约50℃，将通式8的5-乙酰氨基-6-氨基衍生物环化，形成通式9的1，3，8-三取代的黄嘌呤。用TLC监测反应，直至所有的通式8的5-乙酰氨基-6-氨基衍生物原料被消耗完。通过萃取和浓缩从反应混合物中分离通式9的苯胺承载的1，3，8-三取代的黄嘌呤衍生物，该衍生物具有足够的纯度来进行随后的化学改性。
在通式7化合物中R3为磺酰基且环原子X为氮的情况下，也可以通过如上所述的在包含10％氢氧化钠水溶液的甲醇中加热到约50℃，实现通式10化合物的环化。
方案2中显示了用于制备1，3，8-三取代黄嘌呤衍生物的另一条路线，该衍生物具有适合随后衍生成磺酰胺基的苯胺取代基或者预先形成的磺酰胺基。依照如J.Org.Chem.1951，16，1879中所述的Papesch和Schroeder的方法，在乙醇钠存在下，将可商购的氰基乙酸乙酯12和适当取代的可商购的一取代脲11在回流乙醇中缩合，得到通式13的1-取代的-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮。
方案2
Figure C20048000472200381
然后采用如J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的Müller等人的方法，将通式13的取代的-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮烷基化。该方法类似于上述方案中将通式2化合物转化成通式3化合物的方法，包括用合适的烷基化试剂将通式13化合物的全硅烷化衍生物单烷基化，得到通式14的1，3-二烷基化的化合物。
依照如J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的Müller等人的方法，进行通式14的1，3-二取代的-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮的亚硝基化反应。将通式14的化合物在乙酸水溶液中加热，并用可商购的亚硝酸钠进行处理，形成橙色到红色的通式15的6-氨基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，该化合物是在冷却到0℃后经过过滤以固体形式分离的。
用可商购的sodium dihydrosulfite的10％氢氧化铵水溶液在约90℃下将6-氨基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮15还原成通式16的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮。该方法基于Müller等人在J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的方法。当亚硝基化合物的颜色完全消失时判断反应完全。通式16的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮相对不稳定，因而不加纯化地立即用于合成路径的下一步中。
依照如J.Med.Chem.1993，36(10)，1333中所述的Jacobson等人的方法，进行通式16的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮的酰化。用可商购的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)处理通式16的二胺和适当取代的苯基或者杂芳基乙酸衍生物的混合物，导致在1H-嘧啶-2，4-二酮环的5-位上选择性地形成酰胺，得到通式17的化合物。通式17的酰胺衍生物是稳定的产物，典型地在粗反应产物分离之后不用纯化。当R6＝-NR3R4时，通式17的化合物和通式7化合物相同，可以用类似的方式进行衍生(如方案1所示)。在R6＝-N(Boc)R4时，保护的苯胺在黄嘌呤环化步骤中一直被携带，形成通式18的化合物，然后再除去(参见方案4)。R6也可以是通过氮原子连接在芳基或者杂芳基环上的磺酰胺基。另外，R6可以是通过硫原子连接到苯环(X＝CH)上的磺酰胺基。如方案6所概述地制备必需的被芳基乙酸取代的磺酰胺。采用和Müller等人在Synthesis 1995，1295中所述的方法类似的方式，通过在包含10％氢氧化钠水溶液的甲醇中加热到约50℃，将通式17的5-乙酰氨基-6-氨基衍生物环化，形成通式18的1，3，8-三取代的黄嘌呤。用TLC监测反应，直至所有的通式17的5-乙酰氨基-6-氨基衍生物原料被消耗完。使用标准的化学纯化技术，例如色谱、结晶或者研磨获得纯产物。
方案3示出了用于制备某些本专利申请所要求的1，3，8-三取代的黄嘌呤衍生物的第三条路线。从可商购的6-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮19开始，通过使用和如Heterocycles 1990，31(9)，1641中所述的Ishikawa等人的方法类似的方法，用合适的烷基化试剂实现在嘧啶环1-位上的氮的选择性烷基化，得到通式20的化合物。使用相同的反应条件和第二种烷基化试剂(或者第一种烷基化试剂的第二种等价物)，然后在嘧啶环的3-位引入取代基，得到通式21的化合物。
方案3
Figure C20048000472200401
用75℃的2-(4-硝基-苯基)-乙胺盐酸盐和三乙胺的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液从通式21化合物上取代氯，形成通式22的化合物。这些方法在本质上和先前Müller等人在J.Med.Chem.1993，36，3341以及Shamin等人在J.Med.Chem.1989，32(6)，1231中所述的方法是类似的，其中类似的转变是在N1-未取代的尿嘧啶上进行的。
用可商购的亚硝酸异戊酯处理通式22的化合物，导致在尿嘧啶环的5-位上引入亚硝基，作为通式23的化合物。
如方案3中所示，在回流的正丁醇中将通式23的5-亚硝基-6-氨基取代的尿嘧啶衍生物环化成通式24的三取代的黄嘌呤。然后用锌粉和氯化铵在甲醇水溶液中将通式24的化合物还原成相应的通式25的苯胺。
在方案2的终产物，通式18的化合物，是Boc-保护的苯胺的情况下，必须在将苯胺氮原子进一步官能化之前将保护基除去。如方案4所示，当保护基是如通式26中化合物那样是Boc时，通过用可商购的4M盐酸的对二噁烷溶液进行处理而释放苯胺，得到通式27的苯胺(以盐酸盐形式分离)。通式27的苯胺和分别如方案1和3中所示制备的通式9和25的苯胺是等价的。用这三条路径中的任何一条制备的苯胺和磺酰氯的反应导致通式28的磺酰胺衍生物的形成。在R5包含化学活性基团的情况下，可以通过合适的标准化学技术进一步修饰该残基。
方案4
还可以如方案5所示，在环化黄嘌呤之前，和通式8的苯胺形成磺酰胺。使用先前所述的标准条件，将通式29的包含磺酰胺的5-乙酰氨基-6-氨基尿嘧啶衍生物环化成通式30的包含磺酰胺的黄嘌呤衍生物。
方案5
Figure C20048000472200421
在方案2中，当用于酰化通式16二胺的芳基乙酸组分包含通过硫连在芳基环上的磺酰胺基时，芳基乙酸组分是如方案6所示制备的。依照如Chem.Pharm.Bull.1995，43(7)，1132中所述的Kawashima等人的方法，从可商购的苯乙酸乙酯和可商购的氯磺酸制备(4-氯磺酰基-苯基)-乙酸乙酯(化合物32)。在0℃～室温下或者加热到50℃，在吡啶中将通式32的磺酰氯和胺衍生物缩合，得到通式33的磺酰胺。通过加热，用氢氧化钾在乙醇中除去乙基酯，接着用盐酸水溶液处理，形成通式34的羧酸。
方案6
Figure C20048000472200422
在方案1和2中，当分别用于酰化通式5和16的酰化二胺的乙酸成分是连在磺酰胺取代的吡啶环上的时候，采用方案7所概述的方法来制备杂芳基乙酸成分。在95℃下在二甲亚砜溶液中，使用丙二酸二苄酯钾盐从可商购的2-氯-5-硝基-吡啶中取代氯化物。使用锌粉和氯化铵在甲醇水溶液中还原通式36化合物中的硝基，得到通式37的5-氨基-吡啶。然后在标准条件下将通式37的5-氨基-吡啶和磺酰氯衍生物缩合，得到通式38的磺酰胺。当使用1大气压的氢气和10％碳载钯催化剂进行氢解时，通式38的丙二酸二苄酯被转化成通式39的磺酰胺取代的2-吡啶基乙酸衍生物。
方案7
Figure C20048000472200431
实施例
实施例1
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472200441
该化合物是通过方案1和4中所概述的路径制备的。
步骤1：6-氨基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备。
Figure C20048000472200442
将4-氨基-2，6-二羟基嘧啶(10g，79.0mmol)、硫酸铵(570mg，3.95mmol)和六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilizane)(60mL，292.3mmol)的混合物加热至回流3.25h。此时，将反应物冷却至25℃并在真空中浓缩，得到白色固体。在氩气下将该固体和甲苯(12mL)混合，然后用2-氟苄基溴(12.6mL，102.7mmol)和碘(470mg，1.58mmol)处理。将混合物加热至回流2h，形成棕色的悬浮液。将反应物在25℃下搅拌过夜。此时，将反应混合物冷却到0℃，然后用硫代硫酸钠溶液(2.47溶在40mL水中)处理，形成非常稠的需要用手来搅拌的悬浮液。用刮铲打碎固体。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)处理混合物，并在0℃下搅拌30分钟。过滤收集所得到的固体，用水、甲苯然后是乙醚充分洗涤。然后将固体真空干燥，得到6-氨基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(20.80g，定量的)褐色固体；C11H10FN3O2S(M+H)+的LRMS在m/z＝236。
步骤2：6-氨基-3-(2-氟-苄基)-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
将25℃的6-氨基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.4g，10.6mmol)在1.0N盐酸水溶液中的混合液用亚硝酸钠(0.95g，13.78mmol)在水(10mL)中的溶液处理。将混合物在25℃下搅拌3h。此时，通过用1.0N氢氧化铵水溶液处理，将反应物调到pH＝5。过滤收集所得到的固体并用冷水洗涤，得到6-氨基-3-(2-氟-苄基)-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.58g，92％)；C11H9FN4O3(M+H)+的LRMS在m/z＝265。
步骤3：5，6-二氨基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
Figure C20048000472200452
将80℃的6-氨基-3-(2-氟-苄基)-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮在水中的混合物用亚硫酸氢钠(5.94g，34.16mmol)处理。将反应物在80℃下搅拌30分钟。此时，将反应混合物冷却到0℃ 10分钟。过滤收集所得到的固体，用冷水和冷乙醚冲洗并真空干燥，得到5，6-二氨基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.34g，96％)；C11H11FN4O2(M+H)+的LRMS在m/z＝251。
步骤4：(4-{[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
在氩气下将25℃的(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-乙酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐处理。将反应物在25℃下搅拌5分钟。此时，将反应物用5，6-二氨基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮和4-二甲基氨基吡啶处理。将反应物在25℃下搅拌18h。此时，真空浓缩反应物。残余物用水(75mL)稀释，然后用1.0N盐酸水溶液酸化至pH＝5。过滤收集所得到的固体，用水和冷乙醚充分冲洗并真空干燥，得到(4-{[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4.10g，91％)黄色固体；C28H32FN5O5(M+H)+的LRMS在m/z＝538。
步骤5：(4-{[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure C20048000472200461
在氩气下将25℃的(4-{[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2.5g，5.17mmol)用碳酸钾(6.43g，46.53mmol)处理，接着用环丙基甲基溴(752mg，7.76mmol)处理。将悬浮液在25℃下搅拌过夜。此时，真空浓缩反应物。残余物用水(100mL)和1.0N盐酸水溶液(31mL)的溶液稀释。所得到的悬浮液用氯仿稀释，并用1.0N盐酸水溶液中和。分离各层。水层用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，97/3二氯甲烷/甲醇)得到(4-{[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.45g，52％)橙色泡沫；EI-HRMS m/e：C28H32FN5O5(M+)计算值为537.2387，实测537.2387。
步骤6：N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺盐酸盐的制备
Figure C20048000472200471
将(4-{[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.20g，4.10mmol)在4.0N盐酸水溶液的二噁烷(37.0ml)溶液中的溶液在25℃下搅拌1h。在此时形成悬浮液。将反应混合物冷却到0℃。过滤收集所得到的固体，用二噁烷和冷乙醚洗涤并真空干燥，得到N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺盐酸盐(1.73g，89％)；C23H23FN5O3(M+H)+的LRMS在m/z＝438。
步骤7：8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，4，5，7-四氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
Figure C20048000472200472
将25℃的N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺(850mg，1.79mmol)的甲醇(20mL)溶液用10％的氢氧化钠水溶液(10.7mL)处理。将反应混合物加热到55℃4.5h。此时，用氯仿(100mL)和饱和氯化钠水溶液(15mL)稀释反应物。分离各层。水层用氯仿萃取，用1.0N盐酸水溶液中和，再用氯仿萃取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，4，5，7-四氢-嘌呤-2，6-二酮(607mg，81％)浅黄色固体；C28H29FN7O5S(M+H)+的LRMS在m/z＝630。
步骤8：5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺的制备
在氩气下将25℃的8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(2.0g，4.77mmol)的吡啶(30mL)溶液用5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰氯(1.31g，5.72mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌24h。然后将反应混合物用二氯甲烷(500mL)稀释并用1.0N盐酸水溶液(3×100mL)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(1×250mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。将所得到的固体在乙腈(25mL)中搅拌20分钟，然后在冰箱中放置1h。过滤收集固体，用冷乙腈洗涤并真空干燥，得到5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(2.53g，87％)黄色固体；FAB-HRMS m/e：C28H27ClFN7O4S(M+H)+计算值为612.1596，实测612.1585。
实施例2～6中所提及的化合物是用和实施例1中所述方法类似的方式获得的。
实施例2
甲基-1H0-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472200481
从8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯制备。灰白色固体；EI-HRMS m/e：C27H26FN7O4S(M+)的计算值为563.1751，实测563.1752。
实施例3
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-甲氧基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200491
从8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-甲氧基-苯磺酰氯制备。白色固体；EI-HRMS m/e：C30H28FN5O5S(M+)计算值589.1795，实测589.1801。
实施例4
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺
Figure C20048000472200501
从8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-氟-苯磺酰氯制备。褐色固体；EI-HRMS m/e：C29H25F2N5O4S(M+)计算值577.1595，实测577.1599。
实施例5
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472200502
从8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-氟-苯磺酰氯制备。粉红色固体；EI-HRMS m/e：C28H23BrClFN6O4S(M+H)+计算值673.0430，实测673.0439。
实施例6
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{3-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
从8-(3-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯制备。淡黄色固体；(ES)+-HRMSm/e：C28H27ClFN7O4S(M+Na)+计算值634.1411，实测634.1410。
实施例7
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472200512
将5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(300mg，O.49mmol)在二氯甲烷(125mL)和甲醇(125mL)中的混合液在25℃下用10％Pd/C(1.0g)和乙酸钠(134mg，1.22mmol)处理。所得到的混合物在帕尔弹中在50psi下氢化24h。此时，将反应物用C盐垫过滤，并用8/2二氯甲烷/甲醇溶液(200mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到白色固体。将该固体溶解在5/95甲醇/二氯甲烷溶液中。有机物用水(1×25mL)洗涤。水层再用氯仿(1×50mL)回提。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-{3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(184mg，65％)白色固体；(ES)+-HRMS m/e：C28H28FN7O4S(M+H)+计算值578.1980，实测578.1987。
实施例8
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
该化合物是通过方案1、2和4中所概述的路径组合而制备的。
步骤1：6-氨基-1，3-二甲基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
Figure C20048000472200522
将可商购的6-氨基-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(10mmol)溶解在80℃的1∶1水/冰醋酸(总体积50mL)中，并分批加入亚硝酸钠(20mmol)。加完后，将反应混合物在80℃下搅拌1hr。在冰中冷却30分钟，然后过滤并用水洗涤。将沉淀物真空干燥，得到粗的6-氨基-1，3-二甲基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮紫红色固体，该混合物的纯度足以接着使用而不需再纯化(89％)。
步骤2：5，6-二氨基-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
Figure C20048000472200531
将6-氨基-1，3-二甲基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮(5mmol)粗品悬浮在40℃的水(7mL)中，并用连二亚硫酸钠(17.5mmol)处理。在40℃下20分钟后，将反应混合物升温至80℃ 30分钟，然后在冰中冷却30分钟。过滤分离沉淀物，用冷水洗涤并真空干燥，得到粗的5，6-二氨基-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮淡米色固体，该固体有足够高的纯度，可不加纯化地接着使用(80％)。
步骤3：{4-[(6-氨基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure C20048000472200532
向氩气下的25℃的(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-乙酸(0.825mmol)和5，6-二氨基-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮粗品(0.75mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.825mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.15mmol)。将反应物在25℃下搅拌18h。此时，真空浓缩反应物，残余物用水研磨，经过滤收集所得到的固体，用水充分洗涤并真空干燥，得到粗的{4-[(6-氨基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯淡米色固体，该固体有足够高的纯度，可不加纯化地接着使用(87％)。
步骤4：N-(6-氨基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺盐酸盐的制备
Figure C20048000472200541
将{4-[(6-氨基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯粗品(0.65mmol)加到4M的盐酸的对二噁烷(10mL)溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌2小时。过滤分离沉淀物，用对二噁烷和乙醚洗涤，然后真空干燥，得到粗的N-(6-氨基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺盐酸盐淡米色固体，该固体有足够高的纯度，可不加纯化地接着使用(定量的)。
步骤5：8-(4-氨基-苄基)-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
Figure C20048000472200542
向N-(6-氨基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺盐酸盐粗品(0.68mmol)的甲醇(35mL)溶液中加入10％w/v的氢氧化钠水溶液(3.4mL)，将混合物加热到50℃ 7小时。真空浓缩反应混合物至干燥，残余物用温热的四氢呋喃研磨并过滤除去不溶的有机物。真空浓缩滤液得到8-(4-氨基-苄基)-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮粗品，该产物有足够的纯度，可不加纯化地接着使用(58％)。
步骤6：5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺的制备
向0℃的8-(4-氨基-苄基)-1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮粗品(0.2mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.2mmol)，将混合物搅拌并缓慢升温至环境温度过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯中，用1M盐酸水溶液洗涤，直至从有机相中除去所有吡啶，合并的水洗物用乙酸乙酯回提。将合并的有机层干燥并真空浓缩，得到橙色固体。通过用温热的乙腈研磨纯化，得到5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺浅橙色固体(51％)；EI-HRMS m/e：C19H20ClN7O4S(M+)计算值477.0986，实测477.0994。
实施例9
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-酰胺
Figure C20048000472200551
将5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(0.082mmol)溶解在甲醇(70mL)和二氯甲烷(10mL)中，用氩气冲洗反应器，然后加入10％碳载钯(100mg)。向反应器充50psi压力的氢气并振荡24小时。再加入10％碳载钯(50mg)，并在50psi压力的氢气下持续氢解24小时。此时没有原材料的残留。将反应混合物用C盐过滤并真空浓缩。粗产物用硅胶色谱纯化，用10％v/v的甲醇/氯仿洗脱，在真空浓缩后得到1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-酰胺无色固体(33％)；EI-HRMS m/e：C19H21N7O4S(M+)计算值443.1376，实测443.1364。
实施例10
N-(5-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺
Figure C20048000472200561
步骤1：2-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基-苯基]-N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-乙酰胺的制备
Figure C20048000472200562
将N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺(如实施例1制备，75mg，0.16mmol)的吡啶(1.6mL)溶液在25℃下搅拌5分钟。然后将该溶液用2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯(44mg，0.17mmol)处理。将反应混合物在25℃下搅拌24h。然后将反应混合物倒入二氯甲烷(50mL)和1.0N盐酸水溶液(10mL)的混合液中。用1/9甲醇/二氯甲烷溶液(1×50mL)萃取该混合液。有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，7/93甲醇/二氯甲烷)得到2-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基-苯基]-N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-乙酰胺(56.4mg，54％)灰白色固体；FAB-HRMS m/e：C29H30FN7O6S2(M+)计算值655.1683，实测655.1679。
步骤2：N-(5-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺的制备
将升温至50℃的2-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基)-苯基]-N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-乙酰胺(56mg，0.085mmol)的甲醇溶液用10％氢氧化钠水溶液(0.34mL，0.085mmol)处理。将反应物在50℃下搅拌6h。此时，将反应物真空浓缩，用水稀释，并用1.0N盐酸水溶液(0.9mL)酸化到pH＝2。将该混合物在冰浴中冷却。过滤收集所得到的固体，用水洗涤并真空干燥。经HPLC(20-80％乙腈/水)得到N-(5-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(16.1mg，29.7％)白色固体；FAB-HRMS m/e C29H28FN7O5S2(M+H)+计算值638.1656，实测638.1641；和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐(5.4mg，10％)白色固体；FAB-HRMS m/e：C27H26FN7O4S2(M+H)+计算值596.1550，实测596.1547。
实施例11～18中所提及的混合物是用和实施例10中所述方法类似的方式获得的。
实施例11
氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
Figure C20048000472200571
从2-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基-苯基]-N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-乙酰胺制备。白色固体；FAB-HRMS m/e：C27H26FN7O4S2(M+H)+计算值596.1550，实测596.1547。
实施例12
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472200581
从N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氨基-苯基]-乙酰胺制备。白色固体；FAB-HRMS m/e：C28H27FN6O5S(M+H)+计算值579.1826，实测579.1822。
实施例13
1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472200591
从N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基-苯基]-乙酰胺制备。白色固体；FAB-HRMS m/e：C28H28FN7O4S(M+H)+计算值578.1986，实测578.1976。
实施例14
甲基-1H-咪唑4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
从N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基-苯基]-乙酰胺制备。白色固体；C27H26FN7O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝564。
实施例15
甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺盐酸盐
Figure C20048000472200601
从N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯基]-乙酰胺制备。白色固体；FAB-HRMS m/e：C27H28FN7O4S(M+H)+计算值566.1986，实测566.1971。
实施例16
甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
Figure C20048000472200602
从N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯基]-乙酰胺制备。白色固体；C27H28FN7O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝566。
实施例17
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N，N-二甲基磺酰胺
Figure C20048000472200611
从N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[4-(3，5-二甲基-异嗯唑-4-磺酰氨基)-苯基]-乙酰胺制备。灰白色固体；FAB-HRMS m/e：C25H27FN6O4S(M+H)+计算值527.1877，实测527.1858。
实施例18
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
Figure C20048000472200612
步骤1：[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙酸的制备
Figure C20048000472200621
向[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙酸甲酯(依照J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1999，19，2759中所述的Hay等人的方法制备)(2.68mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(13.7ml)，将混合物加热到50℃ 35分钟。将反应混合物在冰浴中冷却，然后用乙醚(25mL)洗涤，用3.0M盐酸水溶液酸化至pH＝4，同时搅拌并在冰浴中冷却。过滤分离沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙酸无色固体(70％)。
步骤2：(4-{[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure C20048000472200622
采用和制备(4-{[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤4)相同的方法制备，不同之处在于用[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙酸代替(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-乙酸。获得的是粗的(4-{[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯黄色固体，该固体的纯度足以不加纯化地接着使用。
步骤3：(4-{[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure C20048000472200631
采用和制备(4-{[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤5)所述的方法相同的方法制备，不同之处在于使用(4-{[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替(4-{[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。使用硅胶色谱纯化，用3％v/v甲醇/氯仿洗脱，得到(4-{[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯无色固体泡沫(从[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙酸计算产率为63％)。
步骤4：N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-(4-甲氨基-苯基)-乙酰胺盐酸盐的制备
Figure C20048000472200632
采用和制备N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺盐酸盐(实施例1，步骤6)时所述的方法相同的方法制备，不同之处在于使用(4-{[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替(4-{[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。获得N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-(4-甲氨基-苯基)-乙酰胺盐酸盐绿色固体，该固体的纯度足以不加纯化地接着使用。
步骤5：N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-{4-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺的制备
向N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-(4-甲氨基-苯基)-乙酰胺盐酸盐(0.246mmol)的吡啶(2.5mL)溶液中加入5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰氯(0.295mmol)，将混合物在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物倒入二氯甲烷中，用1.0M盐酸水溶液洗涤两次，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经过硅胶色谱纯化，用3％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-{4-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺灰白色固体(53％)。
步骤6：5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制备
向N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2{4-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺(0.119mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％w/v氢氧化钠水溶液(1mL)，并将混合物加热到50℃ 1.5小时。抽真空除去甲醇，用1.0M盐酸水溶液将水性残余物酸化到pH＝4。将水性悬浮液用氯仿萃取，合并的氯仿萃取物用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在乙腈中研磨，得到5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺无色固体(50％)；(ES)+-HRMS m/e：C29H29ClFN7O4S(M+Na)+计算值648.1566，实测648.1566。
实施例19
喹啉-8-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472200651
采用方案2和4中所示的路径制备该化合物。
在标准条件下将8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和8-喹啉磺酰氯缩合得到规定的磺酰胺。在乙腈中重结晶，得到为灰白色固体的纯产物(53％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δH13.45(s，1H)，10.12(s，1H)，9.21(dd，J＝4.2，1.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，8.33(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.45-7.00(m，8H)，5.16(s，2H)，3.93(s，2H)，3.86(d，J＝7.3Hz，2H)，1.30-1.10(m，1H)和0.50-0.30(m，4H)；EI-HRMS m/e：C32H27FN6O4S(M+)计算值为610.1798，实测610.1804。
实施例20
N-(4-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺
在先前所述的条件下将8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-乙酰氨基苯磺酰氯缩合得到所规定的磺酰胺。在乙腈中重结晶得到为灰白色固体的纯产物(68％)；1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ13.53(s，1H)，10.36(s，1H)，10.23(s，1H)，7.75(s，4H)，7.40-7.05(m，8H)，5.19(s，2H)，4.02(s，2H)，3.91(d，J＝7.0Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.35-1.15(m，1H)和0.55-0.35(m，4H)；EI-HRMS m/e：C31H29FN6O5S(M+)计算值616.1904，实测616.1922。
实施例21
N-[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200671
在先前所述的条件下将8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-甲苯磺酰氯缩合，得到所规定的磺酰胺灰白色固体(59％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.19(s，1H)，10.28(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45-7.25(m，7H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，5.12(s，2H)，4.02(s，2H)，4.01(t，J＝7.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.75-1.60(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；EI-HRMS m/e：C30H31N5O4S(M+)计算值557.2097，实测557.2090。
实施例22
吡啶-3-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐
将25℃的5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(如实施例5制备，37.5mg，0.056mmol)的乙醇(50mL)溶液用10％Pd/C(4.0mg)处理。将反应混合物在帕尔弹中于48psi的氢化条件下氢化1h。此时将反应混合物通过C盐垫过滤，并用乙醇、然后是90/10二氯甲烷/乙醇温溶液洗涤。真空浓缩滤液。将残余物再投入和三乙胺(0.015mL，0.11mmol)的反应条件中，氢化4天。此时，通过C盐垫过滤反应物，并用溶剂洗涤。真空浓缩滤液。所得到的残余物经过HPLC(20-70％乙腈/水)纯化，得到吡啶-3-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐(5.2mg，13.8％)；C28H25FN6O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝561。
实施例23
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺
Figure C20048000472200681
在先前所述的条件下将8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和甲磺酰氯缩合，得到所规定的磺酰胺灰白色固体(28％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.42(s，1H)，9.61(s，1H)，7.30-6.90(m，8H)，5.04(s，2H)，3.94(s，2H)，3.77(d，J＝6.6Hz，2H)，2.87(s，3H)，1.25-1.05(m，1H)，0.40-0.25(m，4H)；EI-HRMS m/e：C24H24FN5O4S(M+)计算值497.1533，实测497.1528。
实施例24
N-[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺
Figure C20048000472200691
在先前所述的条件下将8-(4-氨基-苄基)-1-苄基-3-丁基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和甲磺酰氯缩合，得到所规定的磺酰胺浅棕色固体(35％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.54(s，1H)，9.76(s，1H)，7.45-7.25(m，7H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，5.14(s，2H)，4.10(s，2H)，4.04(t，J＝7.1Hz，2H)，3.03(s，3H)，1.80-1.65(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；EI-HRMS m/e：C24H27N5O4S(M+)计算值481.1784，实测481.1781。
实施例25
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺
Figure C20048000472200692
该化合物是通过方案1和7所概述的路径而制备的。
步骤1：2-(5-硝基-吡啶-2-基)-丙二酸二苄酯的制备
Figure C20048000472200701
将叔丁醇钾的二甲亚砜溶液用丙二酸二苄酯处理。将混合物在95℃下搅拌10分钟。此时，将反应物用2-氯-5-硝基吡啶溶液处理。将所得到的混合物在95℃下搅拌1.5h。此时，将反应混合物倒入冰/水中，并用乙酸乙酯萃取。有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20/80乙酸乙酯/己烷)得到2-(5-硝基-吡啶-2-基)-丙二酸二苄酯(45％)亮黄色固体；C22H18N2O6(M-H)+的LRMS在m/z＝405。
步骤2：2-(5-氨基-吡啶-2-基)-丙二酸二苄酯的制备
Figure C20048000472200702
将2-(5-硝基-吡啶-2-基)-丙二酸二苄酯在甲醇、四氢呋喃和水的混合液中的溶液用氯化铵(25当量)和锌屑(＞10微米，10当量)处理。将混合物在25℃下搅拌40分钟。此时，将反应物用C盐过滤，滤液真空浓缩。将水性残余物用乙酸乙酯萃取。有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(5-氨基-吡啶-2-基)-丙二酸二苄酯黄色粘稠油状物(89％)；C22H20N2O4(M+H)+的LRMS在m/z＝377。
步骤3：2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-丙二酸二苄酯的制备
Figure C20048000472200711
将冷却到0℃的2-(5-氨基-吡啶-2-基)-丙二酸二苄酯的吡啶溶液用5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯处理。让反应混合物缓慢升温至25℃，并在25℃下搅拌24h。此时，将反应混合物冷却到0℃，并用3.0M盐酸水溶液酸化到pH＝1。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机物用1.0M盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，65/35乙酸乙酯/己烷)得到2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基-吡啶-2-基]-丙二酸二苄酯(55％)无色固体；C27H25ClN4O6S(M+H)+的LRMS在m/z＝569/571。
步骤4：[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基-吡啶-2-基]-乙酸的制备
Figure C20048000472200712
将2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基-吡啶-2-基]-丙二酸二苄酯的乙酸乙酯溶液用10％碳载钯处理。将混合物在25℃ 1大气压的氢气下氢解，直至没有原材料残留。此时，将反应混合物通过C盐过滤。滤液真空浓缩得到[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酸(94％)无色固体；C12H13ClN4O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝345/347。
步骤5：N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺的制备
Figure C20048000472200721
制备方法同2-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基-苯基]-N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-乙酰胺(实施例10，步骤1)，不同之处在于使用[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酸和5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮。不经纯化地使用N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺(91％)；C27H30ClFN8O5S(M+H)+的LRMS在m/z＝633/635。
步骤6：5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺的制备
制备方法同N-(5-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(实施例10，步骤2)，不同之处在于使用5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸-6-吡啶-3-基-酰胺类似物。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，5/95甲醇/二氯甲烷)得到5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺(49％)灰白色固体；FAB-HRMS m/e：C27H28ClFN8O4S(M+H)+计算值615.1705，实测615.1691。
实施例26
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-环丁基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺
该化合物通过方案1所示的路径制备。
步骤1：N-[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺的制备
制备方法同2-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基)-苯基]-N-[6-氨基-1-环丙基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-乙酰胺(实施例10，步骤1)，不同之处在于采用如下条件进行偶合反应：使用1[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐作为偶合剂，并且使用[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酸和5，6-二氨基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮作为偶合伴侣。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，10/90甲醇/氯仿)得到N-[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基-吡啶-2-基]-乙酰胺(42％)灰白色固体；C29H29ClFN7O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝577/579。
步骤2：N-[6-氨基-1-环丁基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺的制备
Figure C20048000472200732
将N-[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基-吡啶-2-基]-乙酰胺的N，N，-二甲基甲酰胺溶液用碳酸钾(4.0当量)和(溴甲基)环丁烷(2.0当量)处理。将反应混合物加热到40℃ 16h。此时，真空除去N，N-二甲基甲酰胺。用氯仿然后用甲醇研磨残余物，除去杂质。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，10/90甲醇/氯仿)得到N-[6-氨基-1-环丁基甲基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺(15％)淡棕色固体；C29H31ClFN7O5S(M+H)+的LRMS在m/z＝645。
步骤3：5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-环丁基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺的制备
制备方法同N-(5-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(实施例10，步骤2)，不同之处在于使用5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸6-吡啶-3-基-酰胺类似物。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，10/90甲醇/氯仿)得到5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-环丁基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺(62％)灰白色固体；EI-HRMS m/e：C28H28ClFN8O4S(M+H)+计算值627.1700，实测627.1707。
实施例27
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
Figure C20048000472200741
将25℃的5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(如实施例18所述地制备，20mg，0.032mmol)的甲醇(20mL)溶液用10％Pd/C(100mg)处理。将反应混合物在帕尔弹中于48psi的氢化条件下氢化2天。此时，将反应混合物通过C盐垫过滤，并用90/10二氯甲烷/甲醇溶液(75mL)洗涤。滤液真空浓缩。所得到的残余物经HPLC(20-60％乙腈/水)纯化，得到1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(7.0mg，37％)白色固体；(ES)+-HRMS m/e：C29H30FN7O4S(M+Na)+计算值614.1956，实测614.1955。
实施例28
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺
该化合物是依照方案2和6中所概述的通用方法制备的。
步骤1：[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸乙酯的制备
Figure C20048000472200752
在氩气下，于0～5℃向搅拌着的2-氨基吡啶(282mg，3.0mmol)的无水吡啶(5.0mL)溶液中滴加(4-氯磺酰基-苯基)-乙酸乙酯(依照如Chem.Pharm.Bull 1995，43(7)，1132中所述的Kawashima等人的方法制备)进行处理。加完后，将反应物缓慢升温到25℃。将反应物在25℃下搅拌直至没有原材料残留。此时，将反应物冷却到0℃并用1.0M盐酸水溶液酸化到pH＝5。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3/97甲醇/二氯甲烷)得到[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸乙酯(0.26g，27％)无色固体；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.67(宽单峰，1H)，8.30(dd，J＝5.9，1.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(tt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.50-7.30(m，3H)，6.77(t，J＝6.3Hz，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.63(s，2H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)；C15H16N2O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝321。
步骤2：[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸的制备
Figure C20048000472200761
将[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸乙酯(0.26g，0.813mmol)的无水乙醇(10mL)溶液用1.0M氢氧化钾乙醇溶液(ethanolic potassium hydroxidesolution)(2.0mL，2.0mmol)处理。将反应混合物在氩气下加热至回流3.5h。然后将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解在水中，并通过C盐过滤。滤液用1.0M盐酸水溶液酸化至pH＝4.5。过滤收集所得到的沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸(155mg，65％)灰白色固体；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.26(宽单峰，1H)，7.96(d，J＝4.4Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，2H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(宽单峰，1H)，3.62(s，2H)；C13H12N2O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝293。
步骤3：N-[1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺的制备
Figure C20048000472200771
将5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(30.6mg，0.1mmol)和[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸(29.2mg，0.1mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液用N，N-二异丙基-乙胺(61mL，0.35mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓(uronium)四氟硼酸盐(37.9mg，0.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用0.01M盐酸水溶液酸化到pH＝5.0。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到N-[1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺(86％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.20-6.65(m，13H)，5.21(宽单峰，2H)，5.02(s，2H)，3.79(t，J＝7Hz，2H)，3.60(s，2H)，1.65-1.20(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；C28H29FN6O5S(M+H)+的LRMS在m/z＝581。
步骤4：4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺的制备
将N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺粗品(50mg，0.86mmol)的甲醇(5mL)溶液用10％w/v氢氧化钠水溶液(0.1mL，0.25mmol)处理。将所得到的溶液加热到回流，直至所有原材料都被消耗掉。此时，真空浓缩反应混合物。经过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，5/95甲醇/二氯甲烷)，接着用冷甲醇研磨，得到4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺(14.7mg，从[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸计算产率为26％)无色固体；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.50(宽单峰，1H)，7.90(宽单峰，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(t，J＝7.3Hz，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，2H)，7.30-6.95(m，5H)，6.77(宽单峰，1H)，5.02(s，2H)，4.06(s，2H)，3.87(t，J＝7.1Hz，2H)，1.54(t，J＝7.0Hz，2H)，1.17(q，J＝7.5Hz，2H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)；FAB-HRMS m/e：C28H27FN6O4S(M+H)+计算值563.1877，实测563.1860。
实施例29～33中提及的化合物的获得方法和实施例28中所述方法类似。
实施例29
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200781
从5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(30.6mg，0.1mmol)和[4-(吡啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸制备。获得的是4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺无色固体；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.50(s，1H)，12.65(宽单峰，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.75-7.60(m，2H)，7.55-7.35(m，2H)，7.30-6.80(m，6H)，5.03(s，2H)，4.11(s，2H)，3.93(t，J＝7.3Hz，2H)，1.70-1.50(m，2H)，1.35-1.15(m，2H)，0.83(t，J＝7.1Hz，3H)；FAB-HRMS m/e：C28H27FN6O4S(M+H)+计算值563.1877，实测563.1858。
实施例30
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺
从5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(30.6mg，0.1mmol)和[4-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸制备。获得的是4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺无色固体；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.50(s，1H)，10.54(s，1H)，8.23(d，J＝14.3Hz，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55-7.40(m，3H)，7.35-6.95(m，5H)，5.08(s，2H)，4.13(s，2H)，3.92(t，J＝7.3Hz，2H)，1.59(t，J＝7.1Hz，2H)，1.23(q，J＝7.3Hz，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；FAB-HRMS m/e：C28H27FN6O4S(M+H)+计算值563.1877，实测563.1860。
实施例31
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200801
从5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(30.6mg，0.1mmol)和[4-(嘧啶-2-磺酰氨基)-苯基]-乙酸制备。获得的是4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺无色固体；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.64(s，1H)，11.85(宽单峰，1H)，8.57(d，J＝5.1Hz，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.00(m，5H)，5.18(s，2H)，4.25(s，2H)，4.03(t，J＝7.1Hz，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；FAB-HRMS m/e：C27H26FN7O4S(M+H)+计算值564.1829，实测564.1835。
实施例32
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺
Figure C20048000472200802
从5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(30.6mg，0.1mmol)和[4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸制备。获得的是4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺无色固体；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.48(s，1H)，8.94(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝7.7Hz，2H)，7.30-6.90(m，4H)，5.03(s，2H)，4.10(s，2H)，3.88(t，J＝7.1Hz，2H)，3.45(s，3H)，1.71(s，3H)，1.60-1.45(m，2H)，1.42(s，3H)，1.25-1.10(m，2H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)；FAB-HRMS m/e：C29H32FN7O4S(M+H)+计算值594.2299，实测594.2281。
实施例33
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-噻唑-2-基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200811
从5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(30.6mg，0.1mmol)和[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸制备。获得的是4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-噻唑-2-基-苯磺酰胺无色固体；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δH 13.53(s，1H)，12.70(s，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35-6.95(m，5H)，6.80(d，J＝4.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.13(s，2H)，3.93(t，J＝7.1Hz，2H)，1.70-1.50(m，2H)，1.30-1.15(m，2H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)；FAB-HRMS m/e：C26H25FN6O4S2(M+H)+计算值569.1441，实测569.1431。
实施例34
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472200821
该化合物是通过方案3和4中所概述的路径制备的。
步骤1：1-丁基-6-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
Figure C20048000472200822
该化合物是采用如Heterocycles 1990，31(9)，1641中所述的Ishikawa等人的方法制备的。
将氯代尿嘧啶(Lancaster)(23.36g，0.16mol)溶解在二甲亚砜(100mL)中，并用碳酸钾(11.2g，0.08mol)和1-碘代丁烷(Aldrich)(52.8ml，0.48mol)处理。在23℃下搅拌18h后，将反应物和水混合，并用乙酸乙酯(3×)萃取。然后将合并的乙酸乙酯层用稀氯化钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩至干燥，得到为灰白色固体的粗产物(27.34g，85％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.95(t，3H)，1.40(m，2H)，1.58(m，2H)，4.02(t，2H)，5.80(s，1H)，8.93(br s，1H)。
步骤2：1-丁基-6-氯-3-(2-氟苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
Figure C20048000472200831
将步骤1的粗产物(3.0g，14.8mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，并用碳酸钾(4.08g，29.6mmol)和2-氟苄基溴(Aldrich)(1.8mL，14.8mmol)处理。将反应物在23℃下搅拌2小时，然后在48℃下搅拌3小时。将反应物和稀盐水混合，并用乙酸乙酯(3×)萃取。然后将合并的乙酸乙酯萃取物用稀氯化钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩至干燥，得到1-丁基-6-氯-3-(2-氟苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮黄色油状物(4.07g，89％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.96(t，3H)，1.25-1.48(m，2H)，1.58-1.76(m，2H)，4.03(t，2H)，5.20(s，2H)，5.97(s，1H)，6.97-7.10(m，2H)，7.17-7.30(m，2H)。
步骤3：1-丁基-3-(2-氟苄基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
Figure C20048000472200832
将2-(4-硝基-苯基)-乙胺盐酸盐(Fluka)(7.85g，38.7mmol)、1-丁基-6-氯-3-(2-氟苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(8.0g，25.8mmol)和三乙胺(10.7mL，77mmol)在N-甲基-吡咯烷-2-酮(200mL)中的混合液在75℃下搅拌16小时。然后将反应物和水混合，并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的乙酸乙酯层干燥(硫酸镁)并浓缩。经柱色谱得到1-丁基-3-(2-氟苄基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(4.7g，41％)固体。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.84(t，3H)，1.11-1.50(m，4H)，3.10(t，2H)，3.48(m，2H)，3.70(t，2H)，4.36(t，1H)，4.94(t，1H)，5.20(s，2H)，6.95-7.10(m，2H)，7.17-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，8.20(d，2H)。
步骤4：3-丁基-1-(2-氟苄基)-8-(4-硝基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
Figure C20048000472200841
将丁基-3-(2-氟苄基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.3g，5.2mmol)溶解在乙醇(20mL)中，并用亚硝酸异戊酯(Aldrich)(3.6mL，26mmol)处理。将浓盐酸水溶液(1mL)加到反应混合物中。将反应物在23℃下搅拌40分钟。减压除去乙醇，残余物用乙醚洗涤。然后将固体残余物溶解在正丁醇(15mL)中，并将混合物回流30分钟。待冷却到室温后，过滤收集分离出来的1-丁基-3-(2-氟苄基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮浅黄色晶体(1.91g，81％)。LCMS，m/z(M+H)＝452.24。
步骤5：8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
Figure C20048000472200842
将丁基-3-(2-氟苄基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.0g，4.46mmol)溶解在甲醇(100mL)中，并用锌屑(＜10μm，Aldrich；2.91g)处理，接着加入氯化铵(5.96g，112mmol)的水(50mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物3h。然后将反应混合物通过C盐垫过滤。浓缩滤液，除去甲醇，残余水溶液用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮浅黄色固体(1.64g，87％)。LCMS，m/z(M+H)＝422.18。
步骤6：5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺的制备
将8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(20mg，0.047mmol)溶解在吡啶(0.5ml)中，并用5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(Maybridge，16mg，0.07mmol)处理。将反应物在23℃下搅拌3h。除去溶剂，残余物用反相HPLC纯化。LCMS，m/z(M+H)＝615.2。
实施例35～93中提及的化合物是用和实施例34中所述的方法类似的方式获得的。
实施例35
丙烷-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472200851
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和丙烷-2-磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝527.6)＝84％。
实施例36
乙磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472200861
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和乙磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝513.6)＝91％。
实施例37
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-C-苯基-甲磺酰胺
Figure C20048000472200862
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和苄基磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝575.7)＝80％。
实施例38
苯基-乙烯磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2-苯基-乙烯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝587.7)＝97％。
实施例39
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-IH-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-苯磺酰胺
Figure C20048000472200872
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝561.6)＝95％。
实施例40
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺
Figure C20048000472200881
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2-氟-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝579.6)＝80％。
实施例41
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200882
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2-(三氟甲基)-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝629.6)＝90％。
实施例42
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氯-苯磺酰胺
Figure C20048000472200891
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2-氯-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝596.1)＝70％。
实施例43
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-甲基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200892
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2-甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝575.7)＝82％。
实施例44
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-苯磺酰胺
Figure C20048000472200901
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-氯-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝596.1)＝90％。
实施例45
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200902
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝629.6)＝97％。
实施例46
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-硝基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200911
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-硝基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝606.6)＝75％。
实施例47
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-甲基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200912
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝575.7)＝93％。
实施例48
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-溴-苯磺酰胺
Figure C20048000472200921
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-溴-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝640.5)＝100％。
实施例49
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-硝基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200922
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-硝基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝606.6)＝98％。
实施例50
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-氯-苯磺酰胺
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-氯-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝596.1)＝97％。
实施例51
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-碘-苯磺酰胺
Figure C20048000472200932
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-碘苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝687.5)＝100％。
实施例52
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-异丙基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200941
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-异丙基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝603.7)＝97％。
实施例53
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-甲氧基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200942
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-甲氧基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝591.7)＝94％。
实施例54
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200951
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-(三氟甲基)-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝629.6)＝94％。
实施例55
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-乙基-苯磺酰胺
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-乙基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝589.7)＝90％。
实施例56
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200961
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-(三氟甲氧基)-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝645.6)＝87％。
实施例57
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-氟-苯磺酰胺
Figure C20048000472200962
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-氟-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝579.6)＝93％。
实施例58
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氯-苯磺酰胺
Figure C20048000472200971
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2，4-二氯-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝630.5)＝91％。
实施例59
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2，5-二甲氧基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝621.7)＝90％。
实施例60
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200981
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-氯-4-甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝610.1)＝98％。
实施例61
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200982
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝605.7)＝94％。
实施例62
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，5-二氯-苯磺酰胺
Figure C20048000472200991
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2，5-二氯-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝630.5)＝60％。
实施例63
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺
Figure C20048000472200992
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝610.1)＝80％。
实施例64
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二氯-苯磺酰胺
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2，6-二氯-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝630.5)＝80％。
实施例65
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，3-二氯-苯磺酰胺
Figure C20048000472201002
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2，3-二氯-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝630.5)＝70％。
实施例66
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺
Figure C20048000472201011
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3，4-二甲氧基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝621.7)＝94％。
实施例67
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氯-6-甲基-苯磺酰胺
Figure C20048000472201012
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2-氯-6-甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝610.1)＝70％。
实施例68
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，5-二氯-苯磺酰胺
Figure C20048000472201021
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3，5-二氯-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝630.5)＝97％。
实施例69
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二氯-苯磺酰胺
Figure C20048000472201022
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3，4-二氯-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝630.5)＝100％。
实施例70
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，5-二甲基-苯磺酰胺
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2，5-二甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝589.7)＝85％。
实施例71
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝593.7)＝92％。
实施例72
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氯-4-氟-苯磺酰胺
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2-氯-4-氟-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝614.1)＝93％。
实施例73
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氟-苯磺酰胺
Figure C20048000472201042
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2，4-二氟-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝597.6)＝95％。
实施例74
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-甲基-5-硝基-苯磺酰胺
Figure C20048000472201051
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2-甲基-5-硝基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝620.7)＝88％。
实施例75
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-4-氟-苯磺酰胺
Figure C20048000472201052
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-氯-4-氟-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝614.1)＝95％。
实施例76
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二氟-苯磺酰胺
Figure C20048000472201061
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2，6-二氟-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝597.6)＝80％。
实施例77
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二氟-苯磺酰胺
Figure C20048000472201062
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3，4-二氟-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝597.6)＝95％。
实施例78
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2，4，6-三甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝603.7)＝60％。
实施例79
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰胺
Figure C20048000472201072
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝624.1)＝93％。
实施例80
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰胺
Figure C20048000472201081
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝644.6)＝85％。
实施例81
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝644.6)＝82％。
实施例82
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，3，5，6-四甲基-苯磺酰胺
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2，3，5，6-四甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝617.7)＝80％。
实施例83
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰胺
Figure C20048000472201092
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝633.7)＝80％。
实施例84
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-1-萘磺酰胺
Figure C20048000472201101
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和萘-1-磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝611.7)＝81％。
实施例85
二甲基氨基-萘-1-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和5-二甲基氨基-1-萘磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝654.8)＝90％。
实施例86
苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472201111
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝603.6)＝95％。
实施例87
苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472201112
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝619.7)＝80％。
实施例88
氯-吡啶-3-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472201121
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和6-氯-吡啶-3-磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝597.1)＝98％。
实施例89
噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472201122
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和2-硫代-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝567.7)＝67％。
实施例90
氯代噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472201131
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和5-氯-2-硫代-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝602.1)＝96％。
实施例91
5-溴-噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472201132
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和5-溴-2-硫代-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝646.6)＝92％。
实施例92
4，5-二溴噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
Figure C20048000472201141
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和4，5-二溴-2-硫代-苯磺酰氯制备。纯度(ELSD，基于MW＝725.5)＝97％。
实施例93
3-{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯
Figure C20048000472201142
从8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-氯磺酰基-噻吩-2-羧酸甲酯制备。纯度(ELSD，基于MW＝625.7)＝92％。
实施例94
4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯磺酰胺
制备方法和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(实施例34)所述的方法相同，不同之处在于在步骤2中使用苄基溴代替2-氟苄基溴，在步骤3中使用4-(2-氨基-乙基)-苯磺酰胺代替2-(4-硝基-苯基)-乙胺盐酸盐。获得的是4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯磺酰胺无色固体；C23H25N5O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝468.27.
下面表1中显示的是用体外效力表示的几个代表性的本发明优选化合物在上述PEPCK酶活性试验中的体外生物活性。
表1
化合物   IC<sub>50</sub>(μM)
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(实施例7) 0.15
N-(5-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(实施例10) 0.22
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐(实施例11) 0.23
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(实施例1) 0.29
1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(实施例13) 0.34
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(实施例2)     0.39
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(实施例14)     0.41
喹啉-8-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(实施例19)     0.45
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(实施例12) 0.79
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺(实施例25) 0.88
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N，N-二甲基磺酰胺(实施例17)     0.96
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-环丁基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺(实施例26) 0.98
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{3-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基}-酰胺(实施例6) 1.1
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-甲氧基-苯磺酰胺(实施例3)     1.2
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1 H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺(实施例23)     1.25
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(实施例27) 1.45
吡啶-3-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐(实施例22) 1.95
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(实施例18)     2.05
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺(实施例28)     2.4
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺(实施例29)     2.4
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺(实施例4)     2.55
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺(实施例30)     4.1
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(实施例5)     4.58
N-(4-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺(实施例20)     6.25
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺(实施例31)     6.35
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺(实施例32)     6.45
N-[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺(实施例24)     7.55
N-[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺(实施例21)     7.65
本发明化合物的治疗有效量可以在宽限度内变化，并且可以用本领域已知的方式来确定。在各个具体病例中将调整这种剂量以达到个体要求，包括给药的具体一种或者多种化合物，给药途径，治疗条件，以及受治患者情况。通常，在对体重约70Kg的成年人肠道外给药时，每日剂量约10mg～约10,000mg、优选约200mg～约1,000mg应当是合适的，尽管遵医嘱可以超过其上限。
每日剂量可以以单剂形式也可以以分次剂量给药，或者对于肠道外给药而言，可以连续输液。另外，酏剂、片剂、胶囊或者栓剂形式给药也是可预见，并且在本发明的范围之内。下面的实施例是示例性的，对本发明没有限制。
实施例A
片剂配方
  项目 成分                    mg/片
    1 化合物A<sup>*</sup> 5  25  100  250  500  750
    2 无水乳糖 103  83  35  19  38  57
    3 交联羧甲基纤维素钠 6  6  8  16  32  48
    4 聚乙烯吡咯烷酮K30 5  5  6  12  24  36
    5 硬脂酸镁 1  1  1  3  6  9
总重量 120  120  150  300  600  900
*化合物A表示本发明的化合物
制造方法：
在合适的混合器中将1、2和3项混合15分钟。
用20％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液将步骤1的粉末混合物造粒。
将步骤2的颗粒在50℃干燥。
让步骤3的颗粒通过合适的磨碎设备。
将5项加入到步骤4的磨碎的颗粒中，并混合3分钟。
在合适的压力机上压缩步骤5的颗粒。
实施例B
胶囊配方
  项目 成分               mg/胶囊
    1 化合物A<sup>*</sup> 5  25  100  250  500
    2 无水乳糖 159  123  148  --  --
    3 玉米淀粉 25  35  40  35  70
4 滑石 10 15 10 12 24
    5 硬脂酸镁 1  2  2  3  6
总填充重量 200  200  300  300  600
*化合物A表示本发明的化合物
制造方法：
在合适的混合器将1、2和3项混合15分钟。
加入4和5项并混合3分钟。
装入合适的胶囊中。
实施例C
注射液/乳剂
    项目     成分   mg/mL
    1     化合物A<sup>*</sup>   1mg
    2     聚乙二醇(MW 400)   10～50mg
    3     卵磷脂   20～50mg
    4     大豆油   1～5mg
    5     甘油   8～12mg
    6     适量水   1mL
*化合物A表示本发明的化合物
制造方法：
将1项溶解在2项中。
将3、4和5项加入到6项中，并且混合直至分散，然后匀质化。
将步骤1的溶液加入到步骤2的混合物中，并且匀质化直至分散体变透明。
用0.2μm过滤器无菌过滤，并填充到小瓶中。
实施例D
注射液/乳剂
    项目   成分   mg/mL
    1   化合物A<sup>*</sup>   1mg
    2   四氢呋喃聚乙二醇醚   10～50mg
    3   卵磷脂   20～50mg
    4   大豆油   1～5mg
    5   甘油   8～12mg
    6   水   补足1mL
*化合物A表示本发明的化合物

Claims (39)

1.通式如下的化合物：
Figure C2004800047220002C1
其中
R1选自：
C1-7烷基，
被苯基取代的C1-7烷基，和
被卤素取代的苯基取代的C1-7烷基；
R2选自：
C1-7烷基和
被C3-7环烷基取代的C1-7烷基；
R3选自如下基团：
Figure C2004800047220002C2
R4选自H和C1-7烷基；
R5选自：
C1-7烷基，
氨基C1-7烷基，
被苯基取代的C1-7烷基，
被苯基取代的C2-7链烯基，
苯基，
被选自C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基、被卤素取代的C1-7烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的苯基，
含有独立地选自N、O和S的一个杂原子的5-元杂芳环，所述5-元杂芳环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，
含有两个杂原子的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子独立地选自N、O和S，所述5-元杂芳环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，
含有一个N的6-元杂芳环，所述6-元杂芳环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，
Figure C2004800047220003C1
其中Ar选自：
含有一个、两个或者三个杂原子的稠合到6-元环上的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子是N，而第三个杂原子选自O和S，
不含或者含有一个N杂原子的稠合到6-元环上的6-元芳环，所述稠合的6-元芳环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的；且
R6选自：
H，
含一个或者两个杂原子的5-元芳族杂环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子选自N和S，所述5-元杂环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，和
含一个或者两个N杂原子的6-元芳族杂环，所述6-元杂环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的，
或者其可药用的盐。
2.依照权利要求1的通式I化合物，其中R1是C1-7烷基。
3.依照权利要求1的通式I化合物，其中R1是被苯基取代的C1-7烷基。
4.依照权利要求1～3任何一项的通式I化合物，其中R2是C1-7烷基。
5.具有如下通式的依照权利要求1的通式I化合物：
Figure C2004800047220004C1
其中R2和R3如权利要求1中所定义。
6.依照权利要求5的通式IA化合物，其中R2是C1-7烷基。
7.依照权利要求6的通式IA化合物，其中R2是正丁基。
8.依照权利要求5的通式IA化合物，其中R3是：
Figure C2004800047220004C2
其中R5如权利要求1中所定义。
9.依照权利要求8的通式IA化合物，其中R4是H。
10.依照权利要求8的通式IA化合物，其中R5是含有独立地选自N、O和S的一个杂原子的5-元杂芳环，该5-元杂芳环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
11.依照权利要求8的通式IA化合物，其中R5是含有两个杂原子的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子独立地选自N、O和S，该5-元杂芳环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
12.依照权利要求8的通式IA化合物，其中R5是含有一个N的6-元杂芳环，该6-元杂芳环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
13.依照权利要求8的通式IA化合物，其中R5是
Figure C2004800047220005C1
其中Ar选自：
含有一个、两个或者三个杂原子的稠合到6-元环上的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子是N，而第三个杂原子选自O和S，和不含或者含有一个N杂原子的稠合到6-元环上的6-元芳环，该稠合的6-元芳环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
14.依照权利要求8的通式IA化合物，其中R5是C1-7烷基或者被苯基取代的C1-7烷基。
15.依照权利要求8的通式IA化合物，其中R5是被苯基取代的C2-7链烯基。
16.依照权利要求8的通式IA化合物，其中R5是苯基。
17.依照权利要求8的通式IA化合物，其中R5是被选自C1-7烷基、卤素取代的C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基、卤素取代的C1-7烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的苯基。
18.依照权利要求17的通式IA化合物，其中R5是被卤素取代的苯基。
19.依照权利要求17的通式IA化合物，其中R5是被C1-7烷基取代的苯基或者被卤素取代的C1-7烷基。
20.依照权利要求17的通式IA化合物，其中苯基含有两个或者三个选自C1-7烷基、卤素取代的C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基、卤素取代的C1-7烷氧基、硝基和乙酰氨基的取代基。
21.依照权利要求5的通式IA化合物，其中R3是：
Figure C2004800047220005C2
其中R6如权利要求1中所定义。
22.依照权利要求21的通式IA化合物，其中R6是含一个或者两个杂原子的5-元芳族杂环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子选自N和S，所述5-元杂环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
23.依照权利要求21的通式IA化合物，其中R6是含一个或者两个N杂原子的6-元芳族杂环，所述6-元杂环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
24.依照权利要求5的通式IA化合物，其中R3是：
Figure C2004800047220006C1
其中R5如权利要求1中所定义。
25.依照权利要求24的通式IA化合物，其中R4是H，并且R5是含有一个或者两个杂原子的5-元芳族杂环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子选自N和S，所述5-元杂环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
26.依照权利要求5的通式IA化合物，其中R2是被环烷基取代的C1-7烷基。
27.具有如下通式的依照权利要求5的通式I化合物：
Figure C2004800047220006C2
其中R3如权利要求1中所定义。
28.依照权利要求27的通式IB化合物，其中R3是：
Figure C2004800047220007C1
其中R5如权利要求1中所定义。
29.依照权利要求28的通式IB化合物，其中R4是H。
30.依照权利要求28的通式IB化合物，其中R5是含有两个杂原子的5-元杂芳环，其中第一个杂原子是N，第二个杂原子独立地选自N、O和S，所述5-元杂芳环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
31.依照权利要求28的通式IB化合物，其中R5是被选自C1-7烷基、卤素取代的C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基、卤素取代的C1-7烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的苯基。
32.依照权利要求28的通式IB化合物，其中R5是含有一个N的6-元杂芳环，所述6-元杂芳环是未取代的，或者是被选自C1-7烷基、卤素、羧基C1-7烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一个取代基取代的。
33.依照权利要求28的通式IB化合物，其中R5是C1-7烷基。
34.依照权利要求28的通式IB化合物，其中R4是C1-7烷基。
35.依照权利要求1的通式I化合物，其中所述化合物选自：
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-甲氧基-苯磺酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺，
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{3-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基}-酰胺，
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
N-(5-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺，
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐，
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N，N-二甲基磺酰胺，
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
喹啉-8-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
N-(4-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺，
N-[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺，
吡啶-3-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸盐，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺，
N-[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺，
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-比啶-3-基}-酰胺，
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-环丁基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺，
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺，
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺，
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺，
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺，和
4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺。
36.一种用于制备依照权利要求1～35任何一项的化合物的方法，该方法包括环化通式II化合物：
Figure C2004800047220009C1
其中R1、R2和R3如权利要求1～35任何一项中所定义，以得到通式I化合物。
37.包含依照权利要求1～35任何一项的化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂的药物组合物。
38.依照权利要求1～35任何一项的化合物用于制备用以治疗和/或预防和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶有关的疾病的药物的用途。
39.用于治疗II型糖尿病的依照权利要求38的用途。
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