CN100497309C - 杂芳环缩氨基硫脲类抗肿瘤药物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了缩氨基硫脲类抗肿瘤药物的合成方法。本发明的合成路线短，纯化次数少，总产率高，原料易得，而且避免了产生刺激性强且剧毒的甲硫醇副产物。按本发明方法制备的产品质量能达到99.5%以上。

Description

杂芳环缩氨基硫脲类抗肿瘤药物的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种杂芳环缩氨基硫脲类化合物及其衍生物的合成方法。
背景技术
本发明人曾在前一专利申请(受理号200510027600.8)中，公开了新的缩氨基硫脲类化合物及其衍生物并且报道了它们对体外癌株以及对动物体内实验所显示出的良好的抗肿瘤活性。实验结果表明，前一发明中化合物的分子结构与其抑癌活性之间具有非常紧密的构效关系。
关于缩氨基硫脲类化合物的合成，在200510027600.8专利申请中总结了文献中曾经使用过的方法(见反应式一)，而且还提出了另一种方法(见反应式二)。但是这二种方法并不能合成所有的缩基硫脲类化合物，而且在某些化合物的合成中还有存在产率低纯化难的问题。
反应式一 杂环芳基缩氨基硫脲类化合物的合成
Figure C200510028480D00041
反应式二 杂环芳基缩氨基硫脲类化合物的合成
Figure C200510028480D00042
发明内容
本发明所要解决的问题在于克服上述不足之处，进一步研究杂环芳基缩氨基硫脲类化合物的合成方法。
本发明堤供了一种新的合成杂环芳基缩氨基硫脲类化合物的方法；该方法的关键步骤是通过亚胺和氨基硫脲的缩合反应得到目标化合物(见反应式三)。杂环芳基取代的亚胺可以通过相应的格氏试剂和腈基化合物反应获得，而且亚胺的粗产物可以直接用于缩合反应。
反应式三 本发明的杂环芳基缩氨基硫脲类化合物合成方法
用于合成本发明的化学原料绝大部分可以通过商业途径获得。其中不能通过购买得到的氨基硫脲化合物可以通过文献的方法制备获得(R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，1989)。本领域的普通技术人员可依据所述说明和方法顺利合成。
用于制备本发明的缩氨基硫脲类化合物的合成化学转化和基团保护(去保护)的方法对本领域的普通技术人员来说是公知的，具体可参见R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Green and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)，L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续著作。
本发明的方法包括下列步骤：
(1)有机胺与二硫化碳、氯乙酸钠在氢氧化钠水溶液中，于0～50℃反应2-40小时，经酸化至pH为1-4生成氨基硫代酯，有机胺与二硫化碳、氯乙酸钠和氢氧化钠的摩尔比为1:0.9-1.5:0.9-1.5:1.0-2.0.反应产率在90％以上。
(2)水合肼与步骤(1)的产物在氢氧化钠水溶液中，于45-100℃反应2-20小时，生成氨基硫脲，水合肼与步骤1的产物和氢氧化钠的摩尔比为1:0.5-2:0.5-2。粗产物可用有机溶剂重结晶精制；这些有机溶剂包括甲醇，乙醇，二氯甲烷，石油醚，乙酸乙酯等。
(3)杂环芳基取代的亚胺可以通过相应的格氏试剂或锂试剂和腈基化合物反应获得，而且亚胺的粗产物可以直接用于缩合反应。此反应可以在乙醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃等溶剂中进行。反应温度可在-50～60℃范围内。格氏试剂和腈基化合物的摩尔比可以是1:0.7-1.5之间。反应混合物经氯化铵、硫酸铵、醋酸铵或甲酸铵水溶液处理后再经二氯甲烷，石油醚，或乙酸乙酯萃取浓缩得粗产物可直接用于下一步。
(4)亚胺和氨基硫脲的缩合反应可在乙醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，二氯甲烷，乙酸乙酯或四氢呋喃中，加入少量酸，比如干燥的氯化氢，醋酸，或苯甲酸，于0～50℃反应2-40小时得粗产物，亚胺与氨基硫脲的摩尔比为1：0.7-2，亚胺与酸的摩尔比为1：0-1.2。粗产物可用有机溶剂重结晶精制；这些有机溶剂包括甲醇，乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃或它们的混合物等。重结晶后目标产物纯度可达95-99.9％。
本发明为杂环芳基缩氨基硫脲类化合物的合成提供了一种新的方法，并且可用于合成原有方法不能制备的杂环芳基缩氨基硫脲类化合物及其衍生物。本发明的工艺步骤路线短，纯化次数少，总产率高，原料易得，而且避免了产生刺激性强且剧毒的甲硫醇副产物。
按本发明方法制备的产品质量能达到99.5％以上。
表1列举了本发明中具有代表性的杂环芳基缩氨基硫脲类化合物及其衍生物
表1
 
编号 化合物名称 分子式(MF) 溶点(℃)
S00111 N，N-二甲基-N’-[2-苯基-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲 C<sub>15</sub>H<sub>16</sub>N<sub>4</sub>S 124-126
S00112 N，N-二甲基-N’-[2-(3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲 C<sub>14</sub>H<sub>15</sub>N<sub>5</sub>S 154-156
S00114 N，N-二甲基-N’-[2-(4-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲 C<sub>14</sub>H<sub>15</sub>N<sub>5</sub>S 187-189
S00115 N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲 C<sub>13</sub>H<sub>14</sub>N<sub>4</sub>S<sub>2</sub> 130-131
S00178 N-甲基-N-环戊基-N’-[2，2-二(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲 C<sub>18</sub>H<sub>21</sub>N<sub>5</sub>S 未检测
S00340 N，N-二甲基-N’-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-噻吩基)-1-氮杂烯基]-硫脲 C<sub>15</sub>H<sub>14</sub>F<sub>3</sub>N<sub>3</sub>S<sub>2</sub> 102-103
S00341 N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(3-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲 C<sub>13</sub>H<sub>14</sub>N<sub>4</sub>S<sub>2</sub> 119-121
上述化合物的结构式如下：
Figure C200510028480D00071
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。但并不仅限于此。
实施例1 2-吡啶基-苯基亚胺的合成
室温下将2-腈基吡啶(104克，1摩尔)的四氢呋喃(200毫升)溶液滴入到新制备的苯基格氏试剂(1.5升乙醚-四氢呋喃溶液，1摩尔)中，混合物搅拌5小时。将20％的氯化铵水溶液(600毫升)加入后再搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取(3×500毫升)。萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩至干即得产品可直接用于下一步(实施例7)。
实施例2 2-吡啶基-2-噻吩基亚胺的合成
如实施例1，将新制成的2-噻吩基格氏试剂(从2-溴噻吩用常规方法制备)与2-腈基吡啶反应即可得产物(直接用于实施例8)。
实施例3 2-吡啶基-3-吡啶基亚胺的合成
在-40℃下将2-溴吡啶(15.8克，0.1摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液滴入到丁基锂(0.1摩尔)的己烷(60毫升)和四氢呋喃(140毫升)溶液中并搅拌30分钟生成2-吡啶基锂试剂。低温下将3-腈基吡啶(10.4克，0.1摩尔)的四氢呋喃(200毫升)溶液滴入到新制备的2-吡啶基锂试剂中，混合物搅拌5小时并慢慢升至室温。将20％的氯化铵水溶液(600毫升)加入后再搅拌2小时，然后用乙酸乙酯萃取(3×500毫升)。萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩至干即得产品可直接用于下一步。
实施例4 其它亚胺的合成
如实施例1或3，将新制成的芳基或杂环芳基格氏试剂或锂试剂与芳基或杂环芳基甲腈反应即可得产物(直接用于实施例9-11)。
实施例5 N，N-二甲基-N’-氨基硫脲的合成
在室温下，将二硫化碳(3.8克，50毫摩尔)滴入氢氧化钠(2.4克，60毫摩尔)和二甲基胺(5.45克，33％水溶液，40毫摩尔)的水溶液(50毫升)中。反应物搅拌2小时后，滴加氯乙酸钠(5.8克，50毫摩尔)水溶液(30毫升)并继续搅拌20小时。反应物用稀HCl溶液酸化至pH＝3，将沉淀物过滤得4.2克中间体。将该中间体与氢氧化钠(0.9克，20毫摩尔)，水合肼(2毫升，85％)和水(12毫升)混合，加热回流4小时，冷却后有固体析出。过滤后将固体物溶于热二氯甲烷，再过滤除去滤渣，浓缩滤液得到粗品，再将粗品在乙醇中重结晶得纯品0.8克。
实施例6 取代的氨基硫脲的合成
如实施例5，用其它胺代替二甲基胺反应即可得所需目标中间体取代的氨基硫脲(参见实施例10)。
实施例7 N，N-二甲基-N’-[2-苯基-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲的合成
2-吡啶基-苯基亚胺(0.9克，5毫摩尔)和N，N-二甲基-N’-氨基硫脲(0.6克，5毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)里混合，搅拌下加入0.15ml的干燥饱和HCl乙醚溶液并在室温下搅拌过夜。薄层板层析(TLC)显示反应完全后将反应混合物浓缩至干。所得固体经乙醇重结晶二次后即得纯品产物(1.0克，70％产率)，熔点124-126℃.经高效液相色质联用仪检测表明纯度高于99％，质荷比为284.9[M+1].300兆核磁结果如下：14.46ppm(S，1H)，8.75(m，1H)，7.79(m，1H)，7.56-7.59(m，2H)，7.26-7.41(m，5H)，3.44 & 3.46(S，6H)。
实施例8 N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲的合成
如实施例7从2-吡啶基-2-噻吩基亚胺(0.95克，5毫摩尔)制得1.24克纯品，86％产率，熔点130-131℃.经高效液相色质联用仪检测表明纯度高于99％，质荷比为289.0[M-1].300兆核磁结果如下：14.2ppm(S，0.56H)，13.15(S，0.44H)，8.76-8.83(m，1H)，7.68-7.90(m，3H)，7.25-7.45(m，2H)，7.0-7.20(m，1H)，3.44(S，6H)。
实施例9 N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(3-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲的合成
如实施例7从2-吡啶基-3-噻吩基亚胺(0.95克，5毫摩尔)制得1.0克纯品，69％产率，熔点119-121℃.经高效液相色质联用仪检测表明纯度高于95％，质荷比为291.0[M+1].300兆核磁结果如下：14.2ppm(S，0.56H)，13.15(S，0.44H)，8.76-8.83(m，1H)，7.68-7.90(m，3H)，7.25-7.45(m，2H)，7.0-7.20(m，1H)，3.44(S，6H)。
实施例10 N-甲基-N-环戊基-N’-[2，2-二(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲的合成
如实施例7从二(2-吡啶基)亚胺和N-甲基-N-环戊基-N’-氨基硫脲制得，75％产率，经高效液相色质联用仪检测表明纯度高于95％，质荷比为340.0[M+1]。
实施例11 N，N-二甲基-N’-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-噻吩基)-1-氮杂烯基]-硫脲的合成
如实施例7从2-(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-噻吩基)亚胺和N，N-二甲基-N’-氨基硫脲制得，77％产率，熔点102-103℃.经高效液相色质联用仪检测表明纯度高于95％，质荷比为358[M+1].300兆核磁结果如下：3.19-3.39ppm(3s，6H)，6.74-8.25(m，7H)。

Claims (6)

1.一种缩氨基硫脲类化合物的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
1)制备氨基硫代酯：有机胺与二硫化碳、氯乙酸钠在氢氧化钠水溶液中，于0～50℃反应2-40小时，经酸化至pH为1-4生成氨基硫代酯；
2)制备氨基硫脲：水合肼与步骤1的产物在氢氧化钠水溶液中，于45-100℃反应2-20小时，生成氨基硫脲；
3)制备亚胺：杂环芳基取代的亚胺可以通过相应的格氏试剂或锂试剂和腈基化合物反应获得，并直接用于下步缩合反应；
4)缩合反应：亚胺和氨基硫脲的缩合是在酸性条件下，于乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃溶剂中0～50℃反应2-40小时得粗产物，粗产物用有机溶剂重结晶精制得到缩氨基硫脲化合物。
2.根据权利要求1所述的一种缩氨基硫脲类化合物的合成方法，其特征在于其中所述的步骤(1)中有机胺与二硫化碳、氯乙酸钠和氢氧化钠的摩尔比例为1:0.9-1.5:0.9-1.5:1.0-2.0。
3.根据权利要求1所述的一种缩氨基硫脲类化合物的合成方法，其特征在于其中所述的步骤(2)中水合肼与步骤1的产物和氢氧化钠的摩尔比例为1:0.5-2:0.5-2，粗产物用有机溶剂重结晶精制，该有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、石油醚或乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的一种缩氨基硫脲类化合物的合成方法，其特征在于其中所述的步骤(3)反应是在乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃溶剂中进行，反应温度为-50～60℃；格氏试剂或锂试剂和腈基化合物的摩尔比为1:0.7-1.5；反应混合物经氯化铵、硫酸铵、醋酸铵或甲酸铵水溶液处理，再经二氯甲烷、石油醚或乙酸乙酯萃取后浓缩得粗产物。
5.一种缩氨基硫脲类化合物的缩合方法，其特征在于该方法是在乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃溶剂中，将亚胺和氨基硫脲，于0～50℃反应2-40小时进行缩合制得粗产物，然后用有机溶剂结晶得到缩氨基硫脲类化合物。
6.根据权利要求5所述的一种缩氨基硫脲类化合物的合成方法，其特征在于其中所述亚胺与氨基硫脲的摩尔比为1：0.7—2；亚胺与酸的摩尔比为1：0—1.2，酸为干燥的氯化氢、醋酸、或苯甲酸；粗产物用有机溶剂重结晶精制时的有机溶剂包括为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯，四氢呋喃或它们的混合物。
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Address before: Room 326, 302-1 Edison Road, Zhangjiang hi tech park, Shanghai, China: 201203

Applicant before: KANANJI PHARMACEUTICAL SHANGHA

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20090703

Address after: Building 9, 388 lane, Galileo Road, Zhangjiang hi tech park, Shanghai, China: 201203

Patentee after: KANANJI PHARMACEUTICAL SHANGHA

Address before: Building 9, 388 lane, Galileo Road, Zhangjiang hi tech park, Shanghai, China: 201203

Co-patentee before: Sandia Pharmaceutical Technology (Shanghai) Co.,Ltd.

Patentee before: KANANJI PHARMACEUTICAL SHANGHA

Co-patentee before: JIAXING SANGDIYA LIANYOU PHARMACY Co.,Ltd.

EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: Suzhou Hong Qing Pharmaceutical Co.,Ltd.

Assignor: KANANJI PHARMACEUTICAL SHANGHA

Contract record no.: 2010990000955

Denomination of invention: Method for synthesizing heteroaryl thiosemicarbazone antineoplastic

Granted publication date: 20090610

License type: Exclusive License

Open date: 20070207

Record date: 20101206

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SUZHOU HONGSEN PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: CHALLENGE MEDICAL TECHNOLOGY (SHANGHAI) CO., LTD.

Effective date: 20110602

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COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 201203 BUILDING 9, LANE 388, GALILEO ROAD, ZHANGJIANG HIGH-TECH. PARK, SHANGHAI TO: 215400 XIEXIN ROAD, PORT DEVELOPMENT ZONE, TAICANG PORT, SUZHOU CITY, JIANGSU PROVINCE

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20110602

Address after: GCL road Taicang Jiangsu province 215400 city port Suzhou Port Development Zone

Patentee after: Suzhou Hong Qing Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 201203, building 9, 388, Galileo Road, Zhangjiang hi tech park, Shanghai

Patentee before: KANANJI PHARMACEUTICAL SHANGHA

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SUZHOU HOMESUN PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SUZHOU HONGSEN PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Effective date: 20120130

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 215400 SUZHOU, JIANGSU PROVINCE TO: 215433 SUZHOU, JIANGSU PROVINCE

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20120130

Address after: GCL road Taicang Jiangsu province 215433 city port Suzhou Port Development Zone

Patentee after: SUZHOU HOMESUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: GCL road Taicang Jiangsu province 215400 city port Suzhou Port Development Zone

Patentee before: Suzhou Hong Qing Pharmaceutical Co.,Ltd.

C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: GCL road Taicang Jiangsu province 215433 city port Suzhou Port Development Zone

Patentee after: SUZHOU HOMESUN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Address before: GCL road Taicang Jiangsu province 215433 city port Suzhou Port Development Zone

Patentee before: SUZHOU HOMESUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20090610

CX01 Expiry of patent term