CN101007792B - 一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物的方法 - Google Patents

一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物的方法。在丙酮中加入摩尔比为2∶1的乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑，-2℃～3℃下搅拌。再加入缩合剂DCC(N，N-二环己基碳二亚胺)，然后加入三乙胺。-2℃～3℃下搅拌3-6小时。体系过滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。在100～300Pa下减压蒸馏浓缩，浓缩液用异丙醇在-2℃～3℃搅拌，淅晶。得到粗产品，用二氯甲烷重结晶，可得到较纯产品。本发明反应条件温和，操作简单，易于控制。而且反应速度快，反应转化率达到75.3～90.5％，产品收率达到60.5～78.2％，经过重结晶后产品的纯度达到98～99％，且合成全过程所用溶剂都是低毒或无毒，它是一种很有工业前景的合成方法。

Description

一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种合成o-[N-(5-硝基-2-噻唑基)氨基甲酰基]乙酸苯酯(o-[N-(5-Nitrothiazol-2-yl)carbamoyl]phenyl acetate)的方法。
背景技术
o-[N-(5-硝基-2-噻唑基)氨基甲酰基]乙酸苯酯(o-[N-(5-Nitrothiazol-2-yl)carbamoyl]phenyl acetate)是合成药物硝唑尼特(Nitazoxanide)的原料药，商品名Alinia，它是一种新的抗原虫药，由美国FDA批准其液体制剂治疗隐孢子虫病(Cry-tosporidium parvum)和肠贾第虫(Giardialamblia)所致1～11岁儿童的腹泻。本药物口服吸收快，易于排泄。[陈阜新，韩洪刚，硝唑尼特——种新的抗原虫药，中国药师，2004，7(5)，394～395]。
关于o-[N-(5-硝基-2-噻唑基)氨基甲酰基]乙酸苯酯的合成，文献报道的合成方法主要有两种。
一种方法是以2-氨基5-硝基噻唑和乙酰水杨酸为原料，乙酰水杨酸经酰氯化，再与2-氨基5-硝基噻唑反应合成。[Rossignol，Jean-Francois(FR)，Cavier，Raymond(FR).New derivatives of 2-benzamido-5-nitrothiazoles(P)，U.S.3950351，April 13，1976]，此方法主要缺点是在最后的反应过程中乙酰水杨酸易脱掉其上的乙酰基。反应不易控制。
另一种报道的合成方法是以2-氨基5-硝基噻唑和水杨酸为原料，水杨酸通过酰氯化再与2-氨基5-硝基噻唑反应，反应后所得产物再经乙酸酐乙酰化得到产品[李少华.熊远珍.匡滨海，硝唑尼特合成方法的改进，中国现代应用药学杂志，2006.10，23(5)，368～369]。此方法步骤较多，且反应过程中严格要求无水，这就给工业生产带来了不便。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物(o-[N-(5-Nitrothiazol-2-yl)carbamoyl]phenyl acetate)的合成方法。
本发明采用的技术方案是包括以下步骤：
1)在丙酮中加入摩尔比为2∶1的乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑，丙酮与乙酰水杨酸的比例为10ml∶10mmol，在-2℃～3℃下搅拌0.5～1小时；
2)再加入与2-氨基-5-硝基噻唑比为3～1∶1的缩合剂DCC，滴加完毕后，然后加入与2-氨基-5-硝基噻唑摩尔比为4∶1的三乙胺；在-2℃～3℃下搅拌3-6小时；
3)步骤2)中反应后混合物用布氏漏斗过滤，滤液在100～300Pa下减压浓缩，得浅黄色油状物，油状物用乙酸乙酯和水萃取，其体积比为10∶1；乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色；在100～300Pa下减压蒸馏浓缩，浓缩液用异丙醇在-2℃～3℃搅拌，析结晶；得到粗产品，用二氯甲烷重结晶，可得到纯度为98～99％的产品。其结构式如下：
Figure G2007100671190D00021
本发明具有的有益效果是：反应条件温和，操作简单，易于控制。而且反应速度快，反应转化率达到75.3～90.5％，产品收率达到60.5～78.2％，经过重结晶后产品的纯度达到98～99％，且合成全过程所用溶剂都是低毒或无毒，它是一种很有工业前景的合成方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
将乙酰水杨酸(20mmol，3.62g)和2-氨基-5-硝基噻唑(10mmol，1.45g)加入到10ml丙酮中，-2℃～3℃下，搅拌0.5～1小时，慢慢滴加DCC/丙酮溶液(20mmol/20ml)，滴加完毕后开始滴加三乙胺/丙酮溶液(40mol/10ml)，再搅拌3～5小时(以上过程均在-2℃～3℃下搅拌进行)，反应混合物用布氏漏斗过滤，滤饼用5ml丙酮洗涤.滤液在100～300Pa下减压浓缩至5ml，浓缩液用水和乙酸乙酯萃取，水和乙酸乙酯的量分别为40ml和400ml，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用1.5g活性碳脱色，趁热过滤，滤液在100～300Pa下减压蒸馏浓缩，浓缩液用20ml异丙醇在-2℃～3℃下搅拌，析结晶，得浅黄色粗产品。粗产品用40ml二氯甲烷重结晶，得纯产品2.35g，产率78.0％。纯度99％。
实施例2
将乙酰水杨酸(20mmol，3.62g)和2-氨基-5-硝基噻唑(10mmol，1.45g)加入到10ml丙酮中，-2℃～3℃下，搅拌0.5～1小时，慢慢滴加DCC/丙酮溶液(15mmol/20ml)，滴加完毕后开始滴加三乙胺/丙酮溶液(40mol/10ml)，再搅拌3～5小时(以上过程均在-2℃～3℃下进行)，反应混合物用布氏漏斗过滤，滤饼用5ml丙酮洗涤.滤液在100～300Pa下减压浓缩至5ml，浓缩液用水和乙酸乙酯萃取，水和乙酸乙酯的量分别为40ml和400ml，乙酸乙酯相用无水硫酸钠除水，过滤，滤液用1.5g活性碳脱色，趁热过滤，滤液在100～300Pa下减压蒸馏浓缩，浓缩液用20ml异丙醇在-2℃～3℃下搅拌，析结晶，得浅黄色粗产品.粗产品用40ml二氯甲烷重结晶，得纯产品2.20g，产率73.2％。纯度98％。
实施例3
将乙酰水杨酸(20mmol，3.62g)和2-氨基-5-硝基噻唑(10mmol，1.45g)加入到10ml丙酮中，-2℃～3℃下，搅拌0.5～1小时，慢慢滴加DCC/丙酮溶液(10mmol/20ml)，滴加完毕后开始滴加三乙胺/丙酮溶液(40mol/10ml)，再搅拌3～5小时(以上过程均在-2℃～3℃下进行)，反应混合物用布氏漏斗过滤，滤饼用5ml丙酮洗涤.滤液在100～300Pa下减压浓缩至5ml，浓缩液用水和乙酸乙酯萃取，水和乙酸乙酯的量分别为40ml和400ml，乙酸乙酯相用无水硫酸钠除水，过滤，滤液用1.5g活性碳脱色，趁热过滤，滤液在100～300Pa下减压蒸馏浓缩，浓缩液用20ml异丙醇在-2℃～3℃下搅拌，析结晶，得浅黄色粗产品，粗产品用40ml二氯甲烷重结晶，得纯产品2.0g，产率65.0％。纯度98％。
实施例4
将乙酰水杨酸(20mmol，3.62g)和2-氨基-5-硝基噻唑(10mmol，1.45g)加入到10ml丙酮中，-2℃～3℃下，搅拌0.5～1小时，慢慢滴加DCC/丙酮溶液(30mmol/20ml)，滴加完毕后开始滴加三乙胺/丙酮溶液(40mol/10ml)，再搅拌3～5小时(以上过程均在-2℃～3℃下进行)，反应混合物用布氏漏斗过滤，滤饼用5ml丙酮洗涤.滤液在100～300Pa下减压浓缩至5ml，浓缩液用水和乙酸乙酯萃取，水和乙酸乙酯的量分别为40ml和400ml，乙酸乙酯相用无水硫酸钠除水，过滤，滤液用1.5g活性碳脱色，趁热过滤，滤液在100～300Pa下减压蒸馏浓缩，浓缩液用20ml异丙醇在-2℃～3℃下搅拌，析结晶，得浅黄色粗产品.粗产品用40ml二氯甲烷重结晶，得纯产品2.4g，产率78.2％。纯度99％。

Claims (1)

1.一种合成o-[N-(5-硝基-2-噻唑基)氨基甲酰基]乙酸苯酯的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)在丙酮中加入摩尔比为2∶1的乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑，在-2℃～3℃下搅拌0.5～1小时；
2)再加入与2-氨基-5-硝基噻唑比为3～1∶1的缩合剂DCC，滴加完毕后，然后加入与2-氨基-5-硝基噻唑摩尔比为4∶1的三乙胺；在-2℃～3℃下搅拌3-6小时；
3)步骤2)中反应后混合物用布氏漏斗过滤，滤液在100～300Pa下减压浓缩，得浅黄色油状物，油状物用乙酸乙酯和水萃取，其体积比为10∶1；乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色；在100～300Pa下减压蒸馏浓缩，浓缩液用异丙醇在-2℃～3℃搅拌，析结晶；得到粗产品，用二氯甲烷重结晶，可得到纯度为98～99％的产品。
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