BRPI0715160A2 - imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso - Google Patents

Abstract

IMIDAZOLIDINA-2,4-DIONAS SUBSTITUÍDAS POR ARILAMINOARIL-ALQUIL-, PROCESSO PARA PREPARÁ-LAS, MEDICAMENTOS COMPEENDENDO ESTES COMPOSTOS, E SEU USO. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I, em que os radicais R E R<39>, A, D, E, G, L, p e R1 a R1O têm as definições estabelecidas, e também a seus sais fisiologicamente tolerados. os compostos são adequados, por exemplo, como fármacos antiobesidade e para tratar síndrome cardiometabólica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "IMIDAZOLI- DINA-2,4-DIONAS SUBSTITUÍDAS POR ARILAMINOARIL-ALQUIL-, PROCESSO PARA PREPARÁ-LAS, MEDICAMENTOS COMPEENDENDO ESTES COMPOSTOS, E SEU USO".

A presente invenção refere-se a imidazolidina-2,4-dionas que

são substituídas por um radical arilaminoarilalquila e aos sais fisiologicamen- te compatíveis dos mesmos.

As imidazolina-2,4-dionas estruturalmente similares já foram descritas (vide US 5,411,981).

Foi um objetivo da invenção fornecer compostos que exibem

uma ação terapêuticamente utilizada. Em particular, foi um objetivo da in- venção encontrar novos compostos que são adequados para o tratamento de síndrome metabólico, de diabetes tipo Il e de obesidade.

A invenção portanto refere-se a compostos da fórmula I R2

D^ "R1 O Δ -

\

(CH2)P-

-A' 0

λΛ^'

em que

R, R1 são em cada qual independentemente H, (Ci-C6)-alquila, onde (Ci-C6)-alquila pode ser substituída por halogênio, 0-R14, S(O)m-RI2 ou NR13R15;

ou R e R' juntos formam um anel tendo de três a oito átomos de carbono, onde um átomo de carbono pode ser substituído por O, S(O)m, NR13 ou NR15;

m é O, 1, 2; η é O, 1, 2, 3, 4; pé 1,2, 3, 4, 5; qé 1, 2, 3, 4; ré 2, 3, 4, 5, 6; véO, 1,2, 3, 4;

A, D, E, G1 L são em cada qual independentemente C ou N, onde não existe substituinte R1, R2, R3, R4, R5 correspondente quando eles são definidos como N;

R1, R2, R3, R4, R5 são em cada qual independentemente H, F, Cl, Br, I, CN, N3, NC1 NO2i CF3, (Ci-C8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2)n- [(C3-C8)-cicloalquenila], (CH2)q-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-[(C7.Ci2)- bicicloalquila], (CH2)n-[(C7-Ci2)-bicicloalquenila], (CH2)n-[(C7-Ci2)- tricicloalquila], adamantan-1-ila, adamantan-2-ila, (CH2)n-arila, (CH2)n- heteroarila, OCF3, 0-R11, NR13R15, NH-CN, S(O)m-RI2, SO2-NH2, SO2- N=CH-N(CH3)2, SO2-NH-CO-RI2, S02-NH-C0-NHR12, SO2-NH-CO-RI6, S02-NH-[(CrC8)-alquila], S02-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], SO2-NH-(CH2)r-OH, S02-NH-(CH2)n-arila, S02-NH-(CH2)n-heteroarila, S02-N[(CrC8)-alquila]2, SO2-RI6, SF5, C0-0[(CrC8)-alquila], CO-0[(C3-C8)-cicloalquila], CO-O- (CH2)r-NH2, C0-0-(CH2)n-arila, CO-0-(CH2)n-heteroarila, CO-NH2, CO-NH- CN, CO-NH-[(CrC8)-alquila], CO-NH-(CH2)r-OH, CO-N[(Ci-C8)-alquila]2, CO- NH-[(C3-C8)-cicloalquila], CO-N[(C3-C8)-cicloalquila]2, C(=NH)-0-[(Ci-C6- alquil)], C(=NH)-NH2, C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NHO-(Ci-C6)-alquila], C(=NH)-NR12R13, C(=NH)-R16, C(=NR13)-NR12R13, CO-NH-SO2-RI6, C0-NH-S02-NHR12, C0-R16, COOH, CO-(CrC8)-alquila, CO-(C3-C8)- cicloalquila, CO-(CH2)n-[(C7-Ci2)-bicicloalquila], CO-(CH2)n-[(C7-Ci2)- tricicloalquila], CO-arila, CO-heteroarila, CH(OH)-arila, CH(OH)-heteroarila, CH[0-(Ci-C6)-alquil]-arila, CHtO-ÍCrCeJ-alquilJ-heteroarila, CHF-arila, CHF- heteroarila, CF2-arila, CF2-heteroarila, CHO, CH2-OH1 CH2-CN1 CH2-O-RI2, CH2-0-(CH2)n-C0-0[(Ci-C8)-alquila], CH2-O-(CH2)n-CO-NH2, CH2-O-(CH2)q- COOH1

onde os radicais alquila, cicloalquila, cicloalquenila, bicicloalquila, bicicloal- quenila e tricicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN, (C-r C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(Ci-C6)-alquila, S(0)m-(CrC6)-alquila, SO2-NH2, COOH1 CONH2, CO-O(C1-Ce)-BlquiIa, C0-(Ci-C6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R6, R7, R8, R9, R10 são em cada qual independentemente R11, heterocíclico NR17-bicíclico, NR17-arila, NR17-heteroarila, onde o radical arila ou heteroarila pode ser fundido a um anel de carbono aromático ou não-aromático de 5 ou 6 membros em que um ou mais grupos de CH ou CH2 podem ser substituídos por átomos de oxigênio e onde o anel de carbo- no aromático ou não-aromático de 5 ou 6 membro pode ser substituído por F, =O ou -(CrCe)-alquila e onde o heterocíclico bicíclico podem conter de 9 a 12 membros de anel e até cinco grupos de CH ou CH2 podem cada qual independentemente ser substituído por N, NR20, O, S(O)m ou C=O e onde o radical arila ou heteroarila ou heterocíclico bicíclico pode ser não substituído ou mono- ou polissubstituído por

R11, F, Cl, Br, I, CN, N3, NC, NO2, CF3, (CH2)n-O-RH, (CH2)n-O- (CH2)r-OH, (CH2)n-O-CH(CH2OH)2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-açúcar, ácido(CH2)n-0-açúcar, (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-0-galactosídeo, (CH2)n-0-glicuronídeo, 0-R13, OCF3, (CH2)n-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-RH, (CH2)n-Nt(CH2)q-CO-O(Ci-C6)- alquila]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH- R13, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-CN1 (CH2)n-NH-SO2-RI 6, (CH2)n-NH- (CH2)n-SO2-RI 2, (CH2)n-NRI2-C0-R16, (CH2)n-NRI2-CO-NR12R13, (CH2)n- NR12-C0-N(R12)2, (CH2)n-NRI 2-C0-NHR11, (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NRI 2- C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n- CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(CrC8)-alquila], (CH2)n-NH- (CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[(C1-C8)-alquila]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO- N[(C3-C8)-cicloalquila]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(Ci-C8)-alquila, (CH2)n-NH- C(CH3)2-CO-0(C3-C8)-cicloalquila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-arila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)n- heteroarila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-[(Ci - C8)-alquila], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO- N[(Ci-C8)-alquila]2, (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[(C3-Ce)-cicloalquila], (CH2)n- NH-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-cicloalquila]2l (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(O)m-

NHR12, SO2-NH-(CH2)r-OH1 S02-N[(Ci-C8)-alquila]2, SO2-NH-(CH2)r-NH2, SF5, C00H, CO-NH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-CN, (CH2)n-CO-NH- piperidin-1-ila, (CH2)n-CO-NH-SO2-NHRI2, (CH2)n-CO-NH-SO2-RI 8, (CH2)n- CHO, (CH2)n-C(=NH)-NH2, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, (CH2)n-C(=NH)-[NH-0- (Ci-C6)-alquila], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n- C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[(CrC6)-alquila], onde os radicais al- quila e cicloaiquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN, (Cr C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(CrC6)-alquila, S(0)m-(Ci-C6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-0(Ci-C6)-alquila, CO-(Ci-C6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; F, Cl, Br, I, CN, N3, NC, NO2, CF3, (CH2)n-O-RH, (CH2)n-O-

(CH2)r-OH, (CH2)n-O-CH(CH2OH)2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-açúcar, ácido (CH2)n-O- açúcar, (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-0-galactosídeo, (CH2)n-0-glicuronídeo, 0-R13, OCF3, (CH2)n-NH-RH, (CH2)n-NH-RI 3, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH- SO2-RI6, (CH2)n-NH-(CH2)n-SO2-RI2, (CH2)n-NRI2-C0-R16, (CH2)n-NRI 2- CO-NR12R13, (CH2)n-NRI2-C0-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR11, (CH2)n- NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NRI2-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NRI2-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n- NH-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-KCrCsJ-alquila], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[(Ci-C8)- alquila]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-NH-(CH2)n - CO-N[(C3-C8)-cicloalquila]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(CrC8)-alquila, (CH2)n- NH-C(CH3)2-CO-0(C3-C8)-cicloalquila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-arila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)n- heteroarila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-[(Ci- C8)-alquila], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH1 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-

R12, SO2-RI6, SO2-N=CH-N(CH3)2, CH3 , SO2-NH-CO-RI2, SO2- N[(Ci-C8)-alquila]2, (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n- NH-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-cicloalquila]2) (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(O)m-

S-N=< J / N

R12, SO2-RI6, SO2-N=CH-N(CH3)2, t^ , SO2-NH-CO-RI2, SO2-

NHR12, SO2-NH-(CH2)r-OH1 S02-N[(CrC8)-alquila]2l SO2-NH-(CH2)r-NH2, SF5, COOH, CONH2, (CH2)q-CN1 (CH2)n-CO-NH-CN1 (CH2)n-CO-NH- piperidin-1-ila, (CH2)n-CO-NH-SO2-NHRI2, (CH2)n-CO-NH-SO2-Riei (CH2)n- CHO1 (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)NHOH, (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[(Ci- Ce)-alquila], onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substi- tuídos por halogênio, CN1 (CrC6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, O-(Ci-C6)- alquila, S(0)m-(CrC6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2l CO-fOÍC^Ce)- alquila], CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

onde pelo menos um dos radicais R6, R7, R8, R9 e R10 e sem-

pre definido como NR17-arila heterocíclico ou NR17-bicíclico ou NR17- heteroarila;

onde um dos quatro pares de radical de R6 e R7, ou R7 e R8, ou R8 e R9, ou R9 e R10 pode em cada caso juntos formar os grupos -CH2- CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-CH2- em que até dois grupos -CH2- podem ser substituídos por -O- e onde o grupo -CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-CH2- pode ser substituído por F, (CrC8)-alquila ou =0;

R11 é H, (CrC8)-alquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-[(C7.Ci2)- bicicloalquila], (CH2)n-[(C3-Ci0)-cicloalquenila], (CH2)n-[(C3-Ci0)- bicicloalquenila], (CH2)n-[(C7-Ci2)-tricicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-CO-[C>- (Ci-C8)-alquila], (CH2)n-CO-[0-(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-CO-[(Ci-C8)- alquila], (CH2)n-CO-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO- heteroarila, (CH2)n-C0-[0-(CH2)v-arila], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroarila], (CH2)q-CO-NH2, (CH2)p-COOH, (CH2)p-CO-NH-CN, (CH^n-PíOXOHMO·^- C6)-alquila], (CH2)n-P(0)[0-(Ci-C6)-alquila]2l (CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-arila), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arila)2l (CH2)n-P(O)(OH)2l (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-CO-NH-KC1-C8)-alquila], (CH2)n-CO-N[(Ci-C8)-alquila]2, (CH2)n-CO- NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-CO-N[(C3-C8)-cicloalquila]2, (C2-C10)- alquenil-C0-0[(CrC6)-alquila], (C2-C10)-alquenil-CONH2, (C2-C10)-alquenil- C00H, (C2-Cio)-alquinil-CO-0[(C-i-C6)-alquila], (C2-Ci0)-alquinil-CONH2, (C2- Ci0)-alquinil-COOH, (CH2)n-CR21[(C0-0(Ci-C6)-alquil)]2, (CH2)n- CR21 (CONH2)2, (CH2)n-CR21 (COOH)2, (CH2)n-CR21 R22C0-0[(C1-C6)- alquila], (CH2)n-CR21 R22CONH2, (CH2)n-CR21 R22COOH, (CH2)n-CO-RI 6, (CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(CrC8)-alquila], (CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(C3-C8)-

cicloalquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-O- (CH2)n-arila, (CH2)n-C(CH3)2-CO-O-(CH2)n-IieteroariIa, (CH2)n-C(CH3)2-CO- NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(Ci-C8)-alquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH- (CH2)r-OH, (CH^n-CÍCHS^-CO-NKCvC^-alquila^, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH- [(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-cicloalquila]2, (CH2)n- C(CH3)2-COOH, (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[(CrC8)-alquila], (CH2)n-CO- NH-C(CH3)2-CONH2, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH, onde os radicais alqui- la, alquenila, alquinila e cicloalquila, bicicloalquila, cicloalquenila e bicicloal- quenila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(CrC6)-alquila, S(0)m-(Ci-C6)-alquila, SO2-NH2, CO- OH, CONH2, CO-OiC1-C6)-alquila, CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alqui- Ia pode ser substituído por átomos de flúor;

R12 é H, (Ci-C8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-[(C7-C12)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C7-C12)-tricicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-IieteroariIa, onde os radicais alquila ou cicloalquila po- dem ser substituídos por átomos de flúor,

e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CO- NH2, CO-O(C1-C6)^IquiIa, CO-(C1-C6)-BlquiIa e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R13 é H, SO2-KC1-C8)-alquila], S02-[(C3-C8)-cicloalquila], SO2- (CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heteroarila, SO2-(CH2)n-NH-RI 2, SO2-(CH2)n- N(R12)2,

onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituí- dos por halogênio, CN, CF3, (CrC6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, CH(CrC6)- alquila], S(0)m-[(Ci-C6)-alquila], SO2-NH2, COOH1 CONH2, C0-[0(CrC6)- alquila], CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R14 é H1 (Ci-C8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, (CH2)n-C0-[0-(Ci-C8)-alquila], (CH2)n-C0-[0-(C3-C8)-cicl0alquila], (CH2)n-C0-[0-(CH2)n-arila]1 (CH2)n-CO- [0-(CH2)n-heteroarila], (CH2)n-CO-[(CrC8)-alquila], (CH2)n-CO-[(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-IieteroariIa, (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q- COOH, (CH2)n-SO2-NH2l (CH2)n-CO-NH-[(CrC8)-alquila], (CH2)n-CO-N[(Cr C8)-alquila]2, (CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-CO-Nt(C3-C8)- cicloalquila]2, (CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(CrC8)]-alquila, (CH2)n-C(CH3)2-CO- 0[(C3-C8)]-cicloalquila, (CH2)n-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2l (CH2)n-C(CH3)2- CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-C(CH3)2-COOH1 onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN, (CrC6)-alquila, (C3-C6)-CiCloaIquiIa1 0-(CrC6)-alquila, S(O)m-(CrC6)- alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-0(CrC6)-alquila, CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R15 é H1 (CrC8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2)n-arila, (CH2)n-IieteroariIa1 (CH2)n-C0-[0-(CrC8)-alquila], (CH2)n-C0-[0-(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-C0-[0-(CH2)n-arila], (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-heteroarila], CO-[(CrC8)-alquila], CO-[(C3-C8)-cicloalquila], CO-arila, CO-heteroarila, (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-CO-NH-[(CrC8)- alquila], (CH2)n-CO-N[(CrC8)-alquila]2, (CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-COOH1 onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN1 (CrC6)- alquila, 0-(CrC6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-0(CrC6)-alquila, CO-(Ci-C6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R16 é azirídin-1-ila, azetidin-1-ila, 3-hidroxiazetidin-1-ila, piperi- din-1-ila, 3-hidroxipiperidin-1-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, 3-oxopiperidin-1-ila, 4-oxopiperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 3-pirrolidinol-1-ila, 2-cianopirrolidin-1-ila, morfolin-N-ila, piperazin-1-ila, 4-[(Ci-C6)-alquila]piperazin-1-ila, piperazin-2- οη-1-ila, piperazin-2-on-4-ila, piperazina-2,3-dion-1-ila, piperazina-2,6-dion-1- ila, piperazina-2,6-dion-4-ila, tiomorfolin-4-ila, tiomorfolina-1,1-dioxid-4-ila, NH-(CH2)r-OH1 NH-CH(CH2OH)2, NH-C(CH2OH)3, N[(Ci-C6)-alquil-OH]2l N[(Ci-C6)-alquil][(Ci-C6)-alquil-OH], D-glucamin-N-ila, N-metil-D-glucamin-N- ila, NH-[(CrC8)-alquil]-C0-0(Ci-C6)-alquila, NH-[(Ci-Ce)-alquil]-COOH, NH- [(Ci-C8)-alquil]-CONH2l N[(Ci-Ce)-alquil][(Ci-Ce)-alquil]-C0-0(Ci-C6)-alquila, N[(Ci-C6)-alquil][(Ci-C8)-alquil]-COOH, N[(Ci-C6)-alquil][(Ci-C8)-alquil]- CONH2l NH-[C(H)(aril)]-C0-0(Ci-C6)-alquila, NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH- [C(H)(aril)]-CONH2l N[(Ci-C6)-alquil][C(H)(aril)]-C0-0(Ci-C6)-alquila, N[(Cr C6)-alquil][C(H)(aril)]-COOH, N[(Ci-C6)-alquil][C(H)(aril)]-CONH2l NH- [C(H)(heteroaril)]-CO-0(Ci-C6)-alquila, NH-[C(H)(heteroaril)]-COOH, NH- [C(H)(heteroaril)]-CONH2l N[(Ci-C6)-alquil][C(H)(heteroaril)]-CO-0(Ci-C6)- alquila, N[(Ci-C6)-alquil][C(H)(heteroaril)]-COOH, Nt(C1-C6)-

alquil][C(H)(heteroaril)]-CONH2l NftC1-C6)-alquil][(C3-C8)-cicloalquil]-CO- 0(Ci-Ce)-alquila, N[(CrC6)-alquil][(C3-C8)-cicloalquil]-COOH, N[(Ci-C6)- alquil][(C3-C8)-cicloalquil]-CONH2l NH-[(C3-C8)-cicloalquil]-CO-0(Ci-C6)- alquila, NH-[(C3-C8)-cicloalquil]-COOH, NH-[(C3-C8)-cicloalquil]-CONH2l NH- (CH2)r-S02-(CrC6)-alquila, NH-[(Ci-C6)-alquil]-S03H, NH-[(Ci-C6)-alquil]- SO2-NH2, N[(Ci-C6)-alquil]{[(Ci-C6)-alquil]-S03H}f

onde onde as funções de álcool (OH) ou cetona (C=O) podem ser substituídas por F ou CF2;

R17 é R18, R13, (CH2)n-C0-[0-(Ci-C8)-alquila], (CH2)n-C0-[0- (C3-C8)-CicIoaIquiIa], (CH2)n-CO-[(Ci-C8)-alquila], (CH2)n-CO-[(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-IieteroariIa1 (CH2)n-C0-[0-(CH2)n- arila], (CH2) H-CO-NH2, (CH2)q-COOH, onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou hete- roa ri Ia podem ser substituídos por halogênio, CN1 (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)- cicloalquila, O-(C1-C6)^IquiIal S(0)m-(CrC6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CO- NH2, C0-[0(CrC6)-alquila], CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R18 é (CrC8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, onde os radicais alquila e ciclo- alquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN, (CrC6)-alquila, O- (CrC6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-[0(CrC6)-alquila], CO-(Ci- C6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R20 é H, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, arila, [(C1-C6)-

alquil]-arila;

R21 é H, F, CF3, (C1-C6)^IquiIa, (C3-C8)-cicloalquila, OH, 0-(Cr C6)-alquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, 0-(CH2)n-arila, 0-(C0)-(CrC6)-alquila, O- (CO)-(C3-C8)-cicloalquila, O-ÍCO)-©-^ -C6)-alquila, O-(CO)-O-(C3-C8)- cicloalquila, NH-KCrC^-alquill-arila, NH2, NH-(CrC6)-alquila, NH-ÍCOMCt- C6)-alquila;

R22 é H, CF3, (C1-C6)^IquiIa, arila, [(CrC6)-alquil]-arila; e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.

Preferência é dada aos compostos da fórmula I em que um ou mais radicais são cada qual definidos como segue:

R, R' são cada qual (CrC6)-alquila, onde (C1-C6)^IquiIa pode ser substituído por halogênio; ou R e R' juntos formam um anel tendo de três a oito átomos de carbono; m é O, 1, 2; η éO, 1, 2, 3, 4; pé 1, 2, 3; qé1,2, 3; ré 2, 3, 4; ν O, 1, 2, 3;

A, D, E, G, L são em cada qual independentemente C ou N, onde não existe nenhum substituinte R1, R2, R3, R4, R5 correspondente quando eles são definidos como N;

R1, R2, R3, R4, R5 são em cada qual independentemente H, F, Cl, Br, CN1 NO2, CF3i (CrC8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2M(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-[(C7.Ci2)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C7-Ci2)-tricicloalquila], adamantan-1-ila, adamantan-2-ila, (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, OCF3, O- R11, NR13R15, S(O)m-RI2, SO2-NH2, S02-NH-[(CrC8)-alquila], SO2-NH- [(C3-C8)-cicloalquila], S02-NH-(CH2)n-arila, S02-N[(Ci-C8)-alquila]2, SO2-RI6, SF5, C0-0[(CrC8)-alquila], CO-O-(CH2)r-NH2, CO-NH2, CO-NH-KCrCs)- alquila], CO-N[(CrC8)-alquila]2, C(=NH)-NH2, C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH- 0-(Ci-C6)-alquila], C(=NH)-NR12R13, C(=NH)-R16, C(=NR13)-NR12R13, CO-NH-SO2-RI6, CO-NH-SO2-NHRi2, C0-R16, COOH, CO-(Ci-C8)-alquila, CO-(C3-C8)-cicloalquila, CO-arila, CO-heteroarila, CH(OH)-arila, CH(OH)- heteroarila, CH[0-(CrC6)-alquil]-arila, CH[0-(Ci-C6)-alquil]-heteroarila, CHF- arila, CHF-heteroarila, CF2-arila, CH2-O-RI2, onde os radicais alquila, cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalqui-

Ia podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN1 (CrC6)-alquila, (C3- C6)-cicloalquila, O-(CrC6)^IquiIa1 S(0)m-(CrC6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-0(Ci-C6)-alquila, CO-(Ci-C6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R6, R7, R8, R9, R10 são em cada qual independentemente R11, heterocíclico de NR17-bicíclico , NR17-arila, NR17-heteroarila, onde os radi- cais arila ou heteroarila podem ser fundidos a um anel de carbono aromático ou não-aromático de 5 a 6 membros em que um ou mais grupos CH ou CH2 podem ser substituídos por átomos de oxigênio e onde o anel de carbono aromático ou não-aromático de 5 a 6 membros podem ser substituídos por F, =O ou -(Ci-C6)-alquila e onde o heterocíclico bicíclico contém de 9 a 10 membros de anel e até cinco grupos CH ou CH2 podem cada qual indepen- dentemente ser substituídos por N, NR20, O, S(O)m ou C=O e onde os radi- cais arila ou heteroarila ou heterocíclico bicíclico podem ser não substituídos ou mono- ou polissubstituídos por

R11, F, Cl, Br, CN, NO2l CF3, (CH2)n-O-RH, (CH2)n-O-(CH2)r- OH1 (CH2)n-O-CH(CH2OH)2l (CH2)n-O-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-O- açúcar, ácido (CH2)n-0-açúcar, (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-0-galactosídeo, (CH2)n-0-glicuronídeo, 0-R13, OCF3, (CH2)n-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-RH, (CH2)n-N[(CH2)q-C0-0(Ci -C6)-alquila]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n- N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH-RI3, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n- NH-SO2-RI6, (CH2)n-NH-(CH2)n-SO2-RI2, (CH2)n-NRI2-C0-R16, (CH2)n- NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NRI2-CO-N(R12)2, (CH2)n-NRI2-CO-NHR11, (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)- NHR12, (CH2)n-NRI2-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NRI 2-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(Ci-C8)- alquila], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[(Ci- C8)-alquila]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-NH- C(CH3)2-C0-0(Ci-C8)-alquila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n- NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH- C(CH3)2-COOH, S(O)m-RI2, SO2-RI6, SO2-N=CH-N(CH3)2, SO2-NH-CO- R12, SO2-NHRI2, SO2-NH-(CH2)r-OH, S02-N[(CrC8)-alquila]2, SO2-NH- (CH2)r-NH2, SF5, COOH, CO-NH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-piperidin-1-ila, (CH2)n-CO-NH-SO2-NHRI 2, (CH2)n-CO-NH-SO2-RI 8, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH-0-(CrC6)-alquila], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[(Ci- Ce)-alquila], onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substi- tuídos por halogênio, CN, (CrC6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, O-(Ci-C6)- alquila, S(0)m-(CrC6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, CO-O(Ci-C6)- alquila, CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

F, Cl, Br, CN, CF3, (CH2)n-O-RH, (CH2)n-O-(CH2)r-OH, (CH2)n-O- açúcar, ácido (CH2)n-0-açúcar, (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-0-galactosídeo, (CH2)n-0-glicuronídeo, 0-R13, OCF3, (CH2)n-NH-RH, (CH2)n-NH-RI 3, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH-SO2-RI 6, (CH2)n-NH-(CH2)n-SO2-RI 2, (CH2)n- NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NRI2-CO-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR11, (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)- NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(Ci-C8)-alquila], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[(Ci- C8)-alquila]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(CrC8)-alquila, (CH2)n-NH-C(CH3)2- CO-O(C3-C8)-cicl0alquila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2- CO-NH-(CH2)r-OH1 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[(CrC8)-alquila]2, (CH2)n-NH- C(CH3)2-COOH1 S(O)m-RI2, SO2-RI6, SO2-NH-CO-RI2, SO2-NHRI2, SO2- NH-(CH2)r-OH1 S02-N[(CrC8)-alquila]2, SF5, (CH2)n-COOH, (CH2)n-CONH2, (CH2)q-CN1 (CH2)n-CO-NH-CN, (CH2)n-CO-NH-SO2-NHRI 2, (CH2)n-CO-NH- SO2-RI8, (CH2)n-C(=NH)NH2l (CH2)n-C(=NH)NH0H, (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[(Ci- C6)-alquila], onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substi- tuídos por halogênio, CN, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, O-(Ci-C6)- alquila, S(0)m-(Ci-C6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2l C0-[0(Ci-C6)- alquila], e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

onde pelo menos um dos radicais R6, R7, R8, R9 e R10 e sem- pre definido como NR17-arila heterocíclicoou NR17-bicíclico ou NR17- heteroarila;

onde um dos quatro pares de radical de R6 e R7, ou R7 e R8, ou R8 e R9, ou R9 e R10 podem em cada caso juntos formar os -CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-CH2- grupos em que até dois -CH2- grupos podem ser substituídos por -O- e onde os grupos -CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2- CH2- podem ser substituídos por F, metila ou =0;

R11 é H, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C3- C7)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C6)-cicloalquila], (CH2)n-[(C7-Cio)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C3-C6)-cicloalquenila], (CH2)n-[(C7-C10)-bicicloalquenila], (CH2)n-[(C7- Ci2)-tricicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-C0-[0-(CrC6)-alquila], (CH2)n-CO- [0-(C3-C6)-cicloalquila], (CH2)n-CO-[(Ci -C6)-alquila], (CH2)n-CO-[(C3-C6)- cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-heteroarila, (CH2)n-C0-[0-(CH2)v- arila], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroarila], (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n-P(0)(0H)[0-(CrC3)-alquila], (CH2)n-P(0)[0-(CrC3)-alquila]2, (CH2)n- P(0)(0H)(0-CH2-arila), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arila)2, (CH2)n-P(O)(OH)2, (CH2)n-SO3H1 (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-CO-NH-I(Ci-C6)-BlquiIa], (CH2)n-CO- N[(CrC6)-alquila]2, (CH2)n-CO-NH-[(C3-C6)-cicloalquila], (CH2)n-CO-N[(C3- C6)-cicloalquila]2, (C2-C6)-BlqueniI-CO-Ot(C1-C6)-BlquiIa], (C2-C6)-alquenil- CONH2, (C2-C6)-alquenil-COOH, (C2-C6)-alquinil-C0-0[(CrC6)-alquila], (C2- C6)-alquinil-CONH2, (C2-C6)-alquinil-COOH, (CH2)n-CR21 [(CO-O(C1-C4)- alquil)]2, (CH2)n-CR21 (CONH2)2, (CH2)n-CR21 (COOH)2, (CH2)n- CR21R22C0-0[(Ci-C4)-alquila], (CH2)n-CR21R22CONH2, (CH2)n- CR21R22COOH, (CH2)n-CO-RI 6, (CH2)n-C(CH3)2-CO-Ot(C1-C6)^IquiIa], (CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(C3-C6)-cicl0alquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-O-(CH2)n- arila, (CH2)n-C(CH3)2-CO-O-(CH2)n-IieteroariIa, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(CrC6)-alquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[(CrC6)-alquila]2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-I(C3-C6)- cicloalquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[(C3-C6)-cicloalquila]2, (CH2)n-C(CH3)2- COOH, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CO-Ot(C1-C6)-^quiIa], (CH2)n-CO-NH- C(CH3)2-CONH2l (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH1 onde os radicais alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila, bicicloalquila, tricicloalquila, cicloalquenila e bicicloalquenila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radi- cais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN1 (C1-C6)- alquila, (C3-C6)-CiCloaIquiIa1 0-(C1-C6)-alquilal S(O)m-(C1-C6)-BlquiIal SO2- NH2, COOH, CONH2, C0-0(CrC6)-alquila, CO-(CrC6)-alquila, e onde o ra- dical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R12 é H, (Ci-Ce)-alquila, (C3-C6)-CiCloaIquiIa1 (CH2)crI(C3-C6)- cicloalquila], (CHsOn-KCT-CloJ-bicicloalquila], (CH2)n-[(C7-C10)-tricicloalquila]l (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, onde os radicais alquila, cicloalquila, biciclo- alquila ou tricicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor,

e onde os radicais arila ou heteroarila pode ser substituídos por halogênio, CN, (C1-C3)-BlquiIa, O-(C1-C3)-BlquiIal SO2-NH2l COOH, CONH2, C0-0(C1 -C3)-alquila, CO-(C1-C3)-BlquiIa e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R13 é H1 SO2-I(C1-C6)-BlquiIa], S02-[(C3-C6)-cicloalquila], SO2-

(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heteroarila, SO2-(CH2)n-NH-RI 2, SO2-(CH2)n- N(R12)2l onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituí- dos por halogênio, CN1 (Ci-C3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-[(Ci-C3)- alquila], S(0)m-[(CrC3)-alquila], SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-[0(Ci-C3)- alquila], CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R16 é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, piperidin-1-ila, 3- hidroxipiperidin-1-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, 3-oxopiperidin-1-ila, 4- oxopiperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 3-pirrolidinol-1-ila, 2-cianopirrolidin-1-ila, morfolin-N-ila, piperazin-1-ila, 4-[(CrC3)-alquila]piperazin-1-ila, piperazin-2- οη-1-ila, piperazin-2-on-4-ila, piperazina-2,6-dion-1-ila, piperazina-2,6-dion-4- ila, tiomorfolina-1,1 -dioxid-4-ila, NH-(CH2)r-OH, NH-CH(CH2OH)2, NH- C(CH2OH)3, N[(CrC6)-alquil-OH]2, D-glucamin-N-ila, N-metil-D-glucamin-N- ila, NH-[(CrC6)-alquil]-C0-0(Ci-C3)-alquila, NH-[(CrC3)-alquil]-COOH, NH- [(Ci-C3)-alquil]-CONH2, NKCrC^-alquilíKCrC^-alquilJ-CO-OÍCrC^-alquila, N[(Ci-C3)-alquil][(CrC3)-alquil]-COOH, N[(CrC3)-alquil][(Ci-C3)-alquil]- CONH2, NH-[C(H)(aril)]-C0-0(CrC3)-alquila, NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH- [C(H)(aril)]-CONH2, N[(CrC3)-alquil][C(H)(aril)]-C0-0(CrC3)-alquila, N[(Ci- C3)-alquil][C(H)(aril)]-COOH, N[(Ci-C3)-alquil][C(H)(aril)]-CONH2, NH- [C(H)(heteroaril)]-CO-0(CrC3)-alquila, NH-[C(H)(heteroaril)]-COOH, NH- [C(H)(heteroaril)]-CONH2, N[(Ci-C3)-alquil][C(H)(heteroaril)]-CO-0(Ci-C3)- alquila, N[(Ci-C3)-alquil][C(H)(heteroaril)]-COOH, Nt(CrC3)-

alquil][C(H)(heteroaril)]-CONH2, N[(Ci-C3)-alquil][(C3-C6)-cicloalquil]-CO- 0(Ci-C3)-alquila, N[(CrC3)-alquil][(C3-C6)-cicloalquil]-COOH, N[(Ci-C3)- alquil][(C3-C6)-cicloalquil]-CONH2, NH-fíCs-CeJ-cicloalquiU-CO-OÍCrCs)- alquila, NH-[(C3-C6)-cicloalquil]-COOH, NH-[(C3-C6)-cicloalquil]-CONH2, NH- (CH2)r-S02-(CrC3)-alquila, NH-[(CrC4)-alquil]-S03H, NH-KCrC^-alquil]- SO2-NH2, N[(CrC4)-alquil]{[(Ci-C4)-alquil]-S03H},

onde onde as funções de álcool (OH) ou cetona (C=O) podem ser substituídas por F ou CF2;

R17 é R18, R13, (CH2)n-C0-[0-(Ci-C3)-alquila], (CH2)n-C0-[0- (C3-C6)-cicloalquila], (CH2)n-CO-[(Ci-C3)-alquila], (CH2)n-CO-[(C3-C6)- cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-IieteroariIa, (CH2)n-CCHO-(CH2)n- arila], (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH, onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou hete- roarila podem ser substituídos por halogênio, CN1 (Ci-C3)-alquila, (C3-C6)- cicloalquila, 0-(CrC3)-alquila, S(0)m-(CrC3)-alquila, SO2-NH2, COOH, CO- NH2, C0-[0(CrC3)-alquila], CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R18 é (CrC4)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C6)- cicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, onde os radicais alquila e ciclo- alquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN, (CrC3)-alquila, O- (CrC3)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-[0(CrC3)-alquila], CO-(Cr C6)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R20 é H, (CrC3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, arila, [(CrC6)-

alquil]-arila;

R21 é H, F, CF3, (Ci-C3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, OH, 0-(Cr C3)-alquila, 0-(C3-C6)-cicloalquila, 0-(CH2)n-arila, 0-(C0)-(CrC3)-alquila, O- (CO)-(C3-C6)-cicloalquila, 0-(C0)-0-(Ci -C3)-alquila, O-(CO)-O-(C3-C6)- cicloalquila, NH2, NH-[(CrC3)-alquil]-arila, NH-(CrC3)-alquila, NH-(CO)-(Cr C3)-alquila;

R22 é H, CF3, (Ci-C3)-alquila, arila, [(Ci-C6)-alquil]-arila; e os sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.

Particular preferência é dada aos compostos da fórmula I em que um ou mais radicais são cada qual definidos como seguem: R, R' são em cada qual independentemente (Ci-C3)-alquila onde

(CrC3)-alquila pode ser substituída por halogênio ou R e R1 juntos formam um anel tendo três a seis átomos de carbono; m é O, 1, 2; η é O, 1, 2, 3; pé 1,2, 3;

qé1,2; r é 2, 3, 4; ν é Ο, 1,2;

Α, D, Ε, G1 L são em cada qual independentemente C ou N, on- de não existe nenhum substituinte R1, R2, R3, R4, R5 correspondentes quando eles são definidos como N;

R1, R2, R3, R4, R5 são em cada qual independentemente H, F,

Cl, Br, CN1 CF3, (C1-C4)-BlquiIa, (C3-C6)-cicloalquila, (CH2)q-I(C3-C6)- cicloalquila], (CH2)n-[(C7-Cio)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C7-Cio)-tricicloalquila], adamantan-1-ila, adamantan-2-ila, (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, OCF3, O- (CrC6)-alquila, 0-(C3-C7)-cicloalquila, 0-(CH2)n-arila, O-(CH2)n-IieteroahIa, NH-(Ci-C4)-alquila, N[(Ci-C4)-alquila]2, NH-arila, NH-heteroarila, NH-SO2- (Ci-C4)-alquila, NH-S02-arila, S(0)m-(CrC4)-alquila, S(O)m-(C3-C6)- cicloalquila, S(0)m-arila, SO2-NH2, S02-NH-[(CrC4)-alquila], S02-NH-[(C3- C6)-cicloalquila], S02-NH-(CH2)n-arila, S02-N[(CrC4)-alquila]2, SF5, CO- 0[(CrC4)-alquila], CO-NH2, CO-NH-[(CrC4)-alquila], CO-N[(Ci-C4)-alquila]2, C(=NH)-NH2, C(=N-OH)NH2, COOH, CO-(Ci-C6)-alquila, CO-(C3-C6)- cicloalquila, CO-arila, CO-heteroarila, CH(OH)-arila, CH(OH)-heteroarila, CH[0-(Ci-C4)-alquil]-arila, CH[0-(CrC4)-alquil]-heteroarila, CHF-arila, CHF- heteroarila, CF2-arila,

onde os radicais alquila, cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalqui- Ia podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN, (CrC4)-alquila, (C3- C6)-cicloalquila, 0-(CrC4)-alquila, S(0)m-(CrC3)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-0(CrC3)-alquila, CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R6, R7, R8, R9, R10 são em cada qual independentemente he-

terocíclico de NR17-bicíclico , NR17-arila, NR17-heteroarila, onde os radicais arila ou heteroarila podem ser fundido a um anel de carbono aromático ou não-aromático de 5 a 6 membros em que um ou mais grupos CH ou CH2 podem ser substituídos por átomos de oxigênio e onde o anel de carbono aromático ou não-aromático de 5 a 6 membros podem ser substituídos por F, =O ou -(Ci-C6)-alquila e onde o heterocíclico bicíclico contém de 9 a 10 membros de anel e até cinco Grupos CH ou CH2 podem cada qual indepen- dentemente ser substituídos por N, NR20, O, S(O)m ou C=O e onde os radi- cais arila ou heteroarila ou heterocíclico bicíclico podem ser não substituídos ou mono- ou polissubstituído por

R11, F1 Cl, Br, CN, NO2, CF3, (CH2)n-O-RH, (CH2)n-O-(CH2)r- OH, (CH2)n-O-CH(CH2OH)2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, ácido (CH2)n-0-açúcar, (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-0-galactosídeo, (CH2)n-O- glicuronídeo, OCF3, 0-R13, (CH2)n-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-RH1 (CH2)n- N[(CH2)q-C0-0(Ci-C4)-alquila]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q- CONH2J2, (CH2)n-NH-RI3, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-SO2-RI 6, (CH2)n-NH- (CH2)n-SO2-RI2, (CH2)n-NRI2-C0-R16, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n- NR12-C0-N(R12)2, (CH2)n-NRI 2-C0-NHR11, (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NRI 2- C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NRI 2-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n- CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(Ci-C8)-alquila], (CH2)n-NH- (CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[(C1-C8)-alquila]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO- 0(Ci-C8)-alquila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2- CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(O)m-RI2, SO2-RI6, SO2-N=CH-N(CH3)2, SO2-NH-CO-RI2, SO2-NHRI2, SO2-NH-(CH2)r-OH, S02-N[(CrC8)-alquila]2, SO2-NH-(CH2)r-NH2, SF5, CO- OH, CO-NH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-C0-NH-piperidin-1-ila, (CH2)n-CO-NH-SO2- NHR12, (CH2)n-CO-NH-SO2-RI 8, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)- NHOH, C(=NH)-[NH-0-(CrC6)-alquila], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n- C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[(Ci-C6)- alquila], onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituí- dos por halogênio, CN, (CrC6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(CrC6)-alquila, S(0)m-(CrC6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-0(Ci-C6)-alquila, CO- (Ci-C6)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

H, F, Cl, Br, CN, CF3, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, (C3-C7)-cicloalquila, (CH2)n-OH, (CH2)n-0-(CrC4)-alquila, (CH2)n-O- (C3-C6)-cicloalquila, (CH2)n-OariIa1 (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-O- glicuronídeo, OCF3, 0-R13, (CH2)n-NH-arila, (CH2)n-NH-S02-(Ci-C4)-alquila, (CH2)n-NH-S02-arila, (CH2)n-NH-CO-NH2, (CH2)n-NH-CO-NH-(CrC4)-alquila, (CH2)n-NH-CO-NH-(C3-C6)-cicloalquila, (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, S(0)m-(Cr C4)-alquila, S(0)m-arila, SO2-NH2, S02-NH-(CrC4)-alquila, S02-N[CrC4]- alquila]2, SF5, (CH2)n-C0-[0-(CrC4)-alquila], COOH1 (CH2)q-COOH, CONH2, (CH2)q-CONH2, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)NHOH,

onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituí- dos por halogênio, CN, (CrC3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(Ci-C4)-alquila, S(0)m-(Ci-C3)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-[0(CrC3)-alquila] e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

onde um dos radicais R6, R7, R8, R9 e R10 é sempre definido como NR17-arila ou heterocíclico de NR17-bicíclico ou NR17-heteroarila; R11 é H, (CrC4)-alquila, (C2-C3)-alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3-

C5)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C4)-cicloalquila], (CH2)n-[(C7-Cio)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C3-C6)-cicloalquenila], (CH2)n-[(C7-C8)-bicicloalquenila], (CH2)n-[(C7- C8)-tricicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-C0-[0-(CrC4)-alquila], (CH2)n-C0-[0- (C3-C5)-cicloalquila], (CH2)n-CO-[(CrC3)-alquila], (CH2)n-CO-[(C3-C5)- cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-heteroarila, (CH2)n-C0-[0-(CH2)v- arila], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroarila], (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n-P(0)(0H)[0-(CrC3)-alquila], (CH^-PÍOHO-ÍCrC^-alquilak, (CH2)n- P(0)(0H)(0-CH2-arila), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arila)2, (CH2)n-P(O)(OH)2, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SO2-NH2l (CH2)n-CO-NH-[(CrC6)-alquila], (CH2)n-CO- N[(CrC4)-alquila]2l (CH2)n-CO-NH-[(C3-C5)-cicloalquila], (CH2)n-CO-N[(C3- C4)-cicloalquila]2, (C2-C4)-alquenil-C0-0[(Ci-C4)-alquila], (C2-C4)-alquenil- CONH2, (C2-C4)-alquenil-COOH, (C2-C4)-alquinil-C0-0[(CrC6)-alquila], (C2- C4)-alquinil-CONH2l (C2-C4)-alquinil-COOH, (CH2)n-CR21 [(CO-O(C1-C4)- alquil)]2, (CH2)n-CR21 (CONH2)2l (CH2)n-CR21 (COOH)2, (CH2)n- CR21 R22C0-0[(Ci-C4)-alquila], (CH2)n-CR21R22CONH2l (CH2)n- CR21R22COOH, (CH2)n-CO-RI 6, (CH^-CÍCH^-CO-OKCrC^-alquila], (CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(C3-C5)-cicl0alquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2l (CH2)n- C(CH3)2-CO-NH-[(Ci-C3)-alquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH1 (CH2)n- C(CH3)2-CO-NH-[(C3-C5)-cicloalquila], (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[(CrC4)- alquila], (CH2)n-C(CH3)2-COOH, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2, (CH2)n-CO- NH-C(CH3)2-COOH,

onde os radicais alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila, bici-

cloalquila, cicloalquenila, bicicloalquenila e tricicloalquila podem ser substitu- ídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN, (Ci-C4)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(Ci- C4)-alquila, S(0)m-(CrC4)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, CO-O(CrC4)- alquila, CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R12 é H, (CrC3)-alquila, (C3-C5)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C5)- cicloalquila], (CH2)n-[(C7-C8)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C7-C8)-tricicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, onde os radicais alquila, cicloalquila, biciclo- alquila ou tricicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor,

e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN, (CrC3)-alquila, 0-(Ci-C3)-alquila, SO2-NH2, COOH, CO- NH2, C0-0(Ci-C3)-alquila, CO-(CrC3)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R13 é H, S02-[(CrC3)-alquila], S02-[(C3-C5)-cicloalquila], SO2-

(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heteroarila, SO2-(CH2)n-NH-RI 2, SO2-(CH2)n- N(R12)2,

onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituí- dos por halogênio, CN, (CrC3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-[(CrC3)- alquila], S(0)m-[(CrC3)-alquila], SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-[0(Ci-C3)- alquila], CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R16 é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, piperidin-1-ila, 4- hidroxipiperidin-1-ila, 3-oxopiperidin-1-ila, 4-oxopiperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 3-pirrolidinol-1-ila, 2-cianopirrolidin-1-ila, morfolin-N-ila, piperazin-1-ila, 4- [(Ci-C3)-alquila]piperazin-1-ila, piperazin-2-on-1-ila, piperazin-2-on-4-ila, tio- morfolina-1,1 -dioxid-4-ila, NH-(CH2)r-OH1 NH-CH(CH2OH)2, NH-C(CH2OH)3, N[(Ci-C3)-alquil-OH]2, D-glucamin-N-ila, N-metil-D-glucamin-N-ila, NH-[(Cr C3)-alquil]-C0-0(CrC3)-alquila, NH-[(CrC3)-alquil]-COOH, NH-[(CrC3)- alquil]-CONH2) NH-[C(H)(aril)]-C0-0(CrC3)-alquila, NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH-[C(H)(aril)]-C0NH2, NH-[C(H)(heteroaril)]-CO-0(CrC3)-alquila, NH- [C(H)(heteroaril)]-COOH, NH-[C(H)(heteroaril)]-CONH2, NH-[(C3-C6)- cicloaiquil]-CO-0(Ci-C3)-alquila, NH-[(C3-C6)-cicloalquil]-COOH, NH-[(C3-C6)- cicloalquil]-CONH2, NH-(CH2)r-S02-(CrC3)-a!quila) NH-[(Ci-C4)-alquil]- SO3H, NH-[(CrC4)-alquil]-S02-NH2l N[(CrC3)-alquil]{[(Ci-C4)-alquil]-S03H}, onde onde as funções de álcool (OH) ou cetona (C=O) podem

ser substituídas por F ou CF2;

R17 é R18, H1 SO2-CH3, S02-arila, (CH2)n-C0-[0-(CrC3)- alquila], (CH^n-CO-KCrCsJ-alquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH1 onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flú- or e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogê- nio, CN1 (Ci-C3)-alquila, 0-(CrC3)-alquila, S(0)m-(CrC3)-alquila, SO2-NH2, COOH1 CONH2l C0-[0(CrC3)-alquila], CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R18 é (CrC4)-^quiIa1 (C3-C4)-cicloalquila, (CH2)n-arila, (CH2)n- heteroarila, onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituí- dos por halogênio, CN1 (CrC3)-alquila, 0-(CrC3)-alquila, SO2-NH2l COOH1 CONH2, C0-[0(Ci-C3)-alquila], CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R20 é H1 (CrC3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, arila, [(Ci-C3)-

alquil]-arila;

R21 é H1 F1 CF3l (Ci-C3)-alquila, (C3-C4)-cicloalquila, OH1 0-(Ci- C3)-alquila, 0-(C3-C4)-cicloalquila, 0-(CH2)n-arila, 0-(C0)-(Ci-C3)-alquila, O- (CO)-(C3-C4)-cicloalquila, 0-(C0)-0-(C! -C3)-alquila, O-(CO)-O-(C3-C4)- cicloalquila, NH2l NH-KCrC^-alquiO-arila, NH-(Ci-C3)-alquila, NH-(CO)-(Ci- C3)-alquila;

R22 é H1 CF3, (CrC3)-alquila, arila, [(CrC3)-alquil]-arila; e os sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.

Preferência muito particular é dada aos compostos da fórmula I em que um ou mais radicais são cada qual definidos como seguem:

R, R1 são em cada qual independentemente (CrC3)-alquila; ou R e R1 juntos formam um anel tendo de três a seis átomos de carbono; m é O, 1, 2; η é O, 1, 2; pé 1,2; qé 1, 2;

ré 2, 3;

vé O1 1;

A, D, E, G, L são em cada qual independentemente C ou N, on- de não existe nenhum substituinte R1, R2, R3, R4, R5 correspondente quando eles são definidos como N; R1, R2, R3, R4, R5 são em cada qual independentemente H, F,

Cl, Br, CN, CF3, (CrC4)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (CH2)q-I(C3-C6)- cicloalquila], adamantan-1-ila, adamantan-2-ila, (CH2)n-arila, (CH2)n- heteroarila, OCF3, 0-(CrC4)-alquila, 0-(C3-C6)-cicloalquila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heteroarila, NH-(CrC4)-alquila, N[(Ci-C4)-alquila]2, NH-arila, NH- heteroarila, NH-SO2-(C1-C4)-BlquiIa, NH-S02-arila, S(0)m-(Ci-C3)-alquila, S(0)m-(C3-C6)-cicloalquila, S(0)m-arila, SO2-NH2, S02-NH-[(Ci-C4)-alquila], S02-NH-[(C3-C6)-cicloalquila], S02-NH-(CH2)n-arila, S02-N[(CrC4)-alquila]2, SF5, C0-0[(Cr4)-alquila], CO-NH2, CO-NH-KC1-C3)-alquila], CO-Nf(C1-C3)- alquila]2, COOH, CO-(CrC3)-alquila, CO-(C3-C6)-cicloalquila, CO-arila, CO- heteroarila, CH(OH)-arila, CH(OH)-heteroarila, CH[0-(CrC4)-alquil]-arila, CH[0-(Ci-C4)-alquil]-heteroarila, CHF-arila, CHF-heteroarila, CF2-arila,

onde os radicais alquila ou cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substi- tuídos por halogênio, CN, (CrC^-alquila, 0-(CrC4)-alquila, S(O)m-(C1-C3)- alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, CO-O(C1-C3)^IquiIa, CO-(C1-C3)^IquiIa, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R6, R7, R8, R9, R10 são em cada qual independentemente he- terocíclico NR17-bicíclico, NR17-arila, NR17-heteroarila, onde os radicais arila ou heteroarila podem ser fundidos a um anel de carbono aromático ou não-aromático de 5 a 6 membros em que um ou mais Grupos CH ou CH2 pode ser substituídos por átomos de oxigênio e onde o anel de carbono a- romático ou não-aromático de 5 a 6 membros podem ser substituídos por F, =O ou -(CrC3)-alquila e onde o heterocíclico bicíclico contém de 9 a 10 membros de anel e até cinco Grupos CH ou CH2 podem cada qual indepen- dentemente ser substituído por N, NR20, O, S(O)m ou C=O e onde os radi- cais arila ou heteroarila ou heterocíclico bicíclico podem ser não substituídos ou mono-ou polissubstituído por

R11, F1 Cl1 Br1 CN1 NO2, CF3l (CH2)n-O-RH1 (CH2)n-O-(CH2)r- OH1 (CH2)n-O-CH(CH2OH)2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-O- glicosídeo, (CH2)n-0-galactosídeo, (CH2)n-0-glicuronídeo, OCF3, 0-R13, (CH2)n-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-R11, (CH2)n-Nt(CH2)q-CO-O(C1-C4)- alquila]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH- R13, (CH2)n-N(R13)2> (CH2)n-NH-SO2-RI 6, (CH2)n-NH-(CH2)n-SO2-RI 2, (CH2)n-NRI 2-C0-R16, (CH2)n-NRI 2-CO-NR12R13, (CH2)n-NRI 2-CO- N(R12)2, (CH2)n-NRI2-C0-NHR11, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NRI 2- C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n- CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(Ci-C3)-alquila], (CH2)n-NH- (CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH1 (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[(Ci-C3)-alquila]2, (CH2)n- NH-(CH2)n -CO-NH-[(C3-C5)-cicloalquila], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O(C1-C4)- alquila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(O)m- R12, SO2-RI6, SO2-N=CH-N(CH3)2l SO2-NH-CO-RI2, SO2-NHRI2, SO2- NH-(CH2)r-OH, S02-N[(CrC3)-alquila]2, SO2-NH-(CH2)r-NH2, SF5, COOH, CO-NH2l (CH2)q-CN1 (CH2)n-CO-NH-Piperidin-I-Ila1 (CH2)n-CO-NH-SO2- NHR12, (CH2)n-C0-NH-S02-R18, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH-0- (Ci-C3)-alquila], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n- C(=NH)0[(Ci-C3)-alquila], onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila po- dem ser substituídos por halogênio, CN1 (CrC3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(CrC3)-alquila, S(0)m-(Ci-C3)-alquila, SO2-NH2, COOH1 CONH2, CO- 0(CrC3)-alquila, C0-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substi- tuído por átomos de flúor;

H, F, Cl, Br, CN, CF3, (C1-C6)^IquiIa, (C3-C7)-cicloalquila, (CH2)n- OH, (CH2)n-0-(CrC4)-alquila, (CH2)n-0-(C3-C6)-cicloalquila, (CH2)n-OariIa, (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-0-glicuronídeo, OCF3, 0-R13, (CH2)n-NH-arila, (CH2)n-NH-S02-(CrC4)-alquila, (CH2)n-NH-S02-arila, (CH2)n-NH-CO-NH2, (CH2)n-NH-CO-NH-(C1-C3)-BlquiIa, (CH2)n-NH-CO-NH-(C3-C6)-cicloalquila, (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, S(0)m-(CrC4)-alquila, S(0)m-arila, SO2-NH2, SO2- NH-(C1-C3)-BlquiIa, SO2-NtC1-C3]-alquila]2, SF5, (CH2)n-C0-[0-(C1-C4)- alquila], (CH2)n-COOH, (CH2)n-CONH2, (CH2)n-C(=NH)NH2,

onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituí- dos por halogênio, CN, (CrC3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(CrC4)-alquila, S(O)m-(C1-C3)^IquiIa, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-[0(CrC3)-alquila], e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

onde pelo menos um dos radicais R6, R7, R8, R9 e R10 e sem- pre definido como NR17-arila heterocíclico ou NR17-bicíclico ou NR17- heteroarila;

R11 é H, (CrC4)-alquila, (C3-C5)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C4)-

cicloalquila], (CH2)n-[(C7-C8)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C7-C8)-tricicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-C0-[0-(CrC4)-alquila], (CH2)n-C0-[0-(C3-C5)- cicloalquila], (CH2)n-CO-[(CrC3)-alquila], (CH2)n-CO-[(C3-C5)-cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-IieteroariIa, (CH2)n-C0-[0-(CH2)v-arila], (CH2)n- CO-[0-(CH2)v-heteroarila], (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n- P(0)(0H)[0-(CrC3)-alquila], (CH^-PÍOtO-ÍCrC^-alquila],, (CH2)n- P(0)(0H)(0-CH2-arila), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arila)2, (CH2)n-P(O)(OH)2, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-CO-NH-[(CrC3)-alquila], (CH2)n-CO- NfiC1-C3)-alquila]2, (CH2)n-CO-NH-[(C3-C5)-cicloalquila], (C2-C3)-alquenil-CO- 0[(CrC4)-alquila], (C2-C3)-alquenil-CONH2, (C2-C3)-alquenil-COOH, (C2-C4)- alquinil-C0-0[(CrC4)-alquila], (C2-C4)-alquinil-CONH2, (C2-C4)-alquinil- COOH, (CH2)n-CR21[(C0-0(CrC4)-alquil)]2, (CH2)n-CR21 (CONH2)2, (CH2)n- CR21 (COOH)2, (CH2)n-CR21R22C0-0[(Ci-C4)-alquila], (CH2)n-

CR21R22C0NH2, (CH2)n-CR21R22COOH, (CH2)n-CO-RI 6, (CH2)n-C(CH3)2- C0-0[(Ci-C3)]-alquila, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[(C3-C5)]-cicloalquila, (CH2)n- C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(C1-C3)-alquila], (CH2)n-C(CH3)2- CO-NH-(CH2)r-OH1 (CH^-CÍCHsk-CO-NH-KCg-CsJ-cicloalquila], (CH2)n- C(CH3)2-COOH1 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2l (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2- C0-0[(CrC4)-alquila], (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH1

onde os radicais alquila, cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalqui- Ia podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN1 (Ci-C4)-alquila, (C3- C6)-cicloalquila, 0-(CrC4)-alquila, S(0)m-(Ci-C4)-alquila, SO2-NH2l COOH1 CONH2l C0-0(CrC4)-alquila, CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R12 é H1 (CrC3)-alquila, (C3-C5)-cicloalquila, (CH2)n-arila, (CH2)n-IieteroariIa, onde os radicais alquila ou cicloalquila podem ser substi- tuídos por átomos de flúor, e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN1 (Ci-C3)-alquila, 0-(Ci-C3)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-0(CrC3)-alquila, CO-(Ci-C3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R13 é H, S02-[(CrC3)-alquila], S02-[(C3-C5)-cicloalquila], SO2-

(CH2)n-arila, SO2-(CH2)n-IieteroariIa, SO2-(CH2)n-NH-RI 2, SO2-(CH2)n- N(R12)2,

onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituí- dos por halogênio, CN, (Ci-C3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-[(C-i-C3)- alquila], S(0)m-[(CrC3)-alquila], SO2-NH2l COOH1 CONH2, C0-[0(CrC3)- alquila], CO-(CrC3)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R16 é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, piperidin-1-ila, 4- hidroxipiperidin-1-ila, 3-oxopiperidin-1-ila, 4-oxopiperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 3-pirrolidinol-1-ila, 2-cianopirrolidin-1-ila, morfolin-N-ila, piperazin-1-ila, A- [(CrC3)-alquila]piperazin-1-ila, piperazin-2-on-1-ila, piperazin-2-on-4-ila, tio- morfolina-1,1 -dioxid-4-ila, NH-(CH2)r-OH1 NH-CH(CH2OH)2, NH-C(CH2OH)3, N[(Ci-C3)-alquil-OH]2, D-glucamin-N-ila, N-metil-D-glucamin-N-ila, NH-[(Cr C3)-alquil]-C0-0(Ci-C3)-alquila( NH-[(Ci-C3)-alquil]-C00H, NH-E(C1-C3)- alquil]-C0NH2, NH-[C(H)(aril)]-C0-0(CrC3)-alquila, NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH-[C(H)(aril)]-C0NH2, NH-[C(H)(heteroaril)]-CO-0(Ci-C3)-alquila, NH- [C(H)(heteroaril)]-COOH, NH-[C(H)(heteroaril)]-CONH2, NH-[(C3-C6)- cicloalquil]-CO-0(CrC3)-alquila, NH-[(C3-C6)-cicloalquil]-COOH, NH-[(C3-C6)- cicloalquil]-CONH2, NH-(CH2)r-S02-(Ci-C3)-alquila, NH-[(Ci-C4)-alquil]- SO3H1 NH-[(CrC4)-alquil]-S02-NH2l N[(Ci-C3)-alquil]{[(Ci-C4)-alquil]-S03H}, onde as funcionalidades de álcool (OH) ou cetona (C=O) podem

ser substituídas por F ou CF2;

R17 é H1 R18, SO2-CH3l S02-arila, (CH2)n-C0-[0·^!^)- alquila], (CH2)n-CO-[(Ci-C3)-alquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH1 onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substi- tuídos por halogênio, CN1 (CrC3)-alquila, 0-(Ci-C3)-alquila, S(O)m-(C1-C3)- alquila, SO2-NH2l COOH1 CONH2l CO-tOÍCrCsJ-alquila], CO-(C1-C3)^IquiIal e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor;

R18 é (C1-C4)^IquiIal (C3-C4)-cicloalquila, (CH2)n-arila, (CH2)n- heteroarila, onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituí- dos por halogênio, CN, (CrC3)-alquila, 0-(CrC3)-alquila, SO2-NH2l COOH1 CONH2l C0-[0(CrC3)-alquila], CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R20 é H1 (Ci-C3)-alquila, (C3-C5)-cicloalquila, arila, [(C1-C2)-

alquilj-arila;

R21 é H1 F, CF3l (CrC3)-alquila, (C3-C4)-cicloalquila, OH1 0-(0!- C3)-alquila, 0-(C3-C4)-cicloalquila, 0-(CH2)n-arila, 0-(C0)-(CrC3)-alquila, O- (CO)-O-(C1-C3)^IquiIal NH2l NH-[(CrC2)-alquil]-arila, NH-(C1-C3)^IquiIal NH-(CO)-(C1-C3)^IquiIa;

R22 é H1 CF3l (CrC3)-alquila, arila, [(Ci-C2)-alquil]-arila; e os sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos. Preferência muito particular é dada aos compostos da fórmula I em que um ou mais radicais são cada qual definidos como seguem:

R, R1 são cada qual metila;

ou R e R1 juntos formam um anel cicloexila;

η é O, 1, 2;

P é 1;

A, D, E, G, L são em cada qual independentemente C ou N, on- de não existe nenhum substituinte R1, R2, R3, R4, R5 correspondente quando eles são definidos como N;

R1, R2, R5 são em cada qual independentemente H, F, Cl1 Br, I, CN1 CF3, (CrC4)-alquila, 0-(CrC4)-alquila, fenila, -O-fenila, SF5, onde os radicais alquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radi- cais fenila podem ser substituídos por F1 Cl, Br, I;

R3 é F, CN;

R4 é CF3, (CrC4)-alquila, 0-(CrC4)-alquila;

R6, R7, R8, R9, R10 são em cada qual independentemente H, F, Cl, Br, I, (Ci-C4)-alquila, 0-(CrC4)-alquila, onde os radicais alquila podem ser substituídos por átomos de flúor, NR17-arila, onde o radical arila pode ser substituída por F, Cl, Br, I, (CH2)n-CO-NH2, NH2, -SO2- NH2, COOH, (CH2)n-P(0)(0H)[0-(Ci-C4)-alquila], (CH2)n-P(O)(OH)2;

onde um dos radicais R6, R7, R8, R9 e R10 é sempre definido como NR17-arila;

R17 é H, (CrC4)-alquila; e os sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.

Preferência muito particular é dada aos compostos da fórmula I em que R3 é F ou CN e R4 é CF3.

Preferência muito particular é dada aos compostos da fórmula I em que R3 é CN e R4 é CF3.

Preferência muito particular é dada aos compostos da fórmula I em que A, D, E, G e L são cada qual C.

Preferência muito particular é dada aos compostos da fórmula I em que ρ é 1. Quando radicais ou substituintes (por exemplo R12) podem o- correr mais que uma vez nos compostos da fórmula I, eles podem todo cada qual independentemente ser definidos como especificados e ser o mesmo ou diferente.

A invenção também fornece ambas misturas estereoisoméricas

da fórmula I e os estereoisômeros puros da fórmula I1 e também misturas diastereoisoméricas da fórmula I e os diastereoisômeros puro. As misturas são separadas, por exemplo, por uma rotina cromatográfica .

A invenção refere-se a compostos da fórmula I na forma de seus tautômeros, racematos, misturas racêmicas, misturas estereoisoméricas, estereoisômeros puros, misturas diastereoisoméricas, diastereoisômeros puro. As misturas são separadas, por exemplo, por uma rotina cromatográfi- ca .

Os radicais alquila nos substituintes R1 a R22 e R e R' podem ser ou de cadeia linear ou ramificados.

Devido a sua alta solubilidade em água, sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente para aplicações médicas comparadas aos compostos de partida ou de base. Estes sais devem ter um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos inventivos são sais de ácidos inorgâni- cos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido meta fosfórico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, e também ácidos orgânicos, por e- xemplo ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido citríco, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glicólico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido maleico, ácido málico, áci- do metanossulfônico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tar- tárico. Sais básico farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais de metal alcáli (tais como sais de sódio e potássio), sais de me- tal alcalino-terroso (tais como sais de magnésio e cálcio), trometanol (2- amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etilenediami- na.

Sais com um ânion farmacêuticamente aceitáveis, por exemplo trifluoroacetato, são também incluídos no escopo da invenção como inter- mediários úteis para preparação ou purificação de sais farmacêuticamente aceitáveis e/ou para uso de aplicações não terapêuticas, por exemplo apli- cações in vitro.

Os compostos inventivos podem também estar presente em dife-

rentes formas polimórficas, por exemplo como formas polimórficas cristalinas e amorfas. Todas formas polimórficas dos compostos inventivos estão inclu- ídos no escopo da invenção e são um outro aspecto da invenção.

A seguir, todas as referências a "composto(s) da fórmula I" di- zem respeito a composto(s) da fórmula I como descrito acima, e a seus sais e solvatos como descritos aqui.

Um radical alquila é entendido significar uma cadeia hidrocarbo- neto linear ou ramificado tendo de um a oito carbonos, por exemplo metila, etila, isopropila, terc-butila, hexila, heptila, octila. Os radicais alquila podem ser mono- ou polissubstituídos como descrito acima.

Um radical cicloalquila é entendido significar um sistema de anel que compreende um ou mais anéis, está presente em forma saturada ou parcialmente insaturada (com uma ou duas ligações duplas) e é formado exclusivamente por átomos de carbono, por exemplo ciclopropila, ciclopenti- Ia, ciclopentenila, cicloexila ou adamantila.

O radical cicloalquila pode ser mono- ou polissubstituído por gru- pos adequados como descrito acima.

Um radical arila é entendido significar um radical fenila, naftila, bifenila, tetraidronaftila, alfa- ou beta-tetralonila, indanila ou indan-1-onila. O radical arila pode ser mono- ou polissubstituído por grupos

adequados como descrito acima.

Um radical heteroarila é entendido significar anéis e sistemas de anéis aromáticos que, separadamente de carbono, também contém heteroa- tomos, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Esta definição também inclui sistema de anel em que o radical heteroarila é fundido a anéis de ben- zeno. Isto igualmente inclui sistemas em que um ou mais grupo(s) CH foram substituído por C=O ou C=S, preferencialmente C=O. Radicais heteroalila adequado são, por exemplo, furila, imidazoli- la, benzimidazolila, indolila, indolinila, pirimidinila, piridila, pirazinila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, tienila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, isoxazoli- la, piridazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,4-triazinila; o sistema 2H-piridazin-3-ona, di-hidropiridazina-3,6-diona, imidazolidin-2-ona, 1,3-di-hidroimidazol-2-ona, imidazolidin-2,5-diona, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina.

A ligação dos radicais heteroarila podem ser em qualquer dos átomos possíveis; por exemplo, piridila pode ser 2-, 3- ou 4-piridila; tienila pode ser 2- ou 3-tienila; furila pode ser 2- ou 3-furila. São também incluídos os N-óxidos correspondentes destes

compostos, isto é, por exemplo, 1-óxi-2, -3 - ou -4-piridila.

Os radicais de heteroarila podem ser mono- ou polissubstituídos por grupos adequados como descrito acima.

Um heterociclo bicíclico é entendido significar sistemas de anel bicíclico aromático e não-aromático que têm de 9 a 12 membros de anel. É possível para até cinco grupos de CH ou CH2 do biciclo a ser substituído in- dependentemente por N, NR20, O, S(O)m ou C=O.

Os heterociclos bicíclicos adequado são, por exemplo, benzimi- dazol, benzotriazol, indazol, indol, 2,3-di-hidroindol, 1,3-di-hidrobenzimidazol- 2-ona, 3-indazolinona, oxindol, isatina, indolin-3-ona, 1-oxo-2-isoindolina, 2H-benzo[1,2,4]tiadiazina 1,1-dióxido, 1,3-di-hidrobenzo[1,2,5]tiadiazol 2,2- dióxido, benzo[1,3,2]ditiazol 1,1,3,3-tetraóxido, sacarina, benzotiazol, benzo- xazol.

A ligação aos heterociclos bicíclicos pode ser em quaisquer dos possíveis átomos; por exemplo, benzimidazolila pode ser 2-, 4- ou 5- benzimidazolila; indolila pode de ser 2- ou outro 3 -, 4 -, 5 6 - ou 7 indolila.

Também incluídos são os N-óxidos correspondente destes com- postos.

Os heterociclos bicíclicos podem ser mono- ou polissubstituído por grupos adequados como descrito acima.

Açúcar é entendido significar compostos de polihidróxi, por e- xemplo, o D-aldoses eritrose, treose (tetroses); ribose, arabinose, xilose, Ii- xose (pentoses); alose, altrose, glicose, manose, gulose, idose, galactose ou talose (aldoexoses), em cada caso em sua forma α ou β, e, onde possível, na forma de piranose ou furanose; vide Peter M. Collins, Robert J., Ferrier: Monosaccharides, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, Inglaterra; 1995, pá- ginas 16-18 [ISBN 0 471 95342 3].

O termo açúcar também é entendido incluir D-cetoses (uloses), por exemplo, eritrulose, ribulose, xilulose, psicose, frutose, sorbose ou taga- tose, em cada caso em sua forma α ou β, e, onde possível, na forma de fu- ranose ou piranose; vide Peter M. Collins, Robert J., Ferrier: Monosacchari- des, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, Inglaterra; 1995, páginas 19-21 [ISBN 0 471 95342 3].

Além disso, o termo açúcar também é entendido incluir compos- tos de polihidróxi acíclico, por exemplo, etano-1,2-diol, glicerol, 1,2,3,4- tetraidroxibutano (por exemplo, treitol), 1,2,3,4,5-pentaidroxipentano (por exemplo, arabitol), 1,2,3,4,5,6-hexaidroxiexano (por exemplo, sorbitol) ou glucamina de D.

A designação (CH2)n-0-açúcar significa que o éter pode ser for- mado com qualquer função de hidroxila presente no resíduo de açúcar; quando a ligação for através da função de hidroxila anomérico do açúcar, uma ligação glicosídica está presente.

A designação (CH2)n-0-glicosídeo significa que a ligação é atra- vés do grupo hidroxila anomérico da glicose.

A designação (CH2)n-0-galactosídeo significa que a ligação é através do grupo hidroxila anomérico da galactose.

Ácido de açúcar significa ácidos aldônicos; um exemplo repre- sentativo é ácido D-glicônico; estes ácidos podem estar presentes na forma livre ou de anel fechado para formar Iactonas (vide Peter M. Collins, Robert J., Ferrier: Monosaccharides, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, Inglaterra; 1995, páginas 126- 129 [ISBN O 471 95342 3]).

O termo "ácidos de açúcar" também se refere aos ácidos polihi- droxidicarboxílicos que são derivados de açúcares; estes ácidos podem, sob algumas circunstâncias, também estar presente na formam de anel fechado como lactonas. Os exemplos de tais ácidos aldáricos são ácido D-glucárico, ácido galactárico (ácido múcico) ou ácido tartárico (vide Peter M. Collins, Robert J., Ferrier: Monosaccharides, John Wiley & Sons Ltd1 Chichester1 In- glaterra; 1995, páginas 138-139 [ISBN O 471 95342 3]).

O termo "ácidos de açúcar" também inclui aqueles derivados de

monossacarídeo que contêm uma função de aldeído e uma função de ácido carboxílico nas terminações da cadeia substituída por polihidróxi (ácidos u- rônicos). Os exemplos representativos incluem ácido D-glicurônico, ácido D- galacturônico e ácido D-manurônico. Os ácidos urônicos podem também estar presente na forma de anel aberto ou anel fechado (tal como, lactona) (vide, Peter M. Collins, Robert J., Ferrier: Monosaccharides, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, Inglaterra; 1995, páginas 313-314 [ISBN O 471 95342 3])·

O termo "ácido de açúcar" também inclui ácido L-ascórbico (vi-

tamína C).

A designação (CH2)n-0-ácido de açúcar significa que a ligação ao açúcar pode ser através de uma função de hidroxila como um éter, ou na forma glicosídica através da função de hidroxila anomérica ou através da função hidroxila do ácido carboxílico como um éster. A designação (CH2)n-0-glicuronídeo significa que a ligação ao

ácido D-glicurônico está na formam glicosídica através da função de hidroxi- la anomérica de ácido D-glicurônico.

A designação (CH2)n-0-ácido de açúcar também é entendido significar aqueles derivados de pirano que contêm uma ligação dupla. Estes incluem, por exemplo, ácidos 5,6-di-hidro-4H-piran-2-carboxílicos hidroxila- dos ou ésteres destes. Um exemplo é 4,5,6-tri-hidróxi-5,6-di-hidro-4H-piran- 2-carboxilato de metila.

As funções de hidroxila dos açúcares e ácidos de açúcar podem cada qual independentemente estar presente na forma livre, na forma benzi- lada, acilada, particularmente benzoilada ou acetilada, ou alquilada, particu- larmente metilada; também é possível para dois grupos hidroxila serem rea- gidos com acetona para produzir acetonida. A invenção também abrange solvatos ou hidratos dos compos- tos da fórmula I.

Os compostos da fórmula I são moduladores de receptor de ca- nabinóide 1 (CB1R) e são, como tal, adequados em humanos e em animais para o tratamento ou para a prevenção de doenças que são com base no rompimento do sistema de endocanabinóide.

Por exemplo, e sem restrição, os compostos da fórmula I são úteis como medicamentos psicotrópicos, especialmente para o tratamento de transtornos psiquiátricos incluindo estados de ansiedade, depressões, transtornos da mente, insônia, delírios, neuroses obsessivo-compulsivas, psicoses gerais, esquizofrenia, transtorno de déficit de aten- ção/hiperatividade (ADHD) em crianças hipercinéticas, e para o tratamento de transtornos junto com o uso de substâncias psicotrópicas, especialmente no caso de abuso de uma substância e/ou dependência em uma tal subs- tância, incluindo dependência de álcool e dependência de nicotina, porém também dependência em cocaína, metanfetamina e heroína (vide, por e- xemplo, Behavioural Pharmacology 2005, 16:275-296). Revisões meios me- diados por CBR1 de intervenção terapêutica podem ser encontrados, por exemplo, em Ken Mackie: Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 46, 101-122 (2006), S. C. Black: Curr. Opin. Investig. Drugs 5, 389-394 (2004), V. Di Mar- zio e outros: Nat. Rev. Drug Discov. 3, 771-784 (2004), B. Le Foll e outros: J. Pharmacol. Exp. Ther. 312, 875-883 (2005) ou L. Walter e outros: Br. J. Pharmacol. 141, 775-785 (2004).

Os compostos inventivos da fórmula I podem ser usados como medicamentos para o tratamento de enxaqueca, estresse, transtornos de origem psicossomática, ataques de pânico, epilepsia, movimentos interrom- pidos, especialmente mal de Parkinson ou discinesias, tremor e distonia.

Os compostos inventivos da fórmula I também podem ser usa- dos como medicamentos para o tratamento de transtornos da memória, de- feitos mentais, especialmente para o tratamento de demência relacionada com a idade, doença de Alzheimer e para o tratamento de vigilância ou agili- dade reduzida. Além disso, também é possível usar a compostos da fórmula I como neuroprotetores, para o tratamento de isquemia, lesões cranianas e o tratamento de transtornos neurodegenerativos, incluindo créia, coréia de Huntington, síndrome de Tourette.

Os compostos inventivos da fórmula I também podem ser usado

como medicamentos no tratamento de dor; isto inclui dor neuropática, dor periférica aguda, dor crônica de origem inflamatória.

Os compostos inventivos da fórmula I também podem servir co- mo medicamentos para o tratamento de transtornos alimentares (por exem- pio, transtorno alimentares devido à bebedeira, anorexia e bulimia), para o tratamento de adição a confeitaria, carboidrato, fármacos, álcool ou outras substâncias viciadoras.

Os compostos inventivos da fórmula I são particularmente ade- quados para o tratamento de obesidade ou de bulimia, e para o tratamento de diabete tipo Il e também para o tratamento de dislipidemias e de síndro- me metabólica. Os compostos inventivos da fórmula I são então úteis para o tratamento de obesidade e dos riscos associados com obesidade, especial- mente os riscos cardiovasculares.

Além disso, os compostos inventivos podem ser usados como medicamentos para o tratamento de distúrbios gastrointestinais, para o tra- tamento de diarréia, de úlceras gástricas e intestinais, de vômito, de dificul- dade de bexiga e distúrbios de urinação, de distúrbios de origem endócrina, de problemas cardiovasculares, de pressão baixa, de choque hemorrágico, de choque séptico, cirrose hepática crônica, esteatose hepática, de esteato- epatite sem álcool, de asma, da síndrome de Raynaud, de glaucoma, de pro- blemas de fertilidade, terminação de gravidez, nascimento precoce, sintomas inflamatórios, distúrbios do sistema imune, especialmente distúrbio autoimu- ne e neuroinflamatório, por exemplo, inflamação reumática das articulações, artrite reativa, de distúrbios que levam a desmielinização, de esclerose múl- tipla, de distúrbios de infecção e distúrbios virais, por exemplo, encefalites, acidente vascular cerebral isquêmico, e como medicamentos para quimiote- rapia de câncer, para o tratamento de síndrome de Guillain-Barré e para o tratamento de osteoporose.

Os compostos inventivos da fórmula I também podem encontrar uso como medicamentos para o tratamento de síndrome ovário policístico (PCOS).

De acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula I são particularmente úteis para o tratamento de enfermidades psicóticas, es- pecialmente de esquizofrenia, agilidade reduzida e hiperatividade (ADHD) em crianças hipercinéticas, para o tratamento de distúrbios alimentares e de obesidade, para o tratamento de diabete tipo II, para o tratamento de déficits de memória e déficits cognitivos, para o tratamento de vício de álcool, de vício de nicotina, isto é, para abstinência de álcool e tabaco.

Os compostos inventivos da fórmula I são muito particularmente úteis para o tratamento e prevenção de transtornos alimentares, transtornos do apetite, transtornos metabólicos, transtornos gastrointestinais, sintomas de inflamação, distúrbios do sistema imune, transtornos psicóticos, vício de álcool e vício de nicotina.

De acordo com um de seus aspectos, a invenção se refere ao uso de um composto da fórmula I, os sais farmaceuticamente aceitáveis des- tes e o ou de solvatos ou hidratos destes para o tratamento dos distúrbios e doenças especificados acima.

O composto(s) da fórmula I também pode ser administrado em combinação com ingredientes ativos adicionais.

A quantidade de um composto da fórmula I que é exigida para alcançar o efeito biológico desejado é dependente de uma série de fatores, por exemplo, do composto específico selecionado, do uso pretendido, do modo de administração e da condição clínica do paciente. A dose diária ge- ralmente está na faixa de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50 mg) por dia por quilograma de peso corpóreo, por exemplo, 3-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode, por exemplo, estar na faixa de 0,3 mg a 1,0 mg/kg e pode ser administrada adequadamente como uma infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma por min. As soluções de infusão adequadas para estes pro- pósitos podem, por exemplo, conter de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. As doses únicas podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g do ingrediente ativo. As ampolas para injeções podem então conter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg, e formulações de dose única que podem ser administradas oralmente, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, de 1,0 a 1000 mg, tipicamente de 10 a 600 mg. Os compostos da fórmula I podem ser usados para terapia das condições acima mencionadas como compostos propriamente dito, embora eles estejam pre- ferivelmente na formam de uma composição farmacêutica com um portador aceitável. O portador evidentemente, tem que ser aceitável, no sentido de ser compatível com os outros constituintes da composição e não ser prejudi- cial à saúde do paciente. O portador pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e ser formulado preferivelmente com o composto como uma única dose, por exemplo, como um comprimido que pode conter de 0,05 a 95% em peso do ingrediente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas po- dem estar igualmente presentes, incluindo também os compostos da fórmula de I. As composições farmacêuticas inventivas podem ser produzidas por um dos métodos farmacêuticos conhecidos que consistem essencialmente em misturar os componentes com excipientes e/ou portadores farmacologi- camente aceitáveis.

As composições farmacêuticas inventivas são aquelas que são

adequadas para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sub- lingual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), embora o modo mais adequado de administração dependa de cada caso individual da natureza e severidade da condição sendo tratada e do tipo do composto da fórmula I usado em cada caso. As formulações revestidas e formulações de liberação lenta revestidas também são abrangi- das pelo escopo da invenção. Preferência é dada às formulações resistentes ao ácido e fluido gástrico. Os revestimentos resistentes ao fluido gástrico adequados incluem ftalato de acetato celuloso, ftalato de acetato de polivini- Ia, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido meta- crílico e metacrilato de metila.

As preparações farmacêuticas adequadas para administração oral podem estar na formam de unidades separadas, por exemplo, cápsulas, selos, pastilhas ou comprimidos cada dos quais contêm uma certa quantida- de do composto da fórmula I; como pó ou grânulos; como solução ou sus- pensão em um líquido não aquoso ou aquoso; ou como uma emulsão de óleo em água ou água em óleo. Estas composições podem como já mencio- nadas, ser preparadas por qualquer método farmacêutico adequado que in- clua uma etapa na qual o ingrediente ativo e o portador (que pode consistir em um ou mais componentes adicionais) são levados em contato. Em geral, as composições são preparadas por mistura uniforme e homogênea do in- grediente ativo com um portador líquido e/ou portador sólido finamente divi- dido, após o que o produto é moldado se necessário. Por exemplo, um com- primido pode ser desse modo produzido por compressão ou moldando-se um pó ou grânulos do composto, opcionalmente com um ou mais constituin- tes adicionais. Os comprimidos prensados podem ser preparados por forma- ção de comprimidos do composto na forma de fluxo livre, por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte e/ou um (ou mais) tensoativos/dispersantes em uma máquina adequada. Comprimidos moldados podem ser preparados moldando-se o composto pulverulento umedecido com um diluente líquido inerte em uma máquina adequada.

As composições farmacêuticas que são adequadas para admi- nistração peroral (sublingual) incluem pastilhas que contêm um composto da fórmula I com um flavorizante, habitualmente sacarose, e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que incluem o composto em uma base inerte, tal co- mo gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.

As composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral incluem preferivelmente preparações aquosas estéreis de um composto da fórmula I que são preferivelmente isotônicas com o sangue do recipiente pretendido. Estas preparações são preferivelmente administradas intravenosamente, embora a administração também possa ser subcutânea, intramuscular ou intradérmica como uma injeção. Estas preparações podem preferivelmente ser produzidas misturando-se o composto com água e tor- nando a solução obtida estéril e isotônica com o sangue. As composições injetáveis de acordo com uma invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% em peso do composto ativo.

As composições farmacêuticas adequadas para administração retal são preferivelmente na formam de supositórios de dose única. Estes podem ser preparados misturando-se um composto da fórmula I com um ou mais portadores sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e moldando a mistura resultante.

As composições farmacêuticas adequadas para aplicação tópica na pele são preferivelmente no formam de um unguento, creme, loção, pas- ta, spray, aerossol ou óleo. Os portadores úteis incluem geléia de petróleo, lanolina, polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substâncias. O ingrediente ativo está geralmente presente em uma concen- tração de 0,1 a 15% em peso da composição, preferivelmente de 0,5 a 2%.

A administração transdérmica também é possível. As composi- ções farmacêuticas adequadas para aplicações transdérmicas podem estar na forma de emplastros únicos que são adequados para contato próximo a longo prazo com a epiderme do paciente. Tais emplastros adequadamente contêm o ingrediente ativo em uma solução aquosa opcionalmente tampo- nada, dissolvido e/ou dispersa em um adesivo ou dispersa em um polímero. Uma concentração de ingrediente ativo adequado é de aproximadamente 1% a 35%, preferivelmente de aproximadamente 3% a 15%. Um meio parti- cular de liberar o ingrediente ativo pode ser através de eletrotransporte ou iontoforese, como descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Outros ingredientes ativos adequados para os produtos de com- binação são:

Todos antidiabéticos que são mencionados em Rota Liste 2005, Capítulo 12; todos os agentes emagrecedores/supressores de apetite que são mencionados em Rota Liste 2005, Capítulo 1; todos os agentes de redu- ção de lipídio que são mencionados em Rota Liste 2005, Capítulo 58. Eles podem ser combinados com o composto inventivo da fórmula I especialmen- te para melhora sinérgica de ação. A combinação de ingrediente ativa pode ser administrada ou por adição separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na formam de preparações de combinação em que uma pluralidade de ingredientes ativos está presente em uma formulação farmacêutica. A maio- ria dos ingredientes ativos mencionada abaixo é descrita em USP Dictionary of USAN and International Drug Names1 US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Os antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina, por exemplo, Lantus®(vide www.lantus.com) ou HMR 1964 ou Levemir® (insulina detemir) ou aqueles como descrito em WO 2005005477 (Novo Nordisk), in- sulinas de ação rápida (vide EUA 6.221.633), insulinas inaláveis, por exem- plo, Exubera®, ou insulinas orais, por exemplo, EM-105 (Nobex) ou Oral- lyn™ (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 e agonistas de GLP-1, por exemplo, exenatida ou Iiraglutida ou aqueles que foram descritos em WO 98/08871, W02005027978, W02006037811, W02006037810 por Novo Nordisk A/S, em WO 01/04156 por Zealand ou em WO 00/34331 por Beau- four-lpsen, acetato de pranlintida (Symlin® Amilina Pharmaceuticals), BIM- 51077, PC-DAC:Exendin-4 (um análogo de exendin-4 que é covalentemente ligado a albumina humana recombinante), agonistas como descrito, por e- xemplo, em D., Chen e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. E.U.A. 104 (2007) 943, aqueles como descrito em WO 2006124529, e ingredientes hipoglicêmicos oralmente ativos.

Os antidiabéticos também incluem agonista do receptor de poli- peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), como descrito, por exemplo, em WO 2006121860.

Os ingredientes hipoglicêmicos oralmente ativos preferivelmente incluem sulfoniluréias,

biguanidinas,

meglitinidas,

oxadiazolidinadionas,

tiazolidinadionas,

inibidores de glicosidase,

inibidores de glicogênio fosforilase, antagonistas de glucagon,

ativadores de glicocinase,

inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase,

moduladores de transportador 4 de glicose (GLUT4),

inibidores de glutamina: frutose-6-fosfato amidotransferase

(GFAT),

agonistas de GLP-1,

abridores de canal de potássio, por exemplo, pinacidil, cromaka- Iim, diazóxido, ou aqueles como descrito em R. D. Carr e outros, Diabetes 52, 2003, 2513.2518, em J., B. Hansen e outros, Current Medicinal Chemis- try 11, 2004, 1595-1615, em T., M. Tagmose e outros, J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211 ou em M., J. Coghlan e outros, J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653, ou aqueles que foram descritos em WO 97/26265 e WO 99/03861 por Novo Nordisk A/S, inibidores de dipeptilpeptidase-IV (DPP-IV), sensibilizadores de insulina,

inibidores de enzimas do fígado que estão envolvidas na estimu- lação de glicogenólise e/ou gliconeogênese,

moduladores de captação de glicose, de transporte de glicose e de reabsorção de glicose,

inibidores de 11p-HSD1,

inibidores de proteína-tirosina fosfatase 1B (PTP1B), moduladores do transportador de glicose dependente de sódio 1 ou 2 (SG LT1, SGLT2),

compostos de modificação de metabolismo de lipídio, tal como ingredientes anti-hiperlipidêmicos ativos e ingredientes antilipidêmicos ati- vos,

compostos que reduzem a entrada nutriente, compostos que aumentam a termogênese, moduladores de PPAR e RXR e

ingredientes ativos que agem no canal de potássio dependente de ATP das betas células.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de HMG-CoA reductase tal como sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, L-659699.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de absorção de colesterol, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (fosfato de ascorbila de sitostanol/campesterol; Forbes Medi-Tech, W02005042692, W02005005453), MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497, W02005021495), ou com compostos como descrito em W02002066464, W02005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) ou W02005044256 ou W02005062824 (Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061452 (As- traZeneca AB) e W02006017257 (Phenomix) ou W02005033100 (Lipideon Biotechnology AG) ou como descrito em W02004097655, W02004000805, W02004000804, W02004000803, W02002050068, W02002050060, W02005047248, W02006086562, W02006102674, W02006116499, W02006121861, W02006122186, W02006122216, W02006127893, W02006137794, W02006137796, W02006137782, W02006137793, W02006137797, W02006137795, W02006137792, W02006138163.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Vytorin™, uma combinação fixa de ezeti- miba com sinvastatina.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação fixa de ezetimiba com atorvastatina.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é

administrado em combinação com uma combinação fixa de ezetimiba com fenofibrato.

Em uma modalidade adicional da invenção, o composto da fór- mula I é administrado em combinação com uma combinação fixa de fenofi- brato com rosuvastatina.

Em uma modalidade adicional da invenção, o composto da fór- mula I é administrado em combinação com Synordia®, uma combinação fixa de fenofibrato com metformina.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ISIS-301012, um oligonucleotídeo de an- tissentido que é capaz de regular o gene de apolipoproteína B.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista delta de PPAR, por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazo- na).

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Competact™, uma combinação fixa de cloridrato de pioglitazona com cloridrato de metformina.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Tandemact™, uma combinação fixa de pioglitazona com glimeprida.

Em uma modalidade adicional da invenção, o composto da fór- mula I é administrado em combinação com uma combinação fixa de cloridra- to de pioglitazona com um agonista de angiotensina II, por exemplo, TAK- 536.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista alfa de PPAR, por exemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674, ou aqueles como descrito em W02001040207, W02002096894, W02005097076.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista alfa/gama de PPAR mistura- do, por exemplo, naveglitazar, LY 510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (sulfato de lobeglitazona), ou como descrito em PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE10142734.4 ou em J.P.Berger e outros, TRENDS em Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista delta de PPAR, por exemplo, GW-501516, ou como descrito em W02006059744, W02006084176, W02006029699, W02007039172-W02007039178.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 outros antagonis- tas/agonistas gama de PPAR parciais.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é

administrado em combinação com um fibrato, por exemplo, fenofibrato, clofi- brato, bezafibrato.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de MTP, por exemplo, implita- pida, BMS-201038, R-103757, AS-1552133, ou como descrito em W02005085226, W02005121091, W02006010423.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de CETP, por exemplo, torce- trapib ou JTT-705, ou aqueles como descrito em W02006002342, W02006010422, W02006012093, W02006073973, W02006072362, W02006097169, W02007041494.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de absorção ácidos biliares (vi- de, por exemplo, EUA 6.245.744, EUA 6.221.897 ou WOOO/61568), por e- xemplo, HMR 1741, ou aqueles como descrito em DE 10 2005 033099.1 e DE 10 2005 033100.9, W02007009655-56.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma adsorvedor de ácido biliar poliméri- co, por exemplo, colestiramina, colesevelam. Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é

administrado em combinação com um indutor de receptor de LDL (vide EUA 6.342.512), por exemplo, HMR1171, HMR1586, ou aqueles como descrito em W02005097738.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um realçador de expressão de ABCA1, como descrito, por exemplo, em W02006072393.

Em uma modalidade adicional da invenção, o composto da fór- mula I é administrado em combinação com um agente terapêutico de RNAi que é direcionado para PCSK9 (subtilisina de pró-proteína convertase/cexina tipo 9).

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Omacor® (ácidos graxos de omega-3; ésteres de etila altamente concentrados de ácido eicosapentaenóico e de ácido docosaexa- enóico).

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ACAT, por exemplo, ava- simiba ou SMP-797.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antioxidante, por exemplo, ΟΡΟ- Ι 4117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma vitamina, por exemplo, vitamina B6 ou vitamina B12.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador de lipoproteína lipase, por exemplo, ibrolipim (NO-1886). Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é

administrado em combinação com um inibidor de ATP-citrato liase, por e- xemplo, SB-204990.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase, por exemplo, BMS-188494, TAK-475, ou como descrito em W02005077907, JP2007022943.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista de lipoproteína (a), por exemplo, gencabeno (CI-1027). Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é

administrado em combinação com um agonist ade GPR109A (agonistas re- ceptores de HM74A; agonistas de NAR (agonistas de receptor de ácido nico- tínico), por exemplo, ácido nicotínico ou "niacina de liberação prolongada" junto com MK-0524A, ou aqueles compostos como descrito em W02006045565, W02006045564, W02006069242, W02006124490, W02006113150, W02007017261, W02007017262, W02007017265, W02007015744, W02007027532.

Em outra modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de GPR116, como descrito, por exemplo, em W02006067531, W02006067532.

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de lipase, por exemplo, orlistat ou cetiIistat (ATL-962).

Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com insulina.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma sulfoniluréia, por exemplo, tolbutamida, glibencla- mida, glipizida, gliclazida ou glimepirida.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma substância que realça a secreção de insulina, por exemplo, KCP-265 (W02003097064), ou como aqueles descritos em W02007026761.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com os agonistas do receptor insulinotrópico dependente de glicose (GDIR), por exemplo, APD-668.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma biguanida, por exemplo, metformina.

Em outra modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um meglitinida, por exemplo, repaglinida, nateglinide ou mitiglinida.

Em uma modalidade adicional, o composto da fórmula I é admi- nistrado com uma combinação de mitiglinida com uma glitazona, por exem- plo, cloridrato de pioglitazona.

Em uma modalidade adicional, o composto da fórmula I é admi- nistrado com uma combinação de mitiglinida com um inibidor de alfa- glucosidase.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma tiazolidinadiona, por exemplo, troglitazona, ciglita- zona, pioglitazona, rosiglitazona, ou os compostos descritos em WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, especialmente 5-[[4-[(3,4-di- hidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de α-glicosidase, por exemplo, miglitol ou acarbose.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ingrediente ativo que age no canal de potássio de- pendente de ATP das células betas, por exemplo, tolbutamida, glibenclami- da, glipizida, glimepirida ou repaglinida.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com mais do que um dos compostos acima mencionado, por exemplo, em combinação com um sulfoniluréia e metformina, uma sulfo- niluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de glicogênio fosforilase, por exemplo, PSN-357 FR-258900, ou aqueles como descrito em W02003084922, W02004007455, W02005073229-31, W02005067932.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com antagonistas de receptor de glucagon, por exemplo, A- 770077 ou NNC-25-2504, ou como descrito em W02004100875, W02005065680.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ativadores de glicocinase, por exemplo, LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, ou aqueles como descrito, por exemplo, em W02004072031, W02004072066, W02005080360, W02005044801, W02006016194, W02006058923, W02006112549, W02006125972, W02007017549, W02007017649, W02007007910, W02007007040-42, W02007006760-61, W02007006814, W02007007886, W02007028135, W02007031739, W02007041365, W02007041366, W02007037534, W02007043638, W02007053345, W02007051846, W02007051845, W02007053765, W02007051847.

Em uma modalidade, ο composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de gliconeogênese, por exemplo, FR- 225654.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (FBPase), por exemplo, CS-917 (MB-06322) ou MB-07803, ou aqueles como descrito em W02006023515, W02006104030, W02007014619.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de transportador de glicose 4 (GLUT4), por exemplo, KST-48 (D.- O. Lee e outros: Arzneim. - Forsch. Drogue Res. 54 (12), 835 (2004)).

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de glutamina: fructose-6-fosfato amidotrans- ferase (GFAT), como descrito, por exemplo, em W02004101528. Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado

em combinação com inibidores de dipeptidilpeptidase-IV (DPP-IV), por e- xemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), fosfato de sitaglipti- na, saxagliptina ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR- 619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT- 341, ABT-279, ou outro sal dos mesmos, ou aqueles compostos como des- crito em W02003074500, W02003106456, W02004037169, W0200450658, W02005058901, W02005012312, W02005/012308, W02006039325, W02006058064, PCT/EP2005/007821,

PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2, DE 10 2005 012873.4, JP2006160733, W02006071752, W02006065826, W02006078676, W02006073167, W02006068163, W02006090915, W02006104356, W02006127530, W02006111261, W02007015767, W02007024993, W02007029086.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Janumet™, uma combinação fixa de fosfato de sitaglip- tina com cloridrato de metformina.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1 (113-HSD1), por exemplo, BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, ou aque- les como descrito, por exemplo, em W0200190090-94, W0200343999, W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779,

W02004113310, W02003104207, W02004033427, W02004058730,

W02004103980, W02003104208, W02004041264, W02004065351,

W02004112784, W02004106294, W02004037251, W02004089367,

W02003065983, W02004011410, W02004056744, W02004089380,

W02004089470-71, W02004089896, W02005016877, W02005097759,

W02006010546, W02006034804, W02006049952, W02006040329, W02006106423, W02006135795, W02007003521,

W02006012227, W02006040329, W02006048331, W02006066109, W02006132436, W02006136502, W02007007688,

W02006012173, W02006051662, W02006050908, W02006074244, W02006134481, W02006138695, US2007066584,

W02006017542, W02006048750, W02006024627, W02006078006, W02006134467, W02006133926, W02007047625,

W02007051811, W02007051810.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de proteína-tirosina fosfatase 1B (PTP1B), como descrito, por exemplo, em W0200119830-31, W0200117516, W02004506446, W02005012295, W02005116003, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, DE 10 2004 060542.4, W02007009911, W02007028145.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador 1 ou 2 de glicose de- pendente de sódio (SGLT1, SGLT2), por exemplo, KGA-2727, T-1095, SGL- 0010, AVE 2268, SAR 7226 e sergliflozina, ou como descrito, por exemplo, em W02004007517, W0200452903, W0200452902, PCT/EP2005/005959, W02005085237, JP2004359630, W02005121161, W02006018150, W02006035796, W02006062224, W02006058597, W02006073197, W02006080577, W02006087997, W02006108842, W02007000445, ou W02007014895 por A. L. Handlon em Expert Opin Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de GPR40, como descrito, por exemplo, em W02007013689, W02007033002.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de GPR119b, como descrito, por exem- plo, em W02004041274.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de GPR119, como descrito, por exemplo, em W02005061489 (PSN-632408), W02004065380, W02007003960-62 e W02007003964.

Em uma modalidade adicional, o composto da fórmula I é admi- nistrado em combinação com moduladores de GPR120.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de Iipase sensível ao hormônio (HSL) e/ou fosfolipases, como descrito, por exemplo, em W02005073199, W02006074957, W02006087309, W02006111321, W02007042178.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase (ACC), por exem- plo, aqueles como descrito em W0199946262, W0200372197, W02003072197, W02005044814, W02005108370, JP2006131559, W02007011809, W02007011811, W02007013691.

Em uma modalidade adicional, o composto da fórmula I é admi- nistrado em combinação com moduladores de xantina oxidorreductase (XOR).

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), por exemplo, aqueles como descritos em W02004074288.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de cinase-3 beta de glicogênio sintase (GSK-3 beta), como descrito, por exemplo, em US2005222220, W02005085230, PCT/EP2005/005346, W02003078403, W02004022544, W02003106410, W02005058908, US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836, W02004106343, EP1460075, W02004014910, W02003076442, W02005087727, W02004046117. Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado

em combinação com um inibidor de soro/cinase regulada por glicocorticóide (SGK), como descrito, por exemplo, em W02006072354.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do receptor de RUP3, como descrito, por exemplo, em W02007035355.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de proteína cinase C beta (PKC beta), por exemplo, ruboxistaurina.

Em outra modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ativador do gene que codifica a proteína mutada por ataxia telangiectasia (ATM) cinase, por exemplo, cloroquina.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista de receptor de endotelina A, por exem- plo, avosentana (SPP-301). Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado

em combinação com inibidores de Ί-capaB cinase" (inibidores de IKK), co- mo descrito, por exemplo, em W02001000610, W02001030774, W02004022553, W02005097129.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticóide (GR), como descrito, por exemplo, em W02005090336, W02006071609, W02006135826. Em uma modalidade adicional, o composto da fórmula I é em- pregado em combinação com moduladores de CART (vide "Cocaine- amphetamina-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Rese- arch (2001), 33(9), 554-558);

Antagonistas de NPY, por exemplo, cloridrato de N-{4-[(4- aminoquinazolin-2-ilamino)metil]cicloexil-metil}naftaleno-1-sulfonamida (CGP 71683A);

Antagonistas de receptor de NPY-5 tais como L-152804, ou σο- ι 0 mo descrito, por exemplo, em W02006001318;

antagonistas de receptor de NPY-4, como descrito, por exemplo, em W02007038942;

antagonistas de receptor de NPY-2, como descrito, por exemplo, em W02007038943;

peptídeo YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, por exem-

plo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina de soro humana por Cys34) ou CJC-1643 (derivado de PYY3-36, que é conjugado com albumina de soro in vivo) ou aqueles como descrito em W02005080424, W02006095166;

derivados do obestatina de peptídeo como descrito por

W02006096847;

antagonistas CB1R (receptor 1 de canabinóide) (por exemplo, rimonabanto, SR147778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 ou sais destes, ou aqueles compostos como descrito, por exemplo, em EP 0656354, WO 00/15609, W02001/64632, W02001/64633, W02001/64634, WO 02/076949, W02005080345, W02005080328, W02005080343, W02005075450, W02005080357, W0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107, W02003007887, W02003027069, US6,509,367, W0200132663, W02003086288, W02003087037, W02004048317, W02004058145, W02003084930, W02003084943, W02004058744, W02004013120, W02004029204, W02004035566, W02004058249, W02004058255, W02004058727, W02004069838, 10

15

20

25

30

US20040214837, US20040214855, US20040214856, W02004096209,

W02004096763, W02004096794, W02005000809, W02004099157,

US20040266845, W02004110453, W02004108728, W02004000817,

W02005000820, US20050009870, W0200500974, W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286, W02005007111, W02005007628,

US20050054679, W02005027837, W02005028456, W02005063761-62,

W02005061509, W02005077897, W02006047516, W02006060461,

W02006067428, W02006100208, W02007009705, W02007016460, W02007031720,

W02006067443, W02006106054, W02007017124, W02007020502, W02007031721,

W02006087480, W02006111849, W02007017126, W02007026215, W02007036945,

W02006087476, W02006113704, W02007018459, W02007028849, W02007038045,

W02007039740, US20070015810, W02007046548, W02007047737); compostos de modulação de receptor 1 de canabinóide/receptor 2 de cana- binóide (CB1/CB2), como descrito, por exemplo, em W02007001939, W02007044215, W02007047737; Agonistas de MC4 (por exemplo, N-[2- (3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4- clorofenil)-2-oxoetil]-1 -amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxamida (WO 01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 ou aqueles como descrito em W02005060985, W02005009950, W02004087159, W02004078717, W02004078716, W02004024720, US20050124652, W02005051391, W02004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, W02004005324, W02004037797, W02005042516, W02005040109, W02005030797, US20040224901, W0200501921, W0200509184, W02005000339, EP1460069, W02005047253, W02005047251, W02005118573, EP1538159, W02004072076, W02004072077, W02006021655-57, W02007009894, W02007015162, W02007041061, W02007041052;

antagonistas de receptor de orexina (por exemplo, cloridrato de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A) ou aqueles como descrito, por exemplo, em W0200196302, W0200185693, W02004085403, W02005075458, W02006067224);

agonistas de receptor histamina H3 (por exemplo, sal de ácido oxálico de 3-cicloexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidro-imidazo[4,5-c]piridin-5- il)propan-1-ona (WO 00/63208) ou aqueles como descrito em W0200064884, W02005082893, W02006107661, W02007003804, W02007016496, W02007020213);

moduladores de histamina H1/histamina H3, por exemplo betais- tina ou seu dicloridrato;

antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)- 9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]-dipropilamina (WO 00/66585));

antagonistas de BP de CRF (por exemplo urocortina); agonistas de urocortina;

agonistas do adrenoceptor beta-3, por exemplo, cloridrato de 1- (4-cloro-3-metanossulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6- ilóxi)etilamino]etanol (WO 01/83451) ou solabegrona (GW-427353) ou N- 5984 (KRP-204), ou aqueles como descrito em JP2006111553, W02002038543, W02007048840-843;

agonistas de MSH (hormônio estimulante de melanócito); antagonistas de receptor de MCH (hormônio de concentração de melanina) (por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T- 226296, T-71, GW-803430 ou aqueles compostos como descrito em W02005085200, W02005019240, W02004011438, W02004012648, W02003015769, W02004072025, W02005070898, W02005070925, W02004039780, W02004092181, W02003033476, W02002006245, W02002089729, W02002002744, W02003004027, FR2868780, W02006010446, W02006038680, W02006044293, W02006044174, JP2006176443, W02006018280, W02006018279, W02006118320, W02006130075, W02007018248, W02007012661, W02007029847, W02007024004, W02007039462, W02007042660, W02007042668, W02007042669, US2007093508, US2007093509, W02007048802, JP2007091649);

agonistas de CCK-A (por exemplo, salgam de ácido trifluoroacé- tico de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexil-etil)tiazol-2- ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525) ou SR-146131 (WO 0244150) ou SSR-125180), ou aqueles como descrito em W02005116034;

inibidores de reabsorção de serotonina (por exemplo, dexfenflu-

ramina);

inibidores de reabsorção de serotonina/dopamina misturados (por exemplo, bupropiona) ou combinações fixas de bupropiona com naltre- xona;

compostos serotoninérgico e noradrenérgico misturados (por

exemplo, WO 00/71549);

agonistas de receptor de 5-HT, por exemplo, sal de ácido oxálico de 1 -(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO 01/09111);

inibidores de reabsorção de dopamina/norepinefrina/acetilcolina misturados (por exemplo, tesofensina);

agonistas de receptor de 5-HT2C (por exemplo, cloridrato de

Iorcaserina (APD-356) ou BVT-933 ou aqueles como descrito em W0200077010, W0200077001-02, W02005019180, W02003064423, W0200242304, W02005035533, W02005082859, W02006077025, W02006103511);

moduladores de receptor de 5-HT6, por exemplo, E-6837 ou

BVT-74316, ou aqueles como descrito, por exemplo, em W02005058858, W02007054257;

agonistas de receptor de bombesina (agonistas de BRS-3); antagonistas de receptor de galanina;

hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio de crescimen-

to humano ou AOD-9604);

compostos de liberação do hormônio de crescimento (éster de terc-butila de ácido 6-benzilóxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (WO 01/85695));

antagonistas de receptor de secretagogo de hormônio de cres-

cimento (antagonistas de grelina), por exemplo, A-778193 ou aqueles como descrito em W02005030734; Agonistas de TRH (vide, por exemplo, EP O 462 884); 2 ou 3 moduladores de proteína de desacoplamento; agonistas de Ieptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);

agonistas de DA (bromocriptina, doprexina); inibidores de lipase/amilase (por exemplo, WO 00/40569); inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs), por e- xemplo, BAY-74-4113 ou como descrito, por exemplo, em US2004/0224997, W02004094618, W0200058491, W02005044250, W02005072740, JP2005206492, W02005013907, W02006004200, W02006019020, W02006064189, W02006082952, W02006120125, W02006113919, W02006134317, W02007016538;

inibidores de ácido graxo sintase (FAS), por exemplo, C75 ou aqueles como descrito em W02004005277;

inibidores de estearoil-CoA delta 9 desaturase (SCD1), como descrito, por exemplo, em W02007009236, W02007044085, W02007046867, W02007046868, W020070501124; oxintomodulina; oleoil-estrona;

ou agonistas ou agonistas parciais do receptor de hormônio da tireóide (agonistas de receptor de hormônio da tireóide), por exemplo: KB- 2115 ou esses como descrito em W020058279, W0200172692, W0200194293, W02003084915, W02004018421, W02005092316, W02007003419, W02007009913, W02007039125.

Em uma modalidade, o ingrediente adicional é tartarato de vare- niclina, um agonista parcial do receptor de acetilcolina alfa 4-beta 2 nicotíni- co.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é trodusque-

mina.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é um modula- dor da enzima SIRT1.

Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo adicional é

leptina;

vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é anfetamina ou dexamfetamina.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é dexfenflu- ramina ou fenfluramina.

Em outra modalidade, o ingrediente ativo adicional é sibutrami- na.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é fentermina ou mazindol.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é um derivado de difenilazetidinona, como descrito, por exemplo, em EUA 6.992.067 ou EUA 7.205.290.

Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado em combinação com fibra dietética, preferivelmente fibra dietética insolúvel (vide, por exemplo, Carob/ Caromax® (Zunft H J; e outros, Carob pulp prepa- ration for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (Set- Out de 2001), 18(5), 230-6). Caromax é um produto contendo carob de Nu- trinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Hôchst, 65926 Frankfurt / Main)). A combinação com Caromax® pode ser realizada em uma formulação, ou por administração separada de compostos da fórmu- la I e Caromax®. Caromax® também pode ser administrado na forma de co- midas, por exemplo, em produtos de padaria ou barras de cereais.

Será apreciado que qualquer combinação adequada dos com- postos inventivos com um ou mais dos compostos acima mencionado e op- cionalmente uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas adicionais é considerado se incluir no escopo de proteção da presente invenção. R = CH,; CH1-CH,

O

NH

JTT-501

K-111

LY-674

KRP-101

OH O

·' .0

F F

LY-510929 ΚΒ-2115

KCP-265 H2N

PSN-632408

χ HCI

SYR-322

OH

HO,, J^ /.O

^ OH HO 0

DP-893

Tartarato de vareniclina

Trodusquemina

χ HCI

Solabegron

Cl Cl

χ HCI

Cloridrato de Iorcaserina Glu —Gly —T hr —P he —τ hr

Leu —T yr-Se r — Ser —Val — Asp —S e r

Glu —G Iy —Gln —Ala-Ala -L ys —G Iu

L ys —Va I-Le u —T rp —Ala-1 Ie

O

HN

Arg "NH

HC CH

3 □

BIM-51077

TAK-536

E-6837

cr

Tesofensina

F-^F F BVT-74316

ABT-341

N

MK-0364

TAK-475 AS

N N^N

0

x 2 CF3COOH N

ABT-279

Il

XTXr

1552133

s

o

0 H

CKD-501 (Sulfato de Lobeglitazona)

Outros ingredientes ativos adequados para preparações de combinação são:

todos os antiepiléticos especificados em Rote Liste 2006, Capí- tulo 15;

todos os anti-hipertensivos especificados em Rote Liste 2006,

Capítulo 17;

todos os hipotônicos especificados em Rote Liste 2006, Capítulo

19; todos os antícoagulantes especificados em Rote Liste 2006, Ca- pítulo 20;

todos os fármacos arterioscleróticos especificados em Rote Liste 2006, Capítulo 25;

todos os betas receptores, bloqueadores de canal de cálcio e

inibidores do sistema de angiotensina de renina especificados em Rote Liste 2006, Capítulo 27;

todo os diuréticos e fármacos de promoção de perfusão especifi- cados em Rote Liste 2006, Capítulo 36 e 37; todos os fármacos/fármacos de abstinência para o tratamento de

distúrbios adictivos especificados em Rote Liste 2006, Capítulo 39;

todos os fármacos coronários e fármacos gastrointestinais espe- cificados em Rote Liste 2006, Capítulo 55 e 60;

todos os fármacos para enxaqueca, preparações para neuropa- tia e os fármacos de Parkinson especificados em Rote Liste 2006, Capítulo 61, 66 e 70.

A invenção também fornece processos para preparar os com- postos da fórmula geral I, onde os compostos da fórmula I são obtidos pro- cedendo-se analogamente aos seguintes esquemas de reação: Processo "A": Processo "A"

Em um primeiro processo "A", o procedimento é para converter uma anilina adequadamente substituída da fórmula A na qual os radicais R1 a R5 estão presentes na forma protegida se necessário em um isocianato da fórmula B. Esta conversão pode ser realizada, por exemplo, com fosgene em tolueno ou com difosgene ou trifosgene. O isocianato B é subseqüente- mente reagido com o éster de metila ou outro éster (por exemplo, terc-butila) do aminoácido J em que ReR' são cada como definido na fórmula I, ou um sal de um éster do aminoácido J com adição de uma base (por exemplo, trietilamina) para produzir uma uréia da fórmula K. Esta uréia pode ser de anel fechado sob condições ácidas ou básicas, preferivelmente condições ácidas, para produzir imidazolidina-2,4-diona da fórmula L. A conversão adi- cional para um composto da fórmula H, que é o caso especial ortossubstituí- do de um composto da fórmula I, pode, por exemplo, ser realizada através de alquilação com um composto Q adequadamente substituído onde Zpode ser um ou mais substituintes como descrito acima na fórmula I, e Vou é um átomo de halogênio, preferivelmente um átomo de bromo, ou então uma fun- ção de amino adequadamente protegido (por exemplo, isoindol-1,3-dion-2-ila ou N=CH-N(CH3)2), e V é ou também um átomo de halogênio, preferivelmen- te um átomo de cloro ou bromo, ou outro, por exemplo, um radical de O- SO2-C6H4^-CH3 ou um radical de O-SO2-CH3 ou um radical de O-SO2-CF3 para obter o composto Μ. O composto M pode ser convertido também sob condições de Buchwald-Hartwig (por exemplo: S.L.Buchwald e outros: Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; J.F.Hartwig e outros: J. Org. Chem. 1999, 64, 5575-5580; J.P.Wolfe e outros: J. Org. Chem. 2000, 65, 144-1157; M.D.Charles e outros: Org. Lett. 2005, 7, 3965-68) para compostos da fór- mula H. Em Μ, Y ' é definidos como de Br e NH2 respectivamente quando W for definido como NH2 e Br respectivamente no reagente O.

A outra conversão do composto L para o composto H pode ser efetuada através de alquilação de L reagindo-o com um composto da fórmu- la N onde V pode ser definido como recentemente descrito, e onde Y2 pode ser definido como grupos de proteção de NH ou Ν. O composto N em troca 10

pode ser obtido reagindo-se P em que V pode ser definido como descrito acima e onde Y1 é bromo ou NH2 com um composto O R19-W possivelmen- te substituído sob, por exemplo, condições de Buchwald-Hartwig. Neste ca- so, W é definido como NH2 quando Y1 for definido como Br e como Br quan- do Y1 for definido como NH2. R19 é definido como arila, heteroarila ou hete- roarila bicíclica substituída ou não substituída.

Qualquer grupo de proteção presente no composto H pode ser removido na terminação e o radical Y" pode, se preciso for, ser convertido também por meio de reações padrões de ou de grupo de proteção de NH ou N de acordo com NR17.

A fórmula Wmostrada aqui constitui um caso especial da fórmula I em que o radical Y"-R19 na fórmula I está na orto posição; este radical po- de, mutatis mutandis, também estar presente na meta ou para posição. Uma variante do processo "A" é o processo "A"':

ρ y_£„.

R5„

NH2

T li R4-cV^R2

T

R3

,7 γΝγ^ΟΗ,)ρ,

R5

vYy

Il

R2

H ~ xZ

caso especial da fórmula I (Y"-R19 na ortoposição)

R19

Processo "A'"

No processo "A"", a amina A é reagida com o isocianato do éster de aminoácido J' para formam o composto K. As outras etapas podem ser realizadas como no processo "A".

Em outro processo "B" N

R5^ J^ ,R1

V fí

R4'GyD-R2 R3

B

ativação

NHi

T Il R4 ^ R2 R3

base

alquilação ou

aminação redutiva

ácido

r VfR·

Γ VnYmTh*-

T"1

R19-W O

R4.

rYl·

rvw»,

""eYNh0 ^

R2

H

R19

caso especial da fórmula I (Y"-R19 na ortoposição)

Processo "B"

0 isocianato B é reagido com um derivado C de éster de amino- ácido adequadamente substituído em que os substituintes particulares são opcionalmente fornecidos com grupos de proteção, e onde o éster de metila mostrado no esquema é um exemplo não Iimitante de um éster, e onde Y é bromo ou uma função de amino protegido (por exemplo, N-CO-CH3 ou N=CH-N(CH3)2), com adição de uma base (por exemplo, trietilamina) para fornecer uma uréia da fórmula F. O derivado C de éster de aminoácido pode ser preparado do composto D em que Z pode ser um ou mais substituintes como descrito acima na fórmula I, e onde Y é bromo ou uma função de ami- no protegido e X é uma porção de (CH2)p-U, em que U é definido como Cl, Br, I, 0-S02-C6H4-4-CH3) ou O-SO2-CH3, O-SO2-CF3, com um éster de ami- noácido da fórmula E em que ReR' são cada qual como definido na fórmula I sob condições de alquilação. Alternativamente, o composto da fórmula C pode ser obtido redutivamente aminando-se o aldeído D (Z e Y como descri- to acima e X = (CH2)p-CHO) com o derivado E de aminoácido. A uréia F po- de ser anel fechado sob condições ácidas ou básicas, preferivelmente con- dições ácidas, para produzir imidazolidina-2,4-diona da fórmula G. Depen- dendo se Y na fórmula do composto G for bromo ou NH2, a reação com os compostos da fórmula O em que W é ou NH2 ou bromo sob condições de Buchwald-Hartwig, prepara os compostos da fórmula H. Qualquer grupo de proteção presente no composto H pode ser removido na terminação e o radical Y" pode, se preciso for, ser reagido tam- bém por meio de reações padrões de NH de acordo com NR17.

A fórmula H mostrada aqui constitui um caso especial da fórmula I na qual o radical Y"- R19 na fórmula I está na orto posição; este radical po- de, mutatis mudandis, também estar na meta ou para posição.

Em um processo adicional (Processo "C")

aminoácido, por exemplo, E, em que ReR' são cada definido como especi- ficado na fórmula I sob condições básicas para produzir a uréia K'. A uréia K1 pode ser de anel fechado sob condições básicas ou ácidas, preferivelmente condições ácidas, produzir a imidazolidina-2,4-diona da fórmula L1. Os com- postos M ' são obtidos por reação dos compostos L1 com os compostos Q sob condições de alquilação. Ζ, V e Y nos compostos Q são cada definido como especificado no processo "A". O grupo p-metoxibenzila nos compostos M ' pode ser eliminado oxidativamente para obter os compostos Τ. A N- arilação do átomo de nitrogênio de imida em compostos da fórmula T que usam ácidos arilborônicos da fórmula S, de acordo com processos como descrito, por exemplo, em J.-B.Lan e outros: SYNLETT 2004, 1095-1097 ou

/

caso especial da fórmula I (Y"- R19 na ortoposição)

Processo "C

O isocianato B' de p-metoxibenzila é reagido com um éster de D.M.T.Chan e outros: Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936, proporciona os compostos da fórmula G'. Dependendo se Y 1 no composto da fórmula G 1 for bromo ou NH2, a reação com os compostos da fórmula O em que W ou é NH2 ou bromo sob condições de Hartwig-Buchwald, pode preparar os com- postos para fórmula H.

Qualquer grupo de proteção presente no composto H pode ser removido na terminação e o radical Y" pode, se preciso for, ser reagido tam- bém por meio de reações padrões de NH de acordo com NR17. A fórmula H mostrada aqui constitui um caso especial da fórmula I na qual o radical Y"- R19 na fórmula I está presente na orto posição; este radical pode, mutatis mudandis, também estar presente na meta ou para posição.

Um outro processo "D" encontra uso especialmente na síntese de imidazolidina-2,4-dionas substituídas por N3-heteroarila ou N3-arila subs- tituída por alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arilalquileno, heteroarilalquile- no, arilóxi, heteroarilóxi, alquilóxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, heteroariltio, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arila e

heteroarila.

NH2

Rs^^k^m

R4 * ψ Hal R3

R2-ácido brômico ou R2-éster brômico ou R2BF3' metal de álcali+

NHi

V ft

R4 ^ R2 R3

continua como no processo "A" ou "B"

R2 = halogênio

NH2

R4 ^ Hal R3

R2 = halogênio

φ

vd

NH2

τ r ·

R3 O

NH2

Π

R4 ^ R2 R3

continua como no processo "A" ou "B"

Processo "D"

Para preparar os compostos nos quais, por exemplo, R2 = alqui- la, cicloalquila, cicloalquenila, arila ou heteroarila ou outro dos radicais acima descritos, o procedimento pode ser reagir um composto da fórmula A1 na qual a função amino é opcionalmente fornecida com um grupo de proteção e R2 é halogênio, preferivelmente bromo ou cloro, com um ácido de alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila ou heteroarilborônico ou um derivado de és- ter deste ou um trifluoroborato R2 sob condições como descrito, por exem- plo, em J., Zhou e G. C. Fu1 J., Am. Chem. Soe. 126 (2004) 1340-1341; F. Gonzáles-Bobes e G. C. Fu, J., Am. Chem. Soe. 128 (2006) 5360-5361; D. J. Wallace e C. -Y. Chen, Tetrahedron Letters 43 (2002) 6987-6990; Τ. E. Bar- der e outros, J. Am. Chem. Soe. 127 (2005) 4685-4696; D. W. Old e outros, J. Am. Chem. Soe. 120 (1998) 9722; Τ. E. Barder e St. L. Buchwald, Org. Lett. 6 (2004) 2649-2652. A reação adicional do composto A desse modo substituída por R2 pode ser efetuada como descrito para o processo "A" e "B".

No processo "D", o procedimento também pode ser para reagir o

composto A' onde de R2 é halogênio, preferivelmente cloro ou bromo, sob catálise de paládio, com um composto de diboro, por exemplo, bis(pinacolato)diboron, para produzir o boronato de arila da fórmula A" onde R2 é -B(O-C(CH3)2-C(CH3)2-O). Em uma etapa adicional, este composto po- de ser reagido com um composto de organoalogênio R2-Hal para produzir os compostos da fórmula A na qual R2 é, por exemplo, arila ou cicloalquila. As reações subsequentes para obter os compostos da fórmula H podem su- cessivamente ser realizada de acordo com processo "A" ou "B".

Os compostos da fórmula A na qual R2 é -O/S-alquila, -O/S- cicloalquila, -0/S-CH2-arila, 0/S-CH2-heteroarila, - O/S-arila, -O/S-heteroarila podem ser preparado dos compostos da fórmula A' na qual R2 é halogênio, preferivelmente bromo ou cloro, por reação com os álcoois ou fenóis ou mercaptanos ou mercaptoarilas e heteroarilas e carbonato de césio corres- pondentes sob catálise de paládio ou cobre (vide também, R. Frlan e D. Ki- kelj; Synthesis 14 (2006) 2271-2285; Α. V. Vorogushin e outros, J. Am. Chem. Soe. 127 (2005) 8146-8149; F. Y. Kwong e St. L. Buchwald, Org. Lett. 4(2002) 3517-3520).

Os compostos da fórmula A na qual R2 é -CH2-arila ou -CH2- heteroarila podem ser obtidos, por exemplo, dos compostos da fórmula A" por reação com halometilarilas ou halometileteroarilas onde o halogênio é preferivelmente bromo ou cloro sob condições básicas e catálise de paládio (vide também, S. M. Nobre e A. L. Monteiro, Tetrahedron Letters 45 (2004) 8225-8228; S. Langle e outros, Tetrahedron Letters 44 (2003) 9255-9258).

Os compostos como obteníveis por processo "D" podem ser ob- tidos também em um processo adicional "E":

Vr

FM-Sr0-Hal

I

R3

B1

R

ativação

NH2

R5. ^k.^Ri

V ft

R3

R2=halogênio

A1

O

J

base

R

O^NH0

I Il

ácido

R5

/

R3

S_L

ι YY

R' NH

D^m Õ I R1 Ll Hal

R4 E K1 R3

Hal

R2=ácido borônico ou

R2-éster borônico ou

R2-BF3" metal álcali*

A o

O NH

R5„

T Il

-R1

R4 E R2

T

R3

ácido

R2=ácido borônico ou

R2-éster borônico ou

R2-BF3' metal álcali*

o P

R4. r H-

Wvnh

o

R2

L1'

continua como no processo "A" ou "B"

H

O^kNH0 I Il K1 R3

ácido

/

Hal

R1

P X

YWh

E^ - Λ U O

R5

I

Π"

Ν. .NH

L1

fVv

r3^VSi ° -B.

R2-halogênio

L1"

K1"

A o

O NH I Il R3 O

R2-halogênio

M

hInVc

O

' Mlj

\

O' NH

RS^1 Jv.

ácido

■k J" VfR rVvNH

R3"E>^R1 o

R2

Lf

continua como no processo "A" ou "B" Processo "Ε"

Para preparar compostos nos quais, por exemplo, R2 = alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila ou heteroarila ou outros dos radicais acima descrito, o procedimento pode ser para reagir um composto da fórmula K1 ou L1, que são obtidas, por exemplo, como descrito no processo "A", e na qual R2 é halogênio, preferivelmente bromo ou cloro, com um ácido de alqui- la, cicloalquila, cicloalquenila, arila ou heteroarilborônico ou um derivado de éster deste ou um trifluoroborato R2 sob condições como descrito, por e- xemplo, em J., Zhou e G. C. Fu, J., Am. Chem. Soe. 126 (2004) 1340-1341; F. Gonzáles-Bobes e G. C. Fu, J., Am. Chem. Soe. 128 (2006) 5360-5361; D. J. Wallace e C. -Y. Chen, Tetrahedron Letters 43 (2002) 6987-6990; Τ. E. Barder e outros, J. Am. Chem. Soe. 127 (2005) 4685-4696; D. W. Al Old e outros, J. Am. Chem. Soe. 120 (1998) 9722; Τ. E. Barder e St. L. Buchwald, Org. Lett. 6 (2004) 2649-2652. A conversão adicional dos compostos K1 ' e L1 1 desse modo substituídos por R2 pode ser realizada como descrito para o processo "A" e "B".

Como descrito para processo "D", o procedimento no processo Έ" também pode ser para reagir os compostos K1 ou L1 com um composto de diboro, por exemplo, bis(pinacolato)diboron, para produzir o boronato de

arila da fórmula K1" ou L1" onde R2 é . Em uma etapa adicio-

nal, estes compostos podem ser reagidos com um composto organoalogênio R2-Hal para produzir os compostos da fórmula K11 ou L1' em que R2 é, por exemplo, arila ou cicloalquila. A reação subsequente para obter os compos- tos inventivos pode ser realizada com descrito acima para o processo "A" ou "B".

Os compostos com as definições adicionais de R2 que podem ser preparados pelo processo "D", também podem ser preparados através do processo Έ" por conversão de estágios K1 ou L1.

Os exemplos que seguem servem para também ilustrar a inven- ção sem restringi-la aos produtos e modalidades descritos nos exemplos. Métodos experimentais gerais: 1H RMN:

Os espectros 1H RMN foram medidos em sulfóxido de dimetila deuterado em um instrumento de 500 MHz (Bruker DRX 500) em 300 K. Da- dos: δ em ppm, multiplicidade (s para singleto, d para dupleto, t para tripleto, q para quarteto, m para multipleto), χ H (número de átomos de hidrogênio) HPLC/MS:

As medidas de HPLC-MS foram realizadas em um instrumento Waters LCT. Coluna: YMC Jsphere 33x2 4 μηη; gradiente [A]: (acetonitrila+ 0,05% de ácido trifluoroacético): (água + 0,05% de ácido trifluoroacético) 5:95 (0 min) a 95:5 (3 min); gradiente [B]: (acetonitrila+ 0,05% de ácido triflu- oroacético): (água + 0,05% de ácido trifluoroacético) 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min); gradiente [C]: (acetonitrila + 0,05% de ácido trifluoroa- cético): (água + 0,05% de ácido trifluoroacético) 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min); gradiente [D]: (acetonitrila + 0,05% de ácido trifluoroacéti- co): (água + 0,05% de ácido trifluoroacético) 2:98 (1 min) a 95:5 (5 min) a 95:5 (6,25 min); gradiente [E]: (acetonitrila + 0,05% de ácido trifluoroacético): (água + 0,05% de ácido trifluoroacético) 5:95 (0 min) a 5:95 (0,5 min) a 95:5 (3,5 min) a 95:5 (4,0 min); gradiente [F]: coluna: YMC Jsphere ODS H80 20x2 mm, 4 μιτι; (água + 0,05% de ácido trifluoroacético): (acetonitrila + 0,05% de ácido trifluoroacético) 96:4 (0 min) a 5:95 (2 min) a 96:4 (2,4 min); detector: Tecan-LCT. Métodos de purificação cromatoqráfica:

[RP1]: Taxa de fluxo: 30 ml/min; gradiente: acetonitrila/água + 0,1% de ácido trifluoroacético; 30 min. coluna: XTerra C18 5 pm 30x100 mm; detecção: MS (ESI), UV (DAD).

[RP2]: Taxa de fluxo: 150 ml/min; gradiente: acetonitrila/água + 0,1% de ácido trifluoroacético; 20 min. coluna: XTerra C18 10 pm 50x250 mm; detecção: MS (ESI), UV (DAD).

Exemplo 1: 4-f4.4-Dimetil-2.5-dioxo-3-(2-fenilaminobenzinimidazolidin-1-il1-2- trifluorometilbenzonitrila 1) Preparação de 4-(4^-dimetil-2.5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometil- benzonitrila (1.1):

O Composto 1,1 pode ser preparado pelo processo "A". Para esta finalidade, 14,74 g (79,21 mmols) de 4-amino-2-trifluorometilbenzonitrila foram dissolvidos em 200 ml de acetonitrila seca. Esta solução foi adiciona- da gota a gota com agitação a uma solução a 20%, aquecida 70°C, de fos- gene em tolueno e em seguida agitada durante 1 hora. A solução reacional resfriada foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi apreendido com tolueno e concentrado novamente sob pressão reduzida. Finalmente, o resíduo foi dissolvido em 150 ml de acetonitrila seca e a solução foi mistura- da com 15,5 g (79,21 mmols) de cloridrato de 2-amino-2-metilpropionato de terc-butila com agitação. 12,02 g (118,8 mmols) de trietilamina foram lenta- mente adicionados gota a gota à mistura reacional que foi em seguidas agi- tada em temperastura ambiente durante 45 min. A seguir, a mistura foi mis- turada cuidadosamente com 50 ml de ácido clorídrico concentrado e agitada a 70°C durante 1 hora. A mistura reacional resfriada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado com acetato de etila e água. A fase orgânica foi removida, lavada com solução de carbonato de sódio satu- rada e em seguida com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 2:1 heptano/acetato de etila. 21,2 g (90% de produção) de 4- (4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila 1,1 com o ponto de fusão de 208-2110C foram obtidos.

2) Preparação de 4-r3-(2-bromobenzin-4,4-dimetil-2.5-dioxoimidazolidin-1-in- 2-trifluorometilbenzonitrila (1.2):

Composto 1,2 pode ser preparado pelo processo "A". Para esta finalidade, 21,2 g (71,32 mmols) de Composto 1,1 e 17,83 g (71,32 mmol) de brometo de 2-bromobenzila foram dissolvidos em 200 ml de acetonitrila se- ca, misturados com 12,32 g de carbonato de potássio e agitada em tempera- tura ambiente durante 5 horas. Para preparação, a mistura reacional foi mis- turada com água, a mistura foi extraída por agitação com acetato de etila, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 3:1 heptano/acetato de etila. 28,5 g (86% de produção) de 4-[3-(2- bromobenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrila (1,2) com o ponto de fusão de 56 a 58°C foram obtidos. 3) Preparação de 4-r4.4-dimetil-2.5-dioxo-3-(2-fenilaminobenzinimidazolidin- 1 -ill-2-trifluorometilbenzonitrila (1): Para preparar O composto de exemplo 1, o procedimento pode

ser de acordo com o processo "A". Para esta finalidade, sob uma atmosfera de argônio, 49,98 mg (0,107 mmol) de Composto 1,2, 14,98 mg (0,161 mmol) de anilina, 104,8 mg de carbonato de césio, 2,4 mg de acetato de pa- ládio(ll) e 12,4 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno foram adicio- nados sucessivamente a 20 ml de dioxano seco e a mistura foi agitada a 80°C durante 8 horas. A mistura reacional resfriada foi misturada com água e acetato de etila, e a fase orgânica foi removida , seca sobre sulfato de só- dio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia (método [RP1]). 45 mg (88% de rendimento) dO composto de exem- pio 1 com peso molecular 478,16 (C26H2iF3N4O2) foram obtidos; tempo de retenção R, = 2,33 min. [B]; MS (ESI): 479,43 (MH+).

Os compostos de exemplo 2, 4-{3-[2-(4-fluorofenilamino)benzil]- 4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso mole- cular 496,15 (C26H20F4N4O2); tempo de retenção Rt = 2,25 min. [B]; MS (E- SI): 497,28 (MH+), e de exemplos 3, 4-{3-[2-(4-ciano-3- trifluorometilfenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 571,14 (C2SHi9F6N5O2); tempo de retenção Rt = 2,17 min. [B]; MS (ESI): 572,38 (MH+),

4, 4-{3-[2-(4-clorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 512,12 (C26H20CIF3N4O2); tempo de retenção Rt = 2,35 min. [B]; MS (ESI): 513,01 (MH+), 5, 4-{3-[2-(4-trifluorometilfeniíamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 546,14 (C27H20F6N4O2); tempo de retenção Rt = 2,34 min. [B]; MS (ESI): 547,09 (MH+),

11, 4-{3-[2-(2,4-difluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 514,14 (C26H19F5N4O2); tempo de retenção R, = 2,32 min. [B]; MS (ESI): 515,17 (MH+),

12, 4-{3-[2-(4-trifluorometóxi-fenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 562,14 (C27H20F6N4O3); tempo de retenção R, = 2,46 min. [B]; MS (ESI): 563,15 (MH+),

13, 4-{3-[2-(2,4-diclorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 546,08 (C26H19CI2F3N4O2); tempo de retenção Rt = 2,52 min. [B]; MS (ESI): 547,14 (MH+),

14, 4-{3-[2-(2-cloro-4-metilsulfonilfenilamino)benzil]-4,4-dimetil- 2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 590,10 (C27H22CIF3N4O4S); tempo de retenção Rt = 2,01 min. [B]; MS (ESI): 591,17 (MH+),

20, 4-{3-[2-(3,4-diclorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 546,08 (C26H19CI2F3N4O2); tempo de retenção Rt = 2,50 min. [B]; MS (ESI): 547,11 (MH+),

21, 4-{3-[2-(2-clorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 512,12 (C26H20CIF3N4O2); tempo de retenção Rt = 2,37 min. [B]; MS (ESI): 513,11 (MH+),

22, 4-{3-[2-(3-clorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 512,12 (C26H20CIF3N4O2); tempo de retenção Rt = 2,39 min. [B]; MS (ESI): 513,13 (MH+), 26, 4-{3-[2-(4-pentafluorossulfanilfenilamino)benzil]-4,4-dimetil- 2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 604,11 (C26H20F8N4O2S); tempo de retenção R1 = 2,42 min. [B]; MS (ESI): 605,21 (MH+),

27, 4-{3-[2-(4-metilsulfonilfenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 556,13 (C27H23F3N4O4S); tempo de retenção Rt = 1,92 min. [B]; MS (ESI): 557,23 (MH+),

31, 4-{3-[2-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-ilamino)benzil]-4,4- dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 558,13 (C27H19F5N4O4); tempo de retenção Rt = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 559,22 (MH+),

32, 4-{3-[2-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilamino)benzil]-4,4- dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 558,13 (C27H19F5N4O4); tempo de retenção R, = 2,42 min. [B]; MS (ESI): 559,20 (MH+),

33, 4-{3-[2-(4-cianofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 503,15 (C27H20F3N5O2); tempo de retenção Rt = 2,09 min. [B]; MS (ESI): 545,28 (MH++CH3CN),

34, 4-{3-[2-(3-trifluorometilfenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 546,14 (C27H20F6N4O2); tempo de retenção Rt = 2,39 min. [B]; MS (ESI): 547,18 (MH+),

44, 4-{3-[2-(2-fluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 496,15 (C26H20F4N4O2); tempo de retenção Rt = 2,28 min. [B]; MS (ESI): 497,18 (MH+),

45, 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{2-[4-(piperidin-1 - sulfonil)fenilamino]benzil}-imidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 625,19 (C31H30F3N5O4S); tempo de retenção Rt = 2,23 min. [B]; MS (ESI): 626,25 (MH+), 46, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-N,N-dim^ (pe-

so molecular 585,16 (C28H2BF3N5O4S); tempo de retenção Rt = 2,05 min. [B]; MS (ESI): 586,19 (MH+), 47,4-(4,4-dimetil-3-{2-[4-(morfolin-4-sulfonil)fenilamino]benzil}-

2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 627,17 (C30H28F3N5O5S); tempo de retenção Rt = 2,02 min. [B]; MS (ESI): 628,23 (MH+),

53, 4-{3-[2-(2-ciano-4-fluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 521,14 (C27H19F4N5O2); tempo de retenção Rt = 2,18 min. [B]; MS (ESI): 522,19 (MH+),

60, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato de metila (peso molecular 536,16 (C28H23F3N4O4); tempo de retenção R, = 2,16 min. [B]; MS (ESI): 537,14 (MH+),

67, 4-{3-[2-(4-metoxifenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 508,17 (C27H23F3N4O3); tempo de retenção R, = 2,29 min. [B]; MS (ESI): 509,22 (MH+),

72, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-3-fluorobenzoato de metila (peso mo- lecular 554,15 (C28H22F4N4O4); tempo de retenção Rt = 2,20 min. [B]; MS (ESI): 555,12 (MH+), 73,4-{3-[2-(2-flúor-4-cianofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-

dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 521,14 (C27H19F4N5O2); tempo de retenção Rt = 2,11 min. [B]; MS (ESI): 522,13 (MH+),

74, 4-{3-[2-(2-flúor-4-metoxifenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 526,16 (C27H22F4N4O3); tempo de retenção R, = 2,28 min. [B]; MS (ESI): 527,10 (MH+), 75, 4-{3-[2-(3,4-dimetoxifenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 538,18 (C28H25F3N4O4); tempo de retenção Rt = 2,12 min. [B]; MS (ESI): 539,10 (MH+),

76,4-{3-[2-(4-benziloxióxi-2-fluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-

2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 602,19 (C33H26F4N4O3); tempo de retenção Rt = 2,52 min. [B]; MS (ESI): 603,14 (MH+),

77, 4-{3-[2-(4-benziloxifenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-

dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 584,20 (C33H27F3N4O3); tempo de retenção Rt = 2,50 min. [B]; MS (ESI): 585,14 (MH+),

78, 4-{3-[2-(4-cianometilfenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 517,17

(C28H22F3N5O2); tempo de retenção Rt = 2,10 min. [B]; MS (ESI): 518,15 (MH+),

79, (4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}fenil)fosfonato de dietila (peso molecu- lar 614,19 (C30H30F3N4O5P); tempo de retenção Rt = 2,00 min. [B]; MS (ESI):

615,10 (MH+),

82, (4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}fenil)acetato de metila (peso molecular 550,18 (C29H25F3N4O4); tempo de retenção Rt = 2,18 min. [B]; MS (ESI): 551,14 (MH+),

120,4-{3-[2-(4-formilfenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-

dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 506,49 (C27H21F3N403); tempo de retenção Rt = 2,02 min. [B]; MS (ESI): 507,11 (MH+),

127, 4-{3-[2-(4-isopropoxifenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-

dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 536,20 (C29H27F3N4O3); tempo de retenção Rt = 2,36 min. [B]; MS (ESI): 537,16 (MH+), 145, (4R,5S,6S)-6-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}fenóxi)-4 hidro-4H-piran-2-carboxilato de metila (1H RMN: 8,34, d, 1H; 8,25, s, 1H; 8,09, d, 1H; 7,42, m, 2H; 7,2, m,1H; 7,12, m, 1H; 7,02, d, 2H; 6,92, m, 3H; 5,98, s, 1H; 5,65, s, 1H; 5,47, d, 1H; 4,6, s, 2H; 4,12, m, 1H; 3,71, s, 3H; 3,69, m, 1H; 1,4, s, 6H; peso molecular 566,19 (C33H29F3N4O8); MS (ESI): 667,21 (MH+),

197, (4R,5S,6S)-4,5-diacetóxi-6-(4-{2-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}fenóxi)-5,6-di-hidro-4H-piran-2-carboxilato de metila (1H RMN: 8,34, d, 1H; 8,23, s, 1H; 8,07, d, 1H; 7,49, s, 1H; 7,45, d,1H; 7,21, t, 1H; 7,14, d, 1H; 6,99, d, 2H; 6,96, t, 1H; 6,91, d, 2H; 6,14, d, 1H; 5,91, d, 1H; 5,34, t, 1H; 5,21, t, 1H; 4,58, s, 2H; 3,74, s, 3H; 2,1, s, 6H; 1,38, s, 6H), foram preparados como o composto de exemplo 1 com a diferença de que, no terceiro estágio da síntese, em lugar de anilina, 4-fluoroanilina (para 2), 4-ciano-3-trifluorometilanilina (para 3), 4-cloroanilina (para 4), 4-trifluorometilanilina (para 5), 2,4-difluoroanilina (para 11), 4-trifluorometoxianilina (para 12), 2,4-dicloroanilina (para 13), 2-cloro-4-metilsulfonilanilina (para 14), 3,4-dicloroanilina (para 20),

2-cloroanilina (para 21),

3-cloroanilina (para 22),

4-pentafluorossulfanilanilina (para 26; este composto foi prepa- rado de 4-nitropentafluorossulfanilbenzeno (CAS ne 2613-27-6) por redução catalítica com hidrogênio e paládio sobre carbono (10%) em etanol; análogo à Preparação do composto isomérico 51,3),

4-metilsulfonilanilina (para 27), 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-ilamina (para 31), 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilamina (para 32), 4-cianoanilina (para 33),

3-trifluorometilanilina (para 34), 2-fluoroanilina (para 44),

4-(piperidina-1 -sulfonil)fenilamina (para 45),

4-amino-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (para 46), 4-(morfolina-4-sulfonil)fenilamina (para 47),

2-ciano-4-fluoroanilina (para 53), 4-aminobenzoato de metila (para 60),

4-metoxianilina (para 67),

3-flúor-4-aminobenzoato de metila (para 72),

4-ciano-2-fluoroanilina (para 73), 2-flúor-4-metoxianilina (para 74), 3,4-dimetoxianilina (para 75),

2-flúor-4-benziloxianilina (para 76),

4-benziloxianilina (para (77), (4-aminofenil)acetonitrila (para 78), (4-aminofenil)fosfonato de dietila (para 79), (4-aminofenil)acetato de metila (para 82), 4-aminobenzaldeído (para 120),

4-isopropoxianilina (para 127), (2R,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triacetóxi-6-(4- aminofenóxi)tetraidropiran-2-carboxilato de metila (para 145 e 197). Exemplo 6: 4-r3-(5-Metóxi-2-fenilaminobenzil)-4.4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1-in-2-trifluorometilbenzonitrila

1) Preparação de 4-f3-(2-bromo-5-metoxibenzil)-4,4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1 -ill-2-trifluorometilbenzonitrila 6.2: 1,5 g (5,05 mmols) de Composto 1,1 foram reagidos com 1,695 g (6,06 mmols) de brometo de 2-bromo-5-metoxibenzila e 2,06 g de carbona- to de césio em 10 ml de acetonitrila, e preparados, como descrito no Exem- plo 1, estágio 2. 2,45 g (98% de produção) de 4-[3-(2-bromo-5-metoxibenzil)- 4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrila (6,2) foram obtidos. 1H RMN: 8,35, d, 1H; 8,25, s, 1H; 8,1, d, 1H; 7,55, d, 1H; 7,1, s,1H; 6,88, d, 1H; 4,6, s, 2H; 3,76, s, 3H; 1,42, s, 6H.

2) Preparação de 4-r3-(5-metóxi-2-fenilaminobenzil)-4.4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1 -in-2-trifluorometilbenzonitrila 6:

Outra reação com anilina para fornecer o composto de exemplo

6 foi realizada como descrito para o exemplo 1, estágio 3. 4-[3-(5-metóxi-2- fenilaminobenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2- trifIuorometilbenzonitrila 6 foi obtido (peso molecular 508,17 (C27H23F3N4O3); tempo de retenção Rt = 2,19 min. [B]; MS (ESI): 509,14 (MH+).

Os compostos de exemplo 7, 4-{3-[2-(4-fluorofenilamino)-5-

metoxibenzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 526,16 (C27H22F4N4O3); tempo de retenção Rt = 2,19 min. [B]; MS (ESI): 527,13 (MH+), e de Exemplos 8, 4-{3-[5-metóxi-2-(4- trifluorometilfenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-

trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 576,15 (C2SH22F6N4O3); tempo de retenção Rt = 2,30 min. [B]; MS (ESI): 577,15 (MH+),

9, 4-{3-[2-(4-clorofenilamino)-5-metoxibenzil]-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 542,13 (C27H22CIF3N4O3); tempo de retenção Rt = 2,29 min. [B]; MS (ESI): 543,12

(MH+),

10, 4-{3-[2-(4-ciano-3-trifluorometilfenilamino)-5-metoxibenzil]- 4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso mole- cular 601,15 (C29H2IF6N5O3); tempo de retenção Rt = 2,12 min. [B]; MS ESI): 602,19 (MH+)

foram preparados como o composto de exemplo 6, com a diferença de que, no segundo estágio da síntese, em lugar de anilina,

4-fluoroanilina (para 7), 4-trifluorometilanilina (para 8), 4-cloroanilina (para 9), 4-ciano-3-trifluorometilanilina (para 10) foram utilizados.

Exemplo 15: 4-(3-f5-F(úor-2-(4-f[uorofenilarnino)benzin-4.4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila

N^ 9

1) Preparação de 4-[3-(2-bromo-5-fluorobenzil)-4.4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1 -ifl-2-trifluorometilbenzonitrila 15,2:

O Composto 15,2 foi preparado como descrito para o exemplo 6,2 reagindo o composto 1,1 com brometo de 2-bromo-5-fluorobenzila. 4-[3- (2-Bromo-5-fluorobenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2- trifluorometilbenzonitrila foi obtido em uma produção de 95% (peso molecu- lar 483,02 (C20H14BrF4N3O2); tempo de retenção Rt = 2,10 min. [B]; MS (E- Sl): 484,26 (MH+)

2) Preparação de 4-(3-f5-flúor-2-(4-fluorofenilamino)benzin-4.4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1 -il)-2-trifluorometilbenzonitrila 15:

Outra reação com 4-fluoroanilina para fornecer O composto de exemplo 15 foi realizada como descrito para o exemplo 1, estágio 3. 4-{3-[5- Flúor-2-(4-fluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila 15 foi obtido (peso molecular 514,14 (C26H19F5N4O2); tempo de retenção R, = 2,28 min. [B]; MS (ESI): 515,21 (MH+).

Os compostos de exemplo 16, 4-{3-[2-(4-clorofenilamino)-5- fluorobenzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 530,11 (C26H19CIF4N4O2); tempo de retenção Rt = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 531,21 (MH+), e de Exemplo 18, 4-[3-(5-flúor-2- fenilaminobenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 496,15 (C26H20F4N4O2); tempo de retenção Rt = 2,28 min. [B]; MS (ESI): 497,20 (MH+) foram preparados como O composto de exemplo 15 com a diferença de que, no segundo estágio da síntese, em lugar de 4-fluoroanilina, 4-cloroanilina (para 16), anilina (para 18) foram utilizados.

Exemplo 17: 4-(3-f2-(4-Fluorofenilamino)-5-trifluorometilbenzill-4,4-dimetil- 2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila

F

1) Preparação de 4-r3-(2-bromo-5-trifluorometilbenzil)-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-in-2-trifluorometilbenzonitrila 17.2:

O Composto 17,2 foi preparado como descrito para o exemplo 6,2, reagindo o composto 1,1 com brometo de 2-bromo-5- trifluorometilbenzila. 4-[3-(2-Bromo-5-trifluorometilbenzil)-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrila foi obtido em uma produção de 96%. (Peso molecular 533,01 (C2IH14BrF6N3O2); tempo de retenção Rt = 2,21 min. [B]; MS (ESI): 534,14 (MH+)

2) Preparação de 4-(3-r2-(4-fluorofenilamino)-5-trifluorometilbenzil1-4.4- dimetil-2.5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila 17:

Outra reação com 4-fluoroanilina para fornecer O composto de exemplo 17 foi realizada como descrito para o exemplo 1, estágio 3. 4-{3-[2- (4-Fluorofenilamino)-5-trifluorometilbenzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin- 1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila 17 foi obtido. (Peso molecular 564,13 (C27H19F7N4O2); tempo de retenção Rt = 3,13 min. [C]; MS (ESI): 565,17 (MH+).

O composto de exemplo 19, 4-{3-[2-(4-clorofenilamino)-5- trifluorometilbenzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 580,11 (C27Hi9CIF6N4O2); tempo de retenção Rt = 3,21 min. [C]; MS (ESI): 581,18 (MH+) foi preparado como O composto de exemplo 17 com a diferença de que, no segundo estágio da síntese, em lugar de 4-fluoroanilina, 4-cloroanilina (para 19)

foi utilizado.

Exemplo 109: 4-(5-cloro-2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)benzoato de metila.

HN

1) Preparação de 4-f3-(2-bromo-4-clorobenzil)-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1 -ill-2-trifluorometilbenzonitrila 109,2:

O Composto 109,2 foi preparado como descrito para o exemplo 1,2, reagindo o composto 1,1, em lugar de brometo de 2-bromobenzila, com 2-bromo-1-bromometil-4-clorobenzeno (preparado por brominação de N- bromossucinimida a partir de 2-bromo-4-cloro-1-metilbenzeno; 1H RMN: 7,82, d, 1H; 7,65, s, 1H; 7,5, d, 1H; 4,72, s, 2H). 4-[3-(2-Bromo-4- clorobenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrila foi obtido. (Peso molecular 498,99 (C20H14BrCIF3N3O2); tempo de retenção Rt = 2,30 min. [B]; MS (ESI): 541,04 (MH+ + CH3CN).

2}_4-(5-Cloro-2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4-

dioxoimidazolidin-1 -ilmetillfenilaminolbenzoato de metila 109:

Outra reação com 4-aminobenzoato de metila para fornecer o composto de exemplo 109 foi realizada como descrito para o exemplo 1, es- tágio 3. 4-{5-cloro-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato de metila 109 foi obtido. (Pe- so molecular 570,12 (C28H22CIF3N4O4); tempo de retenção R, = 2,30 min. [B]; MS (ESI): 571,21 (MH+).

O composto de exemplo 123, 4-{5-cloro-2-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}benzoato de terc-butila [(peso molecular 612,17 (C3IH28CIF3N4O4); 1H RMN: 8,38, s, 1H; 8,35, d, 1H; 8,2, s, 1H; 8,07, d, 1H; 7,8, d, 2H; 7,57, d, 1H; 7,3, s, 1H; 7,18, d, 1H; 6,9, d, 2H; 4,56, s, 2H; 1,52, s, 9H; 1,39, s, 6H)] foi preparado como O composto de exemplo 109 com a diferença de que, no segundo estágio da síntese, em lugar de 4- aminobenzoato de metila,

4-aminobenzoato de terc-butila foi utilizado. Exemplo 110: 4-(2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetill-5-metoxifenilaminojbenzoato de metila.

ÇH

HN

1) Preparação de 4-r3-(2-bromo-4-metoxibenzil)-4.4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-in-2-trifluorometilbenzonitrila 110.2:

O Composto 110,2 foi preparado como descrito para o exemplo 1,2, reagindo o composto 1,1, em lugar de com brometo de 2-bromobenzila, com 2-bromo-1-bromometil-4-metoxibenzeno (preparado por brominação de N-bromossucinimida a partir de 2-bromo-4-metóxi-1-metilbenzeno; 1H RMN: 7,56, d, 1H; 7,23, s, 1H; 7,0, d, 1H; 4,74, s, 2H; 3,8, s, 3H). 4-[3-(2-Bromo-4- metoxibenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrila foi obtido. (Peso molecular 495,04 (C2iH17BrF3N3O3); 1H RMN: 8,38, d, 1H; 8,25, s, 1H; 8,1, d, 1H; 7,5, d, 1H; 7,22, s, 1H; 6,95, d, 1H; 4,6, s, 2H; 3,79, s, 3H; 1,4, s, 6H.

2) 4-(2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetill-5-metoxifenilamino)benzoato de metila 110:

Outra reação com 4-aminobenzoato de metila para fornecer O composto de exemplo 110 foi realizada como descrito para o exemplo 1, es- tágio 3. 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin- 1-ilmetil]-5-metoxifenilamino}benzoato de metila 110 foi obtido. (Peso mole- cular 566,17 (C29H2SF3N4O5); tempo de retenção Rt = 2,17 min. [B]; MS (E- Sl): 567,22 (MH+).

O composto de exemplo 124, 4-{2-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5- metoxifenilaminojbenzoato de terc-butila [(peso molecular 608,22 (C32H31F3N4O5); tempo de retenção R, = 2,37 min. [B]; MS (ESI): 553,14 (MH+ - C4H6)] foi preparado como O composto de exemplo 110 com a dife- rença de que, no segundo estágio da síntese, em lugar de 4-aminobenzoato de metila, 4-aminobenzoato de terc-butila foi utilizado.

Exemplo 111: 4-(2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetin-5-fluorofenilamino)benzoato de metila.

1) Preparação de 4-í3-(2-bromo-4-fluorobenzil)-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1 -in-2-trifluorometilbenzonitrila 111,2:

1,2, reagindo o composto 1,1, em lugar de com brometo de 2-bromobenzila, com 2-bromo-1-bromometil-4-clorobenzeno (preparado por brominação de radical livre a partir de 2-bromo-4-flúor-1-metilbenzeno com N- bromosucinimida em tetraclorometano; 1H RMN: 7,7, m, 1H; 7,65, d, 1H; 7,3, m, 1H; 4,75, s, 2H). (Peso molecular 483,02 (C20Hi4BrF4N3O3); 1H RMN: 8,37, d, 1H; 8,25, s, 1H; 8,1, d, 1H; 7,65, m, 2H; 7,27, m, 1H; 4,62, s, 2H; 1,41, s, 6H).

2) 4-{2-[3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil1-5-fluorofenilamino)benzoato de metila 111:

composto de exemplo 111 foi realizada como descrito para o exemplo 1, es- tágio 3. 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin- 1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato de metila 111 foi obtido. (Peso molecu-

O

O Composto 111,2 foi preparado como descrito para o exemplo

Outra reação com 4-aminobenzoato de metila para fornecer O lar 554,15 (C28H22F4N4O4); tempo de retenção Rt = 2,21 min. [B]; MS (ESI): 555,22 (MH+)).

O composto de exemplo 125, 4-{2-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5- f IuorofeniIaminoJbenzoato de terc-butila [(peso molecular 596,20 (C3IH28F4N4O4); tempo de retenção R, = 2,42 min. [B]; MS (ESI): 541,14 (MH+ - C4H6)] foi preparado como O composto de exemplo 111 com a dife- rença de que, no segundo estágio da síntese, em lugar de 4-aminobenzoato de metila, 4-aminobenzoato de terc-butila foi utilizado.

De uma maneira análoga, por reação de 111,2 com 6- aminonicotinato de metila, o composto de exemplo 265 (6-{2-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5- fluorofenilaminojnicotinato de metila (como o sal com ácido trifluoroacético)) foi obtido.

Peso molecular 555,15 (C27H2IF4N4O4); tempo de retenção Rt = 2,81 min. [E]; MS (ESI): 556,03 (MH+).

Exemplo 126: 4-(5-ciano-2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetillfenilaminolbenzoato de terc-butila.

F F O

HN

I^r

1) Preparação de 4-f3-(2-bromo-4-cianobenzil)-4.4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1 -in-2-trifluorometilbenzonitrila 126.2:

O Composto 126,2 foi preparado como descrito para o exemplo 1,2 reagindo o composto 1,1, em lugar de com brometo de 2-bromobenzila, com 2-bromo-1-bromometil-4-cianobenzeno (preparado por brominação de N-bromossucinimida a partir de 3-bromo-4-benzonitrila; 1H RMN: 8,25, s, 1H; 7,9, d, 1H; 7,81, d, 1H; 4,78, s, 3H). (Peso molecular 490,02 (C2IHi4BrF3N4O2); 1H RMN: 8,35, d, 1H; 8,25, m, 2H; 8,1, d, 1H; 7,88, d, 1H; 7,78, d, 1H; 4,68, s, 2H; 1,49, s, 6H.

2)_4-(5-ciano-2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4-

dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino)benzoato de terc-butila 126:

o composto de exemplo 126 foi realizada como descrito para o exemplo 1, estágio 3. 4-{5-ciano-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato de terc-butila 126 foi obtido. (Peso molecular 603,20 (C32H28F3N5O4); tempo de retenção Rt = 2,28 min. [B]; MS (ESI): 548,16 (MH+-C4H8)).

Exemplo_146:_4-(2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2.4-

dioxoimidazolidin-1 -ilmetin-5-dimetilsulfamoilfenilamino)benzoato de terc- butila.

1) Preparação de 3-bromo-4-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetin-N.N-dimetilbenzenossulfonamida 146.2:

1,2, reagindo o composto 1,1, em lugar de com brometo de 2-bromobenzila, com 3-bromo-4-bromometil-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (146,3, prepa- rado reagindo 3-bromo-4,N,N-trimetilbenzenossulfonamida com N- bromosucinimida e N,N'-azobis(2-metilpropionitrila) em tetraclorometano). 3- Bromo-4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]-N,N-dimetilbenzenossulfonamida foi obtido. (Peso molecular 572,03 (C22H20BrF3N4O4S); tempo de retenção R, = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 573,25

Outra reação com 4-aminobenzoato de terc-butila para fornecer

O Composto 146,2 foi preparado como descrito para o exemplo (MH+).

2) 4-{2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dim ilmetil1-5-dimetilsulfamoilfenilamino)benzoato de terc-butila 146:

Outra reação com 4-aminobenzoato de terc-butila para fornecer o composto de exemplo 146 foi realizada analogamente à maneira descrita para o exemplo 1, estágio 3. 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-dimetilsulfamoilfenílamino}benzoato de terc- butila 146 foi obtido. (Peso molecular 685,21 (C33H34F3N5O6S); tempo de retenção Rt = 2,85 min. [C]; MS (ESI): 630,18 (MH+ - C4H8)).

Exemplo_23:_3-(4-Flúor-3-trifluorometilfenilV5,5-dimetil-1-(2-

fenilaminobenzil)imidazolidin-2,4-diona

CH.

H

HN

K

1) Preparação de 3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil')-5.5-dimetilimidazolidin-2.4- diona (23.1 V.

O Composto 23,1 pode ser preparado pelo processo "A". Para esta finalidade, 1,5 g (9,76 mmol) de cloridrato de 2-amino-2-metilpropionato de metila foram suspensos em 20 ml de tetraidrofurano seco, e misturados com 1,38 ml (9,76 mmols) de trietilamina e 2 g (9,76 mmols) de 1-flúor-4- isocianato-2-trifluorometilbenzeno. A mistura foi agitada a 70°C durante 1 hora, em seguida deixada resfriar um pouco, 10 ml de ácido clorídrico con- centrado foram adicionados e a mistura foi agitada a 70°C durante 2 horas. A mistura reacional resfriada foi misturada com acetato de etila e água; a fase orgânica foi removida, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (método [RP2]) e, após dissolver em acetato de etila, secar a solução, concentrar sob pressão reduzida e redissolver em diclorometano, foi cristalizado com n- heptano. 2,8 g de 3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona (23,1) com o ponto de fusão de 111-114°C foram obtidos. Peso molecular 290,06 (Ci2HioF4N2O2); tempo de retenção Rt = 1,55 min. [B]; MS (ESI): 291,27 (MH+).

2) Preparação de 1 -(2-bromobenzin-3-(4-flúor-3-trifluorometilfenin-5,5- dimetil-imidazolidina-2,4-diona (23.2):

Os Compostos 23,2 podem ser preparados pelo processo "A".

Para esta finalidade, o composto 23,1, analogamente ao método descrito para preparação de 1,2, foi reagido com brometo de 2-bromobenzila. 1-(2-

Bromobenzil)-3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-

diona foi obtido em uma produção de 93%. Peso molecular 458,02 (C19H15BrF4N2O2); tempo de retenção R, = 2,80 min. [C]; MS (ESI): 459,04 (MH+).

3) Preparação de 3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-1-(2- fenilaminobenzil)imidazolidina-2,4-diona 23:

Para preparar o composto de exemplo 23, o procedimento pode ser de acordo com o processo "A". Analogamente ao método para o exem- plo 1, estágio 3, o composto 23,2 foi reagido com anilina. Os Compostos 23 foram obtidos em uma produção de 81%. Peso molecular 471,14 (C25H21F4N3O2); tempo de retenção Rt = 2,34 min. [B]; MS (ESI): 472,11 (MH+).

Os compostos de exemplo 24, 1-[2-(4-fluorofenilamino)benzil]-3-

(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, (peso molecu- lar 489,14 (C25H20F5N3O2); tempo de retenção Rt = 2,34 min. [B]; MS (ESI): 490,11 (MH+);

e de Exemplos 25, 1-[2-(4-clorofenilamino)benzil]-3-(4-flúor-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (peso molecular 505,11 (C25H20CIF4N3O2); tempo de retenção Rt = 2,45 min. [B]; MS (ESI): 506,11 (MH+);

52, 1 -[2-(2,4-difluorofenilamino)benzil]-3-(4-flúor-3-

trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, (peso molecular 507,13 (C25H19F6N3O2); tempo de retenção Rt = 2,34 min. [B]; MS (ESI): 507,98 (MH+),

134, 4-{2-[3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzonitrila, (peso molecular 496,15 (C26H20F4N4O2); tempo de retenção Rt = 2,14 min. [B]; MS (ESI): 497,18 (MH+)

foram preparados como O composto de exemplo 23 com a diferença de que, no terceiro estágio da síntese, em lugar de anilina,

foram utilizados.

Exemplo 28: 4-Γ2,4-Ρίοχο-1 -(2-fenilaminobenzil)-1,3-diazaspiror4.51dec-3-iH- 2-trifluorometilbenzonitrila

esta finalidade, 5,3 ml de solução de fosgene (20% em tolueno) foram inici- almente carregados sob atmosfera de argônio. A 75°C, uma solução de 4- ciano-3-trifluorometilanilina em 15 ml de acetonitrila seca foi lentamente adi- cionada gota a gota. Após a adição ter terminado, a mistura foi agitada a 75°C durante mais 90 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido repetidamente em tolueno e concentrado novamen- te sob pressão reduzida. Finalmente, o resíduo foi dissolvido em 15 ml de tetraidrofurano seco, misturados com 0,72 g de ácido 1-amino-1- cicloexanocarboxílico e gota a gota com 1,05 ml de trietilamina, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após descansar du- rante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional foi misturada com 5 ml de ácido clorídrico concentrado e agitada sob refluxo durante 2

4-fluoroanilina (para 24), 4-cloroanilina (para 25), 2,4-difluoroanilina (para 52), 4-aminobenzonitrila (para 134)

15

1) Preparação de 4-(2.4-dioxo-1.3-diazaspiror4.51dec-3-il)-2- trifluorometilbenzonitrila (28.1):

O Composto 28,1 pode ser preparado pelo processo "A". Para horas. A mistura reacional resfriada foi misturada com solução de hidroge- nocarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A fase orgâ- nica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0,62 g de 4-(2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4,5]dec-3-il)-2- trifluorometilbenzonitrila (28,1) foi obtido. 1H RMN: 9,21, s, 1H; 8,30, d, 1H; 8,19, s, 1H; 8,02, d, 1H; 1,8-1,5, m, 9H; 1,4-1,25, m, 1H.

2) Preparação de 4-M-(2-bromobenziü-2,4-dioxo-1,3-diazaspirof4.51dec-3-in- 2-trifluorometilbenzonitrila (28,2):

O Composto 28,2 pode ser preparado pelo processo "A". Para esta finalidade, o composto 28,1 foi reagido com brometo de 2-bromobenzila como descrito no Exemplo 1,2. Composto 28,2 foi obtido em uma produção de 98%. 1H RMN: 8,45, d, 1H; 8,26, s, 1H; 8,10, d, 1H; 7,7-7,25, m, 4H; 4,6, s, 2H; 2,1-1,55, m, 9H; 1,2, m, 1H.

3) Preparação de 4-f2.4-dioxo-1-(2-fenilaminobenzil)-1,3-diazaspiroí4.51dec- 3-in-2-trifluorometilbenzonitrila (28):

Para preparar O composto de exemplo 28, o procedimento pode ser de acordo com o processo "A". Analogamente ao processo descrito no Exemplo 1,2, 28,2 e anilina foram reagidos. 28: Peso molecular 518,19 (C2gH25F3N4O2); tempo de retenção R, = 3,19 min. [C]; MS (ESI): 519,24 (MH+).

Exemplo 29: 4-f4,4-Dimetil-2,5-dioxo-3-(3-fenilaminobenzil)imidazolidin-1 -ill- 2-trifluorometilbenzonitrila

O composto de exemplo 29 foi obtido analogamente ao proce- dimento para o composto de exemplo 1, reagindo o composto 1,1, em lugar de com brometo de 2-bromobenzila, com brometo de 3-bromobenzila para fornecer os compostos 29,2 (1H RMN: 8,35, d, 1H; 8,25, s, 1H; 8,10, d, 1H; 7,7, s, 1H; 7,5, m, 2H; 7,3, t, 1H; 4,6, s, 2H; 1,4, s, 6H). 29,2 foi reagido em outra etapa como descrito no Exemplo 1, estágio 3 com anilina para fornecer O composto de exemplo 29. Peso molecular 478,16 (C26H2IF3N4O2); tempo

de retenção Rt = 2,53 min. [B]; MS (ESI): 479,48 (MH+).

Exemplo 30: 4-f4.4-Dimetil-2.5-dioxo-3-(4-fenilaminobenzinimidazolidin-1 -ill-

2-trifluorometilbenzonitrila

O composto de exemplo 30 foi obtido analogamente ao proce- dimento para o composto de exemplo 1, reagindo o composto 1,1, em lugar de com brometo de 2-bromobenzila, com brometo de 4-bromobenzila para fornecer o composto 30,2 (1H RMN: 8,35, d, 1H; 8,25, s, 1H; 8,10, d, 1H; 7,55, d, 2H; 7,4, d, 2H; 4,6, s, 2H; 1,4, s, 6H). 30,2 foi, em outra etapa como descrito no Exemplo 1, estágio 3, reagido com anilina para fornecer O com- posto de exemplo 30. Peso molecular 478,16 (C26H2IF3N4O2); tempo de re- tenção Rt = 2,54 min. [B]; MS (ESI): 479,41 (MH+).

Exemplo 35: 4-(3-f2.4-Dicloro-6-(4-fluorofenilamino)benzil1-4.4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila

H-N

O

F

Preparação de brometo de 2-bromo-4,6-diclorobenzila 35.3:

Cl Br

a) Ácido 2-bromo-4,6-diclorobenzóico 35.5:

4,85 ml de nitrito de terc-butila foram adicionados gota a gota a O0C a uma suspensão de 6,5 g de brometo de cobre(ll) em 100 ml de aceto- nitrila seca. Dentro de 5 min, 5 g de 2-amino-4,6-dicloroácido benzóico foram adicionados em porções a esta solução verde escuro. A mistura foi agitada a O0C durante 2 horas, em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para cerca da metade do volume; 70 ml de ácido clorídrico a 1N foram adiciona- dos e a mistura foi extraída com 60 ml de éter diisopropílico. A fase orgânica foi misturada com 70 ml de solução de hidróxido de sódio a 2 Ν. A fase de água foi removida e ajustada para um pH de 2 com ácido clorídrico. A fase aquosa foi extraída agitando com éter diisopropílico, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzi- da. 2-Bromo-4,6-dicloroácido benzóico 35,5 foi obtido. 1H RMN: 14,2, s, 1H; 7,9, d, 1H; 7,8, d, 1H.

b) (2-Bromo-4.6-diclorofenil)metanol 35.4:

2,5 g do ácido 35,5 foram dissolvidos em 25 ml de tetraidrofura- no seco e misturados gota a gota a 0°C com 9,26 ml de uma solução de 1 molar de hidreto de alumínio de lítio em tetraidrofurano com agitação. A mis- tura reacional foi agitada a 0°C durante mais 30 min e em temperatura ambi- ente durante 2 horas. Para preparação, a mistura foi ajustada para pH 2 com ácido sulfúrico a 2,5 N com resfriamento e misturados com acetato de etila e água. A fase orgânica foi removida, seca sobre sulfato de magnésio e con- centrada sob pressão reduzida. (2-Bromo-4,6-diclorofenil)metanol 35,4 foi obtido e foi utilizado no estágio seguinte sem outra purificação.

c) Brometo de 2-bromo-4,6-diclorobenzila 35.3:

3,1 g do álcool benzílico 35,4 foram dissolvidos em 40 ml de di- clorometano seco e misturados gota a gota a 5°C com uma solução de 0,455 ml de tribrometo de fósforo em 10 ml de diclorometano. A mistura de reação foi agitada durante a noite e em seguida neutralizada com 5 ml de uma solu- ção de carbonato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foi removida, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com n- heptano como o eluente. Brometo de 2-bromo-4,6-diclorobenzila 35,3 foi ob- tido. 1H RMN: 7,9, s, 1H; 7,8, s, 1H; 4,75, s, 2H.

1) Preparação de 4-r3-(2-bromo-4.6-diclorobenzil)-4.4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1 -ill-2-trifluorometilbenzonitrila 35,2: O Composto 35,2 foi preparado como descrito para o exemplo 6,2, reagindo o composto 1,1 com brometo de 2-bromo-4,6-diclorobenzila 35,3. 4-[3-(2-Bromo-4,6-diclorobenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]- 2-trifluorometilbenzonitrila foi obtido em uma produção de 83%. 1H RMN: 8,35, d, 1H; 8,2, s, 1H; 8,05, d, 1H; 7,9, s, 1H; 7,8, s, 1H; 4,9, s, 2H; 1,35, s, 6H.

2) Preparação de 4-{3-r2,4-dicloro-6-(4-fluorofenilamino)benzin-4.4-dimetil- 2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)-2-trifluorometilbenzonitrila 35:

Outra reação com 4-fluoroanilina para fornecer o composto de exemplo 35 foi realizada como descrito para o exemplo 1, estágio 3. 4-{3- [2,4-Dicloro-6-(4-fluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1- il}-2-trifluorometilbenzonitrila 35 foi obtido. (Peso molecular 564,07 (C26H18CI2F4N4O2); tempo de retenção Rt = 2,98 min. [B]; MS (ESI): 606,23 (MH++CH3CN).

O composto de exemplo 36, 4-{3-[2,4-dicloro-6-(2,4-

difluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 582,06 (C26Hi7CI2F5N4O2); tempo de retenção Rt = 2,98 min. [B]; MS (ESI): 583,32 (MH+),

e de Exemplo 37, 4-{3-[2,4-dicloro-6-(4-clorofenilamino)benzil]- 4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso mole- cular 580,04 (C26H18CI3F3N4O2); tempo de retenção Rt = 3,09 min. [B]; MS (ESI): 581,32 (MH+),

e de Exemplo 104, 4-{3,5-dicloro-2-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}benzoato de metila (peso molecular 604,08 (C28H21CI2F3N4O4); tempo de retenção Rt = 2,52 min. [B]; MS (ESI): 605,17 (MH+),

foi preparado como o composto de exemplo 35 com a diferença de que, no segundo estágio da síntese, em lugar de 4-fluoroanilina, 2,4-difluoroanilina (para 36),

4-cloroanilina (para 37), 4-aminobenzoato de metila (para 104) foram utilizados.

Exemplo 38: 4-(3-í3,5-Dicloro-2-(4-fluorofenilamino)benzill-4.4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila

Nc- χ—, O

H-N Cl

Preparação de brometo de 2-bromo-3.5-diclorobenzila 38,3:

Cl

Br

H

Br Cl

Brometo de 2-bromo-3,5-diclorobenzila 38,3 foi preparado da

mesma maneira como brometo de 2-bromo-4f6-diclorobenzila 35,3, porém iniciando a partir de ácido 3,5-dicloroantranílico por meio de 2-bromo-3,5- dicloroácido benzóico 38,5 e (2-bromo-3,5-diclorofenil)metanol 38,4. Brome- to de 2-bromo-3,5-diclorobenzila 38,3: 1H RMN: 7,8, s, 1H; 7,55, s, 1H; 4,75, s, 2H.

1) Preparação de 4-[3-(2-bromo-3.5-diclorobenzil)-4.4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1 -in-2-trifluorometilbenzonitrila 38,2:

O Composto 38,2 foi preparado como descrito para o exemplo 6,2, reagindo o composto 1,1 com brometo de 2-bromo-3,5-diclorobenzila. 4- [3-(2-Bromo-3,5-diclorobenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il]-2-

trifluorometilbenzonitrila foi obtido em uma produção de 55%. 1H RMN: 8,35, d, 1H; 8,25, s, 1H; 8,1, d, 1H; 7,7, s, 1H; 7,65, s, 1H; 4,65, s, 2H; 1,45, s, 6H.

2) Preparação de 4-(3-f3,5-dicloro-2-(4-fluorofenilamino)benzin-4.4-dimetil- 2,5-dioxoimidazolidin-1 -il|-2-trifluorometilbenzonitrila 38:

Outra reação com 4-fluoroanilina para fornecer o composto de

exemplo 38 foi realizada como descrito para o exemplo 1, estágio 3. 4-{3-

[3,5-Dicloro-2-(4-fluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-

il}-2-trifluorometilbenzonitrila 38 foi obtido. (Peso molecular 564,07 (C26H18CI2F4N4O2); tempo de retenção Rt = 2,37 min. [B]; MS (ESI): 565,17 (MH+)).

O composto de exemplo 39, 4-{3-[3,5-dicloro-6-(2,4- difluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 582,06 (C2GHi7CI2F5N4O2); tempo de retenção Rt = 2,42 min. [B]; MS (ESI): 583,16 (MH+)),

e de Exemplo 40, 4-{3-[3,5-dicloro-6-(4-clorofenilamino)benzil]- 4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso mole- cular 580,04 (C26H18CI3F3N4O2); tempo de retenção Rt = 2,47 min. [B]; MS (ESI): 581,14 (MH+)),

foram preparados como O composto de exemplo 38 com a diferença de que, no segundo estágio da síntese, em lugar de 4-fluoroanilina, 2,4-difluoroanilina (para 39), 4-cloroanilina (para 40) foram utilizados.

Exemplo 41: 4-(3-f5-Cloro-2-(4-fluorofenilamino)benzin-4.4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-ill-2-trifluorometilbenzonitrila

F

1) Preparação de 4-r3-(2-bromo-5-clorobenzi0-4,4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1 -in-2-trifluorometilbenzonitrila 41.2: O Composto 41,2 foi preparado como descrito para o exemplo

6,2, reagindo o composto 1,1 com brometo de 2-bromo-5-clorobenzila (pre- parado a partir de 2-bromo-5-cloroácido benzóico por reação com hidreto de alumínio de lítio e reação do álcool benzílico desse modo obtido com tribro- meto de fósforo). 4-[3-(2-bromo-5-clorobenzil)-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrila foi obtido em uma produção de 64%. 1H RMN: 8,35, d, 1H; 8,25, s, 1H; 8,1, d, 1H; 7,65, m, 2H; 7,33, d, 1 Η; 4,6, s, 2Η; 1,45, s, 6Η.

2) Preparação de 4-(3-r5-cloro-2-(4-fluorofenilamino)benzill-4.4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1 -il)-2-trifluorometilbenzonitrila 41:

Outra reação com 4-fluoroanilina para fornecer O composto de exemplo 41 foi realizada como descrito para o exemplo 1, estágio 3. 4-{3-[5- Cloro-2-(4-fluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila 41 foi obtido. (Peso molecular 530,11 (C26Hi9CIF4N4O2); tempo de retenção Rt = 2,37 min. [B]; MS (ESI): 531,17 (MH+)).

O composto de exemplo 42, 4-{3-[5-cloro-6-(2,4- difluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 548,10 (C2SHi8CIF5N4O2); tempo de retenção R, = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 549,17 (MH+)),

e de Exemplo 43, 4-{3-[5-cloro-6-(4-clorofenilamino)benzil]-4,4- dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 546,08 (C26H19CI2F3N4O2); tempo de retenção Rt = 2,48 min. [B]; MS (ESI): 547,15 (MH+)),

foram preparados como O composto de exemplo 41 com a dife- rença de que, no segundo estágio da síntese, em lugar de 4-fluoroanilina, 2,4-difluoroanilina (para 42), 4-cloroanilina (para 43) foram utilizados.

Exemplo 48: 4-{3-f2.5-Bis(4-clorofenilamino)benzil1-4,4-dimetil-2.5-

Cl

Na preparação do composto de exemplo 43 (40% de produção), O composto de exemplo 48 foi obtido como um outro produto em 23% de produção. Peso molecular 637,12 (C32H24CI2F3N5O2); tempo de retenção Rt = 2,58 min. [B]; MS (ESI): 638,20 (MH+).

1) Preparação de 5.5-dimetil-3-(4-fenoxifenil)imidazolidina-2.4-diona (49.1):

esta finalidade, 7,8 g de cloridrato de 2-amino-2-metilpropionato de terc- butila foram suspensos em temperatura ambiente em 100 ml de tetraidrofu- rano seco, e misturados com 8,9 g de isocianato de 4-fenoxifenila e 8,4 ml de trietilamina, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A seguir, 20 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados e a mistura foi agitada sob refluxo durante mais 2 horas. A mistura reacional res- friada foi misturada com água e acetato de etila; a fase orgânica foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e em seguida com solução de cloreto de sódio concentrada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado com éter diisopropílico, filtrado com sucção, lavado com mais éter diisopropílico e se- co. 49,1 foi obtido com o ponto de fusão de 165°C em uma produção de 97%. Peso molecular 296,11 (Ci7H16N2O3); tempo de retenção Rt = 1,95 min.; MS (ESI): 297,42 (MH+).

2) Preparação de 1-(2-bromobenzil)-5,5-dimetil-3-(4-fenoxifenil)imidazolidina- 2,4-diona (49.2):

esta finalidade, o composto 49,1 foi reagido com brometo de 2-bromobenzila como descrito no Exemplo 1,2. O composto 49,2 foi obtido em uma produ- ção de 98%. Peso molecular 464,07 (C24H2IBrN2O3); tempo de retenção Rt = 2,58 min. [B]; MS (ESI): 465,33 (MH+).

3) Preparação de 1-f2-(2,4-difluorofenilamino)benzin-5.5-dimetil-3-(4- fenoxifenil)imidazolidina-2.4-diona (49):

Exemplo 49: 1 -í2-(2.4-Difluorofenilamino)benzin-5.5-dimetil-3-(4- fenoxifenil)imidazolidina-2,4-diona

O Composto 49,1 pode ser preparado pelo processo "A". Para

O Composto 49,2 pode ser preparado pelo processo "A". Para Para preparar O composto de exemplo 49, o procedimento pode ser de acordo com o processo "A". Analogamente ao processo descrito no Exemplo 1,2, 49,2 e 2,4-difluoroanilina foram reagidos. 49: Peso molecular 513,18 (C30H25F2N3O3); tempo de retenção Rt = 2,41 min. [B]; MS (ESI): 514,23 (MH+).

Exemplo_50:_3-r4-(4-Clorofenóxi)-3-trífluorometilfenill-1-r2-(2,4-

difluorofenilamino)benzil1-5.5-dimetilimidazolidina-2.4-diona

C F

,O

F

1) Preparação de 3-r4-(4-clorofenóxi)-3-trifluorometilfenin-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (50.1):

O Composto 50,1 pode ser preparado pelo processo "A". Para esta finalidade, 0,51 g de di(N-succinimidil)carbonato foi inicialmente carre- gado em temperatura ambiente em 15 ml de acetonitrila seca e misturados lentamente (1 h) com uma solução de 0,29 g de 4-(4-clorofenóxi)-3- trifluorometilfenilamina em 10 ml de acetonitrila seca. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida; O resíduo foi agitado com acetato de etila e e resfriada em um banho gelado, e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi lavado com ácido clorídrico a 1 N e em seguida com solução de hidroge- nocarbonato de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Para outro processamento, o produto bruto (2,5-dioxopirrolidin-1 -il [4-(4-clorofenóxi)-3-trifluorometilfenil]carbamato) foi dissolvido em 10 ml de acetonitrila seca em temperatura ambiente e mis- turado sucessivamente com 0,15 g de cloridrato 2-amino-2-metilpropionato de metila e 0,14 ml de trietilamina, e agitada sob refluxo durante 2 horas. A seguir, 2 ml de ácido clorídrico concentrado foram lentamente adicionados gota a gota e a mistura reacional foi subseqüentemente agitada sob refluxo durante 2 horas. A mistura reacional resfriada foi misturada cuidadosamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada com agitação e ex- traída por agitação com acetato de etila, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel; 98/2 diclorometano/metanol) para obter 3-[4-(4-clorofenóxi)-3-trifluorometilfenil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona em a 53% de produção. 1H RMN: 8,62, s, 1H; 7,9, d, 1H; 7,7, dd, 1H; 7,5, m, 2H; 7,15, m, 3H; 1,4, s, 6H.

2) Preparação de 1-(2-bromobenzin-3-r4-(4-clorofenóxi)-3-trifluorometilfenil1- 5.5-dimetilimidazolidina-2.4-diona (50.2):

O Composto 50,2 pode ser preparado pelo processo "A". Para

esta finalidade, o composto 50,1 foi reagido com brometo de 2-bromobenzila como descrito no Exemplo 1,2. o composto 50,2 foi obtido em uma produção de 97%.

Peso molecular 566,02 (C2SHi9BrCIF3N2O3); tempo de retenção Rt = 2,86 min. [B]; MS (ESI): 608,16 (MH++ CH3CN).

3) Preparação de 3-r4-(4-clorofenóxi)-3-trifluorometilfenil1-1-r2-(2.4- difluorofenilamino)benzil1-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (50):

Para preparar O composto de exemplo 50, o procedimento pode ser de acordo com o processo "A". Analogamente ao processo descrito no Exemplo 1,2, 50,2 e 2,4-difluoroanilina foram reagidos. 50: Peso molecular 615,13 (C3IH23CIF5N3O3); tempo de retenção Rt = 2,99 min. [B]; MS (ESI): 616,26 (MH+).

Exemplo 51: 4-(3-f2-(2.4-Difluorofenilamino)benzil1-4,4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1-il)-2-pentafluorossulfanilbenzonitrila

F

A) Preparação de 4-amino-2-pentafluorossulfanilbenzonitrila 51,9: 1) 3-Pentafluorossulfanilfenilamina 51,3 2 g (8 mmol) de 3-nitropentafluorossulfanilbenzeno (CAS ns 2613-26-5) foram dissolvidos em 20 ml de etanol, misturados com 0,1 g de paládio sobre carbono (10%) e hidrogenados a 0,55 mPa (5,5 bar) até a cap- tação de hidrogênio ter terminado. Subseqüentemente, a mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Peso molecular 219,01 (C6H6F5NS); tempo de retenção Rt = 1,74 min. [C]; MS (ESI): 261,07 (MH+ + CH3CN).

2) 2-(3-Pentafluorossulfanilfenil)isoindol-1,3-diona 51.4

1,5 g (6,84 mmols) de 3-pentafluorossulfanilfenilamina 51,3 fo- ram suspensos com 1,01 g (6,84 mmols) de anidrido fitálico em 4 ml de áci- do acético e fervido sob refluxo durante 2 horas. A mistura reacional resfria- da foi misturada com 40 ml de água, tratada em um banho de ultrassom du- rante 30 min e filtrada. O resíduo foi lavado com água e em seguida com um pouco de etanol, e seco sob pressão reduzida. 2-(3- Pentafluorossulfanilfenil)isoindol-1,3-diona 51,4 com o ponto de fusão de 188-190°C foi obtido.

3) 2-(4-Nitro-3-pentafluorossulfanilfenil)isoindol-1.3-diona 51.5 e 2-(2-nitro-5- pentafluorossulfanilfenil)isoindol-1.3-diona 51,6

1 g (2,863 mmols) de 2-(3-pentafluorossulfanilfenil)isoindol-1,3- diona 51,4 foi dissolvido a O0C em 3,29 ml de ácido nítrico concentrado, e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. A seguir, a mistura foi deixada descansar durante a noite em temperatura ambiente. A reação reacional foi adicionada a 50 g de água gelada e a mistura foi agitada durante 1 hora; a seguir, o precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água, seco e purifi- cado por cromatografia em sílica-gel com tolueno como o eluentee. 2-(4- Nitro-3-pentafluorossulfanilfenil)isoindol-1,3-diona 51,5 com o ponto de fusão de 200-203°C e 2-(2-nitro-5-pentafluorossulfanilfenil)isoindol-1,3-diona 51,6 com o ponto de fusão de 175-177°C foram obtidos em uma relação de 1:2.

4) 2-(4-Amino-3-pentafluorossulfanilfenil)isoindol-1.3-diona 51.7

1,94 g (4,92 mmol) de 2-(4-nitro-3- pentafluorossulfanilfenil)isoindol-1,3-diona 51,5 foram dissolvidos em 20 ml de metanol, misturados com 53 mg de 10% paládio sobre carbono ativado e hidrogenados em temperatura ambiente em uma pressão de hidrogênio de 0,5 mPa (5 bar). Após a reação ter terminado, a mistura foi filtrada do catali- sador e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi agitado em uma mistura de diclorometano e n-heptano, filtrado com sucção e seco sob pressão reduzi- da. 2-(4-Amino-3-pentafluorossulfanilfenil)isoindol-1,3-diona 51,7 com o pon- to de fusão de 176-178°C foi obtido.

5) 4-(1.3-Dioxo-l ,3-di-hidroisoindol-2-il)-2-pentafluorossulfanilbenzonitrila 51.8

0,46 ml (8,24 mmols) de ácido sulfúrico semiconcentrado foi Ien- tamente adicionado gota a gota a 0°C a uma solução de 1 g (2,74 mmols) de 2-(4-amino-3-pentafluorossulfanilfenil)isoindol-1,3-diona 51,7 em ácido acéti- co. A mistura foi agitada a O0C durante 10 min; a seguir, uma solução de 189,4 mg de nitrito de sódio em 2 ml de água foi lentamente adicionada gota a gota com agitação, e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 min. Esta solução foi finalmente adicionada gota a gota a uma solução, res- friada para 0°C, de 246 mg (2,74 mmols) de cianeto de cobre(l) e 536 mg (8,23 mmols) de cianeto de potássio em 5 ml de água. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 min e em seguida em temperatura ambiente durante mais 3 horas. Após a reação ter terminado, a mistura foi adicionada á água e a fase aquosa foi extraída agitando duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel primeiro com tolueno e em seguida com 20/1 de tolueno/acetato de etila. 4- (1,3-Dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-2-pentafluorossulfanilbenzonitrila 51,8 foi obtido. 1H RMN: 8,4, m, 2H; 8,1-7,95, m, 5H.

6) 4-Amino-2-pentafluorossulfanilbenzonitrila 51.9 e éster etílico de N-(4- ciano-3-pentafluorossulfanilfenil)ftalamida 51.10

610 mg (1,63 mmol) de 4-(1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-il)-2- pentafluorossulfanilbenzonitrila 51,8 foram dissolvidos em 30 ml de etanol e misturados com 100 mg (1,956 mmol) de hidrato de hidrazina (100%). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A seguir, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromato- grafia (HPLC preparativa; Purospher STAR RP-18e (10 μηι); eluente: aceto- nitrila/água (0,5% ácido trifluoroacético) 5/95 95/5 [45 min.]). 4-Amino-2- pentafluorossulfanilbenzonitrila 51,9 (1H RMN: 7,65, s, 1H; 7,2 , s, 1H; 6,8, m, 3H) e ester etílico de N-(4-ciano-3-pentafluorossulfanilfenil)ftalamida 51,10 (1H RMN: 11,3, s, 1H; 8,6, s, 1H; 8,2, d, 1H; 8,1, d, 1H; 7,95, d, 1H; 7,75, m, 1H; 7,7, m, 2H; 4,2, q, 2H; 1,15, t, 3H) foram obtidos. B) Preparação de 4-(3-r2-(2.4-difluorofenilamino)benzin-4.4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1 -il)-2-pentafluorossulfanilbenzonitrila 51:

1) 4-(4,4-Dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)-2-pentafluorossulfanilbenzonitrila 51.1:

Para preparar o composto 51,1, o procedimento pode ser de a- cordo com o processo "A". 505 mg de amina 51,9 e 227,1 mg de trifosgene foram dissolvidos em 15 ml detatraidrofurano seco. A 0°C, durante 30 min, 0,864 ml de trietilamina em 2,5 ml de tetraidrofurano foi adicionado gota a gota e em seguida a mistura foi agitada a 5°C durante mais 10 min. 404,7 mg do cloridrato de 2-amino-2-metilpropionato terc-butila foram adicionados, e a mistura foi deixado aquecer à temperatura ambiente e agitada em tem- peratura ambiente durante mais 2 horas. A mistura reacional foi misturada com 2,5 ml de ácido clorídrico concentrado e agitada em temperatura ambi- ente durante mais 2 horas. Para preparação, a mistura foi misturada com água e acetato de etila, e a fase orgânica foi removida, lavada com solução de cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e con- centrada sob pressão reduzida. A purificação cromatográfica foi realizada de acordo com o método [RP1]. As frações contendo o produto foram concen- tradas sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído por agiação repetida com diclorometano, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e con- centrada sob pressão reduzida. 51,1 foi obtido em 41% de produção. 1H RMN: 8,85, s, 1H; 8,4, s, 1H; 8,3, d, 1H; 8,02, d, 1H; 1,4, s, 6H.

2) Preparação de 4-r3-(2-bromobenzil)-4.4-dimetil-2.5-dioxoimidazolidin-1-in- 2-pentafluorossulfanilbenzonitrila 51,2:

O composto 51,2 foi preparado como descrito para o exemplo 6,2, reagindo o composto 51,1 com brometo de 2-bromobenzila. 4-[3-(2- bromobenzil)-4,4-dimetÍI-2,5-dioxo

zonitrila foi obtido em uma produção de 71%. 1H RMN: 8,45, s, 1H; 8,35, d, 1H; 8,1, d, 1H; 7,65, d, 1H; 7,58, d, 1H; 7,4, t, 1H; 7,25, t, 1H; 4,65, s, 2H; 1,45, s, 6H.

3) Preparação de 4-(3-r2-(2.4-difluorofenilamino)benzin-4.4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1 -ill-2-pentafluorossulfanilbenzonitrila 51:

Outra reação com 2,4-difluoroanilina para fornecer O composto de exemplo 51 foi realizada como descrito para o exemplo 1, estágio 3. 4-{3- [2-(2,4-Difluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- pentafluorossulfanilbenzonitrila 51 foi obtido. Peso molecular 572,11 (C25Hi9F7N4O2S); tempo de retenção Rt = 2,36 min. [B]; MS (ESI): 573,13 (MH+); 1H RMN: 8,42, s, 1H; 8,35, d, 1H; 8,08, d, 1H; 7,45, d, 1H; 7,41, s, 1H; 7,26, t, 1H; 7,2, t, 1H; 6,9, m, 3H; 4,6, s, 2H; 1,4, s, 6H. Exemplo 55: 4-l3-r2-(4-Fluorofenilamino)-4-trifluorometilbenzin-4.4-dimetil- 2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila

F Λ /=XZf

ff ° v^yxv

H-N

Q

F

1) Preparação de 4-r3-(2-bromo-4-trifluorometilbenzil)-4.4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1 -ill-2-trifluorometilbenzonitrila 55,2:

O composto 55,2 foi preparado como descrito para o exemplo 6,2, reagindo o composto 1,1 com brometo de 2-bromo-4-trifIuorometilbenzil. 4-[3-(2-Bromo-4-trifluorometilbenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2- trifluorometilbenzonitrila foi obtido em uma produção de 78%. 1H RMN: 8,36, d, 1H; 8,25, s, 1H; 8,1, d, 1H; 8,05, s, 1H; 7,85, d, 1H; 7,73, d, 1H; 4,7, s, 2H; 1,48, s, 6H.

2) Preparação de 4-(3-r2-(4-fluorofenilamino)-4-trifluorometilbenzin-4,4- dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila 55:

Outra reação com 4-fluoroanilina para fornecer O composto de exemplo 55 foi realizada como descrito para o exemplo 1, estágio 3. 4-{3-[2- (4-Fluorofenilamino)-4-trifluorometilbenzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin- 1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila 55 foi obtido. Peso molecular 564,13 (C27Hi9F7N4O2); tempo de retenção Rt = 2,40 min. [B]; MS (ESI): 565,09 (MH+).

O composto de exemplo 56, 4-{3-[2-(2,4-difluorofenilamino)-4- trifluorometilbenzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 582,13 (C2THi8F8N4O2); tempo de retenção R, = 2,40 min. [B]; MS (ESI): 583,07 (MH+)), de Exemplo 57, 4-{3-[2-(4-clorofenilamino)-4-trifluorometilbenzil]-

4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso mole- cular 580,11 (C27H19CIF6N4O2); tempo de retenção R, = 2,51 min. [B]; MS (ESI): 581,06 (MH+)),

de Exemplo 106, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-trifluorometilfenilamino}benzoato de metila (peso molecular 604,15 (C29H22F6N4O4); tempo de retenção Rt = 2,31 min. [B]; MS (ESI): 605,21 (MH+)),

de Exemplo 122, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-trifluorometilfenilamino}benzoato de terc- butila (peso molecular 646,20 (C32H28F6N4O4); tempo de retenção Rt = 2,50 min. [B]; MS (ESI): 591,14 (MH+-C4H8)),

e de Exemplo 165, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-trifluorometilfenilamino}benzoato de etila (peso molecular 618,17 (C30H24F6N4O4); tempo de retenção Rt = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 619,15 (MH+))

foram preparados como O composto de exemplo 55 com a diferença de que, no segundo estágio da síntese, em lugar de 4-fluoroanilina, 2,4-difluoroanilina (para 56), 4-cloroanilina (para 57), 4-aminobenzoato de metila (para 106),

4-aminobenzoato de terc-butila (para 122), 4-aminobenzoato de etila (para 165) foram utilizados.

Exemplo 58: 2-(2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4-dioxoimi- dazolidin-1-ilmetinfenilamino)-5-fluorobenzamida

vidos em 1,5 ml de diclorometano. A 5°C, 19,5 mg de hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, 180 mg de hidróxido de sódio em 0,133 ml de água e 0,148 ml de peróxido de hidrogênio (30%) foram adicionados. A mistura foi aqueci- da à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A seguir, mais 148 μΙ de peróxido de hidrogênio foram adicionados e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. A seguir, mais 148 μΙ de peróxido de hidrogênio foram adicio- nados e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. Para preparação, um pouco de água e diclorometano foram adicionados à mistura reacional, e a fase orgânica foi removida e purificada por cromatografia (método [RP1]). 2- {2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}-5-fluorobenzamida 58 foi obtido em uma produção de 52%. Peso molecular 539,15 (C27H2IF4N5O3); tempo de retenção Rt = 2,04 min. [B]; MS (ESI): 540,06 (MH+).

4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzamida foi preparado analogamente utilizando composto 33. Peso molecular 521,16 (C27H22F3N5O3); tempo de retenção R, = 1,72 min. [B]; MS (ESI): 522,10 (MH+).

Exemplo 59: 4-(4.4-Dimetil-3-r2-(metilfenilamino)benzil1-2,5-dioxoimidazo-

150 mg (0,288 mmol) do composto de exemplo 53 foram dissol-

O composto de exemplo 54 4-{3-[2-(4-cianofenilamino)benzil]-

lidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila N

— Ν

53 mg do composto de exemplo 1 foram dissolvidos em 1,1 ml

de acetonitrila. 10,4 mg de cianoboroidreto de sódio foram adicionados a esta solução. Subseqüentemente, 0,18 ml de uma solução de formalina a 37% e 0,05 ml de ácido acético glacial foram adicionados gota a gota. A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas; a seguir e mais 2 horas depois, as mesmas quantidades de cianoboroidreto de sódio e solu- ção de formalina foram mais uma vez adicionadas gota a gota. Para prepa- ração, a mistura foi filtrada através de um cartucho de sílica-gel e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia (método [RP1 ]). 4-{4,4-Dimetil-3-[2-(metilfenilamino)benzil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}- 2-trifluorometilbenzonitrila 59 foi obtido em uma produção de 60%. Peso mo- lecular 492,17 (C27H23F3N4O2); tempo de retenção Rt = 2,33 min. [B]; MS (ESI): 493,05 (MH+).

Exemplo 61: sal de ácido 4-(4.4-dimetil-2.5-dioxo-3-r2-(piridin-4- ilamino)benzinimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila: trifluoroacético.

1) Preparação de 4-r3-(2-aminobenzil)-4.4-dimetil-2.5-dioxoimidazolidin-1-in- 2-trifluorometilbenzonitrila 61.2:

"A". 370 mg (0,794 mmol) do composto de exemplo 1,2 foram misturados a uma atmosféra de argônio com 2,8 ml de dioxano seco com 216 mg de imina de benzofenona, 776 mg de carbonato de césio, 9 mg de acetato de palá-

HN

O composto de exemplo 61,2 pode ser preparado pelo processo dio(ll) e 46 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno. A mistura foi agi- tada a 95°C durante 6 horas; 7,5 ml de ácido clorídrico a 1 N foram adicio- nados a mistura reacional resfriada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min e neutralizada com solução de hidróxido de sódio aquoso. Para preparação, a mistura reacional foi extraída por agitação 3 χ com diclorometano, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia (método [RP2]). 4-[3-(2-Aminobenzil)-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrila 61,2 foi obtido em 78% de produção. Peso molecular 402,13 (C2OHi7F3N4O2); tempo de retenção Rt = 1,61 min. [B]; MS (ESI): 403,06 (MH+).

2) Preparação de sal de ácido 4-l4.4-dimetil-2,5-dioxo-3-f2-(piridin-4- ilamino)benzinimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila; trifluoroacético 61: O composto de exemplo 61 pode ser preparado pelo processo "A". 50 mg (0,124 mmol) dO composto de exemplo 61,2 foram misturados com 1 ml de tolueno seco sob uma atmosfera de argônio com 30 mg de 4- bromopiridina, 30 mg de terc-butóxido de sódio , 5,7 mg de tris(dibenzilideneacetone)dipaládio(0) e 7,7 mg de (R)-(+)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila. A mistura foi agitada a 90°C durante 8 horas. Para preparação, a mistura reacional foi filtrada através de um cartucho de sílica-gel e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia (método [RP1 ]). O trifluoroacético sal de ácido de 4-{4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[2-(piridin-4-ilamino)benzil]imidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila 61 foi obtido. Peso molecular 479,15 (base livre) (C25H20F3N5O2); tempo de retenção Rt = 1,41 min. [B]; MS (ESI): 480,13 (MH+).

Composto de Exemplo 83, 4-{3-[2-(6-metoxipiridin-3- ilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 509,16 (C26H22F3N503); tempo de retenção Rt = 1,97 min. [B]; MS (ESI): 510,08 (MH+)),

de Exemplo 84, 4-(4,4-dimetil-3-{2-[4-(morfolin-4-sulfonil)-3- trifluorometilfenilamino]benzil}-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 695,16 (C3IH27F6N5O5S); tempo de retenção Rt = 2,51 min. [B]; MS (ESI): 696,15 (MH+)),

de Exemplo 85, 4-{3-[2-(2-flúor-4-

trifluorometoxifenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 580,13 (C27H19F7N4O3); tempo de retenção Rt = 2,45 min. [B]; MS (ESI): 581,07 (MH+)),

de Exemplo 86, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-N-(2-

hidroxietil)benzenossulfonamida (peso molecular 601,16 (C28H26F3N5O5S); tempo de retenção Rt = 2,17 min. [C]; MS (ESI): 602,24 (MH+)),

de Exemplo 87, 2-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato de metila (peso molecular 536,16 (C28H23F3N4O4); tempo de retenção Rt = 2,44 min. [B]; MS (ESI):

527.10 (MH+)),

de Exemplo 88, 3-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato de metila (peso molecular 536,16 (C28H23F3N4O4); tempo de retenção Rt = 2,25 min. [B]; MS (ESI):

537.11 (MH+)),

de Exemplo 89, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}isoftalato de dimetila (peso molecu- lar 594,17 (C30H25F3N4O6); tempo de retenção R, = 2,33 min. [B]; MS (ESI): 595,13 (MH+)),

de Exemplo 90, 5-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}piridina-2-carboxilato de metila (pe- so molecular 537,16 (C27H22F3N5O4); tempo de retenção Rt = 1,76 min. [B]; MS (ESI): 538,08 (MH+)),

de Exemplo 91, sal de ácido 4-{4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[2-(6- trifluorometilpiridin-3-ilamino)benzil]imidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila trifluoroacético (peso molecular 547,14 (base livre) (C26H19F6N5O2); tempo de retenção Rt = 2,18 min. [B]; MS (ESI): 548,06 (MH+),

de Exemplo 96, metil 2-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}-5-fluorobenzoato (peso mo- lecular 554,15 (C28H22F4N4O4); tempo de retenção Rt = 2,42 min. [B]; MS (ESI): 555,22 (MH+),

de Exemplo 112, 4-{4,4-dimetil-3-[2-(4-nitrofenilamino)benzil]- 2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifIuorometilbenzonitrila (peso molecular 523,14 (C26H20F3N5O4); tempo de retenção Rt = 2,66 min. [C]; MS (ESI): 524,33 (MH+),

de Exemplo 113, após hidrólise acídica de base Schiff , 4-{3-[2- (4-aminofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonítrila (peso molecular 493,17 (C26H22F3N5O2); tempo de retenção Rt = 1,48 min. [B]; MS (ESI): 494,14 (MH+),

de Exemplo 128, 4-{4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[2-(4- fenoxifenilamino)benzil]imidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 570,18 (C32H25F3N4O3); tempo de retenção Rt = 2,44 min. [B]; MS (ESI): 571,17 (MH+),

de Exemplo 129, 5-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2-metoxibenzoato de metila (peso molecular 566,17 (C29H25F3N4O5); tempo de retenção Rt = 2,08 min. [B]; MS (ESI): 567,17 (MH+),

de Exemplo 138, (4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-

dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}fenóxi)acetato de etila (peso molecular 580,19 (C30H27F3N4O5); tempo de retenção Rt = 2,19 min. [B]; MS (ESI): 581,14 (MH+),

de Exemplo 140, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2-metoxibenzoato de metila (peso molecular 566,17 (C29H25F3N4O5); tempo de retenção Rt = 2,03 min. [B]; MS (ESI): 567,15 (MH+),

de Exemplo 141, 0 (peso molecular 730,22 (C38H33F3N4O8); tempo de retenção R, = 2,19 min. [B]; MS (ESI): 731,19 (MH+),

de Exemplo 142, 4-{4,4-dimetil-3-[2-(2-metil-4-oxo-4H-1,3- benzodioxin-6-ilamino)benzil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-tl}-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 564,16 (CggH23F3N4O5); tempo de retenção R, = 2,15 min. [B]; MS (ESI): 565,15 (MH+),

de Exemplo 150, 2-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}tereftalato de dimetila (peso mole- cular 594,17 (C30H25F3N4O6); tempo de retenção R, = 2,29min. [B]; MS (ESI): 595,23 (MH+),

de Exemplo 151, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-N-etilbenzenossulfonamida (peso molecular 585,16 (C2SH26F3N5O4S); tempo de retenção Rt = 2,03min. [B]; MS (ESI): 586,25 (MH+),

de Exemplo 152, 3-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-

2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}-N-[1 -

dimetilaminometilideno]benzenossulfonamida (peso molecular 612,17 (C29H27F3N6O4S); tempo de retenção Rt = 1,97 min. [B]; MS (ESI): 613,27 (MH+),

de Exemplo 179, sal com ácido trifluoroacético de 4-{3-[2-(6-

metoxipiridazin-3-ilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifIuorometilbenzonitrila (base livre: peso molecular 510,16 (C25H2I F3N6Os); tempo de retenção Rt = 1,45 min. [B]; MS (ESI): 511,30 (MH+)),

de Exemplo 180, sal com ácido trifluoroacético de 4-{3-[2-(2- metoxipirimidin-S-ilaminoJbenziO^^-dimetil^.S-dioxoimidazolidin-l-il}^-

trifluorometilbenzonitrila (base livre: peso molecular 510,16 (C25H2IF3N6O3); tempo de retenção Rt = 1,94 min. [B]; MS (ESI): 511,31 (MH+)),

de Exemplo 181, sal com ácido trifluoroacético de 4-{4,4-dimetil- 3-[2-(3-metilpiridin-4-ilamino)benzil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila (base livre: peso molecular 493,17 (C26H22F3N6O2); tempo de retenção Rt = 1,44 min. [B]; MS (ESI): 494,31 (MH+)),

de Exemplo 199, 4-{3-[2-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-benzo[1,3]dioxin- 7-ilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 578,17 (C30H25F3N4O5); tempo de retenção Rt = 2,11 min. [B]; MS (ESI): 579,19 (MH+)),

de Exemplo 200, 4-{4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[2-(3-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-ilamino)benzil]imidazolidin-1 -il}-2-

trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 534,15 (C2SH2IF3N4O4); tempo de retenção Rt = 2,47 min. [C]; MS (ESI): 535,26 (MH+)),

de Exemplo 201, 4-{4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[2-(1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-ilamino)benzil]imidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 534,15 (C28H21F3N4O4); tempo de retenção R, = 2,33 min. [B]; MS (ESI): 535,19 (MH+)),

de Exemplo 202, 6-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}naftaleno-2-carboxilato de terc- butila (peso molecular 628,22 (C35H31F3N4O4); tempo de retenção Rt = 3,27 min. [C]; MS (ESI): 629,50 (MH+)),

de Exemplo 208, 4-{3-[2-(2,4-di-terc-butoxipirimidin-5- ilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila (peso molecular 624,26 (C32H35F3N6O4); tempo de retenção Rt =1,92 min. [B]; MS (ESI): 625,39 (MH+)), de Exemplo 211, 5-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-

2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}-2-metoxibenzoato de terc-butila (peso molecular 608,22 (C32H31F3N4O5); tempo de retenção Rt = 2,37 min. [B]; MS (ESI): 553,22 (MH+-C4H8))

foram obtidos como o composto de exemplo 61 reagindo o composto 61.2 com

5-bromo-2-metoxipiridina (para 83),

4-(4-bromo-2-trifluorometilbenzenossulfonil)morfolina (para 84; preparado reagindo cloreto de 4-bromo-2-trifluorometilbenzenossulfonila com morfolina e carbonato de potássio em acetonitrila em temperatura ambiente: 1H RMN: 8,22, s, 1H; 8,15, d, 1H; 8,0, d, 1H; 3,65, m, 4H; 3,15, m, 4H), 1-bromo-2-flúor-4-(trifluorometóxi)benzeno (para 85), 4-bromo-N-(2-hidroxietil)benzenossulfonamida (para 86), 2-bromobenzoato de metila (para 87),

3-bromobenzoato de metila (para 88),

4-bromoisoftalato de dimetila (para 89),

5-bromopiridina-2-carboxilato de metila (para 90),

5-bromo-2-trifluorometilpiridina (para 91),

2-bromo-5-fluorobenzoato de metila (para 96; o ester metílico foi

obtido reagindo 2-bromo-5-fluoroácido benzóico com metanol sob catálise com ácido sulfúrico: 1H RMN: 7,8, m, 1H; 7,65, m, 1H; 7,4, m, 1H; 3,85, s, 3H),

1 -bromo-4-nitrobenzeno (para 112),

(4-bromofenil)[1-fenilmetilideno]amina (para 113; a base Schiff foi obtido reagindo 4-bromofenilamina com benzaldeído: 1H RMN: 8,65, s, 1H; 7,95, d, 2H; 7,61 - 7,5, m, 5H; 7,25, d, 2H),

1 -bromo-4-fenoxibenzeno (para 128),

5-bromo-2-metoxibenzoato de metila (para 129),

(4-bromofenóxi)acetato de etila (para 138),

4-bromo-2-metoxibenzoato de metila (para 140 e 141),

6-bromo-2-metilbenzo[1,3]dioxin-4-ona (para 142),

2-bromotereftalato de dimetila (para 150),

4-bromo-N-etilbenzenossulfonamida (para 151),

3-bromo-N-[1-dimetilaminometilideno]benzenossulfonamida (preparado a partir de 3-bromobenzenossulfonamida com dimetil acetal de dimetilformamida (peso molecular 289,97 (C9H11BrN2O2S); tempo de reten- ção Rt = 1,64 min. [B]; MS (ESI): 291,03/293,05 (MH+)) analogamente ao processo como descrito abaixo para o isômero de 4-bromo 68,3) para 152),

3-cloro-6-metoxipiridazina (para 179),

5-bromo-2-metoxipirimidina (para 180),

4-bromo-3-metilpiridina (para 181),

7-bromo-2,2-dimetilbenzo[1,3]dioxin-4-ona (para 199),

6-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona (para 200),

5-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona (para 201),

6-bromonaftaleno-2-carboxilato de terc-butila (preparado a partir do correspondente ácido carboxílico reagindo cloreto de tionila e o sal de lítio de terc-butanol) (para 202),

5-bromo-2,4-di-terc-butoxipirimidina (para 208), 5-bromo-2-metoxibenzoato de terc-butila (para 211; preparado a partir de 5-bromo-2-metoxiácido benzóico reagindo cloreto de tionila e o sal de lítio de terc-butanol).

De maneira análoga, os compostos de Exemplos 260 (4-{3-[4- flúor-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1- il}-2-trifluorometilbenzonitrila; peso molecular 527,15 (C26H21 F4N5O3); tempo de retenção Rt = 2,80 min. [D]; MS (ESI): 528,21 (MH+)),

261 (4-{3-[4-flúor-2-(2-metoxipirimidin-5-ilamino)benzil]-4,4- dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-trifluorometilbenzonitrila; peso molecular 528,15 (C25H20F4N6O3); tempo de retenção Rt = 2,66 min. [D]; MS (ESI): 529,23 (MH+)),

263 (4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-

dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzenossulfonamida, peso molecular 575,12 (C26H21F4N5O4S); tempo de retenção Rt = 2,54 min. [D]; MS (ESI): 576,20 (MH+), por hidrólise acídica de 4-{2-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5- fluorofenilamino}-N-[1-dimetilaminometilideno]benzenossulfonamida (262),

271 (4-{3-[2-(1 H-benzimidazol-5-ilamino)-4-fluorobenzil]-4,4- dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2-trifluorometilbenzonitrila (1H RMN: 14,2, s, amplo, 1H; 9,22, s, 1H; 8,35, d, 1H; 8,21, s, 1H; 8,13, s, 1H; 8,07, d, 1H; 7,71, d, 1H; 7,58, t, 1H; 7,23, m, 2H; 7,05, d, 1H; 6,85, t, 1H; 4,6, s, 2H; 1,4, s, 6H),

foram obtidos a partir do composto 4-[3-(2-amino-4-fluorobenzil)- 4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il]-2-trifluorometilbenzonitrila (260,1; vide abaixo para a preparação) por reação com

5-bromo-2-metoxipiridina (para 260), 5-bromo-2-metoxipirimidina (para 261),

4-bromo-N-[1 -dimetilaminometilideno]benzenossulfonamida 68,3 (para 262 e 263), 5/6-bromobenzimidazol-1-carboxilato de terc-butila (para 271; 5/6-bromobenzimidazol-1-carboxilato de terc-butila (271,1) foi preparado por reação catalizada por 4-dimetilaminopiridina de 5-bromo-1H-benzimidazol com pirocarbonato de di-terc-butila em acetonitrila, peso molecular 296,01 (Ci2H13BrN2O2); tempo de retenção Rt = 2,65 min. [E]; MS (ESI): 297,08 (MH+)).

Exemplo 62: ácido 4-(4,4-(2-[3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4-

dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)benzóico

HN

OH

O

64 mg do composto de exemplo 60 foram dissolvidos em 0,32 ml de dioxano (quente), misturados com 0,36 ml de ácido clorídrico concentrado e agitados a 75°C durante 1 hora. Para preparação, a mistura reacional foi misturada com um pouco de acetonitrila e purificada por cromatografia (mé- todo [RP1]). Após secagem por congelamento, ácido 4-{4,4-{2-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}ben- zóico 62 foi obtido. Peso molecular 522,15 (C27H21F3N4O4); tempo de reten- ção Rt = 1,88 min. [B]; MS (ESI): 523,16 (MH+).

Da mesma maneira, compostos 80, 92, 118, 119, 130, 131, 132, 133, 156, 159, 166 168 169 227 228 209, 210, 212 foram obtidos a partir de seus ésteres 72 82 115 117 124 123 126 125 192 194, 195, 193, 196, 225, 226,202,203,211:

80: ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-3-fluorobenzóico; 1H RMN: 12,6, s, 1H; 8,32, d, 1H; 8,2, s (amplo), 2H; 8,03, d, 1H; 7,6, m, 3H; 7,35, t, 1H; 7,25, m, 2H; 6,7, t, 1H; 4,58, s, 2H; 1,35, s, 6H. 92: ácido (4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-

dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}fenil)acético; peso molecular 536,16 (C28H23F3N4O4); tempo de retenção Rt = 1,95 min. [B]; MS (ESI): 537,26 (MH+).

118: ácido 4-{2-[5,5-dimetil-3-(4-metilsulfanil-3-trifluorometilfenil)- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzóico; peso molecular 543,14 (C27H24F3N3O4S); tempo de retenção Rt = 2,38 min. [C]; MS (ESI): 544,30 (MH+).

119: ácido 4-{2-[3-(4-metanossulfonil-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzóico; peso molecular 575,13 (C27H24F3N3O6S); tempo de retenção R, = 2,17 min. [C]; MS (ESI):

576.13 (MH+).

130: ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-metoxifenilamino}benzóico; peso molecular 552,16 (C28H23F3N4O5); tempo de retenção R, = 1,91 min. [B]; MS (ESI): 553,15 (MH+).

131: ácido 4-{5-cloro-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzóico; peso molecular 556,11 (C27H20CIF3N4O4); tempo de retenção R, = 2,00 min. [B]; MS (ESI): 556,11 (MH+).

132: ácido 4-{5-ciano-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzóico; peso molecular

547.14 (C28H20F3N5O4); tempo de retenção Rt = 1,86 min. [B]; MS (ESI): 548,14 (MH+).

133: ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino} benzóico; peso molecular 540,14 (C27H20F4N4O4); tempo de retenção Rt = 1,96 min. [B]; MS (ESI): 541,14 (MH+).

156: ácido 4-{5-flúor-2-[3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzóico; peso molecular 533,13 (C26H20F5N3O4); tempo de retenção Rt = 2,00 min. [B]; MS (ESI): 534,25 (MH+).

159: ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-ciclopropilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzóico; peso molecular 512,18 (C29H25FN4O4); tempo de retenção Rt = 1,94 min. [B]; MS (ESI): 513,24 (MH+).

166: ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-metilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzóico; peso molecular 486,17 (C27H23FN4O4); tempo de retenção R, = 1,85 min. [B]; MS (ESI): 487,31 (MH+).

168: ácido 4-{2-[3-(2-terc-butilpiridin-4-il)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzóico χ HCI; peso molecu- lar (ácido livre) 504,21 (C2BH29FN4O4); tempo de retenção Rt = 1,50 min. [B]; MS (ESI): 505,18 (MH+).

169: ácido 4-{2-[3-(3-terc-butil-4-cianofenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzóico; peso molecular 528,21 (C30H29FN4O4); tempo de retenção Rt = 2,06 min. [B]; MS (ESI): 529,16 (MH+).

227: ácido 4-{2-[3-(6-cianobifenil-3-il)-5,5-dimetil-2,4-

dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzóico; peso molecular

548.18 (C32H25FN4O4); tempo de retenção Rt = 1,96 min. [B]; MS (ESI): 549,23 (MH+).

228: ácido 4-{2-[3-(4'-cloro-6-cianobifenil-3-il)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzóico; peso molecular 582,14 (C32H24CIFN4O4); tempo de retenção R, = 2,06 min. [B]; MS (ESI):

583.19 (MH+).

209: ácido 6-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}naftaleno-2-carboxílico; peso molecular 572,16 (C3IH23F3N4O4); tempo de retenção Rt = 2,54 min. [C]; MS (ESI): 573,41 (MH+).

210: ácido 4,-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}bifenil-4-carboxílico; peso molecular 598,18 (C33H25F3N4O4); tempo de retenção Rt = 2,52 min. [B]; MS (ES"): 597,10 (M-H+).

212: ácido 5-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2-metoxi benzóico; peso molecular 552,16 (C28H23F3N4O5); tempo de retenção R, = 1,94 min. [B]; MS (ESI): 553,23 (MH+).

Da mesma maneira, exceto que utilizando ácido bromídrico em ácido acético glacial, os compostos 99, 100, 101, 108 foram obtidos a partir de seus ésteres 87, 88, 89, 96:

99: ácido 2-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzóico; peso molecular 522,15 (C27H2IF3N4O4); tempo de retenção Rt = 2,12 min. [B]; MS (ESI): 523,11 (MH+).

100: ácido 3-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzóico; peso molecular 522,15 (C27H2IF3N4O4); tempo de retenção R, = 1,94 min. [B]; MS (ESI): 523,11 (MH+).

101: ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}isoftálico; peso molecular 566,14 (C28H2IF3N4O6); tempo de retenção Rt = 1,79 min. [B]; MS (ESI): 567,12 (MH+).

108: ácido 2-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}-5-fluorobenzóico; peso molecular 540,14 (C27H20F3N4O4); tempo de retenção R, = 2,12 min. [B]; MS (ESI): 541,22 (MH+).

Da mesma maneira, compostos 102 e 103 foram também obti- dos a partir do éster 90, e compostos 105 e 107 a partir de ésteres 104 e 106:

102: ácido 5-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}piridina-2-carboxílico; peso molecular 523,14 (C26H20F3N5O4); tempo de retenção R, = 1,52 min. [B]; MS (ESI): 524,09 (MH+).

103: ácido 5-{4-bromo-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}piridina-2-carboxílico; peso molecular 601,05 (C26H19BrF3N5O4); tempo de retenção Rt = 1,68 min. [B]; MS (ESI): 602,01 (MH+). 105: ácido 4-{3,5-dicloro-2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzóico; peso molecular 590,07 (C27H19CI2F3N4O4); tempo de retenção Rt = 2,18 min. [B]; MS (ESI): 591,12 (MH+).

107: ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-

dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-trifluorometilfenilamino}benzóico; peso molecu- lar 590,13 (C28H20F6N4O4); tempo de retenção Rt = 2,00 min. [B]; MS (ESI): 591,20 (MH+).

Exemplo 63: 2-terc-Butil-4-r4,4-dimetil-2.5-dioxo-3-(2-fenilaminobenzil)imida- zolidin-1 -illbenzonitrila

o

H-

y·

1) 2-terc-Butil-4-nitrobenzonitrila 63.3:

1,1 g de 2-terc-butil-4-nitrofenilamina foi dissolvido em 5 ml de ácido acético glacial e misturado com 2 ml de 30% de ácido sulfúrico com resfriamento. Em 30 min, 460 mg de nitrito de sódio foram adicionados Ien- tamente a 0°C e a mistura foi em seguida agitada a 0°C durante 5 horas. A solução foi filtrada e adicionada gota a gota a uma solução a 75°C de 1,9 g de cianeto de potássio e 1,3 g de cianeto de cobre em 20 ml de água. A mis- tura foi agitada a 75°C durante mais 1 hora. A mistura reacional resfriada foi filtrada com sucção e lavada com água. O resíduo foi agitado em metanol e filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em sílica-gel com 80/20 n-heptano/acetato de etila. 63,3 foi obtido em 61% de produção. 1H RMN: 8,25-8,15, m, 3H; 1,51, s, 9H.

2) Preparação de 4-amino-2-terc-butilbenzonitrila 63.4:

0,6 g do composto de exemplo 63,3 foi suspenso em temperatu- ra ambiente em 19,4 ml de ácido iodídrico (57%) e agitado a 80°C durante 4 horas. A mistura reacional resfriada foi apreendida em acetato de etila e la- vada sucessivamente e cuidadosamente com solução de tiossulfato de sódio saturada, solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e solução de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 70/30 n-heptano/acetato de etila. 63,4 foi obtido em 88% de produção. Peso molecular 174,11 (CiiH14N2); tempo de retenção Rt = 1,89 min. [B]; MS (ESI): 175,22 (MH+).

3) Preparação de 2-terc-butil-4-(4.4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1- iDbenzonitrila 63.1:

Para preparar o composto 63,1, o procedimento pode ser de a- cordo com o processo "A". Para esta finalidade, um frasco foi inicialmente carregado com 2,5 ml de uma solução 20% de fosgene em tolueno sob uma atmosfera de argônio. 0,45 g do composto de exemplo 63,4 dissolvidos em ml de acetonitrila foi lentamente adicionada gota a gota a esta solução e em seguida a mistura foi agitada a 75°C durante 90 min. A mistura reacional resfriada foi concentrada sob pressão reduzida, misturados com tolueno e concentrada novamente. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de tetraidrofurano seco e a solução foi misturada com 0,36 g de cloridrato de 2-amino-2- metilpropionato de metila. 0,5 ml de trietilamina foi lentamente adicionada a esta mistura que foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após adição de 2,4 ml de ácido clorídrico concentrado, a mistura foi agitada sob refluxo durante 2 horas. Para preparação, a mistura reacional resfriada foi misturada cuidadosamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos fo- ram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 70/30 n-heptano/acetato de etila. O composto 63,1 foi obtido em 76% de produção. Peso molecular 285,14 (Ci6H19N3O2); tempo de retenção Rt = 1,88 min. [B]; MS (ES-): 284,50 ((M-H)+).

4) Preparação de 4-r3-(2-bromobenzil)-4.4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il1- 2-terc-butilbenzonitrila 63,2:

O composto 63,2 foi preparado como descrito para o exemplo

6,2, reagindo o composto 63,1 com brometo de 2-bromobenzila. 4-[3-(2- Bromobenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-terc-butilbenzonitrila foi obtido em uma produção de 98%. Peso molecular 453,10 (C2SH24Br3N3O2); tempo de retenção Rt = 2,65 min. [B]; MS (ESI): 454,38 (MH+).

5}_Preparação de_2-terc-butil-4-f4.4-dimetil-2.5-dioxo-3-(2-

fenilaminobenzil)imidazolidin-1 -illbenzonitrila 63:

Outra reação com anilina para fornecer o composto de exemplo 63 foi realizada como descrito para o exemplo 1, estágio 3. 2-terc-Butil-4- [4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(2-fenilaminobenzil)imidazolidin-1-il]benzonitrila 63 foi obtido. Peso molecular 466,23 (C29H30N4O2); tempo de retenção Rt = 3,09 min. [C]; MS (ESI): 467,29 (MH+).

O composto de exemplo 64, 2-terc-butil-4-{3-[2-(2,4- difluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}benzonitrila (peso molecular 502,21 (C29H28F2N4O2); tempo de retenção Rt = 2,81 min. [B]; MS (ESI): 503,45 (MH+)), foi obtido analogamente ao composto de e- xemplo 63 reagindo o composto 63,2 com 2,4-difluoroanilina.

O composto de exemplo 157, 4-{2-[3-(3-terc-butil-4-cianofenil)- 5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato de metila foi obtido de uma maneira análoga. Para esta finalidade, 63,1 foi rea- gido com 2-bromo-1-bromometil-4-fluorobenzeno para fornecer 4-[3-(2- bromo-4-fluorobenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-terc- butilbenzonitrila (157,2; peso molecular 471,09 (C23H23BrFN3O2); tempo de retenção R, = 2,31 min. [B]; MS (ESI): 472,24 (MH+)). A reação de 4- aminobenzoato de metila com 157,2 sob condições como descritas acima deu origem aO composto de exemplo 157; peso molecular 542,23 (C3iH3IFN4O4); tempo de retenção R, = 2,31 min. [B]; MS (ESI): 543,31 (MH+).

De uma maneira análoga, reação de 157,2 com 4- aminobenzoato de terc-butila forneceu composto 196 (4-{2-[3-(3-terc-butil-4- cianofenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5- fluorofenilamino}benzoato de terc-butila; peso molecular 584,27 (C34H37FN4O4); tempo de retenção Rt = 2,60 min. [B]; MS (ESI): 529,18 (MH+ - C4H8)).

De uma maneira análoga, reação de 157,2 com 2,4- 10

15

20

difluoroanilina forneceu o composto 221 (2-terc-butil-4-{3-[2-(2,4- difluorofenilamino)-4-fluorobenzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-

iljbenzonitrila; peso molecular 520,20 (C29H27F3N4O2); tempo de retenção Rt = 2,80 min. [B]; MS (ESI): 521,23 (MH+)).

Exemplo 65: 5,5-Dimetil-1 -(2-fenilaminobenzil)-3-(2-trifluorometiloiridin-4- il)imidazolidina-2.4-diona

1) N-óxido de 2-(Trifluorometil)piridina 65,3:

5,1 g (35 mmols) de trifluorometilpiridina foram dissolvidos em temperatura ambiente em 100 ml de diclorometano seco, misturados com 17,3 g de ácido m-cloroperbenzóico e agitado em temperatura ambiente du- rante 72 horas. A seguir, a mistura foi misturada com solução de hidróxido de sódio a 1 N e extraída quatro vezes com diclorometano; as fases orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi apreendido em água, agita- do e filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 65,3 foi obtido em 47% de produção. 1H RMN: 8,46, d, 1H; 7,96, d, 1H; 7,7, m, 1H; 7,5, m, 1H.

2) N-óxido de 4-nitro-2-trifluorometilpiridina 65.4:

2,66 g do composto de exemplo 65,3 foram inicialmente carre- gados em 8,5 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0°C; subseqüentemente, a 0°C, o ácido de nitração (13,3 ml de ácido nítrico fumigante e 8,5 ml de ácido sulfúrico concentrado) foi lentamente adicionada gota a gota. Subseqüente- mente, a mistura reacional foi agitada a 120°C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada e vertida sobre água gelada e neutralizada cuidado- samente com carbonato de potássio. A mistura foi extraída com diclorome- tano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 70/30 n-heptano/acetato de etila. Composto 65,4 foi obtido em 26% de produção.

o 1H RMΝ: 8,69, d, 1 Η; 8,59, d, 1 Η; 8,5, m, 1 Η.

3) 2-Trifluorometilpiridin-4-ilamina 65.5:

0,86 g do composto de exemplo 65,4 foi dissolvido em tempera- tura ambiente em 50 ml de etanol seco e misturado sob argônio com 88 mg de catalizador de paládio/carbono (10%), e hidrogenados em temperatura ambiente e 0,5 mPa (5 bar) durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada com sucção através de um filtro intenso e lavada com etanol, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel com 95/5 diclorometano/metanol. O composto 65,5 foi obtido em 88% de produção. 1H RMN: 8,10, d, 1H; 6,9, s, 1H; 6,65, d, 1H; 6,52, s, 2H.

4) 2-metil-2-[3-(2-trifluorometilpiridin-4-il)ureidolpropionato de metila 65.6:

3,8 ml de uma solução de fosgene em tolueno (20%) foram inici- almente carregados sob argônio. A 75°C, 0,58 g de composto 65,5 dissolvi- do em 20 ml de acetonitrila seca foi lentamente adicionado gota a gota; a mistura foi em seguida agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura foi repeti- damente concentrada com tolueno sob pressão reduzida. O resíduo foi dis- solvido em 20 ml de tetraidrofurano seco e misturados com 0,55 g de clori- drato de aminoisobutirato de metila. 0,76 ml de trietilamina foi lentamente adicionado gota a gota a esta mistura que foi em seguida agitada em tempe- ratura ambiente durante 4 horas e em seguida deixada descansar durante a noite. A mistura reacional foi misturada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 95/5 diclorometano/metanol. A uréia 65,6 foi obtida em 59% de produção. Peso molecular 305,09 (Ci2H14F3N3O3); tempo de retenção Rt = 1,66 min. [B]; MS (ESI): 306,44 (MH+).

5) 5.5-Dimetil-3-(2-trifluorometilpiridin-4-il)imidazolidina-2.4-diona 65.1:

0,52 g de composto 65,6 foi dissolvido em temperatura ambiente em 15 ml de tetraidrofurano seco, misturado com 1,7 ml de ácido clorídrico concentrado e agitado a 80°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada, apre- endida em acetato de etila e lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 95/5 diclorometano/metanol. O composto 65,1 foi obtido em produção quantitativa. Peso molecular 273,07 (CiiHioF3N3O2); tempo de retenção Rt = 1,62 min. [B]; MS (ESI): 274,33 (MH+).

6) 1-(2-Bromobenzil)-5,5-dimetil-3-(2-trifluorometilpiridin-4-il)imidazolidina- 2,4-diona 65.2:

0,18 g de composto 65,1 foi dissolvido em temperatura ambiente em 10 ml de acetonitrila seca, misturado com 0,18 g de brometo de 2- bromobenzila e 0,24 g de carbonato de césio e agitado em temperatura am- biente durante 4 horas e em seguida deixado descansar durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi a- preendido em água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 65,2 foi obtido em 89% de produção. Peso molecular 441,03 (Ci8H15BrF3N3O2); tempo de retenção Rt = 2,45 min. [B]; MS (ESI): 442,29 (MH+).

Z)_5,5-Dimetil-1-(2-fenilaminobenzil)-3-(2-trifluorometilpiridin-4-il)-

imidazolidina-2,4-diona 65:

Outra reação com anilina para fornecer o composto de exemplo 65 foi realizada como descrito para o exemplo 1, estágio 3. 5,5-Dimetil-1-(2- fenilaminobenzil)-3-(24rifluorometilpiridin-4-il)imidazolidina-2,4-diona 65 foi obtido. Peso molecular 454,16 (C24H2IF3N4O2); tempo de retenção Rt = 2,25 min. [B]; MS (ESI): 455,19 (MH+).

O composto de exemplo 66, 1-[2-(2,4-difluorofenilamino)benzil]- 5,5-dimetil-3-(2-trifluorometilpiridin-4-il)imidazolidina-2,4-diona (peso molecu- lar 490,14 (C24H19F5N4O2); tempo de retenção Rt = 2,27 min. [B]; MS (ESI): 491,16 (MH+)), foi obtido analogamente aO composto de exemplo 65 reagin- do o composto 65,2 com 2,4-difluoroanilina.

Exemplo 68: 5,5-4-(2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)benzenossulfonamida 1) Síntese alternativa de 4-r3-(2-aminobenzil)-4.4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1 -in-2-trifluorometilbenzonitrila 61.2:

O composto de exemplo 61,2 pode também ser preparado por por outra rotina de acordo com processo "A": a) (2-bromometilfenil)carbamato de terc-butila 68,1:

1,3 g de (2-hidroximetilfenil)carbamato de terc-butila foi dissolvi- do em 20 ml de diclorometano; a 5°C, uma solução de 630 mg de tribrometo de fósforo em 5 ml de DCM foi em seguida adicionada gota a gota. A mistura reacional foi subseqüentemente agitada a 5°C durante 2 horas. Para prepa- ração, a mistura foi misturada cuidadosamente com hidrogenocarbonato de sódio sólido e 1 ml de água, agitada a 5°C durante 30 min, filtrada através de um cartucho e concentrada sob pressão reduzida. (2- bromometilfenil)carbamato de terc-butila foi obtido em uma produção de 67%. 1H RMN: 8,71, s, 1H; 7,45, d, 1H; 7,42, d, 1H; 7,3, t, 1H; 7,1, t, 1H; 4,78, 2, 2H; 1,45, s, 9H.

b) (2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2.4-dioxoimidazolidin-1- ilmetillfenillcarbamato de terc-butila 68.2:

1,1 g de 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2- trifluorometilbenzonitrila 1.1 e 1,1 g de composto 68.1 foram dissolvidos em 11 ml de acetonitrila seca, misturados com 1,5 g de carbonato de césio e agitados em temperatura ambiente durante 5 horas. Para preparação, a mis- tura reacional foi misturada com água e extraída por agitação com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (método [RP2]). As frações compreendendo o produto desejado foram isentas de a - cetonitrila por destilação; o resíduo aquoso foi netralizado com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado, extraído por agitação com diclorome- tano, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzi- da. {2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenil}carbamato de terc-butila 68,2 foi obtido. 1H RMN: 8,81, s, 1H; 8,25, d, 1H; 8,23, s, 1H; 8,08, d, 1H; 7,41, d, 1H; 7,3, d, 1H; 7,22, t, 1H; 7,12, t, 1H; 4,55, s, 2H; 1,45, s, 9H; 1,35, s, 6H.

c) cloridrato de 4-f3-(2-aminobenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-ill-2- trifluorometilbenzonitrila (sal de 61,2):

0,369 g de composto 68,2 foi dissolvido em 3,7 ml de acetato de etila e misturado com 1,47 ml de uma solução a 2 mois de HCI em éter dietí- lico, e agitado em temperatura ambiente durante 24 horas. 4 equivalente em cada caso de solução de HCI etéria foram adicionados mais duas vezes e a solução foi deixada descansar durante 24 horas cada vez. Para preparação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água e seco por congelamento. Cloridrato de 4-[3- (2-Aminobenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2- trifluorometilbenzonitrila foi obtido em produção quantitativa. Peso molecular (base livre) 402,13 (C2OHi7F3N4O2); tempo de retenção Rt = 1,59 min. [B]; MS(ESI): 403,14 (MH+).

2) Preparação de 4-bromo-N-[1-dimetilaminometilidenolbenzenossulfonami- da 68,3:

0,325 g de 4-bromobenzenossulfonamida foi misturado com 0,82 g de dimetilformamida dimetil acetal em 1,6 ml de dimetilformamida seca e agitada em temperatura ambiente durante 90 min. Para preparação, a mistu- ra reacional foi misturada com 10 ml de água, e o precipitado foi filtrado com sucção, filtrado e seco sob pressão reduzida. 4-Bromo-N-[1- dimetilaminometilideno]benzenossulfonamida foi obtido em uma produção de 85%. Peso molecular 289,97 (C9HnBrN2O2S); tempo de retenção Rt = 1,3 min. [B]; MS (ESI): 290,96 (MH+).

3) Preparação de 4-(2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4-dioxo- imidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)-N-[1-dimetilaminometilidenolbenzenossul- fonamida 68,4: Analogamente ao procedimento como descrito para o exemplo 61, a base livre de 68,1 .c foi reagida com o composto 68,3. 4-{2-[3-(4-Ciano- 3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilami [1-dimetilaminometilideno]benzenossulfonamida foi obtido em uma produção de 94%. Peso molecular 612,17 (CagH27F3N6O4S); tempo de retenção Rt = 2,37 min. [C]; MS (ESI): 613,24 (MH+).

4) 5,5-4-(2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4-dioxoimidazolidin- 1 -ilmetillfenilaminolbenzenossulfonamida 68:

0,143 g de composto 68,4 foi dissolvido em 2,3 ml de etanol, misturado com 1,15 ml de ácido clorídrico concentrado e agitado sob refluxo durante 2 horas. A mistura reacional resfriada foi neutralizada cuidadosa- mente com hidrogenocarbonato de sódio sólido e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com água e extraído por agitação três ve- zes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia (método [RP1]). 5,5-4-{2-[3-(4-Ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-

ilmetil]fenilamino}benzenossulfonamida foi obtido em 64% de produção. Pe- so molecular 557,13 (C26H22FsN5O4S); tempo de retenção Rt = 1,85 min. [B]; MS (ESI): 558,28 (MH+).

O composto 81 (4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-3-fluorobenzenossulfonamida (pe- so molecular 575,12 (C26H21F4N5O4S); tempo de retenção Rt = 1,87 min. [B]; MS (ESI): 576,11 (MH+)) foi obtido pelo processo exatamente descrito por meio de 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-

dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-N-[1-dimetilaminometilideno]-3- fluorobenzenossulfonamida 81,1, peso molecular 630,16 (C29H26F4N6O4S); tempo de retenção Rt = 1,92 min. [B]; MS (ESI): 631,11 (MH+), que foi obtido de 4-bromo-N-[1 -dimetilaminometilideno]-3-fluorobenzenossulfonamida 81,2 e a base livre de 68,1.c.

O composto 98 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2,5-difluorobenzenossulfonamida 10

15

20

(peso molecular 593,11 (C26H20F5N5O4S); tempo de retenção Rt = 1,88 min. [B]; MS (ESI): 594,18 (MH+)) foi obtido pelo processo exatamente descrito

por meio de 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-N-[1-dimetilaminometilideno]-2,5- difluorobenzenossulfonamida 98,1, peso molecular 648,15 (C29H25F5N6O4S); tempo de retenção Rt = 1,95 min. [B]; MS (ESI): 649,08 (MH+), que foi obtido

de 4-bromo-N-[1-dimetilaminometilideno]-2,5-difluorobenzenossulfonamida

98,2 e a base livre de 68,1 .c.

Exemplo 69: 5.5-4-(5-f4.4-Dimetil-2.5-dioxo-3-(2-

fenilaminobenzinimidazolidin-1-illpiridina-2-carbonitrila

1) Preparação de 2-f3-(6-cianopiridin-3-il)ureido^-2-metilDropionato de metila 69,3:

3,8 ml de uma solução de fosgene em tolueno (20%) foram inici- almente carregados sob argônio; a 75°C, 0,43 g de 5-amino-2-cianopiridina em 20 ml de acetonitrila seca foi lentamente adicionado gota a gota e em seguida a mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura resfriada foi concentrada sob pressão reduzida, misturada com tolueno e concentrada novamente sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 20 ml de te- traidrofurano seco e misturado com 0,55 g de cloridrato de 2-amino-2- metilpropionato; com agitação, 0,76 ml de trietilamina foi lentamente adicio- nado gota a gota e a mistura foi em seguida agitada em temperatura ambi- ente durante 8 horas. Para preparação, a mistura foi misturada com água e em seguida extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 2-[3-(6- cianopiridin-3-il)ureido]-2-metilpropionato de metila foi obtido em produção quantitativa. Peso molecular 262,10 (Ci2H14N4O3); tempo de retenção Rt = 1,6 min. [B]; MS (ESI): 263,49 (MH+).

2) Preparação de 5-(4.4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)piridina-2- carbonitrila 69.1:

0,94 g da uréia 69,3 foi dissolvido em temperatura ambiente em ml de tetraidrofurano seco, misturado com 3,6 ml de ácido clorídrico con- centrado e agitado a 80°C durante 3 horas. A mistura reacional resfriada foi apreendida em acetato de etila e lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi agitada com éter metil terc- butílico, filtrado com sucção, lavada e seca. 5-(4,4-Dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il)piridina-2-carbonitrila foi obtido em uma produção de 52%. Peso molecular 230,08 (CnH10N4O2); tempo de retenção Rt = 1,31 min. [B]; MS (ESI): 231,24 (MH+),

3) Preparação de 5-r3-(2-bromobenzil)-4.4-dimetil-2.5-dioxoimidazolidin-1- illpiridina-2-carbonitrila 69,2:

O composto 69,2 foi obtido como descrito por exemplo 1, estágio 2 por reação de 69,1 com 1-bromo-2-bromometilbenzeno. Peso molecular 398,03 (Ci8H15BrN4O2); tempo de retenção Rt = 2,24 min. [B]; MS (ESI): 399,32 (MH+).

4) 5.5-4-(5-r4,4-Dimetil-2,5-dioxo-3-(2-fenilaminobenzil)imidazolidin-1-inpiridi- na-2-carbonitrila 69:

O composto de exemplo 69, peso molecular 411,16

(C24H21N5O2); tempo de retenção R, = 2,04 min. [B]; MS (ESI): 412,37 (MH+), foi obtido analogamente aO composto de exemplo 1, estágio 3 por reação com anilina.

O composto de exemplo 70, 5-{3-[2-(2,4- difluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}piridina-2-

carbonitrila (peso molecular 447,37 (C24H19F2N5O2); tempo de retenção Rt = 2,07 min. [B]; MS (ESI): 448,40 (MH+)), foi obtido analogamente ao compos- to de 69 reagindo o composto 69,2 com 2,4-difluoroanilina. Exemplo 71: 5,5-1 -r2-(2.4-Diclorofenilamino)benzil1-3-(2-etoxipiridin-4-il)-5.5- dimetilimidazolidina-2.4-diona. Cl

1) Preparação de 2-r3-(2-etoxipiridin-4-il)ureido1-2-metilpropionato de terc- butila 71.3:

Quando, como descrito na preparação de 69,3, 2-etóxi-4- aminopiridina foi utilizado em lugar de 5-amino-2-cianopiridina e o éster de terc-butila em lugar do éster metílico de ácido 2-amino-2-metilpropiônico, 2- [3-(2-etoxipiridin-4-il)ureido]-2-metilpropionato de terc-butila foi obtido. Peso molecular 323,18 (Ci6H25N3O4); tempo de retenção Rt = 1,28 min. [B]; MS (ESI): 324,16 (MH+).

2) Preparação de 3-(2-etoxipiridin-4-il)-5.5-dimetilimidazolidina-2.4-diona 71,1:

Sob condições como descrito para a preparação de 69,1, o composto 71,1 foi também obtido. Peso molecular 249,11 (Ci2Hi5N3O3); tempo de retenção Rt = 1,06 min. [B]; MS (ESI): 250,08 (MH+).

3) Preparação de 1-(2-bromobenzil)-3-(2-etoxipiridin-4-il)-5.5- dimetilimidazolidina-2,4-diona 71,2:

O composto 71,2 foi obtido como descrito por exemplo 1, estágio 2 por reação de 71,1 com 1 -bromo-2-bromometilbenzeno. Peso molecular 417,06 (Ci9H20BrN3O3); tempo de retenção R, = 21,97 min. [B]; MS (ESI): 418,10 (MH+).

4]_5,5-1-[2-(2.4-Diclorofenilamino)benzin-3-(2-etoxipiridin-4-il)-5.5-

dimetilimidazolidina-2.4-diona 71:

O composto de exemplo 71, peso molecular 498,12 (C25H24CI2N4O3); tempo de retenção Rt = 2,84 min. [B]; MS (ESI): 499,40 (MH+), foi obtido analogamente aO composto de exemplo 1, estágio 3 por reação com 2,4-dicloroanilina. Exemplo 93 e 94:

(4-l2-f3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil1fenilamino)fenil)fosfonato de monoetila 93 e ácido (4-(2-f3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4-dioxoimidazolidin-1- ilmetillfenilamino)fenil)fosfônico 94

0,17 g dO composto de exemplo 79 foi dissolvido em temperatu- ra ambiente em 3 ml de dioxano seco, misturado com 0,23 ml de ácido clorí- drico concentrado e agitado a 80°C durante 4 horas. A seguir, mais 0,43 ml de ácido clorídrico concentrado foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C durante mais 8 horas. A mistura reacional resfriada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (método [RP1 ]). O monoéster 93 e o ácido fosfônico 94 foram obtidos.

93: Peso molecular 586,15 (C28H26F3N4O5P); tempo de retenção R, = 1,75 min. [B]; MS (ESI): 587,10 (MH+).

94: Peso molecular 558,12 (C26H22F3N4O5P); tempo de retenção Rt = 1,92 min. [C]; MS (ESI): 559,26 (MH+). Exemplo 95: 4-{3-í2-(4-Amino-3-fluorofenilamino)benzin-4.4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila

1) Preparação de N'-(2-flúor-4-nitrofenil)-N,N-dimetilformamidina 95.1:

g de 2-flúor-4-nitroanilina foram dissolvidos em 35 ml de dime- tilformamida seca, misturados em temperatura ambiente com 19,90 g de di- metil acetal de dimetilformamida e agitada durante 90 min. Para preparação, 250 ml de água foram adicionados à mistura reacional, e o precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e seco. N'-(2-Flúor-4-nitrofenil)-N,N- dimetilformamidina foi obtido em uma produção de 85%. Peso molecular 211,07 (C9H10FN3O2); tempo de retenção Rt = 0,49 min. [B]; MS (ESI): 212,03 (MH+).

2) Preparação de N'-(4-amino-2-fluorofenil)-N.N-dimetilformamidina 95.2:

5,37 g de composto 95,1 foram dissolvidos em 110 ml de meta- nol. 747 mg de níquel Raney foram adicionados, e em seguida a mistura foi hidrogenada a 0,5 mPa (5 bar) até a captação de hidrogênio ter terminado. Para a preparação, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi amplamente con- centrado sob pressão reduzida. O produto foi precipitado adicionando-se água, filtrada e lavada com um pouco de água. O filtrado foi extraído repeti- damente com uma mistura de 4:1 diclorometano e isopropanol. O extrato foi concentrado sob pressão reduzida e seco. N'-(4-Amino-2-fluorofenil)-N,N- dimetilformamidina foi obtido em 83% de produção. Peso molecular 181,10 (C9Hi2FN3); tempo de retenção Rt = 0,15 min. [B]; MS (ESI): 182,10 (MH+).

3) Preparação de N'-(4-(2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetillfenilamino)-2-fluorofenil)-N,N-dimetilformamidina 95.3:

Outra reação de Composto 95,2 com o composto 1,2 para forne- cer o composto de exemplo 95,3 foi realizada como descrito para o exemplo 1, estágio 3. N'-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2-fluorofenil)-N,N-dimetilformamidina foi obtido. Peso molecular 566,20 (C29H26F4N6O2); tempo de retenção Rt = 1,55 min. [B]; MS (ESI): 567,10 (MH+).

4) 4-(3-f2-(4-Amino-3-fluorofenilamino)benzil1-4,4-dimetil-2.5-dioxoimidazoli- din-1 -il)-2-trifluorometilbenzonitrila 95:

520 mg de composto 95,3 foram dissolvidos em uma mistura de terc-butanol/água (10 ml), misturados com 30 mg de hidróxido de paládio e hidrogenados a 60°C e 0,6 mPa (6 bar). 4-{3-[2-(4-Amino-3- fluorofenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila foi obtido.

Peso molecular 511,16 (C26H21F4N5O2); tempo de retenção Rt = 1,58 min. [B]; MS (ESI): 512,26 (MH+). Exemplo 97: 2-(4-(2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)fenihacetamida:

o

265 mg de composto 78 foram dissolvidos em 0,56 ml de ácido acético glacial e misturados com 0,44 ml de ácido bromídrico (33% em ácido acético). A mistura foi agitada a 75°C durante 2 horas, e no dia seguinte a 100°C durante mais 8 horas. A solução resfriada foi misturada com água, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia (método [RP1 ]). 97 foi obtido em 42% de produção. Peso molecular 535,18 (C28H24F3N5O3); tempo de retenção Rt = 2,18 min. [C]; MS (ESI): 536,21 (MH+).

Exemplo 113: 4-(3-f2-(4-Aminofenilamino)benzil1-4,4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila

NH2

Pode ser obtida não apenas por meio da hidrólise do correspon- dente composto de benzilideno (como descrito acima), porém também por redução do composto de nitro 112 com níquel Raney e hidrogênio em uma mistura de metanol e diclorometano. 1H RMN: 8,35, d, 1H; 8,8,24, s, 1H; 8,07, d, 1H; 7,33, d, 1H; 7,08, t, 1H; 6,96, s, 1H; 6,83, s, 1H; 6,79, d, 2H; 6,72, t, 1H; 6,57, d, 2H; 4,8, s, 2H; 4,59, s, 2H; 1,41, s, 6H. Exemplo 114: 1 -[2-(2.4-Difluorofenilamino)benzil1-3-(4-metanossulfinil-3- trifluorometilfenil)-5.5-dimetilimidazolidina-2.4-diona ο.

/

c

F

D_Preparação_de_JSi

de

5,5-dimetil-3-(4-metilsulfanil-3-

trifluorometilfeninimidazolidina-2,4-diona (114.1):

F

O composto 114,1 pode ser preparado pelo processo "A". Para

esta finalidade, 1,04 g de 4-metilsulfanil-3-trifluorometilfenilamina foram dis- solvidos em 25 ml de acetonitrila seca. Esta solução foi adicionada gota a gota com agitação a uma solução a 20%, aquecida para 70°C, de fosgene em tolueno, e em seguida agitada a 80°C durante 2 horas. A solução reacio- nal resfriada foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi apreendi- do com tolueno e concentrado novamente sob pressão reduzida. Finalmen- te, o resíduo foi dissolvido em 25 ml de tetraidrofurano seco e a solução foi misturada com agitação com 0,88 g de cloridrato de 2-amino-2- metilpropionato de terc-butila. 1,05 ml de trietilamina foram lentamente adi- cionados gota a gota à mistura reacional que foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi misturada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. 2-metil-2-[3-(4-metilsulfanil-3- trifluorometilfenil)ureido]propionato de terc-butila (peso molecular 392,13 (Ci7H23F3N2O3S); tempo de retenção Rt = 2,40 min. [B]; MS (ESI): 337,26 (MH+ - C4H8)) foi obtido. A uréia foi dissolvida em 20 ml de tetraidrofurano, misturada com 4,9 ml de ácido clorídrico concentrado e agitada a 80°C du- rante 2 horas. A mistura reacional resfriada foi concentrada sob pressão re- duzida e o resíduo foi misturado com acetato de etila e água. A fase orgâni- ca foi removida, lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio satu- rada e em seguida com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 96/4 diclorometano/metanol. 21,2 g (90% de produção) de 5,5- dimetil-3-(4-metilsulfanil-3-trifluorometilfenil)imidazolidin-2,4-diona 114,1 fo- ram obtidos. Peso molecular 318,06 (C13Hi3F3N2O2S); tempo de retenção Rt = 1,93 min. [B]; MS (ES ): 317,07 (M-H+).

2}_Preparação de 3-(4-metanossulfinil-3-trifluorometilfenil)-5,5-

dimetilimidazolidina-2,4-diona (114,1 a):

vrvif

"VL o

J p

F

470 mg de periodato de sódio foram dissolvidos em 5 ml de á- gua e misturados lentamente com 640 mg de 114,1, dissolvidos em 10 ml de tetraidrofurano, com resfriamento com banho gelado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais 210 mg de periodato de só- dio foram adicionados e a mistura foi agitada durante mais 8 horas. A seguir, a mistura reaciona) foi misturada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação cromatográfica (sílica-gel; 96/4 dicloro- metano/metanol) forneceu 3-(4-metanossulfinil-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (114,1a). Peso molecular 334,05 (Ci3H13F3N2O3S); tempo de retenção Rt = 1,69 min. [B]; MS (ES*): 335,19 (M-H+).

3}_Preparação de l-(2-bromobenzil)-3-(4-metanossulfinil-3-

trifluorometilfenin-5.5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (114.2):

'sr A

O composto 114,2 foi preparado pelo método como descrito para

o composto 1,2. Para esta finalidade, 114,1a foi reagido com brometo de 2- bromobenzila em acetonitrila com carbonato de potássio. 1 -(2-Bromobenzil)- 3-(4-metanossulfinil-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona com o peso molecular de 502,01 (C20H18BrF3N2O3S); tempo de retenção Rt = 2,24 min. [B]; MS (ESI): 503,21 (MH+) foi obtido. 4)_Preparação de 1-r2-(2.4-difluorofenilamino)benzin-3-(4-

metanossulfinil-3-trifluorometilfenil)-5.5<limeti^^ (114):

A reação de 114,2 com 2,4-difluoroanilina sob condições como descrito para preparação de composto 1 forneceu 114. Peso molecular 551,13 (C26H22F5N3O3S); tempo de retenção Rt = 2,06 min. [B]; MS (ESI): 552,17 (MH+).

Exemplo 115: 4-í2-f5,5-Dimetil-3-(4-metilsulfanil-3-trifluorometilfenil)-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)benzoato de metila.

^r r

F

F ,O.

O

A reação de 114,1 com brometo de 2-bromobenzila forneceu 1- (2-bromobenzil)-5,5-dimetil-3-(4-metilsulfanil-3-

trifluorometilfenil)imidazolidina-2,4-diona (115,2). Outra reação com 4- aminobenzoato de metila sob condições como descrito para preparação de composto 1 forneceu 4-{2-[5,5-dimetil-3-(4-metilsulfanil-3-trifluorometilfenil)- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoato de metila; peso molecular 557,15 (C28H26F3N3O4S); tempo de retenção Rt = 2,22 min. [B]; MS (ESI): 558,21 (MH+).

De uma maneira análoga, 116 (4-{2-[3-(4-metanossulfinil-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}benzoato de metila) foi obtido de 114,2 com 4- aminobenzoato de metila; peso molecular 573,15 (C28H26F3N3O5S); tempo de retenção Rt= 1,91 min. [B]; MS (ESI): 574,19 (MH+).

O composto de exemplo 117, 4-{2-[3-(4-metanossulfonil-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}benzoato de metila (peso molecular 589,14 (C28H26F3N3O6S); tempo de retenção Rt = 2,47 min. [C]; MS (ESI): 590,06 (MH+)) foi obtido por reação de éster de 4-aminobenzoato de metila com 1- (2-bromobenzil)-3-(4-metanossulfonil-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (117,2). 117,2 foi obtenível por reação de brometo de 2-bromobenzila com 3-(4-metanossulfonil-3-trifluorometilfenil)- 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (117,1).

117,1 (1H RMN: 8,8, s, 1H; 8,37, d, 1H; 8,2, s, 1H; 5,1, d, 1H; 3,32, s, 3H; 1,42, s, 6H) foi obtido de 114,1 por oxidação com ácido metaclo- roperbenzóico.

Exemplo 121: Ácido_trifluoroacético_de_4-(3-Γ2-(4-

aminofenilamino)benzil1-4,4-dimetil-2.5-dioxoimidazolidin-1-il)-2- trifluorometilbenzonitrila:

F-

F ρ o' Ο^,ΟΗ

O sal de ácido trifluoroacético 121 foi obtido por reação da amina livre 113 com ácido trifluoroacético em acetonitrila. 1H RMN: 9,3, s (amplo), 2H; 8,35, d, 1H; 8,21, s, 1H; 8,05, d, 1H; 7,8, s, 1H; 7,5, d, 1H; 7,28, t, 1H; 7,2, d, 1H; 7,12, d, 2H; 7,08, t, 1H; 6,9, d, 2H; 4,56, s, 2H; 1,35, s, 6H. Exemplo_135:_4-!3-r2-(4-Hidroxifenilamino)benzil1-4,4-dimetil-2.5-

dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila:

-Ac

N=^ XT^ Q

F· F F

OH

110 mg de composto 127 foram dissolvidos em 3,3 ml de diclo- rometano seco e misturados gota a gota a -10°C com 1,025 ml de solução de tricloreto de boro (1 molar em xileno) com agitação. A mistura foi agitada a -10°C durante 2 horas, em seguida aquecida para O0C e agitada a O0C du- rante mais uma hora. Outros 5 equivalentes de solução de tricloreto de boro foram adicionados gota a gota e a mistura foi agitada a O0C durante 1 hora. Finalmente, outros 5 equivalentes de solução de trifluoreto de boro foram adicionados gota a gota e a mistura foi agitada a 0°C durante mais uma ho- ra. A mistura reacional foi misturada com 1,1 ml de metanol, agitada durante min e em seguida concentrada três vezes com metanol sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (método [RP1]) e forneceu 4-{3-[2-(4-hidroxifenilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila. Peso molecular 494,15 (C26H2iF3N4O3); tempo de retenção Rt = 2,50 min. [C]; MS (ESI): 495,33 (MH+).

Exemplo 136: 4-f2-f3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)benzamida:

1) Preparação de 4-(3-(2-r4-(benzotriazol-1-carbonil)fenilamino1benzil)-4.4- dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)-2-trifluorometilbenzonitrila 136.1:

benzotriazol (A. R. Katritzky et al.: J. Org. Chem. 2005, 70, 9191-9197) e 0,205 ml de trietilamina foram dissolvidos em 5,5 ml de tetraidrofurano seco e agitados em temperatura de refluxo durante 6 horas. Um outro equivalente de derivado de benzotriazol e trietilamina foi adicionado e a mistura foi agita- da em temperatura de refluxo durante a noite. No dia seguinte, a mistura reacional resfriada foi concentrada sob pressão reduzida, apreendida com ml de diclorometano e extraída por agitação duas vezes com água, e a fase orgânica foi removida , seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia

o

550,2 mg do ácido 62, 207,7 mg de 1-metanossulfonil-1H- (sílica-gel; 1/9 a 1/2 n-heptano/acetato de etila). 4-(3-{2-[4-(Benzotriazol-1- carbonil)fenilamino]benzil}-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)^ trifluorometilbenzonitrila foi obtido. Peso molecular 623,18 (C33H24F3N7O3); tempo de retenção Rt = 2,75 min. [B]; MS (ES"): 622,14 (M-H+). 2) Preparação de 4-(2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil1fenilamino)benzamida 136:

430,3 mg de composto 136,1 foram dissolvidos em 2,5 ml de tetraidrofurano seco e misturados com 0,2 ml de uma solução de amônia em tetraidrofurano (7 N em metanol). A solução descansou em temperatura am- biente durante 3 dias, e foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia (método [RP1]). 4-{2-[3-(4-Ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}benzamida 136 foi obtido. Peso molecular 521,16 (C27H22F3N5O3); tempo de retenção R, = 1,75 min. [B]; MS (ESI): 522,19 (MH+).

Os compostos de Exemplos 137, 4-{2-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-N-(2- hidróxi-1-hidroximetiletil)benzamida (peso molecular 595,20 (C30H28F3N5O5); tempo de retenção R, = 1,64 min. [B]; MS (ESI): 596,22 (MH+)),

149, 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-

dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}-N-(2-hidroxietil)benzamida (peso mo- lecular 565,19 (C29H26F3N5O4); tempo de retenção Rt = 1,74 min. [B]; MS (ESI): 566,27 (MH+)),

161, N-carbamoilmetil-4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzamida (peso molecular 578,18 (C29H25F3N6O4); tempo de retenção Rt = 1,69 min. [B]; MS (ESI): 579,16 (MH+)),

162, 2-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzoilamino)-2-metilpropionato de terc-butila (peso molecular 663,26 (C35H36F3N5O5); tempo de retenção Rt = 2,26 min. [B]; MS (ESI): 664,39 (MH+)),

163, 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{2-[4-(piperidina-1 - carbonil)fenilamino]benzil}imidazolidin-1 -il)-2-trifluorometitbenzonitrila (peso molecular 589,62 (C32H30F3N5O3); tempo de retenção R, = 2,14 min. [B]; MS (ESI): 590,18 (MH+)),

foram obtidos como descrito para 136 a partir de 136,1 por reação com 2-aminopropano-1,3-diol (para 137),

2-aminoetanol (para 149), 2-aminoacetamida (para 161), 2-amino-2-metilpropionato de terc-butila (para 162), piperidina (para 163) e diisopropiletilamina.

Exemplo 143: Cloridrato de 4-(2-r3-(4-flúor-3-trifluorometilfenin-5.5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)-N-hidroxibenzamidina:

,F

<K-T>

250 mg dO composto de exemplo 134 foram dissolvidos em 2,5 ml de etanol e misturado sucessivamente com 70 mg de hidroxilamina clori- drato e 102 mg de trietilamina. A mistura foi agitada a 65°C durante 2 horas. Para preparação, a mistura reacional foi misturada com água e extraída por agitação duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e purificada por cromatografia (método [RP1]). As fra- ções contendo o produto foram secas por congelamento, dissolvidas em um pouco de acetato de etila e acidificadas com 2 N de ácido clorídrico em éter. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de água e acetonitrila e novamente seco por congelamento. O cloridrato de 4-{2-[3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}-N-hidroxibenzamidina foi obtido, peso molecular 29,17 (C2BH23F4N5O3); tempo de retenção Rt = 1,51 min. [B]; MS (ESI): 530,13 (MH+).

Exemplo 144: Cloridrato de 4-(2-f3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil- 2^-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)benzamidina:

O composto de exemplo 144 foi obtido de 134 após conversão no imidato e reação com amônia e subsequente reação com ácido clorídrico. Base livre: peso molecular 513,17 (C26H23F4N5O2); tempo de retenção Rt = 1,52 min. [B]; MS (ESI): 514,24 (MH+).

Alternativamente, Composto 144 pode ser obtido por hidrogena- ção de 143 sob pressão (0,5 mPa (5 bar), 10% Pd sobre carbono ativado, metanol, 20 h).

Exemplo 148: N-(4-(2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)fenil)acetamida:

O composto de exemplo 148 foi obtido por reação de 113 com cloreto de acetila e hidrogenocarbonato de sódio em acetonitrila. Peso mole- cular 535,18 (C28H24F3N5O3); tempo de retenção Rt = 1,92 min. [B]; MS (E- Sl): 536,27 (MH+).

Exemplo 153: 3-(2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)benzenossulfonamida: N=

O composto de exemplo 153 foi preparado como descrito para o exemplo 68 eliminando o grupo de proteção de dimetilaminometilideno com ácido clorídrico. 3-{2-[3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzenossulfonamida foi obtido (peso molecular 557,13 (C26H22F3N5O4S); tempo de retenção Rt = 1,91 min. [B]; MS (ESI): 558,26 (MH+)).

Exemplo 154: 4-(5-Flúor-2-r3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)benzoato de metila:

1) Preparação de 1-(2-bromo-4-fluorobenzil)-3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)- 5.5-dimetilimidazolidina-2,4-diona 154.2:

o

F

O composto título foi preparado reagindo 23,1 com 2-bromo-1- bromometil-4-fluorobenzeno sob condições como descrito acima para 1,2. 1H RMN: 7,98, m, 1H; 7,9, m, 1H; 7,7 - 7,6, m, 3H; 7,26, m, 1H; 4,6, s, 2H; 1,4, s, 6H.

2) Preparação de 4-(5-flúor-2-r3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetillfenilamino)benzoato de metila 154:

Outra reação de 154,2 com 4-aminobenzoato de metila foi reali- zada sob condições como descrito acima para preparação de Exemplo 1, estágio 3. 154 com o peso molecular de 547,15 (C27H22F5N3O4) foi obtido; tempo de retenção Rt = 2,27 min. [B]; MS (ESI): 548,26 (MH+).

O composto de exemplo 192, 4-{5-flúor-2-[3-(4-flúor-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}benzoato terc-butila foi obtido de uma maneira análoga uti- lizando terc-butil 4-aminobenzoato. Peso molecular 589,20 (C30H2SF5N3O4); tempo de retenção Rt = 2,56 min. [B]; MS (ESI): 534,23 (MH+-C4H8).

O composto de exemplo 247, 5-{5-flúor-2-[3-(4-flúor-3-

trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2-

metoxibenzoato de metila foi obtido de uma maneira análoga utilizando 5-

bromo-2-metoxibenzoato de metila. Peso molecular 577,16 (C2SHa4F5N3O5);

tempo de retenção Rt = 2,21 min. [B]; MS (ESI): 578,17 (MH+).

Exemplo 155: 2-!2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4-

dioxoimidazolidin-1 -ilmetil1fenilamino)tereftalato de 1 -metila:

o

N=—^ !^-N^f"

0,2 g de composto 150 foi dissolvido em temperatura ambiente em 5 ml de dioxano seco, misturados com 0,25 ml de ácido bromídrico (62%) e agitada a 80°C durante 30 horas. A mistura reacional resfriada foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia (método [RP1 ]). O 2-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-

dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}tereftalato de 1-metila de éster de mo- nometila foi obtido. 1HRMN: 13,15, s, 1H;9,2, s, 1H; 8,25, d, 1H; 8,17, s, 1H; 8,05, d, 1H; 7,97, d, 1H; 7,62, d, 1H; 7,4, m, 3H; 7,28, m, 2H, 4,6, s, 2H; 3,8, s, 3H; 1,35, s, 6H.

Exemplo_158;_4-(2-r3-(4-Ciano-3-ciclopropilfenin-5.5-dimetil-2.4-

dioxoimidazolidin-1 -ilmetil1-5-fluorofenilamino)benzoato de metila: ο

F

O

1) Preparação de 4-amino-2-ciclopropilbenzonitrila (158.3):

N

NH2

269 mg de acetato de paládio foram adicionados sob uma at-

mosfera de argônio a uma suspensão de 916 mg de 2-cloro-4- aminobenzonitrila, 773 mg de ácido ciclopropilborônico, 5,094 g de fosfato de potássio e 673 mg de tricicloexilfosfina em uma mistura de 10,5 ml de tolueno e 1,74 ml de água. A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional resfriada foi misturada com água e acetato de etila e filtra- da, e o filtrado foi extraído três vezes com uma mistura de acetato de etila com tolueno. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (método [PR1]) e forneceu 4-amino-2-ciclopropilbenzonitrila. 1H RMN: 7,3, d, 1H; 6,4, d, 1H; 6,1, d, 1H; 4,0, s (amplo), 2H; 2,0, m, 1H; 1,0, m, 2H; 0,65, m, 2H.

2) Preparação de 2-ciclopropil-4-(4.4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1- iDbenzonitrila (158.1):

para 1,1 por reação de 158,3 com cloridrato de 2-amino-2-metilpropionato de terc-butila e fosgene (solução em tolueno). Peso molecular 269,11 (C15H15N3O2); tempo de retenção Rt = 1,43 min. [B]; MS (ESI): 270,18 (MH+).

3) Preparação de 4-r3-(2-bromo-4-fluorobenzil)-4.4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1 -ill-2-ciclopropilbenzonitrila (158.2):

O composto 158,1 foi preparado para o processo como descrito F

Sob condições como descrito para preparação de 1,2, o com- posto 158,1 foi reagido com 2-bromo-1-bromometil-4-fluorobenzeno e forne- ceu 158,2. Peso molecular 455,06 (CaaH19BrFN3O2); tempo de retenção Rt = 2,15 min. [B]; MS (ESI): 456,02 (MH+).

4) Preparação de 4-{2-r3-(4-ciano-3-ciclopropilfenil)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1-5-fluorofenilamino)benzoato de metila (158):

Outra reação de 158,2 com 4-aminobenzoato de metila foi reali- zada sob condições como descrito acima para preparação de Exemplo 1, estágio 3. 158 com o peso molecular de 526,20 (C30H27F4N4O4) foi obtido; tempo de retenção Rt = 2,19 min. [B]; MS (ESI): 527,28 (MH+).

O composto de exemplo 194 (4-{2-[3-(4-ciano-3-ciclopropilfenil)- 5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato de terc-butila foi obtido de uma maneira análoga por reação de 158,2 com 4- aminobenzoato de terc-butila. Peso molecular 568,24 (C33H33FN4O4); tempo de retenção Rt = 2,49 min. [B]; MS (ESI): 513,26 (MH+- C4H8).

Exemplo 160: 4-{2-r3-(4-Ciano-3-metilfenil)-5.5-dimetil-2.4-dioxoimidazolidin- 1-ilmetin-5-fluorofenilamino)benzoato de metila:

o

Na síntese do composto de exemplo 160, o procedimento foi como na preparação do composto de exemplo 158: 2-metil-4- nitrobenzonitrila foi reduzido com ácido hidriódico (analogamente ao proce- dimento para a síntese de Composto 63,4) para o 4-amino-2- metilbenzonitrila (160,3; 1H RMN: 7,3, d, 1H; 6,48, s, 1H; 6,42, d, 1H; 6,02, s, 2H; 227, s, 3H). A anilina 160,3 foi convertido com métodos padrão utilizan- do cloridrato de 2-amino-2-metilpropionato de terc-butila e fosgene (solução em tolueno) em Composto 160,1 (4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2- metilbenzonitrila; 1H RMN: 8,7, s, 1H; 7,88, d, 1H; 7,55, s, 1H; 7,44, d, 1H; 1,4, s, 3H), que foi por sua vez reagido com 2-bromo-1-bromometil-4- fluorobenzeno para fornecer 160,2 (4-[3-(2-bromo-4-fluorobenzil)-4,4-dimetil- 2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-metilbenzonitrila; peso molecular 429,04 (C20Hi7BrFN3O2); tempo de retenção Rt = 2,08 min. [B]; MS (ESI): 430,05 (MH+)). A reação de 160,2 com 4-aminobenzoato de metila forneceu o com- posto título 160. Peso molecular 500,18 (C28H25FN4O4); tempo de retenção Rt = 2,14 min. [B]; MS (ESI): 501,23 (MH+).

O composto de exemplo 195 (4-{2-[3-(4-ciano-3-metilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato de terc- butila) foi obtido de uma maneira análoga reagindo 160,2 com 4- aminobenzoato de terc-butila. Peso molecular 542,23 (C3iH31FN4O4); tempo de retenção R, = 2,40 min. [B]; MS (ESI): 487,21 (MH+- C4H8).

Exemplo_167;_4-(2-r3-(2-terc-Butilpiridin-4-il)-5,5-dimetil-2.4-

dioxoimidazolidin-1-ilmetin-5-fluorofenilamino)benzoato de metila · HCI ■ áci- do trifluoroacético:

F O

O composto de exemplo 167 foi obtido por meio da seqüência de 2-terc-butilpiridin-4-ilamina -> 3-(2-terc-butilpiridin-4-il)-5,5-

dimetilimidazolidina-2,4-diona 167,1 (peso molecular 261,14 (C14Hi9N3O2); tempo de retenção Rt = 0,91 min. [B]; MS (ESI): 262,19 (MH+)) -» 1-(2- bromo-4-fluorobenzil)-3-(2-terc-butilpiridin-4-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona 167,2 (peso molecular 447,09 (C21H23BrFN3O2); tempo de retenção Rt = 1,59 min. [B]; MS (ESI): 448,07 (MH+)) 4-{2-[3-(2-terc-butilpiridin-4-il)- 5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fiuorofenilamino}benzoato de metHa · HCI · ácido trifluoroacético 167 (base livre: peso molecular 518,23 (C29H3IFN4O4); tempo de retenção Rt = 1,68 min. [B]; MS (ESI): 519,18 (MH+)).

O composto de exemplo 193, o éster de terc-butila correspon- dente ao composto 167, foi preparado de uma maneira análoga utilizando 4- aminobenzoato de terc-butila. Peso molecular 560,27 (C32H37FN4O4); tempo de retenção Rt = 1,94 min. [B]; MS (ESI): 561,35 (MH+). Exemplo 170: 4-(5-Flúor-2-r3-(4-flúor-3-trifluorometilfenin-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetillfenilamino)-N-((2S,3R.4R.5R)-2.3.4.5.6- pentahidroxihexiDbenzamida:

y

o

QH OH

OH OH

O composto de exemplo 170 foi preparado reagindo 156 com cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, 1- hidroxibenzotriazol, etildiisopropilamina e D-glucamina em dimetilformamida. 4-{5-Flúor-2-[3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin- 1-ilmetil]fenilamino}-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)benzamida foi obtido; peso molecular 696,22 (C32H33F5N4O8); tempo de retenção Rt = 1,86 min. [C]; MS (ESI): 697,33 (MH+).

Exemplo 164: Ácido 2-(4-(2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)benzoilamino)etanossulfônico:

Λ

pF O N-<\ /

De uma maneira análoga, exceto que utilizando O composto de exemplo 62 e taurina, O composto de exemplo 164, ácido 2-(4-{2-[3-(4- ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}benzoilamino) etanossulfônico (peso molecular 629,15 (C29H26F3N5O6S); tempo de retenção R, = 1,63 min. [B]; MS (ESI): 630,25 (MH+)), foi obtido.

Exemplo 171: 1-(4-Flúor-2-r4-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)fenilamino1- benzil)-3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetilimidazolidina-2,4-diona:

^nJir

,.Η Y

De uma maneira análoga e utilizando O composto de exemplo

156 com piperidin-4-ol, O composto de exemplo 171, 1-{4-flúor-2-[4-(4- hidroxipiperidin-1-carbonil)fenilamino]benzil}-3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)- 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (peso molecular 616,21 (C3IH29F5N4O4); tempo de retenção Rt = 2,18 min. [C]; MS (ESI): 617,24 (MH+)), foi obtido.

Exemplo 172: 1 -l4-Flúor-2-r4-(piperazina-1 -carbonil)fenilaminolbenzil>-3-(4- flúor-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetilimidazolidina-2.4-diona. sal com ácido clorídrico:

F O

O composto de exemplo 172 foi preparado como descrito para 170, com a diferença de que o componente de amina utilizado, em lugar de D-glucamina, foi piperazina, e a amida foi subseqüentemente convertido no cloridrato com ácido clorídrico em dioxano. Peso molecular (base livre) 601,21 (C30H28F5N5O3); tempo de retenção Rt = 1,71 min. [C]; MS (ESI): 602,25 (MH+).

Exemplo 173: 4-f2-f3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)-N-(3-metanossulfonilpropil)benzamida: /eN

FF ο vAi

HN

O

W O

De uma maneira análoga e utilizando O composto de exemplo

62 e 3-metanossulfonilpropilamina, O composto de exemplo 173, 4-{2-[3-(4- ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}-N-(3-metanossulfonilpropil)benzamida (peso molecular 641,19 (C3iH30F3N5O5S); tempo de retenção Rt = 1,79 min. [B]; MS (ESI): 642,18 (MH+)), foi preparado.

Exemplo 174: 4-(2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)-N-piperidin-1-ilbenzamida:

ml de dimetilformamida e misturados sucessivamente com 45,9 mg de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida cloridrato, 36,6 mg de 1- hidroxibenzotriazol e 30,9 mg de etildiisopropilamina, e agitada em tempera- tura ambiente durante 30 min. A seguir, 0,031 ml de N-aminopiperidina foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 6 horas. Para preparação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cro- matografia (método [RP1]). 4-{2-[3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}-N-piperidin-1 -ilbenzamida foi obti- do; peso molecular 604,24 (C32H3IF3N6O3); tempo de retenção Rt = 1,60 min. [B]; MS (ESI): 605,24 (MH+).

100 mg dO composto de exemplo 62 foram dissolvidos em 2,5 Exemplo 237: (FO-1 -(4-(2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenin-5.5-dimetil-2,4-

dioxoimidazolidin-1-ilmetin-5-fluoro

carbonitrila:

h-

Y

De uma maneira análoga, exceto que utilizando O composto de exemplo 133 e (R)-pirrolidina-2-carbonitrila, O composto de exemplo 237, (R)-1-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin- 1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoil)pirrolidina-2-carbonitrila (peso molecular 618,20 (C32H26F4N6O3); tempo de retenção Rt = 2,01 min. [B]; MS (ESI): 619,22 (MH+)), foi preparado.

Exemplo 175: N-(4-(2-f3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)fenil)metanossulfonamida:

Ni^ ^r^ O

u^Ct

O composto de exemplo 175 foi obtido reagindo 113 com cloreto de metanossulfonila e hidrogenocarbonato de sódio em acetonitrila. Peso molecular 571,15 (C27H24F3N5O4S); tempo de retenção Rt = 1,95 min. [B]; MS (ESI): 572,24 (MH+).

Como um outro produto de reação, o composto de exemplo 176,

foi obtido. Peso molecular 649,12 (C28H26F3N5O6S2); tempo de retenção Rt = 2,06 min. [B]; MS (ESI): 650,26 (MH+).

Exemplo 177: (4-(2-f3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenih-5.5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetinfenilamino)fenilamino)acetato de metila:

O composto de exemplo 177 foi obtido reagindo 113 com bro- moacetato de metila e hidrogenocarbonato de sódio em acetonitrila. Peso molecular 565,19 (C29H26F3N5O4); tempo de retenção Rt = 1,96 min. [B]; MS (ESI): 566,29 (MH+).

Como um outro produto de reação, o composto de exemplo 178, [(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}fenil)metoxicarbonilmetilamino]acetato de metila

N-

O

ó' X, foi obtido. Peso molecular 637,21 (C32H3OF3N5O6); tempo de retenção Rt = 2,14 min. [B]; MS (ESI): 638,31 (MH+). Exemplo 182: Ácido (4-{2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)fenóxi)acético:

O composto de exemplo 182 foi obtido reagindo 191 com 4 N de

ácido clorídrico em dioxano. Peso molecular 552,16 (C2SHs3F3N4O5); tempo de retenção Rt =1,93 min. [B]; MS (ESI): 553,17 (MH+).

Exemplo 183: Ácido 3-(4-carboxifenilamino)-4-r3-(4-ciano-3-

trifluorometilfenin-5.5-dimetil-2.4-dioxoimidazolidin-1-ilmetin benzóico:

HN

O

1) Preparação de 3-bromo-4-metilbenzoato de terc-butila (183.1):

2 g de ácido 3-bromo-4-metilbenzóico foram suspensos em 9,4 g de cloreto de tionila e agitados a 60°C durante 2 horas. A mistura reacional resfriada foi concentrada sob pressão reduzida, apreendida em 20 ml de a- cetonitrila, misturada com 887 mg de terc-butóxido de Iftio e agitada em tem- peratura ambiente durante 20 horas. Para preparação, a mistura reacional foi misturada com acetato de etila e água. A fase orgânica foi removida, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel; n-heptano) e forneceu 3- bromo-4-metilbenzoato de terc-butila. 1H RMN: 8,0, s, 1H; 7,8, d, 1H; 7,5, d, 1H; 2,4, s, 3H; 1,55, s, 9H.

2) Preparação de 3-bromo-4-bromometilbenzoato de terc-butila (183,2):

A brominação de radical livre de Composto 183,1 com N- bromosucinimida e peróxido de dibenzoíla em clorobenzeno a 120°C forne- ceu 183,2, 3-bromo-4-bromometilbenzoato de terc-butila. 1H RMN: 8,06, s, 1H; 7,9, d, 1H; 7,75, d, 1H; 4,78, s, 2H; 1,55, s, 9H.

3) Preparação de 3-bromo-4-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetinbenzoato de terc-butila (183,3): Br

Sob condições como descrito para preparação dO composto de

exemplo 6,2, Composto 1,1 foi reagido com 183,2 para fornecer 183,3. 1H RMN: 8,35, d, 1H; 8,25, s, 1H; 8,1, d, 1H; 8,09, s, 1H; 7,88, d, 1H; 7,7, d, 2H; 4,69, s, 2H; 1,55, s, 9H; 1,43, s, 6H.

4) Preparação de 3-(4-terc-butoxicarbonilfenilamino)-4-f3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2.4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetillbenzoato de terc- butila (214):

posto 126, 214 foi obtido por reação de 183,3 com 4-aminobenzoato de terc- butil. Peso molecular 678,26 (C36H3TF3N4O6); tempo de retenção Rt = 2,62 min. [B]; MS (ESI): 623,20 (MH+- C4H8).

5) Ácido 3-(4-carboxifenilamino)-4-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetin benzóico 183:

A clivagem de éster de 214 para formar 183 foi empreendida como descrito acima por exemplo 62. 183: peso molecular 566,14 (C28H2IF3N4O6); tempo de retenção Rt = 1,69 min. [B]; MS (ESI): 567,17

Sob condições como descrito acima para preparação de com-

o

(MH+). Os compostos de Exemplos 185, 220, 187, 188 e 189 foram preparados em uma seqüência similar:

185: Ácido 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-3-(4-trifluorometilfenilamino) benzóico (peso mo- Iecular 590,13 (C28H20F6N4O4); tempo de retenção Rt = 2,04 min. [B]; MS (ESI): 591,15 (MH+) por meio da seqüência de 183,3 4-[3-(4-Ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil]-3-(4- trifluorometilfenilamino)benzoato de terc-butila (215, peso molecular 646,20 (C32H28F6N4O4); tempo de retenção R, = 2,55 min. [B]; MS (ESI): 647,23 (MH+)) -> 185;

220: Ácido 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-3-(4-fluorofenilamino) benzóico (peso molecular

540.14 (C27H20F4N4O4); tempo de retenção Rt = 1,95 min. [B]; MS (ESI):

541.15 (MH+) por meio da seqüência de 183,3 -> 4-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-3-(4-

fluorofenilamino)benzoato de terc-butila (216, peso molecular 596,20 (C3IH28F4N4O4); tempo de retenção Rt = 2,46 min. [B]; MS (ESI): 597,19 (MH+)) 220;

187: Ácido 4-(4-carboxifenilamino)-3-[3-(4-ciano-3-

trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil] benzóico (peso molecular 566,14 (C28H2IF3N4O6); tempo de retenção Rt = 1,68 min. [B]; MS (ESI): 567,17 (MH+) por meio da seqüência de 187,1 (4-bromo-3- metilbenzoato de terc-butila, 1H RMN: 7,85, s, 1H; 7,72, d, 1H; 7,62, d, 1H; 2,4, s, 3H; 1,53, s, 9H) 187,2 (4-bromo-3-bromometilbenzoato de terc- butila, 1H RMN: 8,12, s, 1H; 7,8, d, 1H; 7,75, d, 1H; 4,8, s, 2H; 1,56, s, 9H) 187,3 (4-bromo-3-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-

dioxoimidazolidin-1-ilmetiljbenzoato de terc-butila, peso molecular 565,08 (C25H23BrF3N3O4); tempo de retenção R, = 3,03 min. [C]; MS (ESI): 566,14 (MH+)) ->217 (terc-butil 4-(4-terc-butoxicarbonilfenilamino)-3-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]benzoato; peso molecular 678,26 (C36H37F3N4O6); tempo de retenção Rt = 2,67 min. [B]; MS (ESI): 623,23 (MH+- C4H8)) 187 (compostos 187,1, 187,2, 187,3 e 217 são isômeros de compostos 183,1, 183,2, 183,3 e 214 e foram preparados para o processo descrito aqui);

dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-4-(4-trifluorometilfenilamino) benzóico (peso mo- Iecular 590,13 (C28H20F6N4O4); tempo de retenção Rt = 2,09 min. [B]; MS (ESI): 591,17 (MH+) por meio da seqüência de 187,3 -> 3-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-4-(4- trifluorometilfenilamino)benzoato de terc-butila (218, (peso molecular 646,20 (C32H28F6N4O4); tempo de retenção R1 = 2,59 min. [B]; MS (ESI): 591,16 (MH+- C4H8)) -> 188;

189: Ácido 3-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-4-(4-fluorofenilamino) benzóico (peso molecular 540,14 (C27H20F4N4O4); tempo de retenção Rt = 1,98 min. [B]; MS (ESI): 541,16 (MH+) por meio da seqüência de 187,3 3-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-4-(4-

fluorofenilamino)benzoato de terc-butila (219, (peso molecular 596,20 (C3IH28F4N4O4); tempo de retenção Rt = 2,49 min. [B]; MS (ESI): 541,16 (MH+-C4H8)) 189.

Exemplo 184: Sal de sódio de ácido 4-(2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1-5-trifluorometilfenilamino) benzóico.

nocarbonato de sódio sólido a uma solução do ácido em uma mistura de á- gua e acetonitrila, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante min. Excesso de hidrogenocarbonato de sódio foi removido adicionando- se a forma Amberlit ® IPR-64 H+ (fracamente acídico). Após filtração por meio de um filtro de seringa e secagem por congelamento, 184 foi obtido; 1H

RMN: 8,35, d, 1H; 8,24, s, 1H; 8,1, d, 2H; 8,0, s, 1H; 7,79, d, 2H; 7,7, d, 1H;

188: Acido 3-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-

o

O sal de sódio do ácido 107 foi obtido adicionando-se hidroge- 7,44, s, 1 Η; 7,26, 1 Η; 6,9, d, 2Η; 4,62, s, 2Η; 1,42, s, 6H.

Exemplo 190: 442-r3-(4-Ciano-3-metilfenil)-5.5-dimetil-2^-dioxoimidazolidin-

1-ilmetill-5-fluorofenilamino)benzamida:

. ih-

y

F O

O composto de exemplo 190 foi preparado como descrito para 170, com a diferença de que o componente de ácido utilizado foi o composto 166 e o componente de amina utilizado foi amônia (solução aquosa concen- trada). Peso molecular 485,18 (C27H24FN5O3); tempo de retenção Rt = 1,68 min. [B]; MS (ESI): 486,22 (MH+).

Exemplo 191: (4-(2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil1fenilamino)fenóxi)acetato de terc-butila:

O composto de exemplo 191 foi obtido por reação de 135 com bromoacetato de terc-butila e carbonato de césio em acetonitrila. Peso mo- lecular 608,22 (C32H31F3N4O5); tempo de retenção Rt = 3,04 min. [C]; MS (ESI): 609,25 (MH+).

Exemplo 198: 4-l3-r2-(6-Hidroxipiridazin-3-ilamino)benzin-4.4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila · ácido trifluoroacético :

N

dK

N=\ OH 275 mg dO composto de exemplo 179 foram dissolvidos em 10 ml de acetonitrila seca, misturados com 219 mg de iodeto de potássio e 169 μΙ de cloreto de trimetilsilila e aquecidos para 85°C durante 4 horas. A mistu- ra reacional resfriada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado com acetato de etila e água. A fase orgânica foi purificada por cromatografia (método [RP1]) e forneceu 4-{3-[2-(6-hidróxi-piridazin-3- ilamino)benzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-2- trifluorometilbenzonitrila como o sal com ácido trifluoroacético . Peso molecu- lar 496,14 (C24Hi9F3N6O3); tempo de retenção R, = 1,63 min. [C]; MS (ESI): 497,16 (MH+).

Exemplo 204: 1 -f4-Flúor-2-(8-oxo-5.6.7.8-tetraidronaftalen-2-ilamino)benzil1- 3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2.4-diona:

F

1) Preparação de 1-(2-amino-4-fluorobenzin-3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)- 5,5-dimetilimidazolidina-2.4-diona (204.2):

Analogamente ao processo como descrito para preparação de

composto 61,2, 204,2 foi obtido por reação de 154,2 com imina de benzofe- nona. Peso molecular 413,11 (Ci9Hi6F5N3O2); tempo de retenção Rt = 2,45 min. [C]; MS (ESI): 414,23 (MH+).

2) Preparação de 1-r4-flúor-2-(8-oxo-5.6,7.8-tetraidronaftalen-2-ilamino)- benzil1-3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2.4-diona (204):

A reação de 204,2 com 7-bromo-3,4-di-hidro-2H-naftalen-1-ona sob condições como descrito para preparação dO composto de exemplo 61 forneceu 1-[4-flúor-2-(8-oxo-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ilamino)benzil]-3-(4- flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (204). Peso mo- Iecular 557,17 (C29H24F5N3O2); tempo de retenção Rt = 2,33 min. [B]; MS (ESI): 558,25 (MH+).

Os compostos de exemplo 205, 1-[4-flúor-2-(3-oxoindan-5- ilamino)benzil]-3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona (peso molecular 543,15 (C28H22F5N3O3); tempo de retenção Rt = 2,09 min. [B]; MS (ESI): 544,24 (MH+)),

de Exemplo 206, 1-[4-flúor-2-(1-oxoindan-5-ilamino)benzil]-3-(4- flúor-3-triflúor-metilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (peso molecular 543,15 (C28H22F5N3O3); tempo de retenção Rt = 2,07 min. [B]; MS (ESI): 544,23 (MH+)),

de Exemplo 207, 1-[2-(2,2-dimetil-4-oxocroman-6-ilamino)-4- fluorobenzil]-3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (peso molecular 587,18 (C30H2BF5N3O4); tempo de retenção Rt = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 588,25 (MH+)),

de Exemplo 213, 1-[4-flúor-2-(4-

metanossulfonilfenilamino)benzil]-3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (peso molecular 567,12 (C2GH22F5N3O4S); tempo de retenção Rt = 2,00 min. [B]; MS (ESI): 568,10 (MH+)), de Exemplo 222, sal de HCI de 3-{5-flúor-2-[3-(4-flúor-3-

trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}benzenossulfonamida, peso molecular (base livre) 568,12 (C25H2IF5N4O4S); tempo de retenção Rt = 2,39 min. [O]; MS (ESI): 569,41 (MH+), preparado por hidrólise de ácido clorídrico de N-[1- dimetilaminometilideno]-3-{5-flúor-2-[3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}benzenossulfonamida (222,1, peso molecular 623,16 (C28H26F5N504S); tempo de retenção Rt = 2,48 min. [C]; MS (ESI): 624,33 (MH+)),

de Exemplo 230, 4-{5-flúor-2-[3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}benzenossulfonamida, peso molecular 568,12 (C25H2IF5N4O4S); tempo de retenção Rt = 1,88 min. [B]; MS (ESI): 569,31 (MH+), preparado por hidrólise de ácido clorídrico de N-[1 - dimetilaminometilideno]-4-{5-flúor-2-[3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-benzenossulfonamida (230,1, peso molecular 623,16 (C28H26F5N5O4S); tempo de retenção Rt = 1,95 min. [B]; MS (ESI): 624,05 (MH+)),

de Exemplo 239, 1-[4-flúor-2-(4-oxocroman-6-ilamino)benzil]-3- (4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, peso molecu- lar 559,15 (C28HaaF5N3O4); tempo de retenção Rt = 2,19 min. [B]; MS (ESI): 560,22 (MH+)

foram obtidos sob condições como descrito para preparação dO composto de exemplo 204 por reação de Composto 204,2 com 6-bromoindan-1-ona (para 205),

5-bromoindan-1-ona (para 206),

6-bromo-2,2-dimetilcroman-4-ona (para 207), 1-bromo-4-metanossulfonilbenzeno (para 213),

3-bromo-N-[1 -dimetilaminometilideno]benzenossulfonamida

(preparado por reação de 3-bromobenzenossulfonamida com dimetil acetal de dimetilformamida para 222,1 e 222),

4-bromo-N-[1-dimetilaminometilideno]benzenossulfonamida (preparado por reação de 4-bromobenzenossulfonamida com dimetil acetal de dimetilformamida para 230,1 e 230),

6-bromocroman-4-ona (para 239, utilizando, como um catalisa- dor, dicloreto de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-imidazol-2-ilideno](3- cloropiridil)paládio(ll) e como a base, carbonato de césio).

Exemplo 210:_Ácido 4'-(2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-

2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetillfenilamino)bifenil-4-carboxílico:

HN

1) Preparação de 4'-bromobifenil-4-carboxilato de terc-butila (210.1):

O composto 210,1 foi preparado como descrito para preparação de 183,1 a partir de ácido 4'-bromobifenil-4-carboxílico, cloreto de tionila e terc-butóxido de lítio. 1H RMN: 7,99, d, 2H; 7,8, d, 2H; 7,7, s, 4H; 1,57, s, 9H. 2)—Preparação de 4'-(2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)bifenil-4-carboxilato de terc-butila (203):

exemplo 61, o composto 61,2 foi reagido com 210,1 para fornecer 203. Peso molecular 654,24 (C37H33F3N4O4); tempo de retenção Rt = 3,43 min. [C]; MS (ESI): 655,51 (MH+).

3) Preparação de ácido 4'-(2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)bifenil-4-carboxílico (210):

O composto 210 foi obtido por hidrólise acídica de éster 203 (A-

nalogamente ao método na preparação de 62). Peso molecular 598,18 (C33H25F3N4O4); tempo de retenção R, = 2,52 min. [B]; MS (ES"): 597,10 (M- H+).

Exemplo 223: (4-(2-f4-(2-f3-(6-Cianobifenil-3-il)-5,5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetill-S-fluorofenilaminoIbenzoato de metila:

Sob condições como descrito para preparação dO composto de

o

F

O

1) Preparação de 5-aminobifenil-2-carbonitrila (223.3):

N 534 mg de ácido fenilborônico, 79 mg de acetato de paládio(ll),

287 mg de 2-dicicloexilfosfino-2,,6'-dimetoxibifenila, 1,486 g de fosfato de potássio (K3PO4) e 305 mg de 2-cloro-4-aminobenzonitrila foram suspensos em 7 ml de tolueno e agitados a 80°C sob uma atmosfera de argônio duran- te 12 horas. A mistura reacional resfriada foi misturada com água e acetato de etila e filtrada. O filtrado foi extraído três vezes com uma mistura de ace- tato de etila e tolueno. As fases orgânicas foram removidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 1H RMN: 7,52 - 7,42, m, 6H; 6,63, m, 2H; 6,25, s (amplo), 2H. 2) Preparação de 5-(4,4-dimetil-2.5-dioxoimidazolidin-1-il)bifenil-2-carbonitrila (223,1):

para 1,1 por reação de 223,3 com cloridrato de 2-amino-2-metilpropionato de terc-butila e fosgene (solução em tolueno). 1H RMN: 8,73, s, 1H; 8,09, d, 1H; 7,75, s, 1H; 7,69, d, 1H; 7,62 - 7,5, m, 5H; 1,42, s, 6H. 3) Preparação de 5-f3-(2-bromo-4-fluorobenzil)-4,4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1 -inbifenil-2-carbonitrila (223.2):

posto 223,1 foi reagido com 2-bromo-1-bromometil-4-fluorobenzeno e forne- ceu 223,2. Peso molecular 491,06 (C2SHi9BrFN3O2); tempo de retenção Rt = 2,68 min. [B]; MS (ESI): 492,31 (MH+).

4) Preparação de (4-(2-r4-(2-r3-(6-cianobifenil-3-il)-5.5-dimetil-2,4-

O Composto 223,1 foi preparado para o processo como descrito

F

Sob condições como descrito para preparação de 1,2, o com-

olidin-1-ilmetil1-5-fluorofenilamino)benzoato de metila (223): Outra reação de 223,2 com 4-aminobenzoato de metila foi reali- zada sob condições como descrito acima para preparação de Exemplo 1, estágio 3. 223 com o peso molecular de 562,20 (C33H27FN4O4) foi obtido; tempo de retenção R, = 2,87 min. [C]; MS (ESI): 563,29 (MH+).

O composto de exemplo 225 (4-{2-[3-(6-cianobifenil-3-il)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato de terc- butila, peso molecular 604,24 (C36H33FN4O4); tempo de retenção Rt = 3,22 min. [C]; MS (ESI): 605,36 (MH+)), foi obtido de uma maneira análoga a partir de 223,2 com 4-aminobenzoato de terc-butila.

O composto de exemplo 224 (4-{2-[3-(4'-cloro-6-cianobifenil-3-il)- 5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato de metila, peso molecular 596,16 (C33H2BCIFN4O4); tempo de retenção Rt = 3,03 min. [C]; MS (ESI): 597,16 (MH+)), foi obtido de uma maneira análoga por meio da seqüência de 5-amino-4'-clorobifenil-2-carbonitrila (224,3, 1H RMN: 7,59 - 7,49, m, 5H; 6,63, m, 2H; 6,3, s (amplo), 2H) 4'-cloro-5-(4,4-dimetil- 2,5-dioxoimidazolidin-1-il)bifenil-2-carbonitrila (224,1, 1H RMN: 8,75, s, 1H; 8,09, d, 1H; 7,76, s, 1H; 7,7, d, 1H; 7,62, m, 4H; 1,42, s, 6H) 5-[3-(2- bromo-4-fluorobenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-4'-clorobifenil-2- carbonitrila (224,2, 1H RMN: 8,12, d, 1H; 7,82, s, 1H; 7,78, d, 1H; 7,69-7,6, m, 6H; 7,28, t, 1H; 4,61, s, 2H; 1,4, s, 6H) 224. O composto de exemplo 226 (4-{2-[3-(4'-cloro-6-cianobifenil-3-il)-

5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato de terc-butila, 1H RMN: 8,39, s, 1H; 8,1, d, 1H; 7,8 - 7,52, m, 9H, 7,1, d, 1H; 6,94, m, 3H; 4,55, s, 2H; 1,51, s, 9H; 1,35, s, 6H) foi obtido de uma maneira análoga a partir de 224,2 com 4-aminobenzoato de terc-butila. Exemplo 229: 2-(4-l2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetillfenilaminolfeniDmalonato de dimetila: 1) Preparação de 2-(4-nitrofenil)malonato de dimetila (229.1):

K>£

O

\

2,0 g de malonato de dimetila, 3,36 g de 1-bromo-4- nitrobenzeno, 9,64 g de fosfato de potássio, 85 mg de acetato de paládio(ll) e 394 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno foram dissolvidos sob uma atmosfera de argônio em 25 ml de dioxano seco e agitada a 90°C du- rante 8 horas. Para preparação, a mistura reacional foi filtrada através de um cartucho e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia (sílica-gel; n-heptano/15 a 35% de acetato de eti- la). 2-(4-nitrofenil)malonato de dimetila (229,1) foi obtido. Peso molecular 253,05 (CiiH11NO6); tempo de retenção Rt = 1,88 min. [B]; MS (ESI): 254,03 (MH+).

2) Preparação de 2-(4-aminofenil)malonate cloridrato de dimetila (229,2):

Η'0' {

o

\

349 mg de composto 229,1 foram hidrogenados em metanol com adição de paládio sobre carbono (10%) até a captação de hidrogênio ter terminado. O produto bruto filtrado foi purificado por cromatografia (método [RP1]). As frações contendo o produto foram concentradas sob pressão re- duzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, misturados com ácido clorídrico e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila e água e a solução foi seca por congelamento. O cloridrato de 2-(4-aminofenil)malonato de dimetila 229,2 foi obtido. Peso molecular 223,08 (C11H13NO4); tempo de retenção Rt = 0,52 min. [B]; MS (ESI): 224,17 (MH+).

3) Preparação de 2-(4-(2-í3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)fenil)malonato de dimetila (229):

229 foi obtido reagindo o composto 229,2 com o composto 1,2

sob condições como descrito para preparação do composto 1. Peso molecu- lar 608,18 (C3IH27F3N4O6); tempo de retenção R, = 2,14 min. [B]; MS (ESI): 609,13 (MH+).

O éster de di-terc-butila correspondente 235 foi obtido por meio da seqüência análoga de 235,1 (2-(4-nitrofenil)malonato de di-terc-butila; 1H RMN: 8,24, d, 2H; 7,68, d, 2H; 4,97, s, 1H; 1,41, s, 18H) 235,2 (2-(4- aminofenil)malonato de di-terc-butila; peso molecular (base livre) 307,17 (Ci7H25NO4); tempo de retenção Rt = 1,53 min. [C]; MS (ESI): 252,24 (MH+- C4H8)) ,235 (2-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-

dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}fenil)malonato de di-terc-butila; peso molecular 692,28 (C37H39F3N4O6); tempo de retenção Rt = 2,59 min. [B]; MS (ESI): 637,22 (MH+-C4H8)).

Exemplo 231: 2-(4-(2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil1fenilamino)fenil)-2-metilmalonato de dimetila:

1) Preparação de 2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato de dimetila (231.1):

O

\

640 mg de composto 229,1 foram dissolvidos em 12 ml de te- traidrofurano seco e misturados com 138 mg de hidreto de sódio (60% em óleo mineral). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, em seguida uma solução de 393 μΙ de iodeto de metila em 5 ml de te- traidrofurano seco foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agita- da em temperatura ambiente durante a noite. Para preparação, a mistura reacional foi misturada cuidadosamente com água e acetato de etila. A fase orgânica foi removida, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica- gel; n-heptano/0-10% acetato de etila). 2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato de dimetila (231,1) foi obtido; 1H RMN: 8,22, d, 2H; 7,61, d, 2H; 3,71, s, 6H; 1,82, s, 3H.

2) Preparação de cloridrato de 2-(4-aminofenil)-2-metilmalonato de dimetila (231.2):

o

\

231,2 foi obtido como descrito acima para preparação de 229,1. Peso molecular 237,10 (Ci2Hi5NO4); tempo de retenção Rt = 0,80 min. [C]; MS (ESI): 238,21 (MH+).

3) Preparação de 2-(4-(2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)fenil)-2-metilmalonato de dimetila (231):

231 foi obtido reagindo o composto 231,2 com o composto 1,2 sob condições como descrito para preparação do composto 1. Peso molecu- lar 622,20 (C32H29F3N4O6); tempo de retenção Rt = 2,20 min. [B]; MS (ESI): 623,29 (MH+).

O éster de di-terc-butila correspondente 236 foi obtido por meio

da seqüência análoga de 236,1 (2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato de di-terc- butila; 1H RMN: 8,22, d, 2H; 7,64, d, 2H; 1,71, s, 3H; 1,41, s, 18H) 236,2 (cloridrato de 2-(4-aminofenil)-2-metilmalonato de di-terc-butila; peso mole- cular (base livre) 321,19 (Ci8H27NO4); tempo de retenção Rt = 1,61 min. [C]; MS (ESI): 322,21 (MH+)) 236 (2-(4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}fenil)-2-metilmalonato de di- terc-butila; peso molecular 706,29 (C38H4IF3N4O6); tempo de retenção Rt = 2,66 min. [B]; MS (ESI): 707,38 (MH+)).

Exemplo 232: 2-(4-(2-f3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetinfenilamino)benzil)malonato de dimetila: HN

1) Preparação de 2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato de dimetila (232.1):

o—V o

A alquilação de malonato de dimetila com brometo de 4- nitrobenzila sob condições como descrito para preparação do Composto 231,1 forneceu 2-metil-2-(4-nitrofenil)malonato de dimetila. Peso molecular 267,07 (Ci2Hi3NO6); tempo de retenção R, = 1,97 min. [B]; MS (ESI): 268,05 (MH+).

2) Preparação de cloridrato de 2-(4-aminobenzil)malonato de dimetila (232.2):

232,2 foi obtido como descrito acima para preparação de 229,1. Peso molecular 237,10 (C12H15NO4); tempo de retenção Rt = 0,70 min. [C]; MS (ESI): 238,22 (MH+).

3) Preparação de 2-(4-(2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)benzil)malonato de dimetila (232):

232 foi obtido reagindo o composto 232,2 com o composto 1,2 sob condições como descrito para preparação do composto 1. Peso molecu- lar 622,20 (C32H29F3N4O6); tempo de retenção Rt = 2,21 min. [B]; MS (ESI): 623,21 (MH+).

Exemplo 233: Ácido 2-(4-(2-r3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)fenil)-2-metilmalônico: Ν.

OH

0

0 éster 236 foi, como descrito para preparação dO composto de

exemplo 62, misturado com ácido clorídrico em dioxano e forneceu o ácido 233. Peso molecular 594,17 (C30H2SF3N4O6); tempo de retenção Rt = 1,83 min. [B]; MS (ESI): 595,33 (MH+).

O composto de exemplo 234 (ácido 2-(4-{2-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}benzil)malônico) foi obtido de uma maneira análoga a partir de Composto 232. 1H RMN: ~ 12,85, s (very amplo), 2H; 8,32, d, 1H; 8,22, s, 1H; 8,06, d, 1H; 7,55, s, 1H; 7,45, d, 1H; 7,21, m, 2H; 7,08, d, 2H; 6,98, m, 1H; 6,81, d, 2H; 4,59, s, 2H; 3,55 - 3,3, sinal de água amplo, 2,92, s (amplo), 2H; 1,38, s, 6H.

O composto de exemplo 238 (ácido 2-(4-{2-[3-(4-ciano-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1- ilmetil]fenilamino}fenil)malônico) foi obtido de uma maneira análoga a partir de Composto 235. Peso molecular 580,15 (C2SH23F3N4O6); tempo de reten- ção Rt = 1,78 min. [B]; MS (ESI): 581,17 (MH+). Como um outro produto, o derivado de ácido fenilacético 92 ((ácido 4-{2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)- 5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}fenil)acético) foi obtido. Exemplo 240: N-(4-(5-Flúor-2-r3-(4-flúor-3-trifluorometilfenin-5,5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetillfenilamino)fenil)metanossulfonamida:

1) Preparação de 1-f2-(4-aminofenilamino)-4-fluorobenzin-3-(4-flúor-3- trifluorometilfenil)-5.5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (240.1):

0H^

F Composto 240,1 foi preparado como o composto 113, porém com a diferença de que, em lugar do anilina 61,2, a anilina 204,2 foi reagida com a base Schiff (4-bromofenil)[1-fenilmetilideno]amina. A subsequente hidrogenólise forneceu 1 -[2-(4-aminofenilamino)-4-fluorobenzil]-3-(4-flúor-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona. Peso molecular 504,15 (C25H2IF5N4O2); tempo de retenção R, = 1,81 min. [C]; MS (ESI): 505,15 (MH+).

2) Preparação de N-(4-(5-flúor-2-r3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil- 2.4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)fenil)metanossulfonamida (240): 150 mg de composto 240,1 foram dissolvidos em 5 ml de aceto-

nitrila e misturados com 145 mg de carbonato de césio e 41 mg de cloreto de metanossulfonila. Subseqüentemente, a mistura foi agitada a 60°C durante 6 horas; no dia seguinte, um adicional de 1,2 equivalente de cloreto de meta- nossulfonila foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante mais 8 ho- ras. Para preparação, a mistura reacional foi filtrada, o filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (método [RP1]). N-(4-{5-Flúor-2-[3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-

dioxoimidazolidin-1 -ilmetil]fenilamino}fenil)metanossulfonamida foi obtido. Peso molecular 582,13 (CaeH2SF5N4O4S); tempo de retenção Rt = 3,88 min. [C]; MS (ESI): 583,14 (MH+).

Como um outro produto, (241) foi obtido. Peso molecular 660,11 (C27H25F5N4O6S2); tempo de reten- ção Rt = 2,49 min. [B]; MS (ES ): 659,03 (M-H+).

Exemplo 243:_Ácido 4-(2-f3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-

2.4-dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)-2-hidroxibenzóico: Ν.

HN

HO

115 mg do composto de exemplo 199 foram dissolvidos em 1,5

ml de dioxano, misturados com 0,5 ml de ácido clorídrico a 4N em dioxano e deixados descansar em temperatura ambiente durante quatro dias. Para preparação, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi apreendido com acetonitrila e água e em seguida seco por con- gelamento. 243 com o peso molecular de 538,14 (C27H21F3N4O5) foi obtido; tempo de retenção Rt= 1,96 min. [B]; MS (ESI): 539,12 (MH+). Exemplo 244: 1-f2-(2.2-Dimetil-4-oxo-4H-benzori .31dioxin-6-ilamino)-4- fluorobenzil1-3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2.4-diona:

1) Preparação de 6-bromo-2.2-dimetilbenzof1,31dioxin-4-ona (244.1):

6,7 g de acetona em uma mistura de 25 ml de ácido trifluoroacético com 5 ml de anidrido trifluoroacético durante 5 horas. Para preparação, a mistura rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com

hidrogenocarbonato de sódio solução e extraído repetidamente com éter dietílico. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel; 9/1 n-heptano/acetato de etila). 244,1 foi obtido. 1H RMN: 7,98, s, 1H; 7,88, d, 1H; 7,13, d, 1H; 1,7, s, 6H.

2) Preparação de 1-f2-(2.2-dimetil-4-oxo-4H-benzoí1.31dioxin-6-ilamino)-4-

F

O

g de ácido 5-bromosalicílico foram aquecidos sob refluxo com flúor-benzin-3-(4-flúor-3-trifluoro (244):

A reação de 204,2 com 6-bromo-2,2-dimetilbenzo[1,3]dioxin-4- ona (244,1) sob condições como descrito para preparação dO composto de exemplo 61 forneceu 1-[2-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-benzo[1,3]dioxin-6-ilamino)- 4-fluorobenzil]-3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona (244). Peso molecular 589,16 (C2QH24F5N3O5); tempo de retenção Rt = 2,32 min. [B]; MS (ESI): 590,17 (MH+).

Exemplo 245: Ácido 5-(5-flúor-2-f3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetillfenilamino)-2-hidroxibenzóico:

F

A hidrólise do composto 244 em composto 245 foi realizada sob condições como descrito acima para preparação de 243 a partir de 199. Áci- do 5-{5-flúor-2-[3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino} -2-hidroxibenzóico (245) foi obtido. Peso molecular 549,13 (C26H20F5N3O5); tempo de retenção Rt = 2,06 min. [B]; MS (ESI): 550,13 (MH+).

Exemplo 246: 4-(3-r2-f2.4-Di-hidroxipirimidin-5-ilamino)benzill-4,4- dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrila:

N^t XT^ Q

A hidrólise acídica (ácido clorídrico a 4N em dioxano) de com- posto 208 forneceu o composto 246. Peso molecular 512,14 (C24H19F3N6O4); tempo de retenção Rt = 1,62 min. [B]; MS (ESI): 513,11 (MH+). Exemplo 248: Ácido 5-í5-flúor-2-f3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-

2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)-2-metoxibenzóico: F

140 mg do éster 247 foram dissolvidos em 4 ml de tetraidrofura- no seco, misturados com 311 mg de silanolato de potássio e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. Para preparação, a mis- tura reacional foi concentrada sob pressão reduzida; o resíduo foi apreendi- do com 10 ml de água e acidificado com ácido clorídrico a 1N, e a fase a- quosa foi extraída agitando duas vezes com 3/1 diclorometano/isopropanol. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com acetonitrila e água e em seguida seco por congelamento. Ácido 5-{5-flúor-2-[3-(4-flúor-3- trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2- metoxibenzóico (248) foi obtido. Peso molecular 563,14 (C27H22F5N3O5); tempo de retenção R, = 2,01 min. [B]; MS (ESI): 564,15 (MH+). Exemplo 249: 4-{5-Flúor-2-r3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetinfenilaminol-2-metoxibenzoato de metila:

F °

A reação de 204,2 com 4-bromo-2-metoxibenzoato de metila sob condições como descrito para preparação do composto de exemplo 61 for- neceu 4-{5-flúor-2-[3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}-2-metoxibenzoato de metila (249). Pe- so molecular 577,16 (C28H24F5N3O5); tempo de retenção Rt = 4,06 min. [D]; MS (ESI): 578,25 (MH+).

Como um outro produto de reação, o composto F (250) foi obtido. Peso molecular 741,21

(C37H32F5N3O8); tempo de retenção R, = 4,25 min. [D]; MS (ESI): 578,25 (MH+).

Exemplo 252: Ácido 4-(5-flúor-2-r3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5.5-dimetil- 2.4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)-2-metoxibenzóico:

0H^

A reação do éster 249 com silanolato de potássio em tetraidrofu- rano, como descrito para preparação de 248, forneceu o ácido carboxílico 252. Peso molecular 563,14 (C27H22F5N3O5); tempo de retenção Rt = 1,95 min. [B]; MS (ESI): 564,15 (MH+).

OH

De uma maneira análoga, 251 ( F )

foi obtido de 250. Peso molecular 714,19 (C35H28F5N3O8); tempo de retenção Rt= 1,88 min. [B]; MS(ESI): 714,19 (MH+).

Exemplo 253: 5-í3-f2-(2,4-Difluorofenilamino)-4-fluorobenzil1-4.4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1-il)-4'-fluorobifenil-2-carbonitrila:

HN

Q

F

O composto de exemplo 253 (5-{3-[2-(2,4-difluorofenilamino)-4- fluorobenzil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-4'-fluorobifenil-2- carbonitrila, peso molecular 558,16 (C3IH22F4N4O2); tempo de retenção Rt = 2,38 min. [B]; MS (ESI): 559,15 (MH+)) foi obtido similarmente à maneira descrita para a preparação dO composto de exemplo 223 por meio da se- quência de 4-amino-2-clorobenzonitrila -> 5-amino-4'-fluorobifenil-2- carbonitrila (253,3, 1H RMN: 7,54 - 7,49, m, 3H; 7,31, t, 2H, 6,61, m, 2H; 6,25, s, 2H) 5-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4'-fluorobifenil-2- carbonitrila (253,1, 1H RMN: 8,73, s, 1H; 8,09, d, 1H; 7,74, s, 1H; 7,65, m, 3H; 7,41, m, 2H; 1,42, s, 6H) 5-[3-(2-bromo-4-fluorobenzil)-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il]-4'-fluorobifenil-2-carbonitrila (253,2, 1H RMN: 8,1, d, 1H; 7,8, s, 1H; 7,75, d, 1H; 7,69 - 7,59, m, 4H; 7,41, t, 1H; 4,61, s, 2H; 1,4, s, 6H) 253 (a partir de 253,2 por reação com 2,4-difluorofenilamina).

O composto de exemplo 256 (4-{2-[3-(6-ciano-4'-fluorobifenil-3- il)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5-fluorofenilamino}benzoato de terc-butila, peso molecular 622,23 (C36H32F2N404); tempo de retenção Rt = 2,56 min. [B]; MS (ESI): 623,23 (MH+)) foi obtido de uma maneira análoga a partir de 253,2 com 4-aminobenzoato de terc-butila.

Exemplo 254: 1 -r4-Flúor-2-(6-fluoropiridin-3-ilamino)benzil1-3-(4-flúor-3- trifluorometilfenil)-5.5-dimetilimidazolidina-2,4-diona:

F

A reação de 204.2 com 5-bromo-2-fluoropiridina sob condições

como descrito para a preparação do composto de Exemplo 61 proporcionou 1-[4-flúor-2-(6-flúor-piridin-3-ilamino)benzil]-3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)- 5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (254). Peso molecular 508,13 (C24Hi8F6N4O2); tempo de retenção Rt = 2,95 min. [E]; MS (ESI): 509,12 (MH+).

Exemplo 255: Metil 5-(5-flúor-2-f3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)piridina-2-carboxilato: # tMv

1F °

A reação de 204,2 com 5-bromopiridina-2-carboxilato de metila sob condições como descrito para a preparação do composto do Exemplo 61 proporcionou 5-{5-flúor-2-[3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil]fenilamino}piridina-2-carboxilato de metila (255). Peso molecular 548,14 (C26H2IF5N4O4); tempo de retenção Rt = 2,64 min. [C]; MS (ESI): 549,11 (MH+).

Exemplo 257: Ácido 5-(5-Flúor-2-r3-(4-flúor-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil- 2.4-dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)Diridina-2-carboxílico:

l

A reação do éster 255 com silanolato de potássio em tetraidrofu- rano, como descrito para a preparação de 248, proporcionou o ácido carbo- xílico 257. Peso molecular 534,13 (C25H19F5N4O4); tempo de retenção Rt = 2,32 min. [D]; MS (ESI): 535,16 (MH+).

Exemplo 258: Ácido 4-(2-r3-(6-Ciano-4'-fluorobifenil-3-il)-5.5-dimetil-2,4-

160 mg do composto de Exemplo 256 foram dissolvidos em 3,2 ml de dioxano, misturados com 1,6 ml de ácido clorídrico a 4N em dioxano e agitados em temperatura ambiente durante 8 horas. Para preparação, a mis- tura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi absor- vido com acetonitrila e água e em seguida foi seco por congelamento. 258 com o peso molecular de 566,17 (C32H24F2N4O4) foi obtido; tempo de reten- ção Rt = 2,77 min. [C]; MS (ESI): 567,13 (MH+).

Exemplo 259: Ácido 2-(4-(2-f3-(6-Ciano-4'-fluorobifenil-3-in-5.5-dimetil-2.4-

O composto do Exemplo 259 foi, como descrito para a prepara- ção de Exemplo 233, obtido pelo éster de terc-butila correspondente. O éster de di-terc-butila 259.3 foi obtido pela seqüência de 236.1 (2-metil-2-(4- nitrofenil)-malonato de di-terc-butila; 1H RMN: 8,22, d, 2H; 7,64, d, 2H; 1,71, s, 3H; 1,41, s, 18H) ->236,2 (cloridrato de 2-(4-aminofenil)-2-metilmalonato de di-terc-butila; peso molecular (base livre) 321,19 (Ci8H27NO4); tempo de retenção Rt = 1,61 min. [C]; MS (ESI): 322,21 (MH+)) 259,3 (2-(4-{2-[3-(6- ciano-4'-fluorobifenil-3-il)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil]-5- fluorofenilamino}fenil)-2-metilmalonato de di-terc-butila (por reação com 253.3)). A reação do produto bruto com ácido clorídrico a 4N em dioxano proporcionou o composto 259; peso molecular 638,19 (C35H28F2N4O6); tem- po de retenção Rt = 2,59 min. [D]; MS (ESI): 639,30 (MH+). Preparação de 260.1: 4-f3-(2-amino-4-fluorobenzil)-4.4-dimetil-2.5- dioxoimidazolidin-1-vn-2-trifluorometilbenzonitrila:

H2N

Analogamente ao método como descrito para a preparação de 61.2, 111.2 foi reagido com imina de benzofenona para produzir 260.1. Peso molecular 420,12 (C20H16F4N4O2); tempo de retenção Rt = 2,71 min. [E]; MS (ESI): 421,08 (MH+). Exemplo 264: 4-(2-r3-(6-Ciano-4'-fluorobifenil-3-il)-5.5-dimetil-2,4-

o

1) Preparação de 5-r3-(2-amino-4-fluorobenzil)-4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidin-1 -il1-4'-fluorobifenil-2-carbonitrila (264.1):

H2N

Composto 253.2 (5-[3-(2-bromo-4-fluorobenzil)-4,4-dimetil-2,5-

dioxoimidazolidin-1-il]-4'-fluorobifenil-2-carbonitrila) foi, como descrito para a preparação de 61,2, reagido com imina de benzofenona para obter 264.1. Peso molecular 446,15 (C25H20F2N4O2); tempo de retenção Rt = 2,78 min. [E]; MS (ESI): 447,12 (MH+). 2) Preparação de 4-(2-[3-(6-ciano-4'-fluorobifenil-3-il)-5,5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetin-5-fluorofenilamino)-N-n-dimetilamino- metilidenolbenzenossulfonamida (264.2):

O composto 264.2 foi obtido pelo processo como descrito para a preparação de 68.4, por reação de 264.1 com 68.3. Peso molecular 656,20 (C34H30F2N6O4S); tempo de retenção Rt = 1,73 min. [F]; MS (ESI): 657,15 (MH+).

3) Preparação de 4-(2-f3-(6-ciano-4'-fluorobifenil-3-vl)-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1-5-fluorofenilamino)benzenossulfonamida (264):

Composto 264 foi obtido de 264.2 pelo tratamento (80°C) com ácido clorídrico concentrado em dioxano. Peso molecular 601,15 (C31H25F2N5O4S); tempo de retenção R, = 2,60 min. [E]; MS (ESI): 602,24 (MH+).

Exemplo 266: Ácido 6-(2-r3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenin-5.5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1-5-fluorofenilamino)nicotínico:

A reação do éster 256 com silanolato de potássio em tetraidrofu- rano, como descrito para a preparação de 248, proporcionou o ácido carbo- xílico 266. Peso molecular 541,13 (C26H19F4N5O4); tempo de retenção Rt = 2,42 min. [E]; MS (ESI): 542,13 (MH+).

Exemplo 267: Metil 4-(5-flúor-2-r3-(4-flúor-3-tiofen-2-ilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-ilmetinfenilamino)benzoato, sal com ácido trifluoroacéti- co:

F O

1) Preparação de 4-flúor-3-tiofen-2-ilfenilamina (267.4).

F—P y—NH2

O5

768 mg de ácido tiofeno-2-borônico, 90 mg de acetato de palá- dio(ll), 328 mg de 2 dicicloexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenila, 1,7 g de fos- fato de potássio e 562 mg de 3-cloro-4-fluoroanilina foram adicionados a 8 ml de tolueno seco. A mistura foi agitada durante a noite a 80°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação esfriada foi misturada com água e acetato de etila, e filtrada, e o filtrado foi extraído agitando-se três vezes com uma mistura de acetato de etila e tolueno. As fases orgânicas combina- das foram secas em sulfato de magnésio e foram filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação cromatográfica do resíduo foi realizada através do método [RP1]. 4-Flúor-3-tiofen-2-il-fenilamina (267.4) foi obtida. Peso molecular 193,03 (CioH8FNS); tempo de retenção Rt = 1,18 min. [B]; MS (ESI): 235,08 (MH+ + CH3CN).

2) Preparação de 2-f3-(4-flúor-3-tiofen-2-ilfeninureídol-2-metil-propionato de metila (267.3):

De acordo com processo "A"', 0,12 g do sal de ácido trifluoroacé- tico de composto 267.4 foi dissolvido em temperatura ambiente em 5 ml de tetraidrofurano seco, misturado com 0,17 ml de trietilamina e então mistura- do em gotas com uma solução de 0,10 g de isocianatometilpropionato de metila em 2 ml de tetraidrofurano seco. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Para funcionar, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi agitado com água, filtrado, lavado com á- gua e seco. 2-[3-(4-flúor-3-tiofen-2-ilfenil)ureído]-2-metil-propionato de Metil (267.3) foi obtido. Peso molecular 336,39 (Ci6Hi7FN2O3S); tempo de reten- ção Rt = 1,46 min. [F]; MS (ESI): 337,05 (MH+).

3) Preparação de 3-(4-flúor-3-tiofen-2-ilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2.4- diona (267.2):

Mr

-NH

0,62 g de composto 267.3 foi dissolvido em temperatura ambien- te em 5 ml de tetraidrofurano seco, misturado com 0,62 ml de ácido clorídri- co concentrado e agitado em 80°C durante 2 h. A mistura de reação esfriada foi absorvida em acetato de etila e lavada com solução de hidrogenocarbo- nato de sódio saturada, e a fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado com éter de diisopropila, foi filtrado e foi seco. 3-(4-Flúor-3-tiofen-2-il-fenil)-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (267.2) foi obtida. Peso molecular 304,06 (Ci5H13FN2O2S); tempo de retenção Rt = 2,25 min. [E]; MS (ESI): 346,09 (MH+ + CH3CN).

4) Preparação de 1 -(2-bromo-4-fluorobenzil)-3-(4-flúor-3-tiofen-2-ilfenil)-5,5- dimetilimidazolidina-2.4-diona (267.1):

posto 267.2 foi reagido com 2-bromo-1-bromometil-4-fluorobenzeno e pro- porcionou 267.1. Peso molecular 490,01 (C22H17BrF2N2O2S); tempo de re- tenção Rt = 3,05 min. [E]; MS (ESI): 493,08 (MH+).

5) Preparação de metil 4-{5-flúor-2-r3-(4-flúor-3-tiofen-2-ilfenil)-5.5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)benzoato, sal com ácido trifluoroa- cético (267):

Iizada sob condições como descrito acima para preparação de Exemplo 1, estágio 3. 267 com o peso molecular de 561,15 (C30H25F2N3O4S) foi obtido; tempo de retenção Rt = 3,08 min. [E]; MS (ESI): 562,28 (MH+). Exemplo 268: 4-(2-(3-r3-(5-acetiltiofen-2-il)-4-fluorofenill-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil)-5-fluorofenilamino)benzoato de metila:

o

Sob condições como descrito para a preparação de 1.2, o com-

o

A reação adicional de 267.1 com metil 4-aminobenzoato foi rea-

F

O O composto de Exemplo 268, (1H RMN: 8,49, s, 1H; 8,01, d, 1H;

7,98, d, 1H; 7,82, d, 2H; 7,69, d, 1H; 7,6-7,47, m, 3H; 7,13, d, 1H; 6,98-6,2, m, 3H; 4,56, s, 2H; 3,8, s, 3H; 2,6, s, 3H; 1,38, s, 6H) foi obtido de uma ma- neira semelhante àquela descrita para a preparação do composto do Exem- pio 267, pela seqüência de 3-cloro-4-fluoroanilina (1-[5-(5-amino-2- fluorofenil)tiofen-2-íl]etanona (268.4, peso molecular 235,04 (Ci2Hi0FNOS); tempo de retenção R, = 1,54 min. [B]; MS (ESI): 236,17 (MH+)) 2-{3-[3-(5- acetiltiofen-2-il)-4-fluorofenil]ureído}-2-metilpropionato de metila (268.3, peso molecular 378,43 (Ci8H19FN2O4S); tempo de retenção Rt = 1,36 min. [F]; MS (ESI): 379,05 (MH+)) -> 3-[3-(5-acetiltiofen-2-il)-4-fluorofenil]-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (268.2, peso molecular 346,07 (Ci7Hi5FN2O3S); tempo de retenção Rt= 2,08 min. [E]; MS (ESI): 347,18 (MH+)) (3 [3-(5-acetiltiofen-2-il)-4-fluorofenil]-1 -(2-bromo-4-fluorobenzil)-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (268.1, peso molecular 532,02 (C24Hi9BrF2N2O3S); tempo de retenção Rt = 2,87 min. [E]; MS (ESI): 533,05/535,03 (MH+)) 4-(2-{3-[3-(5-acetiltiofen-2-il)-4-fluorofenil]-5,5- dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ilmetil}-5-fluorofenilamino)benzoato de metila (268).

Exemplo 269: 4-(2-(3-r3-(5-cianotiofen-2-in-4-fluorofenin-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -ilmetil)-5-fluorofenilamino)benzoato de metila:

(C3IH24F2N4O4S); tempo de retenção Rt = 3,02 min. [E]; MS (ESI): 587,17 (MH+)) foi obtido de uma maneira semelhante àquela descrita para a prepa- ração do composto do Exemplo 267, pela seqüência de 3-cloro-4- fluoroanilina —► 5-(5-amino-2-fluorofenil)tiofeno-2-carbonitrila (269.4, peso molecular 218,03 (CnH7FN2S); tempo de retenção Rt = 1,74 min. [B]; MS (ESI): 260,19 (MH+ + CH3CN))-+ 2-{3-[3-(5-cianotiofen-2-il)-4- fluorofenil]ureído}-2-metilpropionato de metila (269.3, peso molecular 361,40

F

O

O composto de Exemplo 269, (peso molecular 586,14 (C17H16FN3O3S); tempo de retenção Rt = 1,38 min. [F]; MS (ESI): 362,05 (MH+) 5 [5-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenil]tiofeno-2- carbonitrila (269.2, peso molecular 329,06 (C16H12FN3O2S); tempo de reten- ção Rt = 2,17 min. [E]; MS (ESI): 659,31 (2M + H+)) 5-{5-[3-(2-bromo-4- fluorobenzil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-fluorofenil}tiofeno-2- carbonitrila (269.1, 1H RMN: 8,1-8,01, m, 2H; 7,77, d, 1H; 7,66-758, m, 4H; 7,29, m, 1H; 4,61, s, 2H; 1,41, s, 6H) 4-(2-{3-[3-(5-cianotiofen-2-il)-4- fluorofenil]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-ilmetil}-5- fluorofenilamino)benzoato de metila (269).

Exemplo 270: Ácido 4-(5-Flúor-2-f3-(4-flúor-3-tiofen-2-ilfenil)-5,5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-ilmetil1fenilamino)benzóico:

A reação do éster 267 com silanolato de potássio em tetraidrofu- rano, como descrito para a preparação de 248, proporcionou o ácido carbo- xílico 270. Peso molecular 547,13 (C29H23F2N3O4S); tempo de retenção Rt = 2,69 min. [E]; MS (ESI): 548,22 (MH+). Prova farmacolóqica: Testes in vitro:

Ensaios funcionais in vitro com células recombinantes:

Os ensaios de teste de função foram realizados por meio da téc- nica de FLIPR ("Fluorometric Imaging Plate Reader", Moleculars Devices Corp.).

Para este fim, alterações induzidas por ligando na concentração intracelular de Ca2+ em células HEK293 recombinantes, que expressaram tanto um receptor de canabinóide (CB1 ou CB2) quanto G-proteína Gal- pha16, foram determinadas. Para os estudos, as células foram semeadas em placas de microtítulo de 96 cavidades (60 000 células/cavidade) e deixa- das se desenvolver durante a noite. O meio foi removido e as células foram incubadas em tampões contendo a tintura fluorescente Fluo-4. Após este carregamento com tintura, as células foram lavadas, a substância de teste foi adicionada dissolvida em tampão, a mistura foi incubada durante 20 min, um agonista de receptor de canabinóide conhecido como um agonista de referência foi adicionado no tampão e, finalmente, as alterações na concen- tração de Ca2+ intracelular foram medidas na unidade de FLIPR.

Os resultados foram apresentados como a alteração de porcen- tagem relativa ao controle (0%: experiência análoga sem substância de teste e sem agonista de referência, isto é, só com tampão; 100%: experiência análoga sem substância de teste, porém com agonista de referência em ex- cesso), e usado para calcular a curva de dose/ação, e valores de IC50 foram determinados. Resultados:

Os valores do ensaio funcional comparados ao receptor de ca- nabinóide 1 incluindo seletividades ilustrativas comparadas com o receptor de canabinóide 2, podem ser tomadas da tabela 1 que segue.

Tabela 1:

No. do Exemplo hCB1R: FLIPR; IC50 [nN] hCB2R: FLIPR; IC50 [nN] 1 10 >10000 2 11 >10000 3 22 4 4 44 >10000 11 0.7 >10000 14 108 21 21 10 22 46 208 >10000 33 4 15 36 11 >10000 37 21 38 70 39 69 No. do Exemplo hCB1R: FLIPR; IC50 [nN] hCB2R: FLIPR; IC50 [nN] 40 30 41 28 42 12 >10000 43 77 44 7 55 10 56 8 >10000 57 36 >10000 60 2 >10000 64 16 >10000 65 145 66 25 >10000 67 1 >10000 68 44 72 24 73 7 >10000 74 4 >10000 75 49 >10000 78 4 >10000 80 33 81 144 > 10000 82 52 >10000 83 9 >10000 85 7 >10000 90 39 >10000 91 30 >10000 92 137 >10000 95 31 97 7 >10000 104 15 105 49 106 12 107 112 113 4 No. do Exemplo hCB1R: FLIPR; IC50 [nN] hCB2R: FLIPR; IC50 [nN] 125 110 127 7 130 32 131 15 133 10 135 1 136 5 >10000 137 >10000 138 4 >10000 140 >10000 142 >10000 143 13 >10000 144 >10000 145 14 148 11 154 8 156 10 158 9 159 2 164 137 166 76 169 9 175 9 177 1 178 4 180 1 181 8 190 76 197 19 198 23 200 8 201 5 204 46 205 17 No. do Exemplo hCB1R: FLIPR; IC50 [nN] hCB2R: FLIPR; IC50 [nN] 206 24 208 13 209 62 213 117 221 10 227 16 228 61 232 112 233 22 238 10 239 103 240 11 243 99 246 7 253 29 254 2 255 28 258 31

Ligação ao receptor de CB1:

Compostos de Teste: os compostos (3 μΙ, 10 mM, 100% de DM- SO), medidos com pipeta em placas de microtítulo PP de 96 cavidades, fo- ram diluídos com 27 μΙ de 100% de DMSO (sulfóxido de dimetila). Ao pros- seguir com esta solução, outras etapas de diluição de 3 vezes foram incum- bidas de transferir 10 μΙ em cada caso para uma nova placa de microtítulo PP e adicionar uns 20 μΙ adicionais de 100% de DMSO. Em cada caso 6 μΙ destas soluções foram transferidos em placas de microtítulo PP de 96 cavi- dades e preparadas com 144 μΙ de tampão de ensaio. As concentrações fi- nais variaram de 10 μΜ a 0,005 μΜ.

Controle negativo: AM 251, dissolvido em tampão de ensaio com 1% de DMSO, foi adicionado às séries de diluição nas placas de microtítulo como um controle. A concentração final foi 1 μΜ.

Controle de vazio: tampão de ensaio com 1% de DMSO foi adi- cionado às séries de diluição das placas de microtítulo como um controle de vazio.

Sumário dos parâmetros de ensaio:.

Volume do Ensaio 200 μΙ Receptor CHO-K1/Proteína CB1 canabinóide 2 μg / cavidade Ligante [3H]-SR141716A 0,5 nN 0,0195 μCi/cavidade íons Tris-HCI 50 mM, pH 7,4, MgCI2 5 mM EDTA 2,5 mM BSA (livre de ácido gra- xo) 0,2% Ligação Não Específica AM 251 1 μΜ Composto Em 1 % de DMSO 10μΜ a 0,0050 μΜ

Análise dos dados:

Controle elevado: ligação de 3H sem adição do composto Controle baixo: ligação de 3H na presença de 1 μΜ de AM 251

Os valores foram calculados usando os dados brutos corrigidos.

Inibição de ligação de ligando (%) = 10O * í_amostra - controle baixo_λ

^controle elevado - controle baixo J

Os valores informados foram obtidos como valores de média de uma determinação dupla. Os valores de IC50 foram calculados das medições com o programa X1fit, fórmula 205. Os valores de Ki foram obtidos dos valo- res de IC50 e Kd utilizando a equação de Cheng-Prusoff:

/C50

Ki =

Kd

(C = concentração do radioligante)

Literatura: Cheng1 Y. - C., e Prusoff1 W.H. (1973) Biochem. Pharmacol 22, 3099-3108, Resultados: valores de Ki de compostos de exemplo; Tabela 2:

No. do Exemplo hCB1R; ligação de Ki [nN] 1 13 7 No. do Exemplo hCB1 R; ligação de Ki [nN] 6 21 7 15 8 15 9 13 24 11 1 12 0,9 13 0,9 2 16 2 17 3 18 5 19 5 23 10 24 11 6 26 39 27 17 28 87 29 107 32 3 34 14 42 1 50 11 51 2 52 3 53 2 55 8 56 3 60 1 61 19 62 16 63 9 64 5 No. do Exemplo hCB1R; ligação de K1 [nN] 66 7 67 1 68 16 69 113 70 27 110 5 111 1 112 1 120 5 126 23 128 2 129 10 132 6 134 4 137 51 140 26 142 3 144 19 149 6 151 155 153 20 157 5 160 3 161 8 165 16 167 7 170 113 171 120 172 8 173 34 174 144 176 130 179 16 223 4 No. do Exemplo hCB1R; ligação de Ki [nN] 224 6 227 36

Pode ser visto a partir dos dados de teste que os compostos in-

ventivos da fórmula I agem como antagonistas de CB1R e são então muito adequados para tratar síndrome metabólica, tipo diabete Il e obesidade. Testes in vivo: "Consumo de leite em camundongos"

O teste é usado para estudar a potência anorexigênica das substâncias de teste. Os ratos de NMRI fêmeas, 25-35 g em peso, são usa- dos. Os ratos são acostumados às condições de alojamento durante pelo menos uma semana e ao leite condensado fornecido durante 2 dias. O alimento é removido dos ratos durante 24 horas, porém eles

têm acesso constante à água. No dia da experiência, os animais são postos em gaiolas individuais; as tampas da gaiola podem acomodar as em pipetas carregadas de leite. As substâncias de teste são administradas oralmente, subcutaneamente ou intraperitonealmente. Após a administração, os ca- mundongos são postos nas suas gaiolas e recebem acesso ao leite 30 min depois. O consumo de leite é lido a cada 30 min durante 7 horas; ao mesmo tempo, alterações óbvias no comportamento dos animais são notáveis. "Antaqonizacão de hipotermia mediada por CB1"

O teste é usado para medir a potência de antagonistas de recep- tor de canabinóide CB1 (CB1). O que é medida é até que ponto os antago- nistas CB1 a serem testados são capazes de prevenir ou antagonizar hipo- termia induzida por um agonista de CB1.

Ratos NMRI fêmeas, 25-35 g em peso, são usados. Os ratos são acostumados às condições de habitação durante pelo menos uma se- mana.

No tempo O min, os animais são tratados oralmente, intraperito- nealmente ou intravenosamente com o antagonista CB1 a ser testado. 30 min depois, o agonista de CB1 que CP55.940, 1,25 mg/kg, é administrado aos ratos intraperitonealmente. Isto provoca uma queda na temperatura do corpo de 5-6°C em 30 min. A temperatura de corpo é pela primeira vez re- talmente medida 30 min antes da administração de substância de teste e então a cada 30 min depois desta administração, se apropriado, imediata- mente antes de uma administração de substância, durante 4 horas.

A potência das substâncias de teste é reportada como a diminui-

ção de porcentagem na área abaixo da curva de temperatura-tempo que é formada primeiramente pela temperatura basal média, e secundariamente pela curva de temperatura-tempo, dos animais tratados exclusivamente com o antagonista de CB1. "Motilidade intestinal em camundonqos"

O método serve primeiramente para estudar a influência de substâncias de teste propriamente dita na motilidade do intestino delgado, e secundariamente para estudar até que ponto os efeitos especificamente in- duzidos na motilidade do intestino delgado podem ser prevenidos ou anta- gonizados, por exemplo, a demora na passagem intestinal pelo agonista de canabinóide CB1 CP55.940.

Os camundongos NMRI fêmeas com um peso de 25-35 g são usados. Os camundongos são acostumados às condições de alojamento durante pelo menos uma semana. O alimento é removido dos camundongos durante 24 horas, po-

rém eles têm acesso constante à água. As substâncias de teste são adminis- tradas oralmente, intravenosamente, subcutaneamente, porém não intraperi- tonealmente. Se um efeito específico deve ser antagonizado, a substância de teste é administrada 30-120 min antes do efetor específico. 30 min depois desta administração, uma quantidade definida de uma carga não calórica tingida, é introduzida no estômago através de gavagem. Depois de um adi- cional de 30 min (a carga tingida tem cerca de 80% preenchido o intestino delgado neste ponto), os animais são sacrificados e o intestino delgado é dissecado. A motilidade intestinal é reportada como a passagem da carga tingida comparada ao comprimento total do intestino delgado em porcenta- gem. Um efeito do tratamento é reportado como a diferença desta passagem para o controle de veículo, igualmente em porcentagem.

Claims (20)

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 193</formula> em que R, R1 são em cada qual independentemente H, (CrC6)-alquila, onde (CrC6)-alquila pode ser substituída por halogênio, 0-R14, S(O)m-RI2 ou NR13R15; ou R e R' juntos formam um anel tendo de três a oito átomos de carbono, onde um átomo de carbono pode ser substituído por O, S(O)m, NR13 ou NR15; m é O, 1, 2; η é O, 1, 2, 3, 4; pé 1,2, 3, 4,5; qé1,2, 3, 4; r é 2, 3, 4, 5,6; ν é O, 1, 2, 3, 4; A, D, E, G, L são em cada qual independentemente C ou N, on- de não existe nenhum substituinte R1, R2, R3, R4, R5 correspondente quando eles são definidos como N; R1, R2, R3, R4, R5 são em cada qual independentemente H, F, Cl, Br, I, CN, N3, NC, NO2, CF3, (CrC8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2)n- [(C3-C8)-cicloalquenila], (CH2)q-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-[(C7.Ci2)-bici- cloalquila], (CH2)n-[(C7.C12)-bicicloalquenila], (CH2)n-[(C7-Ci2)-tiicicloalquila], adamantan-1-ila, adamantan-2-ila, (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, OCF3, O- R11, NR13R15, NH-CN, S(O)m-RI 2, SO2-NH2, SO2-N=CH-N(CH3)2, SO2- NH-C0-R12, SO2-NH-CO-NHRI 2, SO2-NH-CO-RI6, SO2-NH-KC1-C8)- alquila], S02-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], SO2-NH-(CH2)r-OH, SO2-NH-(CH2)n- arila, S02-NH-(CH2)n-heteroarila, S02-N[(CrC8)-alquila]2, SO2-RI6, SF5, CO- 0[(CrC8)-alquila], CO-0[(C3-C8)-cicloalquila], CO-O-(CH2)r-NH2, CO-O- (CH2)n-arila, CO-0-(CH2)n-heteroarila, CO-NH2, CO-NH-CN1 C0-NH-[(Cr C8)-alquila], CO-NH-(CH2)r-OH, CO-N[(CrC8)-alquila]2, CO-NH-[(C3-C8)- cicloalquila], CO-N[(C3-C8)-cicloalquila]2, C(=NH)-0-[(CrC6-alquil)], C(=NH)- NH2, C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NHO-(CrC6)-alquila], C(=NH)-NR12R13, C(=NH)-R16, C(=NR13)-NR12R13, CO-NH-SO2-RI6, C0-NH-S02-NHR12, C0-R16, COOH, CO-(C1-C8)^IquiIa, CO-(C3-C8)-cicloalquila, CO-(CH2)n- [(C7-C12)-bicicloalquila], CO-(CH2)n-[(C7-C12)-tricicloalquila], CO-arila, CO- heteroarila, CH(OH)-arila, CH(OH)-heteroarila, CHfO-ÍCrCeJ-alquill-arila, CH[0-(C1-C6)-alquil]-heteroarila, CHF-arila, CHF-heteroarila, CF2-arila, CF2- heteroarila, CHO, CH2-OH, CH2-CN, CH2-O-RI2, CH2-O-(CH2)n-CO-OKC1- C8)-alquila], CH2-O-(CH2)n-CO-NH2, CH2-O-(CH2)q-COOH, onde um radical alquila, cicloalquila, cicloalquenila, bicicloalquila, bicicloalquenila e tricicloalquila pode ser substituído por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN, (CrC6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(CrC6)-alquila, S(O)m-(C1-C6)- alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, CO-O(C1-C6)^IquiIa, CO-(C1-C6)^IquiIa e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R6, R7, R8, R9, R10 são em cada qual independentemente R11, heterocíclico de NR17-bicíclico , NR17-arila, NR17-heteroarila, onde um ra- dical arila ou heteroarila pode ser fundido a um anel de carbono aromático ou não-aromático de 5 a 6 membros em que um ou mais grupos CH ou CH2 pode ser substituído por átomos de oxigênio e onde o anel de carbono aro- mático ou não-aromático de 5 a 6 membros pode ser substituído por F, =O ou -(CrC6)-alquila e onde o heterocíclico bicíclico podem conter de 9 a 12 membros de anel e até cinco grupos CH ou CH2 podem cada qual indepen- dentemente ser substituído por N, NR20, O, S(O)m ou C=O e onde o radical arila ou heteroarila ou heterocíclico bicíclico pode ser não substituído ou mo- no- ou polissubstituído por R11, F, Cl1 Br, I, CN1 N3, NC, NO2, CF3, (CH2)n-O-RH1 (CH2)n-O- (CH2)r-OH, (CH2)n-O-CH(CH2OH)2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-açúcar, (CH2)n-0-açúcar acid, (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-0-galactosídeo, (CH2)n-0-glicuronídeo, 0-R13, OCF3, (CH2)n-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-RH, (CH2)n-Nt(CH2)q-CO-O(C1-C6)- alquila]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH- R13, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH-SO2-RI 6, (CH2)n-NH- (CH2)n-SO2-RI2, (CH2)n-NR12-CO-R16, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n- NR12-C0-N(R12)2, (CH2)n-NRI 2-C0-NHR11, (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NRI 2- C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n- CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(CrC8)-alquila], (CH2)n-NH- (CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[(C1-C8)-alquila]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO- N[(C3-C8)-cicloalquila]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(Ci-C8)-alquila, (CH2)n-NH- C(CH3)2-CO-0(C3-C8)-cicloalquila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-arila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)n- heteroarila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-[(Ci- C8)-alquila], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO- N[(Ci-C8)-alquila]2, (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n- NH-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-cicloalquila]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(O)m- NHR12, SO2-NH-(CH2)r-OH, SO2-NtiC1-C8)-alquila]2, SO2-NH-(CH2)r-NH2, SF5, COOH, CO-NH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-CN, (CH2)n-CO-NH- piperidin-1-ila, (CH2)n-CO-NH-SO2-NHRI2, (CH2)n-CO-NH-SO2-RI 8, (CH2)n- CHO, (CH2)n-C(=NH)-NH2, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, (CH2)n-C(=NH)-[NH-0- (C1-C6)^IquiIa], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n- C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[(C1-C6)-alquila], onde os radicais al- quila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN, (C1- C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, O-(C1-C6)^IquiIa, S(0)m-(CrC6)-alquila, R12, SO2-RI6, SO2-N=CH-N(CH3)2, ch3 , SO2-NH-CO-RI2, SO2- SO2-NH2, C00H, CONH2, C0-0(Ci-C6)-alquila, CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; F1 Cl, Br, I, CN1 N3, NC1 NO2, CF3, (CH2)n-O-RH, (CH2)n-O- (CH2)r-OH, (CH2)n-O-CH(CH2OH)2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-0-açúcar, ácido de (CH2)n-O- açúcar, (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-0-galactosídeo, (CH2)n-0-glicuronídeo, 0-R13, OCF3, (CH2)n-NH-RH, (CH2)n-NH-RI 3, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH- S02-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-SO2-RI2, (CH2)n-NRI2-CO-R16, (CH2)n-NRI 2- CO-NR12R13, (CH2)n-NRI2-CO-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR11, (CH2)n- NH-C(=NH)-NH2> (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NRI2-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NRI2-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n- NH-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(CrC8)-alquila], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH1 (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-Nt(C1-C8)- alquila]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-NH-(CH2)n - CO-N[(C3-C8)-cicloalquila]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O(C1-C8)^IquiIa, (CH2)n- NH-C(CH3)2-CO-O(C3-C8)-cicl0alquila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-arila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)n- heteroarila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-KC1- C8)-alquila], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH1 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO- N[(CrC8)-alquila]2, (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n- NH-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-cicloalquila]2l (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH1 S(O)m- NHR12, SO2-NH-(CH2)r-OH1 SO2-NfiC1-C8)-alquila]2l SO2-NH-(CH2)r-NH2, SF5, COOH, CONH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-CN, (CH2)n-CO-NH- piperidin-1-ila, (CH2)n-CO-NH-SO2-NHRI 2, (CH2)n-CO-NH-SO2-RI 8, (CH2)n- CHO, (CH2)n-C(=NH)NH2l (CH2)n-C(=NH)NHOH, (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[(C1- C6)-alquila], onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substi- tuídos por halogênio, CN, (CrC6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, O-(C1-C6)- alquila, S(O)m-(C1-C6)^IquiIal SO2-NH2l COOH, CONH2, CO-EO(C1-C6)- R12, SO2-RI6, SO2-N=CH-N(CH3)2l ch3 , SO2-NH-CO-RI2, SO2- alquila], CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; onde pelo menos um dos radicais R6, R7, R8, R9 e R10 é sem- pre definido como heterocíclico de NR17-arila ou NR17-bicíclico ou NR17- heteroarila; onde um dos quatro pares de radical de R6 e R7, ou R7 e R8, ou R8 e R9, ou R9 e R10 pode em cada caso juntos formar os -CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-CH2- grupos em que até dois grupos -CH2- podem ser substituídos por -O- e onde os grupos -CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2- CH2- podem ser substituídos por F, (Ci-C8)-alquila ou =0; R11 é H, (Ci-C8)-alquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-[(C7-Ci2)- bicicloalquila], (CH2)n-[(C3-C10)-cicloalquenila], (CH2)n-[(C3-Ci0)- bicicloalquenila], (CH2)n-[(C7-C12)-tricicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-C0-[0- (C-i-C8)-alquila], (CH2)n-CO-[0-(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-CO-I(Ci-C8)- alquila], (CH2)n-CO-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO- heteroarila, (CH2)n-C0-[0-(CH2)v-arila], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroarila], (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)q-CO-NH-CN1 (CH2)n-P(0)(0H)[0-(Ci- C6)-alquila], (CH2)n-P(0)[0-(Ci-C6)-alquila]2, (CH2)n-P(O)(OH)(O-CH2^riIa), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arila)2, (CH2)n-P(O)(OH)2, (CH2)n-SO3H1 (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-CO-NH-[(CrC8)-alquila], (CH2)n-CO-N[(CrC8)-alquila]2, (CH2)n-CO- NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-CO-N[(C3-C8)-cicloalquila]2, (C2-Ci0)- alquenil-C0-0[(CrC6)-alquila], (C2-Ci0)-alquenil-CONH2, (C2-Ci0)-alquenil- COOH, (C2-C10)-alquinil-CO-O[(Ci-C6)-alquila], (C2-C10)-alquinil-CONH2, (C2- Cio)-alquinil-COOH, (CH2)n-CR21[(C0-0(Ci-C6)-alquil)]2, (CH2)n- CR21 (CONH2)2, (CH2)n-CR21 (COOH)2, (CH2)n-CR21 R22C0-0[(C1-C6)- alquila], (CH2)n-CR21R22CONH2, (CH2)n-CR21R22COOH, (CH2)n-CO-RI 6, (CH2)n-C(CH3)2-CO-Ot(C1-C8)-BlquiIa], (CH2)n-C(CH3)2-CO-Ot(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-O- (CH2)n-arila, (CH2)n-C(CH3)2-CO-O-(CH2)n-IieteroanIa, (CH2)n-C(CH3)2-CO- NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(Ci-C8)-alquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH- (CH2)r-OH, (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[(CrC8)-alquila]2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH- [(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-cÍcloalquila]2> (CH2)n- C(CH3)2-COOH1 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[(CrC8)-alquila], (CH2)n-CO- NH-C(CH3)2-CONH2l (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH1 onde radicais alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila, bicicloalquila, cicloalquenila e bicicloalque- nila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou he- teroarila pode ser substituído por halogênio, CN, (CrC6)-alquila, (C3-C6)- cicloalquila, 0-(CrC6)-alquila, S(0)m-(CrC6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CO- NH2, C0-0(CrC6)-alquila, CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R12 é H, (CrC8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-[(C7-Ci2)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C7-Ci2)-tricicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, onde os radicais alquila ou cicloalquila po- dem ser substituídos por átomos de flúor, e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por ha- logênio, CN, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-0(Ci-C6)-alquila, CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R13 é H, S02-[(CrC8)-alquila], S02-[(C3-C8)-cicloalquila], SO2- (CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heteroarila, SO2-(CH2)n-NH-RI 2, SO2-(CH2)n- N(R12)2, onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogênio, CN, CF3, (CrC6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-[(Ci-C6)-alquila], S(0)m-[(Ci-C6)-alquila], SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-[0(CrC6)-alquila], CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R14 é H, (CrC8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, (CH2)n-C0-[0-(Ci-C8)-alquila], (CH2)n-C0-[0-(C3-C8)-cicl0alquila], (CH2)n-C0-[0-(CH2)n-arila], (CH2)n-CO- [0-(CH2)n-heteroarila], (CH2)n-CO-[(Ci-C8)-alquila], (CH2)n-CO-[(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-heteroarila, (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q- COOH, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-CO-NH-[(CrC8)-alquila], (CH2)n-CO-N[(Ci- C8)-alquila]2, (CHzJn-CO-NH-KCs-CeJ-cicloalquila], (CH2)n-CO-N[(C3-C8)- cicloalquila]2, (CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(CrC8)]-alquila, (CH2)n-C(CH3)2-CO- 0[(C3-C8)]-cicloalquila, (CH2)n-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-C(CH3)2- CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH1 (CH2)n-C(CH3)2-COOH, onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogênio, CN, (CrC6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(CrC6)-alquila, S(0)m-(CrC6)-alquila, SO2-NH2, COOH1 CONH2, C0-O(Ci-C6)-alquila, CO-(Ci-C6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R15 é H, (CrC8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2)n-arila, (CH2)n-IieteroariIa, (CH2)n-C0-[0-(CrC8)-alquila], (CH2)n-C0-[0-(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-C0-[0-(CH2)n-arila], (CH2)n-CO-[0-(CH2)n-heteroarila], CO-[(CrC8)-alquila], CO-[(C3-C8)-cicloalquila], CO-arila, CO-heteroarila, (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-CO-NH-[(Ci-C8)- alquila], (CH2)n-CO-N[(CrC8)-alquila]2, (CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-COOH1 onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogênio, CN, (Ci-C6)-alquila, 0-(Ci- C6)-alquila, SO2-NH2, COOH1 CONH2l C0-0(CrC6)-alquila, CO-(C1-C6)- alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R16 é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, 3-hidroxiazetidin-1-ila, piperi- din-1-ila, 3-hidroxipiperidin-1-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, 3-oxopiperidin-1-ila, 4-oxopiperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 3-pirrolidinol-1-ila, 2-cianopirrolidin-1-ila, morfolin-N-ila, piperazin-1-ila, 4-[(CrC6)-alquila]piperazin-1-ila, piperazin-2- οη-1-ila, piperazin-2-on-4-ila, piperazina-2,3-dion-1-ila, piperazina-2,6-dion-1- ila, piperazina-2,6-dion-4-ila, tiomorfolin-4-ila, tiomorfolina-1,1 -dioxid-4-ila, NH-(CH2)r-OH1 NH-CH(CH2OH)2, NH-C(CH2OH)3, NtfC1-C6)-alquil-OH]2, NKCrCeJ-alquilJKCrC^-alquil-OH], D-glucamin-N-ila, N-metil-D-glucamin-N- ila, NH-EiC1-C8)-alquil]-C0-0(CrC6)-alquila, NH-[(CrC8)-alquil]-COOH, NH- [(CrC8)-alquil]-CONH2l NtíCrC^-alquilJKCrCsí-alquilj-CO-OÍCrCeJ-alquila, NtíCrCeJ-alquilJKCrCsí-alquill-COOH, N^CrCeJ-alquiUKC^C^-alquil]- CONH2l NH-tCíHJÍariOl-CO-OíCrCeJ-alquila, NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH- [C(H)(aril)]-CONH2, N[(Ci-C6)-alquil][C(H)(aril)]-C0-0(Ci-C6)-alquila, N[(Cr C6)-alquil][C(H)(aril)]-COOH, N[(Ci-C6)-alquil][C(H)(aril)]-CONH2, NH- [C(H)(heteroaril)]-CO-0(CrC6)-alquila, NH-[C(H)(heteroaril)]-COOH, NH- [C(H)(heteroaril)]-CONH2, N[(Ci-C6)-alquil][C(H)(heteroaril)]-CO-0(Ci-C6)- alquila, N[(C1-C6)-alquil][C(H)(heteroaril)]-COOH> N[(Ci-C6)- alquil][C(H)(heteroaril)]-CONH2, N[(CrC6)-alquil][(C3-C8)-cicloalquil]-CO- 0(CrC6)-alquila, N[(Ci-C6)-alquil][(C3-C8)-cicloalquil]-COOH, Nf(Ci-C6)- alquil][(C3-C8)-cicloalquil]-CONH2, NH-[(C3-C8)-cicloalquil]-CO-0(Ci-C6)- alquila, NH-[(C3-C8)-cicloalquil]-COOH, NH-[(C3-C8)-cicloalquil]-CONH2l NH- (CH2)r-S02-(Ci-C6)-alquila> NH-[(Ci-C6)-alquil]-S03H, NH-[(CrC6)-alquil]- SO2-NH2, N[(Ci-C6)-alquil]{[(C1-C6)-alquil]-S03H}, onde onde as funções de álcool (OH) ou cetona (C=O) podem ser substituídas por F ou CF2; R17 é R18, R13, (CH2)n-C0-[0-(Ci-Ce)-alquila], (CH2)n-C0-[0- (C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-CO-[(CrC8)-alquila], (CH2)n-CCM(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-IieteroariIa1 (CH2)n-C0-[0-(CH2)n- arila], (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH, onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroa- rila pode ser substituído por halogênio, CN, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)- cicloalquila, 0-(Ci-C6)-alquila, S(0)m-(Ci-C6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CO- NH2, C0-[0(CrC6)-alquila], CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R18 é (CrCe)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, onde os radicais alquila e ciclo- alquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogênio, CN, (Ci-C6)-alquila, 0-(Ci- C6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-[0(Ci-C6)-alquila], CO-(Ci-C6)- alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R20 é H, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, arila, [(C1-C6)- alquil]-arila; R21 é H, F, CF3, (Ci-C6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, OH1 0-(Ci- C6)-alquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, 0-(CH2)n-arila, 0-(C0)-(CrC6)-alquila, O- (CO)-(C3-C8)-cicloalquila, O-(CO)-CKC1 -C6)-alquila, O-(CO)-O-(C3-C8)- cicloalquila, NH-[(CrC6)-alquil]-arila, NH2, NH-(Ci-C6)-alquila, NH-(CO)-(Cr C6)-alquila; R22 é H, CF3, (Ci-C6)-alquila, arila, [(CrCeJ-alquilJ-arila; e sais fisiologicamente compatíveis destes.

2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R, R1 são cada qual (CrC6)-alquila, onde (C1-C6)^IquiIa pode ser substituída por halogênio; ou R e R1 juntos formam um anel tendo de três a oito átomos de carbono; m é O, 1, 2; η é O, 1, 2, 3, 4; pé 1,2,3; qé 1,2, 3; ré 2, 3, 4; véO, 1,2, 3; A, D, E, G, L são em cada qual independentemente C ou N, on- de não existe nenhum substituinte R1, R2, R3, R4, R5 correspondente quando eles são definidos como N; R1, R2, R3, R4, R5 são em cada qual independentemente H, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, (C1-C8)^IquiIa, (C3-C8)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C8)- cicloalquila], (CH2)n-[(C7-C12)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C7-C12)-tricicloalquila], adamantan-1-ila, adamantan-2-ila, (CH2)n-arila, (CH2)n-IieteroariIa, OCF3, O- R11, NR13R15, S(O)m-RI2, SO2-NH2, SO^NH-tíCrC^-alquila], SO2-NH- [(C3-C8)-cicloalquila], S02-NH-(CH2)n-arila, S02-N[(CrC8)-alquila]2, SO2-RI6, SF5, C0-0[(CrC8)-alquila], CO-O-(CH2)r-NH2, CO-NH2, CO-NH-KC1-C8)- alquila], CO-N[(CrC8)-alquila]2, C(=NH)-NH2, C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH- O-ÍCrCeJ-alquila], C(=NH)-NR12R13, C(=NH)-R16, C(=NR13)-NR12R13, CO-NH-SO2-RI6, C0-NH-S02-NHR12, C0-R16, COOH, CO-(C1-C8)^IquiIa, CO-(C3-C8)-cicloalquila, CO-arila, CO-heteroarila, CH(OH)-arila, CH(OH)- heteroarila, CHfO-ÍCrCeJ-alquin-arila, CHtO-ÍCrCehalquirç-heteroarila, CHF- arila, CHF-heteroarila, CF2-arila, CH2-O-RI2, onde os radicais alquila, cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalqui- Ia podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN1 (Ci-C6)-alquila, (C3- C6)-cicloalquila, 0-(Ci-C6)-alquila, S(0)m-(CrC6)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, CO-OiC1-C6)-alquila, CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R6, R7, R8, R9, R10 são em cada qual independentemente R11, heterocíclico de NR17-bicíclico, NR17-arila, NR17-heteroarila, onde o radical arila ou heteroarila pode ser fundido a um anel de carbono aromático ou não-aromático de 5 a 6 membros em que um ou mais Grupos CH ou CH2 pode ser substituído por átomos de oxigênio e onde o anel de carbono aro- mático ou não-aromático de 5 a 6 membros pode ser substituído por F, =O ou -(Ci-C6)-alquila e onde o heterocíclico bicíclico contém de 9 a 10 mem- bros de anel e até cinco grupos CH ou CH2 podem cada qual independen- temente ser substituído por N1 NR20, O, S(O)m ou C=O e onde o radical arila ou heteroarila ou heterocíclico bicíclico pode ser não substituído ou mono- ou polissubstituído por R11, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, (CH2)n-O-RH, (CH2)n-O-(CH2)r- OH, (CH2)n-O-CH(CH2OH)2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-O- açúcar, ácido (CH2)n-0-açúcar, (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-0-galactosídeo, (CH2)n-0-glicuronídeo, 0-R13, OCF3, (CH2)n-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-RH, (CH2)n-N[(CH2)q-C0-0(CrC6)-alquila]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n- N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH-RI 3, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n- NH-SO2-RI6, (CH2)n-NH-(CH2)n-SO2-RI2, (CH2)n-NRI2-C0-R16, (CH2)n- NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NRI2-CO-N(R12)2, (CH2)n-NRI2-C0-NHR11, (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)- NHR12, (CH2)n-NRI 2-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NRI 2-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(CrC8)- alquila], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[(Ci- C8)-alquila]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-NH- C(CH3)2-C0-0(Ci-C8)-alquila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n- NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH- C(CH3)2-COOH, S(O)m-RI2, SO2-RI6, SO2-N=CH-N(CH3)2, SO2-NH-CO- R12, SO2-NHRI2, SO2-NH-(CH2)r-OH1 S02-N[(C1-Ce)-alquila]2, SO2-NH- (CH2)r-NH2, SF5, COOH, CO-NH2, (CH2)q-CN1 (CH2)n-CO-NH-piperidin-1-ila, (CH2)n-CO-NH-SO2-NHRI 2, (CH2)n-CO-NH-SO2-RI 8, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH-0-(CrC6)-alquila], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[(Ci- C6)-alquila], onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substi- tuídos por halogênio, CN, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, O-(CrC6)- alquila, S(O)m-(CrC6)^IquiIa1 SO2-NH2l COOH, CONH2l CO-O(CrC6)- alquila, CO-(CrC6)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; F, Cl, Br1 CN1 CF3l (CH2)n-O-RH, (CH2)n-O-(CH2)r-OH1 (CH2)n-O- açúcar, ácido (CH2)n-0-açúcar, (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-0-galactosídeo, (CH2)n-0-glicuronídeo, 0-R13, OCF3l (CH2)n-NH-RH1 (CH2)n-NH-RI 3, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH-SO2-RI 6, (CH2)n-NH-(CH2)n-SO2-RI 2, (CH2)n- NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NRI2-CO-N(R12)2l (CH2)n-NR12-CO-NHR11, (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)- NHR12, (CH2)n-NRI 2-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NRI 2-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(Ci-C8)-alquila], (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[(Ci- C8)-alquila]2l (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(CrC8)-alquila, (CH2)n-NH-C(CH3)2- CO-0(C3-C8)-cicloalquila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2l (CH2)n-NH-C(CH3)2- CO-NH-(CH2)r-OH1 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[(CrC8)-alquila]2, (CH2)n-NH- C(CH3)2-COOH, S(O)m-RI2, SO2-RI6, SO2-NH-CO-RI2, SO2-NHRI2, SO2- NH-(CH2)r-OH, S02-N[(Ci-C8)-alquila]2l SF5l (CH2)n-COOH1 (CH2)n-CONH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-CN1 (CH2)n-CO-NH-SO2-NHRI2, (CH2)n-CO-NH- SO2-RI8, (CH2)n-C(=NH)NH2, (CH2)n-C(=NH)NHOH, (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n-C(=NH)0[(Ci- C6)-alquila], onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substi- tuídos por halogênio, CN1 (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, O-(CrC6)- alquila, S(0)m-(CrC6)-alquila, SO2-NH2l COOH1 CONH2l C0-[0(CrC6)- alquila], e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; onde pelo menos um dos radicais R6, R7, R8, R9 e R10 é sem- pre definido como heterocíclico de NR17-arila ou NR17-bicíclico ou NR17- heteroarila; onde um dos quatro pares de radical de R6 e R7, ou R7 e R8, ou R8 e R9, ou R9 e R10 pode em cada caso juntos formar os grupos -CH2- CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-CH2- em que até dois grupos -CH2- podem ser substituídos por -O- e onde os grupos -CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2- CH2- podem ser substituídos por F, metila ou =0; R11 é H, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C3- C7)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C6)-cicloalquila], (CH2)n-[(C7-Cio)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C3-C6)-cicloalquenila], (CH2)n-[(C7-Cio)-bicicloalquenila], (CH2)n-[(C7- Ci2)-tricicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-C0-[0-(Ci-C6)-alquila], (CH2)n-CO- [0-(C3-C6)-cicloalquila], (CH2)n-CO-[(Ci-C6)-alquila], (CH2)n-CO-E(C3-C6)- cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-IieteroanIa1 (CH2)n-C0-[0-(CH2)v- arila], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroarila], (CH2)q-CO-NH2l (CH2)q-COOH, (CH2)n-P(0)(0H)[0-(CrC3)-alquila], (CH2)n-P(0)[0-(Ci-C3)-alquila]2, (CH2)n- P(0)(0H)(0-CH2-arila), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arila)2l (CH2)n-P(O)(OH)2, (CH2)n-SO3H1 (CH2)n-SO2-NH2, (CH^-CO-NH-KCrCeMquila], (CH2)n-CO- N[(Ci-C6)-alquila]2, (CH2)n-CO-NH-[(C3-C6)-cicloalquila], (CH2)n-CO-N[(C3- C6)-cicloalquila]2, (C2-C6)-alquenil-C0-0[(Ci -C6)-alquila], (C2-C6)-alquenil- CONH2, (C2-C6)-alquenil-COOH, (C2-C6)^lquiniI-CO-Ot(C1-C6)-BlquiIa], (C2- C6)-alquinil-CONH2l (C2-C6)-alquinil-COOH, (CH2)n-CR21 [(CO-O(C1-C4)- alquil)]2, (CH2)n-CR21 (CONH2)2, (CH2)n-CR21 (COOH)2, (CH2)n- CR21R22C0-0[(CrC4)-alquila], (CH2)n-CR21 R22CONH2, (CH2)n- CR21R22COOH, (CH2)n-CO-RI 6, (CH2)n-C(CH3)2-CO-Of(C1-C6)-BlquiIa], (CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(C3-C6)-cicl0alquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-O-(CH2)n- arila, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-heteroarila, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(CrC6)-alquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[(Ci-C6)-alquila]2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(C3-C6)- cicloalquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[(C3-C6)-cicloalquila]2> (CH2)n-C(CH3)2- COOH, (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[(CrC6)-alquila], (CH2)n-CO-NH- C(CH3)2-CONH2, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH1 onde os radicais alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila, bicicloalquila, tricicloalquila, cicloalquenila e bicicloalquenila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogênio, CN, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(CrC6)-alquila, S(0)m-(Ci-C6)-alquila, SO2-NH2, CO- OH, CONH2, C0-0(Ci-C6)-alquila, CO-(Ci-C6)-alquila, e onde o radical alqui- la pode ser substituído por átomos de flúor; R12 é H, (CrC6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C6)- cicloalquila], (CH2)n-[(C7-C10)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C7-Cio)-tricicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-IieteroariIa, onde os radicais alquila, cicloalquila, biciclo- alquila ou tricicloalquila radicais podem ser substituídos por átomos de flúor, e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por ha- logênio, CN, (CrC3)-alquila, 0-(CrC3)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-0(CrC3)-alquila, CO-(CrC3)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R13 é H, S02-[(CrC6)-alquila], S02-[(C3-C6)-cicloalquila], SO2- (CH2)n-arila, SO2-(CH2)n-IieteroariIa1 SO2-(CH2)n-NH-RI 2, SO2-(CH2)n- N(R12)2l onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogênio, CN, (C1-C3)^IquiIa, (C3-C6)-cicloalquila, 0-[(CrC3)-alquila], S(0)m-[(CrC3)- alquila], SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-[0(CrC3)-alquila], CO-(C1-C3)- alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R16 é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, piperidin-1-ila, 3- hidroxipiperidin-1-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, 3-oxopiperidin-1-ila, 4- oxopiperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 3-pirrolidinol-1-ila, 2-cianopirrolidin-1-ila, morfolin-N-ila, piperazin-1-ila, 4-[(CrC3)-alquila]piperazin-1-ila, piperazin-2- οη-1-ila, piperazin-2-on-4-ila, piperazina-2,6-dion-1-ila, piperazina-2,6-dion-4- ila, tiomorfolina-1,1 -dioxid-4-ila, NH-(CH2)r-OH, NH-CH(CH2OH)2, NH- C(CH2OH)3, N[(CrC6)-alquil-OH]2, D-glucamin-N-ila, N-metil-D-glucamin-N- ila, NH-[(CrC6)-alquil]-C0-0(CrC3)-alquila, NH-[(CrC3)-alquil]-COOH, NH- [(CrC3)-alquil]-CONH2, NtíCrCaí-alquilltíCrCaJ-alquilJ-CO-OíCrC^-alquila, N[(Ci-C3)-alquil][(Ci-C3)-alquil]-COOH, N[(Ci-C3)-alquil][(Ci-C3)-alquil]- CONH2l NH-[C(H)(aril)]-C0-0(Ci-C3)-alquila, NH-[C(H)(aril)]-C00H, NH- [C(H)(aril)]-C0NH2, N[(Ci-C3)-alquil][C(H)(aril)]-C0-0(Ci-C3)-alqulla, NKC1- C3)-alquil][C(H)(aril)]-C00H, N[(CrC3)-alquil][C(H)(aril)]-CONH2l NH- [C(H)(heteroaril)]-CO-0(CrC3)-alquila, NH-[C(H)(heteroaril)]-COOH, NH- [C(H)(heteroaril)]-CONH2, N[(Ci-C3)-alquil][C(H)(heteroaril)]-C0-0(Ci-C3)- alquila, N[(Ci-C3)-alquil][C(H)(heteroaril)]-COOH, Nt(C1-C3)- alquil][C(H)(heteroaril)]-CONH2, N[(CrC3)-alquil][(C3-C6)-cicloalquil]-CO- 0(CrC3)-alquila, N[(Ci-C3)-alquil][(C3-C6)-cicloalquil]-COOH, Nf(C1-C3)- alquil][(C3-C6)-cicloalquil]-CONH2, NH-[(C3-C6)-cicloalquil]-CO-0(Ci-C3)- alquila, NH-[(C3-C6)-cicloalquil]-COOH, NH-[(C3-C6)-cicloalquil]-CONH2, NH- (CH2)r-S02-(Ci-C3)-alquila, NH-[(CrC4)-alquil]-S03H, NH-[(CrC4)-alquil]- SO2-NH2, N[(CrC4)-alquil]{[(Ci-C4)-alquil]-S03H}, onde onde as funções de álcool (OH) ou cetona (C=O) podem ser substituídas por F ou CF2; R17 é R18, R13, (CH2)n-C0-[0-(CrC3)-alquila], (CH2)n-C0-[0- (C3-C6)-cicloalquila], (CH2)n-CO-[(Ci-C3)-alquila], (CH2)n-CO-KC3-C6)- cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-IieteroariIa1 (CH2)n-C0-[0-(CH2)n- arila], (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH, onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroa- rila pode ser substituído por halogênio, CN1 (CrC3)-alquila, (C3-C6)- cicloalquila, 0-(CrC3)-alquila, S(0)m-(Ci-C3)-alquila, SO2-NH2, COOH1 CO- NH2, C0-[0(CrC3)-alquila], CO-(Ci-C3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R18 é (CrC4)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (CH2)q-KC3-C6)- cicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-IieteroariIa, onde os radicais alquila e ciclo- alquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogênio, CN, (Ci-C3)-alquila, 0-(Ci- C3)-alquila, SO2-NH2, COOH1 CONH2, C0-[0(CrC3)-alquila], CO-(C1-C6)- alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R20 é H, (CrC3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, arila, [(C1-C6)- alquil]-arila; R21 é Η, F1 CF3, (C1-C3)-BlquiIa, (C3-C6)-CiCloaIquiIa1 OH1 0-(Cr C3)-alquila, 0-(C3-C6)-cicloalquila, 0-(CH2)n-arila, 0-(C0)-(Ci-C3)-alquilaf 0- (CO)-(C3-C6)-cicloalquila, 0-(C0)-0-(Ci -C3)-alquila, O-(CO)-O-(C3-C6)- cicloalquila, NH2, NH-[(Ci-C3)-alquil]-arila, NH-(CrC3)-alquila, NH-(CO)-(Ci- C3)-alquila; R22 é H1 CF3, (CrC3)-alquila, arila, [(CrC6)-alquil]-arila; e os sais fisiologicamente compatíveis destes.

3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R, R1 são em cada qual independentemente (Ci-C3)-alquila onde (Ci-C3)-alquila pode ser substituída por halogênio ou R e R' juntos formam um anel tendo três a seis átomos de carbono; m éO, 1, 2; η é O, 1, 2, 3; pé 1,2, 3; qé1,2; ré 2, 3, 4; vé O, 1, 2; A, D, E, G, L são em cada qual independentemente C ou N, on- de não existe nenhum substituinte R1, R2, R3, R4, R5 correspondente quando eles são definidos como N; R1, R2, R3, R4, R5 são em cada qual independentemente H, F, Cl, Br, CN, CF3, (Ci-C4)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (CH2)q-I(C3-C6)- cicloalquila], (CH2)n-[(C7-Cio)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C7-Cio)-tricicloalquila], adamantan-1-ila, adamantan-2-ila, (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, OCF3, O- (Ci-C6)-alquila, 0-(C3-C7)-cicloalquila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heteroarila, NH-(Ci-C4)-alquila, N[(CrC4)-alquila]2, NH-arila, NH-heteroarila, NH-SO2- (CrC4)-alquila, NH-S02-arila, S(0)m-(CrC4)-alquila, S(O)m-(C3-C6)- cicloalquila, S(0)m-arila, SO2-NH2, S02-NH-[(CrC4)-alquila], S02-NH-[(C3- C6)-cicloalquila], S02-NH-(CH2)n-arila, S02-N[(CrC4)-alquila]2, SF5, CO- 0[(Ci-C4)-alquila], CO-NH2, CO-NH-[(CrC4)-alquila], CO-N[(Ci-C4)-alquila]2, C(=NH)-NH2, C(=N-OH)NH2i COOH1 CO-(CrC6)-alquila, CO-(C3-C6)- cicloalquila, CO-arila, CO-heteroarila, CH(OH)-arila, CH(OH)-heteroarila, CH[0-(CrC4)-alquil]-arila, CH[0-(CrC4)-alquil]-heteroarila, CHF-arila, CHF- heteroarila, CF2-arila, onde os radicais alquila, cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituídos por halogênio, CN, (CrC4)- alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(CrC4)-alquila, S(0)m-(Ci-C3)-alquila, SO2- NH2, COOH, CONH2, C0-0(Ci-C3)-alquila, CO-(CrC3)-alquila, e onde o ra- dical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R6, R7, R8, R9, R10 são em cada qual independentemente he- terocíclico de NR17-bicíclico, NR17-arila, NR17-heteroarila, onde o radical arila ou heteroarila pode ser fundido a um anel de carbono aromático ou não-aromático de 5 a 6 membros em que um ou mais grupos CH ou CH2 pode ser substituído por átomos de oxigênio e onde o anel de carbono aro- mático ou não-aromático de 5 a 6 membros pode ser substituído por F, =O ou -(CrC6)-alquila e onde o heterocíclico bicíclico contém de 9 a 10 mem- bros de anel e até cinco grupos CH ou CH2 podem cada qual independen- temente ser substituído por N, NR20, O, S(O)m ou C=O e onde o radical arila ou heteroarila ou heterocíclico bicíclico pode ser não substituído ou mono- ou polissubstituído por R11, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, (CH2)n-O-RH, (CH2)n-O-(CH2)r- OH1 (CH2)n-O-CH(CH2OH)2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, ácido (CH2)n-0-açúcar, (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-0-galactosídeo, (CH2)n-O- glicuronídeo, OCF3, 0-R13, (CH2)n-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-RH, (CH2)n- N[(CH2)q-C0-0(Ci -C4)-alquila]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q- CONH2]2, (CH2)n-NH-RI 3, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-SO2-RI 6, (CH2)n-NH- (CH2)n-SO2-RI2, (CH2)n-NRI2-C0-R16, (CH2)n-NRI2-CO-NR12R13, (CH2)n- NR12-C0-N(R12)2, (CH2)n-NRI 2-C0-NHR11, (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NRI 2- C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n- CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(Ci-C8)-alquila], (CH2)n-NH- (CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-N[(C1-C8)-alquila]2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(C3-C8)-cicloalquila], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO- O(C1-C8)-BlquiIa, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2- CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH1 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH1 S(O)m-RI2, SO2-RI6, SO2-N=CH-N(CH3)2, SO2-NH-CO-RI2, SO2-NHRI2, SO2-NH-(CH2)r-OH1 SO2-NKC1-C8)-alquila]2, SO2-NH-(CH2)r-NH2l SF5l CO- OH1 CO-NH2l (CH2)q-CN1 (CH2)n-CO-NH-Piperidin-I-Na1 (CH2)n-CO-NH-SO2- NHR12, (CH2)n-CO-NH-SO2-Riei (CH2)n-C(=NH)NH2l (CH2)n-C(=NH)- NHOH1 C(=NH)-[NH-0-(Ci-C6)-alquila], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n- C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH^-C^NHJOKCrCe)- alquila], onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituí- dos por halogênio, CN1 (C1-C6)-BlquiIal (C3-C6)-cicloalquila, O-(C1-C6)-BlquiIal S(O)m-(C1-C6)^IquiIal SO2-NH2l COOH1 CONH2l C0-0(CrC6)-alquila, CO- (CrC6)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; H, F1 Cl1 Br1 CN1 CF3l (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)- alquinila, (C3-C7)-cicloalquila, (CH2)n-OH1 (CH2)n-O-(C1-C4)-BlquiIal (CH2)n-O- (C3-C6)-CiCloaIquiIa1 (CH2)n-OariIa1 (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-O- glicuronídeo, OCF3l 0-R13, (CH2)n-NH-arila, (CH2)n-NH-SO2-(C1-C4)-BlquiIal (CH2)n-NH-S02-arila, (CH2)n-NH-CO-NH2, (CH2)n-NH-CO-NH-(C1-C4)-BlquiIa, (CH2)n-NH-Co-NH-(C3-C6)-CiCloaIquiIa1 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2l SÍOMC!- C4)-alquila, S(0)m-arila, SO2-NH2l SO2-NH-(C1-C4)^IquiIal SO2-NfC1-C4]- alquila]2l SF5l (CH2)n-C0-[0-(CrC4)-alquila], COOH1 (CH2)q-COOH1 CONH2, (CH2)q-CONH2l (CH2)n-C(=NH)NH2l (CH2)n-C(=NH)NHOH, onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituí- dos por halogênio, CN1 (C1-C3)-BlquiIal (C3-C6)-cicloalquila, O-(C1-C4)-BlquiIal S(O)m-(C1-C3)-BlquiIal SO2-NH2, COOH1 CONH2, CO-fOÍCrC^-alquila] e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; onde um dos radicais R6, R7, R8, R9 e R10 é sempre definidos como NR17-arila heterocíclico ou NR17-bicíclico ou NR17-heteroarila; R11 é H, (C1-C4)-BlquiIal (C2-C3)-alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3- C5)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C4)-cicloalquila], (CH2)n-[(C7-C10)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C3-C6)-cicloalquenila], (CH2)n-[(C7-C8)-bicicloalquenila], (CH2)n-KC7- C8)-tricicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-C0-[0-(CrC4)-alquila], (CH2)n-CCMO- (C3-C5)-CiCloaIquiIa], (CH2)n-CO-KCi-C3)-alquila], (CH2)n-CO-KC3-C5)- cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-heteroarila, (CH2)n-C0-[0-(CH2)v- arila], (CH2)n-CO-[0-(CH2)v-heteroarila], (CH2)q-CO-NH2, (CH2)q-COOH, (CH2)n-P(0)(0H)[0-(Ci-C3)-alquila], (CH2)n-P(0)[0-(Ci-C3)-alquila]2, (CH2)n- P(0)(0H)(0-CH2-arila), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arila)2, (CH2)n-P(O)(OH)2, (CH2)n-SO3H1 (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-CO-NH-[(CrC6)-alquila],(CH2)n-CO- N[(Ci-C4)-alquila]2, (CH2)n-CO-NH-[(C3-C5)-cicloalquila], (CH2)n-CO-NKC3- C4)-cicloalquila]2, (C2-C4)-alquenil-C0-0[(Ci-C4)-alquila], (C2-C4)-alquenil- CONH2, (C2-C4)-alquenil-C00H, (C2-C4)-alquinil-C0-0[(Ci-C6)-alquila], (C2- C4)-alquinil-CONH2, (C2-C4)-alquinil-COOH, (CH2)n-CR21 [(CO-O(C1-C4)- alquil)]2, (CH2)n-CR21 (CONH2)2, (CH2)n-CR21 (COOH)2, (CH2)n- CR21R22C0-0[(CrC4)-alquila], (CH2)n-CR21 R22CONH2, (CH2)n- CR21R22COOH, (CH2)n-CO-RI 6, (CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(Ci-C3)-alquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[(C3-C5)-cicloalquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n- C(CH3)2-CO-NH-[(CrC3)-alquila], (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n- C(CH3)2-CO-NH-[(C3-C5)-cicloalquila], (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CO-OKC1-C4)- alquila], (CH2)n-C(CH3)2-COOH, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2, (CH2)n-CO- NH-C(CH3)2-COOH, onde os radicais alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila, bici- cloalquila, cicloalquenila, bicicloalquenila e tricicloalquila podem ser substitu- ídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substi- tuído por halogênio, CN, (CrC4)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, O-(C1-C4)- alquila, S(0)m-(CrC4)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, CO-O(C1-C4)- alquila, CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R12 é H, (Ci-C3)-alquila, (C3-C5)-cicloalquila, (CH2)q-KC3-C5)- cicloalquila], (CH2)n-[(C7.C8)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C7-C8)-tricicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, onde os radicais alquila, cicloalquila, biciclo- alquila ou tricicloalquila radicais podem ser substituídos por átomos de flúor, e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por ha- logênio, CN1 (CrC3)-alquila, 0-(Ci-C3)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-0(Ci-C3)-alquila, CO-(CrC3)-alquila e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R13 é H1 S02-[(Ci-C3)-alquila], S02-[(C3-C5)-cicloalquila], SO2- (CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heteroarila, SO2-(CH2)n-NH-RI 2, SO2-(CH2)n- N(R12)2, onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogênio, CN1 (CrC3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-[(Ci-C3)-alquila], S(0)m-[(Ci-C3)-alquila], SO2-NH2, COOH1 CONH2, C0-[0(CrC3)-alquila], CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R16 é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, piperidin-1-ila, 4- hidroxipiperidin-1-ila, 3-oxopiperidin-1-ila, 4-oxopiperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 3-pirrolidinol-1-ila, 2-cianopirrolidin-1-ila, morfolin-N-ila, piperazin-1-ila, 4- [(CrC3)-alquila]piperazin-1-ila, piperazin-2-on-1-ila, piperazin-2-on-4-ila, tio- morfolina-1,1 -dioxid-4-ila, NH-(CH2)r-OH, NH-CH(CH2OH)2, NH-C(CH2OH)3, N[(Ci-C3)-alquil-OH]2, D-glucamin-N-ila, N-metil-D-glucamin-N-ila, NH-[(Ci- C3)-alquil]-C0-0(CrC3)-alquila, NH-[(CrC3)-alquil]-COOH, NH-[(Ci-C3)- alquil]-CONH2, NH-[C(H)(aril)]-C0-0(Ci-C3)-alquila, NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH-[C(H)(aril)]-CONH2, NH-[C(H)(heteroaril)]-CO-0(CrC3)-alquila, NH- [C(H)(heteroaril)]-COOH, NH-[C(H)(heteroaril)]-CONH2, NH-[(C3-C6)- cicloalquil]-CO-0(Ci-C3)-alquila, NH-[(C3-C6)-cicloalquil]-COOH, NH-[(C3-C6)- cicloalquil]-CONH2, NH-(CH2)r-S02-(Ci-C3)-alquila, NH-[(Ci-C4)-alquil]- SO3H, NH-[(CrC4)-alquil]-S02-NH2, N[(CrC3)-alquil]{[(Ci-C4)-alquil]-S03H}, onde onde as funções de álcool (OH) ou cetona (C=O) podem ser substituídas por F ou CF2; R17 é R18, H, SO2-CH3, S02-arila, (CH2)n-C0-[0·^,^)- alquila], (CH2)n-CO-KC1-C3)-alquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH, onde os radicais alquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogê- nio, CN1 (Ci-C3)-alquila, 0-(CrC3)-alquila, S(0)m-(Ci-C3)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-[0(CrC3)-alquila], CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R18 é (CrC4)-alquila, (C3-C4)-cicloalquila, (CH2)n-arila, (CH2)n- heteroarila, onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogênio, CN, (CrC3)-alquila, 0-(Ci-C3)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-[0(CrC63)-alquila], CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R20 é H, (CrC3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, arila, [(C1-C3)- alquil]-arila; R21 é H, F, CF3, (CrC3)-alquila, (C3-C4)-cicloalquila, OH, 0-(Cr C3)-alquila, 0-(C3-C4)-cicloalquila, 0-(CH2)n-arila, 0-(C0)-(CrC3)-alquila, O- (CO)-(C3-C4)-cicloalquila, 0-(C0)-0-(C! -C3)-alquila, O-(CO)-O-(C3-C4)- cicloalquila, NH2, NH-[(CrC2)-alquil]-arila, NH-(CrC3)-alquila, NH-(CO)-(Ci- C3)-alquila; R22 é H, CF3, (CrC3)-alquila, arila, [(CrC3)-alquil]-arila; e os sais fisiologicamente compatíveis destes.

4. Composto da fórmula I, de acordo com uma ou mais das rei- vindicações 1 a 3, em que R, R1 são em cada qual independentemente (Ci-C3)-alquila; ou R e R1 juntos formam um anel tendo de três a seis átomos de carbono; m é O, 1, 2; η é O, 1, 2; pé 1,2; qé 1,2; ré 2, 3; ν é O, 1; A, D, E, G, L são em cada qual independentemente C ou N, on- de não existe nenhum substituinte R1, R2, R3, R4, R5 correspondente quando eles são definidos como N; R1, R2, R3, R4, R5 são cada qual independentemente H, F, Cl, Br, CN, CF3, (Ci-C4)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (CH2)q-[(C3-C6)-cicloalquila], adamantan-1-ila, adamantan-2-ila, (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, OCF3l 0- (CrC4)-alquila, O-(C3-C6)-CiCloaIquiIa1 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heteroarila, NH-(C1-C4)-Blquila, N[(CrC4)-alquila]2> NH-arila, NH-heteroarila, NH-SO2- (CrC4)-alquila, NH-S02-arila, S(0)m-(CrC3)-alquila, S(O)m-(C3-C6)- cicloalquila, S(0)m-arila, SO2-NH2, S02-NH-[(CrC4)-alquila], S02-NH-[(C3- C6)-cicloalquila], S02-NH-(CH2)n-arila, S02-N[(CrC4)-alquila]2, SF5, CO- 0[(Ci-4)-alquila], CO-NH2, CO-NH-[(CrC3)-alquila], CO-N[(CrC3)-alquila]2, COO H, CO-(Ci-C3)-alquila, CO-(C3-C6)-cicloalquila, CO-arila, CO- heteroarila, CH(OH)-arila, CH(OH)-heteroarila, CH[0-(Ci-C4)-alquil]-arila, CH[0-(CrC4)-alquil]-heteroarila, CHF-arila, CHF-heteroarila, CF2-arila, onde um radical alquila ou cicloalquila pode ser substituído por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituí- dos por halogênio, CN1 (CrC3)-alquila, 0-(CrC4)-alquila, S(O)m-(C1-C3)- alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-0(CrC3)-alquila, CO-(Ci-C3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R6, R7, R8, R9, R10 são cada qual independentemente hetero- cíclico de NR17-bicíclico , NR17-arila, NR17-heteroarila, onde o radical arila ou heteroarila pode ser fundido a um anel de carbono aromático ou não- aromático de 5 a 6 membros em que um ou mais grupos CH ou CH2 pode ser substituído por átomos de oxigênio e onde o anel de carbono aromático ou não-aromático de 5 a 6 membros pode ser substituído por F, =O ou -(C1- C3)-alquila e onde o heterocíclico bicíclico contém de 9 a 10 membros de anel e até cinco grupos CH ou CH2 podem cada qual independentemente ser substituído por N, NR20, O, S(O)m ou C=O e onde o radical arila ou hete- roarila ou heterocíclico bicíclico pode ser não substituído ou mono- ou polis- substituído por R11, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, (CH2)n-O-RH, (CH2)n-O-(CH2)r- OH, (CH2)n-O-CH(CH2OH)2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-O- glicosídeo, (CH2)n-0-galactosídeo, (CH2)n-0-glícuronídeo, OCF3, 0-R13, (CH2)n-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-RH, (CH2)n-Nl(CH2)q-CO-O(C1-C4)- alquila]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH- R13, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-SO2-Rl 6, (CH2)n-NH-(CH2)n-SO2-RI 2, (CH2)n-NRI 2-C0-R16, (CH2)n-NRI 2-CO-NR12R13, (CH2)n-NRI 2-C0- N(R12)2, (CH2)n-NRI2-C0-NHR11, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NRI2- C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n- CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NH-[(CrC3)-alquila], (CH2)n-NH- (CH2)n -CO-NH-(CH2)r-OH1 (CH2)n-NH-(CH2)n -CO-NKC1-C3)-alquila]2, (CH2)n- NH-(CH2)n -CO-NH-[(C3-C5)-cicloalquila], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O(CrC4)- alquila, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH1 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH1 S(O)m- R12, SO2-RI6, SO2-N=CH-N(CH3)2, S02-NH-C0-R12, S02-NHR12, SO2- NH-(CH2)r-OH1 S02-N[(CrC3)-alquila]2, SO2-NH-(CH2)r-NH2, SF5, C00H, CO-NH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-C0-NH-piperidin-1-ila, (CH2)n-CO-NH-SO2- NHR12, (CH2)n-CO-NH-SO2-Riei (CH2)n-C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NH-0- (CrC3)-alquila], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR12)NR12R13, (CH2)n- C(=NH)0[(Ci-C3)-alquila], onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila po- dem ser substituídos por halogênio, CN1 (CrC3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(Ci-C3)-alquila, S(0)m-(CrC3)-alquila, SO2-NH2, COOH, CONH2, CO- 0(CrC3)-alquila, CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substi- tuído por átomos de flúor; H, F, Cl1 Br1 CN1 CF3, (Ci-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (CH2)n- OH, (CH2)n-0-(CrC4)-alquila, (CH2)n-O-(C3-C6)-CiCloaIquiIa1 (CH2)n-OariIa, (CH2)n-0-glicosídeo, (CH2)n-0-glicuronídeo, OCF3l 0-R13, (CH2)n-NH-arila, (CH2)n-NH-S02-(CrC4)-alquila, (CH2)n-NH-SOiTariIa1 (CH2)n-NH-CO-NH2, (CH2)n-NH-CO-NH-(CrC3)-alquila, (CH2)n-NH-CO-NH-(C3-C6)-cicloalquila, (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, S(0)m-(CrC4)-alquila, S(0)m-arila, SO2-NH2, SO2- NH-(CrC3)-alquila, S02-N[Ci-C3]-alquila]2, SF5, (CH^-CO-tO-ÍCrOO- alquila], (CH2)n-COOH, (CH2)n-CONH2, (CH2)n-C(=NH)NH2, onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radicais arila ou heteroarila podem ser substituí- dos por halogênio, CN, (CrC3)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, 0-(CrC4)-alquila, S(0)m-(Ci -C3)-alquila, SO2-NH2l COOH1 CONH2, C0-[0(Ci-C3)-alquila], e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; onde pelo menos um dos radicais R6, R7, R8, R9 e R10 e sem- pre definido como heterocíclico de NR17-arila ou NR17-bicíclico ou NR17- heteroarila; R11 é H1 (CrC4)-alquila, (C3-C5)-cicloalquila, (CH2)q-I(C3-C4)- cicloalquila], (CH2)n-[(C7-C8)-bicicloalquila], (CH2)n-[(C7-C8)-tricicloalquila], (CH2)n-arila, (CH2)n-C0-[0-(CrC4)-alquila], (CH2)n-CO-IO-(C3-C5)- cicloalquila], (CH2)n-CO-[(CrC3)-alquila], (CH2)n-CO-[(C3-C5)-cicloalquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-heteroarila, (CH2)n-C0-[0-(CH2)v-arila]I (CH2)n- CO-[0-(CH2)v-heteroarila], (CH2)q-CO-NH2l (CH2)q-COOH1 (CH2)n- P(0)(0H)[0-(CrC3)-alquila], (CH2)n-P(0)[0-(Ci-C3)-alquila]2l (CH2)n- P(0)(0H)(0-CH2-arila), (CH2)n-P(0)(0-CH2-arila)2l (CH2)n-P(O)(OH)2l (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-CO-NH-[(CrC3)-alquila], (CH2)n-CO- N[(CrC3)-alquila]2, (CH2)n-CO-NH-[(C3-C5)-cicloalquila], (C2-C3)-alquenil-CO- 0[(CrC4)-alquila], (C2-C3)-alquenil-CONH2, (C2-C3)-alquenil-COOH, (C2-C4)- alquinil-C0-0[(CrC4)-alquila], (C2-C4)-alquinil-CONH2, (C2-C4)-alquinil- COOH, (CH2)n-CR21[(C0-0(CrC4)-alquil)]2, (CH2)n-CR21 (CONH2)2, (CH2)n- CR21 (COOH)2, (CH2)n-CR21R22C0-0[(CrC4)-alquila], (CH2)n- CR21R22CONH2, (CH2)n-CR21 R22COOH, (CH2)n-CO-RI 6, (CH2)n-C(CH3)2- C0-0[(Ci -C3)]-alquila, (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[(C3-C5)]-cicloalquila, (CH2)n- C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(CrC3)-alquila], (CH2)n-C(CH3)2- CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(C3-C5)-cicloalquila], (CH2)n- C(CH3)2-COOH, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2, (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2- C0-0[(Ci-C4)-alquila], (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH, onde os radicais alquila, cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalqui- Ia podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou hete- roarila pode ser substituído por halogênio, CN, (CrC4)-alquila, (C3-Ce)- cicloalquila, 0-(CrC4)-alquila, S(0)m-(CrC4)-alquila, SO2-NH2, COOH, CO- NH2, C0-0(CrC4)-alquila, CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R12 é H, (CrC3)-alquila, (C3-C5)-cicloalquila, (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, onde os radicais alquila ou cicloalquila radicais podem ser substituídos por átomos de flúor, e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogênio, CN1 (Ci-C3)-alquila, 0-(Ci-C3)-alquila, SO2- NH2, COOH1 CONH2, CO-O(C1-C3)^IquiIa, CO-(C1-C3)^IquiIal e onde o ra- dical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R13 é H1 S02-[(CrC3)-alquila], S02-[(C3-C5)-cicloalquila], SO2- (CH2)n-arila, SO2-(CH2)n-IieteroariIa1 SO2-(CH2)n-NH-RI 2, SO2-(CH2)n- N(R12)2l onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogênio, CN1 (C1-C3)^IquiIal (C3-C6)-cicloalquila, 0-[(Ci-C3)-alquila], S(0)m-[(CrC3)-alquila], SO2-NH2l COOH1 CONH2l C0-[0(CrC3)-alquila], CO-(C1-C3)-BlquiIa e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R16 é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, piperidin-1-ila, 4- hidroxipiperidin-1-ila, 3-oxopiperidin-1-ila, 4-oxopiperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, -3-pirrolidinol-1-ila, 2-cianopirrolidin-1-ila, morfolin-N-ila, piperazin-1-ila, 4- [(Ci-C3)-alquila]piperazin-1-ila, piperazin-2-on-1-ila, piperazin-2-on-4-ila, tio- morfolina-1,1 -dioxid-4-ila, NH-(CH2)r-OH1 NH-CH(CH2OH)2l NH-C(CH2OH)3l N[(CrC3)-alquil-OH]2, D-glucamin-N-ila, N-metil-D-glucamin-N-ila, NH-KC1- C^-alquiU-CO-OÍCrCsJ-alquila, NH-[(CrC3)-alquil]-COOH, NH-^C1-C3)- alquil]-CONH2l NH-[C(H)(aril)]-C0-0(CrC3)-alquila, NH-[C(H)(aril)]-COOH, NH-[C(H)(aril)]-CONH2l NH-[C(H)(heteroaril)]-CO-0(CrC3)-alquila, NH- [C(H)(heteroaril)]-COOH, NH-[C(H)(heteroaril)]-CONH2l NH-[(C3-C6)- cicloalquin-CO-OÍCrC^-alquila, NH-[(C3-C6)-cicloalquil]-COOH, NH-[(C3-C6)- cicloalquil]-CONH2l NH-(CH2)r-S02-(C1-C3)-alquilal NH-KCrC^-alquil]- SO3H1 NH-[(CrC4)-alquil]-S02-NH2l N^CrC^-alquilMCrC^-alquilJ-SOaH}, onde as funcionalidades de álcool (OH) ou cetona (C=O) podem ser substituídas por F ou CF2; R17 é H1 R18, SO2-CH3l S02-arila, (CH2)n-C0-[0-(CrC3)- alquila], (CHsVCO-KCrC^-alquila], (CH2)n-CO-arila, (CH2)n-CO-NH2, (CH2)q-COOH1 onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogênio, CN1 (C1-C3)^IquiIal 0-(CrC3)-alquila, S(O)m-(C1-C3)^IquiIal SO2-NH2l COOH1 CONH2i C0-[0(CrC3)-alquila], C0-(Ci-C3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R18 é (CrC4)-alquila, (C3-C4)-cicloalquila, (CH2)n-arila, (CH2)n- heteroarila, onde os radicais alquila e cicloalquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde o radical arila ou heteroarila pode ser substituído por halogênio, CN1 (CrC3)-alquila, 0-(CrC3)-alquila( SO2-NH2, COOH, CONH2, C0-[0(CrC3)-alquila], CO-(CrC3)-alquila, e onde o radical alquila pode ser substituído por átomos de flúor; R20 é H, (CrC3)-alquila, (C3-C5)-cicloalquila, arila, [(C1-C2)- alquil]-arila; R21 é H, F, CF3, (CrC3)-alquila, (C3-C4)-cicloalquila, OH, 0-(Cr C3)-alquila, 0-(C3-C4)-cicloalquila, 0-(CH2)n-arila, 0-(C0)-(CrC3)-alquila, O- (C0)-0-(CrC3)-alquila, NH2, NH-[(CrC2)-alquil]-arila, NH-(CrC3)-alquila, NH-(CO)-(C1-C3)^IquiIa; R22 é H, CF3, (Ci-C3)-alquila, arila, [(CrC2)-alquil]-arila; e os sais fisiologicamente compatíveis destes.

5. Composto da fórmula I de acordo com uma ou mais das rei- vindicações 1 a 4, em que R, R' são cada qual metila; ou R e R1 juntos formam um anel cicloexila; η é O, 1, 2; P é 1; A, D, E, G, L são em cada qual independentemente C ou N, on- de não existe nenhum substituinte R1, R2, R3, R4, R5 correspondente quando eles são definidos como N; R1, R2, R5 são em cada qual independentemente H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C4)^IquiIa, 0-(CrC4)-alquila, fenila, -O-fenila, SF5, onde os radicais alquila podem ser substituídos por átomos de flúor e onde os radi- cais fenila podem ser substituídos por F, Cl, Br, I; R3 é F, CN; R4 é CF3, (Ci-C4)-alquila, 0-(CrC4)-alquila; R6, R7, R8, R9, R10 são em cada qual independentemente H, F, Cl, Br, I, (CrC4)-alquila, 0-(CrC4)-alquila, onde os radicais alquila podem ser substituídos por átomos de flúor, NR17-arila, onde o radical arila pode ser substituído por F, Cl, Br, I, (CH2)n-CO-NH2, NH2, -SO2- NH2, COOH, (CH2)n-P(0)(0H)[0-(CrC4)-alquila], (CH2)n-P(O)(OH)2; onde um dos radicais R6, R7, R8, R9 e R10 é sempre definido como NR17-arila; R17 é H, (CrC4)-alquila; e os sais fisiologicamente compatíveis destes.

6. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, para uso como um medicamento.

7. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostos como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 5.

8. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostos como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 5, e pelo menos um outro ingrediente ativo.

9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, que compre- ende, como um outro ingrediente ativo, um ou mais antidiabéticos, ingredien- tes hipoglicêmicos ativos, inibidores de HMG-CoA redutase, inibidores de absorção de colesterol, agonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gama, agonistas de PPAR delta, fibratos, inibidores de MTP, inibidores de absorção de ácido bile, inibidores de MTP, inibidores de CETP1 adsorventes de ácido bile polimérico, indutores de receptor de LDL, inibidores de ACAT, antioxidantes, inibidores de lipoproteína lipase, inibidores de citrato de ATP liase, inibidores de esqualeno sintetase, antago- nistas de lipoproteína (a), agonistas de receptor de HM74A, inibidores de lipase, insulinas, sulfonilureias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inibidores de α-glucosidase, ingredientes ativos que agem sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta, inibidores de glicogênio fosfo- rilase, antagonistas de receptor de glucagon, ativadores de glicocinase, ini- bidores de gliconeogênese, inibidores de frutose 1,6-bifosfatase, modulado- res de transportador 4 de glicose, inibidores de glutamina: frutose-6-fosfato amidotransferase, inibidores de dipeptidilpeptidase IV, inibidores de 11-beta- hidroxisteróide desidrogenase 1, inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B, moduladores do transportador 1 ou 2 de glicose dependente de sódio, modu- Iadores de GPR40, inibidores de Iipase sensível a hormônio, inibidores de acetil-CoA carboxilase, inibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinase, inibido- res de glicogênio sintase cinase-3 beta, inibidores de proteína cinase C beta, antagonistas de receptor de endotelina-A, inibidores de kapaB cinase I, mo- duladores do recepor de glicocorticóide, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF1 agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocorti- na, agonistas β3, antagonistas de receptor de CB1, agonistas de MSH (hor- mônio de estimulação de melanócito), agonistas de CCK, inibidores de re- captação de serotonina, compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos mis- turados, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galani- na, hormônios de crescimento, compostos de liberação de hormônio de crescimento, agonistas de TRH, moduladores de proteína 2 ou 3 desaco- plantes, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase, moduladores de PPAR, moduladores de RXR ou agonistas de TR-β ou anfetaminas.

10. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei- vindicações 1 a 5, para produzir um medicamento para o tratamento de sín- drome metabólica.

11. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei- vindicações 1 a 5, para produzir um medicamento para o tratamento de dia- betes.

12. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei- vindicações 1 a 5, para produzir um medicamento para o tratamento de obe- sidade.

13. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei- vindicações 1 a 5, para produzir um medicamento para redução de peso.

14. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei- vindicações 1 a 5, para produzir um medicamento para o tratamento de de- pendência de nicotina.

15. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei- vindicações 1 a 5, para produzir um medicamento para o tratamento de de- pendência de álcool.

16. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei- vindicações 1 a 5, para produzir um medicamento para o tratamento de dis- túrbios do CNS.

17. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei- vindicações 1 a 5, para produzir um medicamento para o tratamento de es- quizofrenia.

18. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei- vindicações 1 a 5, para produzir um medicamento para o tratamento de Al- zheimer's.

19. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei- vindicações 1 a 5, para produzir um medicamento para o tratamento de sín- drome do ovário policístico (PCOS).

20. Processo para produzir medicamento compreendendo um ou mais dos compostos como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 5, que compreende misturar o ingrediente ativo com um veículo farmaceuti- camente adequado e trazendo esta mistura em uma forma adequada para administração.