CN101479230A - 用于诊断多发性硬化的生物标记及其方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了用于诊断和鉴别诊断不同形式的多发性硬化的方法。所述方法测量叫作代谢物的特异性小分子在来自患有临床上诊断的复发性－缓解性或原发性－进展性形式的多发性硬化的患者的样品中的强度，并且将这些强度与在健康个体群体中观察到的强度进行比较，由此鉴定多发性硬化的标记。本发明还提供一种用于鉴别诊断患有复发性－缓解性多发性硬化的受试者与患有继发性进展性多发性硬化的受试者的方法。

Description

用于诊断多发性硬化的生物标记及其方法
发明领域
本发明涉及小分子或代谢物，发现所述小分子或代谢物在临床诊断的多发性硬化或其它神经病症和正常患者之间具有显著不同的丰度或强度。本发明还涉及用于诊断多发性硬化和其它神经病症、或处于患有多发性硬化或其它神经病症的危险的个体的方法。
发明背景
多发性硬化是影响30岁以下的人的最常见的神经病症，并且是仅次于癫痫症的第二大中枢神经系统(CNS)疾病[1]。通常认为多发性硬化是一种自体免疫病症，其导致整个CNS白质区域的病灶和离散区域的炎症和脱髓鞘作用。
多发性硬化在整个北美地区的流行率在1/500-1/1000范围内，影响估计50,000名加拿大人和400,000美国人；全世界约两百万人受影响。流行病学研究表明，女性患有该疾病的概率是两倍，发作的年龄相对更早(最大年龄是30岁)，并且在北欧血统的人群中具有更高的易感性[2]。尽管不同的理论已经暗示在这种病症的发展中涉及许多环境因素[3-6]，免疫功能紊乱[3，4]，和遗传异常[3，4]，但是病因仍然是未知的。合理地假设导致针对髓鞘质蛋白的自体免疫反应的任何因素引起多发性硬化。广泛接受的包括它的病因的理论考虑数种因素，并且暗示遗传上易感的个体暴露于外界实体，诸如病毒或毒素，并且通过一些类型的分子模拟物，引发针对髓鞘质蛋白的自体免疫反应。约5-15年后，最初的临床症状变得明显/显而易见[7]。
多发性硬化的病理特点是髓鞘质丧失的离散和病灶性区域，已知为斑或损伤。这些斑可以由不同量的脱髓鞘、神经胶质增生、炎症、水肿和轴突退化组成[8]。尽管斑的准确位置在患者中不同，但是通用的解剖模式是明显的。在人大脑内的斑位于脑室周围在颞叶、胼胝体、视神经、脑干和/或小脑内部，并且倾向于包围一条或多条血管[7，9]。多于一半的多发性硬化患者在脊髓的颈部分内具有斑[10]。斑的生理后果是缓慢的或阻滞的神经刺激传递，其本身表现出感觉和/或运动元损伤。在2000年，Lucchinetti等[11]关于斑的组织学特征描述了4种不同模式的多发性硬化斑。这些模式中的两种表明脱髓鞘作用由CNS内的产生髓鞘质的细胞即少突胶质细胞的破坏引起，而其余两种模式表明髓鞘质破坏由T细胞或T细胞加靶向髓鞘的抗体引起。少突胶质细胞被破坏的两种模式彼此不同，不同之处在于在一种模式中特异性髓鞘质蛋白的选择性破坏。由于一种模式特有含有免疫球蛋白的沉积和活化的补体，包含T细胞的脱髓鞘损伤不同。四种模式的多发性硬化斑的发现很重要，因为这表明在这种病症内的脱髓鞘作用可以以一些方式获得，并且因此支持这样的观点，即引发这些斑的形成的任何过程导致多发性硬化的临床表现。
然而，多发性硬化斑的病理检查是成问题的，因为它主要来源于尸体检查的组织，其仅描述所述疾病在给定时刻的简单印象。需要从患有多发性硬化数年的个体获得大部分的这种组织，并且因此代表该疾病慢性阶段的组织。尽管尸体检查的组织可以提供关于该疾病病理的一些信息，但是它不能说明该疾病是怎样发展或损伤是从哪里开始的。磁共振成像(MRI)通常用来显现体内的多发性硬化损伤。然而，MRI对研究多发性硬化病灶的应用是有限的，因为它不能提供关于所述损伤的病理组成的信息。
多发性硬化的初始诊断典型地是复发性-缓解性的(RR-多发性硬化)或原发性-进展性的(PP-多发性硬化)。PP-多发性硬化是10-15％患者中的初始诊断，并且定义为在整个疾病过程中逐渐恶化而没有任何临床上的缓解的症状[4，12]。RR-多发性硬化是最常见的形式，因为它是80％患者中的初始诊断，并且定义为持续至少24小时的临床发作(复发)而后是部分或完全的恢复(缓解)。在20年的起始诊断中，90％的RR-多发性硬化患者将继续发展继发性-进展性形式的多发性硬化(SP-多发性硬化)，其中症状加重并且缓解期最终消失。一些RR-多发性硬化患者在15年的时间期间很少经历复发，没有恶化的症状，具有长久的缓解期；这些患者将发展良性-多发性硬化(BN-多发性硬化)。目前，没有证据表明患者为什么将初始表现出PP-多发性硬化或RR-多发性硬化。
在2001年，公布了McDonald标准[13]，以使多发性硬化的诊断标准化。该标准的基本特征包括在时间和空间两者上散布的损伤的客观证据。如果：1)个体已经经历了两次发作/复发，和2)存在由时间和空间隔开的两次或多次损伤的临床证据，那么单独的临床证据可以足以保证诊断。如果个体没有达到这种临床标准，进行来自MRI、脑脊液(CSF)分析和/或视觉诱发电位(VEP)的另外的临床旁学(paraclinical)检测。MRI是最灵敏和特异性的临床旁学检测，因为它可以提供时间和空间上损伤分布的客观证据。CSF分析可以提供损伤的免疫或炎性反应的证据，并且在临床描述和MRI标准不能满足时，可以辅助诊断，但是它不能提供关于时间或空间上损伤或事件的分布的信息。在多发性硬化中VEP是延迟的，但是表现出良好保持的波形，并且如果第一损伤不影响视觉通路，则可以用来提供二级损伤的证据。由临床旁学检测提供的补充证据可能导致这样的诊断：a)患有多发性硬化，b)不患有多发性硬化，或c)可能患有多发性硬化。诊断患有多发性硬化的大部分患者表现出RR-多发性硬化形式，因此时间和空间上损伤的分布通常是明显的。然而，由于在PP-多发性硬化中没有缓解期，所以临床旁学检测对于保证诊断准确特别重要。必须获得CSF分析和MRI或VEP，以提供关于空间的客观证据，而MRI的应用和临床症状持续一年的继续发展可能提供关于随时间分布的证据。
在利用这些临床旁学检测之前，在医师可以确保诊断准确之前平均花费七年。今天，利用这些检测可以在数月内确保RR-多发性硬化的准确诊断。McDonald标准显著减少了诊断所需的时间，但是对于诊断可能患有多发性硬化或最终接受PP-多发性硬化诊断的那些个体，它是不足的。
尽管临床旁学检测可以辅助多发性硬化的诊断，并且提供关于损伤分布的信息，但是没有获得关于所述损伤的病理组成的特异性信息。另外，临床旁学检测结果的解释是主观的，并且需要经过训练的人员的专门的技术。此外，工具，诸如多发性硬化斑的病理检查和临床旁学检测，没有提供关于对该疾病的易感性的任何信息，而是在症状变得明显时才使用。
发明概述
本发明涉及小分子或代谢物，发现所述小分子或代谢物在患有多发性硬化或其它神经病症的人和正常患者之间具有显著不同的丰度或强度。本发明还涉及在患有与多发性硬化相关的神经病理的人和没有所述病理的人之间具有显著不同丰度或强度的小分子或代谢物，以致这些小分子或代谢物可以作为临床前病理状况的指示。本发明还涉及诊断多发性硬化和其它神经病症的方法。
本发明提供发现、验证、和实施诊断一种或多种疾病或特别的健康状况的诊断方法的新方法。特别地，本发明提供诊断和鉴别诊断人类中的多发性硬化的方法，所述方法通过测量在样品中存在的特异性小分子的水平，并且将它们与“正常”的参照水平比较来进行。
通过上述方法诊断的神经病症的类型可以是多发性硬化，或其它类型的脱髓鞘病症。从人获得的样品可以是血液样品。
提供一种诊断患有多发性硬化(复发性-缓解性或原发性-进展性)的受试者和/或鉴别诊断从复发性-缓解性转变成继发性-进展性多发性硬化的受试者的方法。
本发明的方法，包括高通量筛查(HTS)测定，可以用于下述情形：其中在这种应用中的具体“健康状况”可以指，但不限于，多发性硬化：
1.鉴定可以利用取自个体的任何生物样品在多种健康状况之间进行区分的小分子代谢物生物标记；
2.如本申请所述，使用在血清、血浆、全血、CSF、和/或其它组织的活组织检查中鉴定的代谢物特异性诊断健康状况；
3.使用监督(supervised)统计学方法诸如在本申请中提到的那些，选择最佳诊断测定表现统计学所需要的最少数目的代谢物特征；
4.使用LC-MS/MS，MSn和NMR，鉴定从非靶点代谢物组学分析选择的生物标记代谢物的结构特征；
5.开发测定所选的代谢物在血清、血浆、全血、CSF、唾液、尿、毛发、和/或其它组织活组织检查中的水平的高通量LC-MS/MS方法；和
6.通过确定由傅里叶变换质谱法(Fourier Transform MassSpectrometry)(FTMS)分析患者血清或其它生物流体或组织而公开的代谢物特征的任何组合的水平，而诊断给定的健康状况、或发展健康状况的危险，确定代谢物特征的任何组合的水平使用任何方法，包括但不限于，质谱、NMR、UV检测、ELISA(酶联免疫吸附测定)、化学反应、图像分析、或其它。
本发明提供利用在上述方法中公开的任何单一的特征或特征组合纵向监测或筛查普通群体的一种或多种健康状况。
本发明还提供数百种代谢物质量，其在临床诊断的RR--多发性硬化，临床诊断的PP-多发性硬化，临床诊断的SP-多发性硬化，和正常样品之间具有统计学显著不同的丰度，所述正常样品在本文中也叫作参照样品。在鉴定的代谢物质量中，可以使用在4-45种代谢物质量的最佳组，或者其中的任何数目；例如，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，或45种代谢物质量的最适组可以用来区分临床诊断的RR-多发性硬化，临床诊断的PP-多发性硬化，临床诊断的SP-多发性硬化和正常状况。在具体的、非限制性实施例中，可以使用36种代谢物质量的最佳组。
本发明还提供约257种代谢物质量的组，其可以用作与正常样品比较的血清样品中的RR-多发性硬化疾病过程的诊断指示剂(参见表1)；在另一个实施例中，所述组可以包含约240种代谢物质量。在更具体的实施例中，可以选取9种代谢物质量的最佳组，并且用作与正常样品比较的血清样品中的RR-多发性硬化疾病过程的诊断指示剂；例如，所述9种代谢物的组可以包括具有452.3868，496.4157，524.4448，540.4387，578.4923，580.5089，594.4848，596.5012，597.5062的质量(以道尔顿测量)的那些，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。
此外，本发明提供约100种代谢物质量的组，其可以用作与正常样品比较的血清样品中的PP-多发性硬化疾病过程的诊断指示剂(参见表2)；在另一个实施例中，所述组可以包含约60种代谢物质量。在更具体的实施例中，可以选取5种代谢物质量的最佳组，并且用作与正常样品比较的血清样品中的PP-多发性硬化疾病过程的诊断指示剂；例如，所述5种代谢物的最佳组可以包括具有202.0453，216.04，243.0719，244.0559，857.7516的质量(以道尔顿测量)的那些，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。
另外，本发明提供约226种代谢物质量的组，其可以用作与正常样品比较的血清样品中的SP-多发性硬化疾病过程的诊断指示剂(参见表3)；在另一个实例中，所述组可以包含约129种代谢物质量。在更具体的实例中，可以选取18种代谢物质量的最佳组，并且用作与正常样品比较的血清样品中的SP-多发性硬化疾病过程的诊断指示剂；例如，所述18种代谢物的最佳组可以包括具有194.0803，428.3653，493.385，541.3415，565.3391，576.4757，578.4923，590.4964，594.4848，495.4883，596.5012，596.5053，597.5062，597.5068，805.5609，806.5643，827.5446，886.5582的质量(以道尔顿测量)的那些，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。
此外，本发明提供约142种代谢物质量的组，其可以用作与SP-多发性硬化样品比较的血清样品中的RR-多发性硬化疾病过程的诊断指示剂(参见表4)；在另一个实例中，所述组可以包含约135种代谢物质量。在更具体的实例中，可以选取6种代谢物质量的最佳组，并且用作与SP-多发性硬化样品比较的血清样品中的RR-多发性硬化疾病过程的指示剂，所述SP-多发性硬化样品在本发明中也叫作参照样品；例如，所述6种代谢物的最佳组可以包括具有540.4387，576.4757，594.4848，595.4883，596.5012，597.5062的质量(以道尔顿测量)的那些，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。
本发明还提供约148种代谢物质量的组，其可以用作与RR-多发性硬化比较从RR-多发性硬化患者转变为SP-多发性硬化的诊断指示剂(参见表5)，所述RR-多发性硬化在本文中也叫作参照样品；在更具体的实施例中，可以选取5种代谢物质量的最佳组，并且用作与RR-多发性硬化比较从RR-多发性硬化患者转变为SP-多发性硬化中的早期神经病理学变化的指示剂；例如，所述5种代谢物的最佳组可以包括具有576.4757，578.4923，594.4848，596.5012，597.5062的质量(以道尔顿测量)的那些，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。
此外，本发明提供约309种代谢物质量的组，其可以用作与SP-多发性硬化比较从RR-多发性硬化转变为SP-多发性硬化的诊断指示剂(参见表6)，所述SP-多发性硬化在本发明中也叫作参照样品；在另一个实例中，所述组可以包含约42种代谢物质量。在更具体的实例中，可以选取8种代谢物质量的最佳组，并且用作与SP-多发性硬化比较从RR-多发性硬化转变为SP-多发性硬化中的早期神经病理学变化的指示剂；例如，所述8种代谢物的最佳组可以包括具有617.0921，746.5118，760.5231，770.5108，772.5265，784.5238，786.5408，和787.5452的质量(以道尔顿测量)的那些，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。
本发明还提供诊断RR-多发性硬化、PP-多发性硬化、和SP-多发性硬化的方法，所述方法包括下述步骤：引入来自患有临床诊断的RR-多发性硬化、临床诊断的PP-多发性硬化或临床诊断的SP-多发性硬化的一名或多名患者的一份或多份样品，将所述包含多种代谢物的样品引入到高分辨率质谱仪中，例如，傅里叶变换离子回旋共振质谱仪(Fourier Transform IonCyclotron Resonance Mass Spectrometer)(FTICR-MS)中；获得、鉴定和定量关于所述代谢物的数据；产生所述鉴定和定量数据的数据库；将来自所述样品的鉴定和定量数据与来自正常受试者(没有患有多发性硬化的受试者)的样品的相对应的数据进行比较；鉴定有差别的一种或多种代谢物；和选择最佳诊断所需要的最少数量的代谢物标记。
在本发明的另一个实施方案中，提供鉴定用于RR-多发性硬化、PP-多发性硬化和SP-多发性硬化的特异性生物标记的方法，所述方法包括下述步骤：引入来自患有临床诊断的RR-多发性硬化、临床诊断的PP-多发性硬化或临床诊断的SP-多发性硬化的一名或多名患者的一份或多份样品，将所述包含多种代谢物的样品引入到FTICT-MS中；获得、鉴定和定量关于所述代谢物的数据；产生所述鉴定和定量数据的数据库；将来自所述样品的鉴定和定量数据与来自正常受试者(没有患有多发性硬化的受试者)的样品的相对应的数据进行比较，鉴定有差别的一种或多种代谢物；和选择最佳诊断所需要的最少数量的代谢物标记。对于在血清样品中最佳诊断RR-多发性硬化所需要的代谢物标记可以选自由具有452.3868，496.4157，524.4448，540.4387，578.4923，580.5089，594.4848，596.5012，597.5062的精确质量(以道尔顿测量)的代谢物组成的组，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。对于在血清样品中最佳诊断PP-多发性硬化所需要的代谢物标记可以选自由具有202.0453，216.04，243.0719，244.0559，857.7516的精确质量(以道尔顿测量)的代谢物组成的组，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。对于在血清样品中最佳诊断SP-多发性硬化所需要的代谢物标记可以选自由具有194.0803，428.3653，493.385，541.3415，565.3391，576.4757，578.4923，590.4964，594.4848，495.4883，596.5012，596.5053，597.5062，597.5068，805.5609，806.5643，827.5446，886.5582的精确质量(以道尔顿测量)的代谢物组成的组，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。对于在血清样品中最佳区分RR-多发性硬化患者与SP-多发性硬化所需要的代谢物标记可以选自由具有540.4387，576.4757，594.4848，595.4883，596.5012，597.5062的精确质量(以道尔顿测量)的代谢物组成的组，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。对于在血清样品中与SP-多发性硬化相比最佳区分转变成SP-多发性硬化的RR-多发性硬化(RR-SP)所需要的代谢物标记可以选自由具有617.0921，746.5118，760.5231，770.5108，772.5265，784.5238，786.5408，和787.5452的精确质量(以道尔顿测量)的代谢物组成的组，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。对于在血清样品中与RR-多发性硬化相比最佳区分转变成SP-多发性硬化的RR-多发性硬化(RR-SP)所需要的代谢物标记可以选自由具有576.4757，578.4923，594.4848，596.5012，597.5062的精确质量(以道尔顿测量)的代谢物组成的组，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。
在本发明的另一个实施方案中，提供诊断患有RR-多发性硬化、PP-多发性硬化和SP-多发性硬化的患者的方法，所述方法包括下述步骤：筛查来自所述患者的样品，以定量一种或多种代谢物标记，并且将代谢物标记的量与来自正常受试者(没有患有多发性硬化的受试者)的样品的相对应数据进行比较。用于在血清样品中诊断RR-多发性硬化的代谢物标记可以选自由具有452.3868，496.4157，524.4448，540.4387，578.4923，580.5089，594.4848，596.5012，597.5062的精确质量(以道尔顿测量)的代谢物组成的组，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。用于在血清样品中诊断PP-多发性硬化的代谢物标记可以选自由具有202.0453，216.04，243.0719，244.0559，857.7516的精确质量(以道尔顿测量)的代谢物组成的组，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。用于在血清样品中诊断SP-多发性硬化与健康对照的代谢物标记可以选自由具有194.0803，428.3653，493.385，541.3415，565.3391，576.4757，578.4923，590.4964，594.4848，495.4883，596.5012，596.5053，597.5062，597.5068，805.5609，806.5643，827.5446，886.5582的精确质量(以道尔顿测量)的代谢物组成的组，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。用于在血清样品中诊断RR-多发性硬化与SP-多发性硬化的代谢物标记可以选自由具有540.4387，576.4757，594.4848，595.4883，596.5012，597.5062的精确质量(以道尔顿测量)的代谢物组成的组，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。用于在血清样品中与SP-多发性硬化比较最佳区分转变成SP-多发性硬化的RR-多发性硬化(RR-SP)所需要的代谢物标记可以选自由具有617.0921，746.5118，760.5231，770.5108，772.5265，784.5238，786.5408，和787.5452的精确质量(以道尔顿测量)的代谢物组成的组，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。用于在血清样品中与RR-多发性硬化比较最佳区分转变成SP-多发性硬化的RR-多发性硬化(RR-SP)所需要的代谢物标记可以选自由具有576.4757，578.4923，594.4848，596.5012，597.5062的精确质量(以道尔顿测量)的代谢物组成的组，其中+/-5ppm的差别将表示同一种代谢物。
在本发明的一个实施方案中，确定了上文提及的关于一些多发性硬化生物标记的分子式和推定的结构。这些总结在下文中。根据所述结果，认为所述生物标记是糖、磷脂和生育酚的衍生物。
与正常患者相比的RR-多发性硬化
Figure A200780023643D00181
Figure A200780023643D00191
与正常患者相比的PP-多发性硬化
与正常患者相比的SP-多发性硬化
Figure A200780023643D00193
与SP-多发性硬化患者相比的RR-多发性硬化
Figure A200780023643D00202
与SP-多发性硬化患者相比，转变成SP-多发性硬化的RR-多发性硬化
Figure A200780023643D00211
与RR-多发性硬化患者相比，转变成SP-多发性硬化的RR-多发性硬化
Figure A200780023643D00212
在人血清中鉴定多发性硬化-特异性生物标记是非常有用的，因为它是最少侵入性的，并且可以用来在临床症状表现之前检测多发病硬化病理的存在。血清检测是最少侵入性的，并且将被一般的群体所接受。发现目前鉴定的代谢物质量在RR-多发性硬化、PP-多发性硬化、SP-多发性硬化和正常血清之间具有统计学显著差异的丰度，从中可以选取最佳组，并且用作疾病存在的诊断指示剂。基于血清中的小分子或代谢物的诊断测定可以开发成能够检测特异性代谢物的相对简单和成本有效的测定。将所述方法转变成临床测定，与目前的临床化学实验室硬件相容，是商业上可接受的和有效的，并且可以导致全世界的迅速应用。此外，将消除对实施和解释所述检测的经过高度训练的人员的需要。
由于本发明涉及这样的分子组，即，与健康个体相比，所述分子在患有RR-多发性硬化和PP-多发性硬化的个体中增加，在这种情形中所述检测可以用作多发性硬化的具体类型的易感性的指示剂，或者备选地，用作非常早期的疾病发作的指示剂。在血清中的高度准确的多发性硬化的诱因测定的概率将是它的种类中的第一种。
本发明对多发性硬化诊断的影响将是巨大的，因为几乎每个人在他们的一生中都可以进行纵向筛查以评估危险性。假定本发明的检测的表现特征对于一般群体是有代表性的，那么单独的这种检测可以优于任何其它目前可用的筛查方法，因为它可以具有在出现临床症状之前检测疾病发展的潜力。
本发明的这一概述不必要描述本发明的所有特征。
附图简述
本发明的这些和其它特征将通过参考附图的下述描述而变得更显而易见，在附图中：
图1A显示训练(training)误差图的微阵列预测分析(PAM)，图1B显示交叉验证的错误分类误差图，它们是依据本发明的一个实施方案。
图2显示依据本发明的一个实施方案，临床诊断的RR-多发性硬化患者和对照的交叉验证的诊断概率。
图3显示依据本发明的另一个实施方案，基于交叉验证的概率的接受者-操作者特征性(ROC)曲线。
图4显示依据本发明的另一个实施方案，对于盲检(blinded test)组的诊断预测。
图5显示依据本发明的另一个实施方案，基于临床诊断的RR-多发性硬化患者和对照的预测检测组的ROC曲线。
图6显示依据本发明的另一个实施方案，基于临床诊断的PP-多发性硬化和对照的ROC曲线。
图7显示依据本发明的另一个实施方案，基于临床诊断的SP-多发性硬化和对照的ROC曲线。
图8显示依据本发明的另一个实施方案，基于临床诊断的RR-多发性硬化和SP-多发性硬化的ROC曲线。
图9显示依据本发明的另一个实施方案，基于临床诊断的RR-多发性硬化患者和向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化的ROC曲线。
图10显示依据本发明的另一个实施方案，基于临床诊断的SP-多发性硬化和向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者的ROC曲线。
图11显示依据本发明的另一个实施方案，RR-多发性硬化的9种血清生物标记组相对于对照的平均信号-比-噪声+/-SEM。
图12显示依据本发明的另一个实施方案，PP-多发性硬化的5种血清生物标记组相对于对照的平均信号-比-噪声+/-SEM。
图13显示依据本发明的另一个实施方案，SP-多发性硬化的18种血清生物标记组相对于对照的平均信号-比-噪声+/-SEM。
图14显示依据本发明的另一个实施方案，RR-多发性硬化的6种血清生物标记组相对于SP-多发性硬化的平均信号-比-噪声+/-SEM。
图15显示依据本发明的另一个实施方案，RR-多发性硬化的5种血清生物标记组相对于向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者的平均信号-比-噪声+/-SEM。
图16显示依据本发明的另一个实施方案，向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者的8种血清生物标记组相对于SP-多发性硬化的平均信号-比-噪声+/-SEM。
详述
本发明涉及小分子或代谢物，发现所述小分子或代谢物在临床诊断的多发性硬化或其它神经病症与正常患者之间具有显著不同的丰度或强度。本发明还涉及用于诊断多发性硬化和其它神经病症的方法。
本发明提供发现、验证、和实施关于一种或多种疾病或特别的健康状况的诊断方法的新方法。特别地，本发明提供用于诊断和鉴别诊断人类多发性硬化的方法，所述方法通过测量在样品中存在的特异性小分子的水平，并且将它们与“正常的”参照水平比较进行。参照样品可以是正常样品或来自患有其它形式的多发性硬化的患者的样品。所述样品可以是任何生物样品，包括但不排除血液、尿、唾液、毛发、脑脊液(CSF)、活组织检查或尸体解剖的样品。所述方法测量特异性小分子在来自患有多发性硬化的患者的样品中的强度，所述小分子也叫作代谢物，并且将这些强度与在健康(非多发性硬化)个体群体中观察到的强度相比较。
在样品中测量的小分子在本发明中还可以叫作“标记”、“生物标记”、或“代谢物”。所述代谢物可以以本领域已知的任何方式表征，例如，但不限于，通过质量(也叫作“代谢物质量”或“精确质量”)、分子式、极性、酸/碱特性、NMR光谱、MS/MS或MSn光谱、分子结构、或它们的任何组合来表征。术语“代谢物特征”是指代谢物、它的片段、它的类似物、或与其等价的化学品。
本发明考虑任何形式的神经病症的诊断或排除，其使用本发明公开的所有的代谢物或代谢物亚组。神经病症的类型包括，但不限于：阿尔茨海默病(AD)，具有雷维小体的痴呆症(DLB)，额颞叶痴呆症(FTD)，血管诱导的痴呆症(例如，多梗死性痴呆症)，缺氧事件诱导的痴呆症(例如，心脏停搏)，脑外伤诱导的痴呆症(例如，拳击手痴呆症[拳击手痴呆症])，由暴露于传染性试剂(例如，克罗伊茨费尔特-雅各布综合征)或毒性试剂(例如，酒精诱导的痴呆症)引起的痴呆症，急性播散性脑脊髓炎，急性感染性多神经炎，肾上腺脑白质营养不良，肾上腺脊髓神经病(Adrenomyeloneuropathy)，勒伯尔遗传性视神经病，HTLV-相关的脊髓病，克拉贝病，苯丙酮尿症，卡纳范病，家族性中叶性硬化，亚历山大病，视神经脊髓炎，脑桥中央髓鞘溶解，异染性脑白质营养不良，席尔德病，孤独症，多发性硬化，帕金森病，双相型障碍，局部缺血，亨廷顿舞蹈病，严重的抑郁性障碍，闭合性头部外伤，脑积水，健忘症，焦虑症，外伤性脑损伤，强制性障碍，精神分裂症，精神发育迟缓，癫痫症和/或与免疫反应、脱髓鞘化、脊髓炎或脑脊髓炎相关的任何其它的病症。
本发明提供诊断多发性硬化及其亚型的方法，所述方法通过测量在从人获得的样品中存在的特异性小分子的水平，并且将它们与“正常的”参照水平进行比较而进行。
为了确定在特定群体中是否存在给定的健康状况的生物标记，需要一组代表健康状况(即，特定的疾病)的患者和一组“正常的”对应物。然后，通过利用FTMS和/或LC-MS分析样品中存在的生物化学成分，将取自处于特定的健康状况组的患者的生物样品与取自正常群体以及相似的健康状况组的患者的相同的样品进行比较，以鉴定在这两组之间的生化差异。生物样品可以来自体内的任何位置，包括但不限于，血液(血清/血浆)、脑脊液(CSF)、尿、粪便、唾液、或任何固体组织的活组织检查，所述任何固体组织包括肿瘤、相邻的正常的、平滑肌和骨骼肌、脂肪组织、肝脏、皮肤、毛发、脑、肾、胰腺、肺、结肠、胃、或其它。特别令人感兴趣的样品是血清。尽管在本发明中使用术语“血清”，但是本领域的技术人员应该认识到，可以使用血浆、全血、或全血的亚级分。
本发明的方法，基于样品中的小分子或代谢物，成为理想的筛查检测，这是因为能够检测特异性代谢物的测定的开发是相对简单和成本有效的。所述检测是最小程度侵入性的，并且是多发性硬化病理的指征，并且可以有效用于区分各种多发性硬化亚型。将该方法转化成与目前的临床化学实验室硬件相容的临床测定是商业上可接受的，并且有效的。此外，本发明的方法不需要经过高度训练的人员来操作和/或解释所述检测。
本发明还提供数百种代谢物质量，发现所述代谢物质量在临床诊断的RR-多发性硬化、临床诊断的PP-多发性硬化、临床诊断的SP-多发性硬化和正常血清之间具有统计学显著不同的丰度。
非靶向代谢物组学策略。在科学文献中已经描述了多种非靶点代谢物组学策略，包括NMR[14]，GC-MS[15-17]，LC-MS，和FTMS策略[14，18-20]。本申请中用于发现差异表达的代谢物的代谢分布方案是菲诺梅诺米发现公司(Phenomenome Discoveries)开发的非靶向的FTMS策略[17，20-23；也参见美国公开的申请号2004-0029120 A1，加拿大申请号2,298,181，和WO 01/57518]。非靶向的分析包括在分析前没有任何现有知识或成分选择的条件下，测量样品中尽可能多的分子。因此，相对于检测预先确定的分子列表的靶向的方法而言，非靶向的分析发现新代谢物生物标记的潜能很高。本发明使用非靶向的方法，从而鉴定血清样品中的代谢物成分，所述代谢物成分在下列各项之间不同：
1.临床诊断的RR-多发性硬化患者与健康对照；
2.临床诊断的PP-多发性硬化患者与健康对照；
3.临床诊断的SP-多发性硬化患者与健康对照；
4.临床诊断的RR-多发性硬化患者与临床诊断的SP-多发性硬化患者；
5.临床诊断的向SP-多发性硬化患者转变的RR-多发性硬化与临床诊断的SP-多发性硬化患者；和
5.临床诊断的向SP-多发性硬化患者转变的RR-多发性硬化与临床诊断的RR-多发性硬化患者。
样品处理。当从患者抽取血液样品时，存在可以处理样品的几种方法。处理的范围可以几乎没有(即，冷冻全血)或如分离特定的细胞型一样复杂。最常见和常规的步骤包括从全血制备血清或血浆。本发明还考虑所有的血液样品处理方法，包括将血液样品点样到固相支持物上，诸如滤纸或其它固定材料上。
样品提取。然后进一步处理上述处理的血液样品，以使它与在检测和测量在所处理的血清样品中包含的生物化学物质中所用的方法分析技术相容。处理的类型可以从如没有进一步的处理一样少到如区分性提取和化学衍生一样复杂。提取方法可以包括超声处理、索格利特提取、微波辅助的提取(MAE)、超临界流体提取(SFE)、加速的溶剂提取(ASE)、加压的液体提取(PLE)、加压的热水提取(PHWE)、和/或在普通溶剂诸如甲醇、乙醇、醇和水的混合物、或在有机溶剂诸如乙酸乙酯或己烷中的表面活性剂辅助的提取(PHWE)。提取用于FTMS非靶向分析的代谢物的优选方法是进行液体/液体提取，其中非极性代谢物溶解在有机溶剂中，极性代谢物溶解在水性溶剂中。
提取物的质谱分析。生物样品的提取物基本上易于在任何质谱平台上进行分析，其通过直接注射或在色谱分离之后进行。典型的质谱仪由电离样品内的分子的源、和用于检测电离的分子或分子片段的检测器组成。常见源的实例包括电子碰撞、电喷雾电离(ESI)、大气压化学电离、大气压光电离(APPI)、基体辅助的激光解吸附电离(MALDI)、表面增强的激光解吸附电离(SELDI)、和它们的衍生。常见的质量分离和检测系统可以包括四极、四极离子阱、线性离子阱、飞行时间(TOF)、扇形磁场、离子回旋加速器(FTMS)、Orbitrap以及它们的衍生和组合。FTMS比其它基于MS的平台的优点在于它允许分离仅有数百分之一道尔顿差别的代谢物的高分辨能力，这些代谢物中的很多会被更低分辨率的仪器所遗漏。
训练分类法(training classifier)。利用微阵列预测分析(PAM)(http://www-stat.stanford.edu/～tibs/PAM/)算法[24]产生交叉验证的训练分类法。该方法包括利用具有已知的诊断的样品训练分类法算法，然后其可以用于盲诊(blinded diagnosed)的样品(即，检测组)。存在一些监督方法，其中任何方法可以用来鉴定最佳特征组，包括人造神经网络(ANNs)、支持载体机器(SVMs)、偏最小二乘区分分析(PLSDA)、亚线性相关方法、贝叶斯推论方法、监督的主成分分析、缩小的体心或其它(综述参见[25])。
参考实施例1-4，并且基于分子式、MS/MS碎裂模式和NMR数据的相似性，在血清中鉴定的代谢物，或它们的亚组，包括诊断特征组，可能是化学相关的。另外，在FTMS数据库中存在许多其它相关的化合物，它们在多发性硬化群体中也表现出增加的丰度，并且它们具有与所鉴定的亚组相似的分子式。因此，结果表明，在多发性硬化患者中，享有共有结构特征的代谢物整个家族是异常的。不希望受到理论的束缚，在多发性硬化患者中，负责调节这些代谢物水平的生物化学途径可能受到干扰，并且随后可能成为推定的治疗干涉靶点。可能的干涉类型包括开发与所涉及的路径有关的蛋白的激动剂或拮抗剂，和/或开发将减少所涉及的代谢物的浓度的营养补剂，或开发减小这些代谢物的浓度的药物前体或营养物前体。
本发明还提供用于鉴别诊断RR-多发性硬化、PP-多发性硬化、和SP-多发性硬化的代谢物的结构特征，所述特征可以包括精确质量和分子式确定、极性、酸/碱特征、NMR光谱、和MS/MS或MSn光谱。用于确定这些特征的技术包括，但不限于，使用C18柱然后通过MS分析的反相LC-MS、利用碰撞诱导的解离(CID)的MS/MS碎裂、核磁共振(NMR)、和萃取。然后，将通过各种方法获得的代谢物的特征用来确定所述代谢物的结构。
本发明还提供用于鉴别诊断多发性硬化和正常状况的高通量方法。所述方法包括碎裂亲本分子；在一个非限制性实例中，这可以通过Q-TrapTM系统实现。代谢物的检测可以使用许多测定平台中的一种进行，所述测定平台包括比色化学测定(UV或其它波长)。基于抗体的酶联免疫吸附测定(ELISAs)、用于核酸检测的基于芯片和基于PCR的测定、基于珠子的核酸检测方法、浸量尺(dipstick)化学测定或其它化学反应、图像分析如磁共振成像(MRI)、正电子发射断层(PET)扫描、计算机化断层显象(CT)扫描、核磁共振(NMR)，和多种基于质谱法的系统。
本发明的代谢物和方法还可以与目前用于多发性硬化的诊断工具结合，目前用于多发性硬化的诊断工具包括临床病史、神经成像分析、诱发电位、和在脑脊液中的蛋白质和炎性成分的脑脊液分析。成像技术包括但不限于，结构磁共振成像(MRI)、相差增强的MRI、正电子发射断层扫描(PET)、计算机化断层显象(CT)、功能性磁共振成像(fMRI)、脑电图(EEG)、单个正电子发射断层扫描(SPECT)、事件相关的电位、磁脑电描记法、和/或多模式成像。临床评估可以包括，但不限于，Kurtzke’s延长的无能状态等级(EDSS)，多发性硬化影响等级(MSIS)，Scripps神经分级等级(NRS)，行动指数(ambulation index)(AI)，MS-相关的症状等级，关于MS患者的日常生活自我护理等级的15项行为，无能力状态等级，功能独立性测量，和/或核间眼肌麻痹。本领域技术人员将认识到本发明所述的代谢物和方法与目前技术的结合具有诊断或区分任何形式的多发性硬化和/或它的病理的潜力。
本发明将在下述实施例中进一步举例说明。
实施例1：鉴定差异表达的代谢物
在患有临床诊断的RR-多发性硬化、临床诊断的PP-多发性硬化、临床诊断的SP-多发性硬化的个体以及健康对照中鉴定差异表达的代谢物。
临床样品。对于所述的多发性硬化血清诊断测定，样品获自健康个体的代表性群体和患有临床诊断的RR-多发性硬化、临床诊断的PP-多发性硬化和临床诊断的SP-多发性硬化的那些患者。本发明所述的RR-多发性硬化的生化标记来源于对来自患有临床诊断的RR-多发性硬化患者的93份血清样品、来自患有临床诊断的PP-多发性硬化的18名患者的血清样品、来自患有临床诊断的SP-多发性硬化的22名患者的血清样品、和来自对照的51份血清样品的分析。所述93名患有RR-多发性硬化的患者进一步分成两组中的一组：仍表现出复发性-缓解性疾病过程的那些(平均疾病持续时间为5.9年，n＝46)，和转变成慢性继发性-进展性疾病过程的那些(平均疾病持续时间为11.4年，n＝47)。在所述4组中的样品来自于不同的个体群体，在年龄、人口统计学、体重、职业范围内，并且表现出不同的非多发性硬化相关的健康状况。所有的样品都是在单一时刻收集的。
在本实施例所用的184份血清样品中包含的代谢物通过声处理和有力混合(涡旋混合)分成极性和非极性提取物。
通过直接注射到FTMS中并且以阳性和阴性模式通过ESI或大气压化学电离(APCI)的电离，对从184名个体(93名临床诊断的RR-多发性硬化，18名临床诊断的PP-多发性硬化，22名临床诊断的SP-多发性硬化，和51名健康对照)收集的血清提取物进行分析。对于阴性电离模式，在甲醇：0.1％(v/v)氢氧化铵(50:50，v/v)中，或者对于阳性电离模式，在甲醇：0.1％(v/v)甲酸(50:50，v/v)中稀释样品提取物三或六倍。对于APCI，在不稀释的条件下，直接注射样品提取物。所有的分析都在BrukerDaltonics APEX III傅里叶变换离子回旋共振质谱仪上进行，所述质谱仪装备了7.0 T活性的屏蔽超导磁铁(布鲁克道尔顿(Bruker Daltonics)，毕莱卡(Billerica)，MA)。利用电喷雾电离(ESI)和APCI，以1200μL/小时的流速，直接注射样品。利用丝氨酸、四-丙氨酸、利血平、Hewlett-Packard调节混合物和促肾上腺皮质激素碎片(fragment)4-10的标准混合物最优化离子转移/检测参数。另外，按照仪器供应商建议调整仪器条件，以最优化100-1000amu质量范围内的离子强度和宽带积累。上述标准的混合物用于内部校准每个样品的光谱在100-1000amu获得范围内的质量精确性。
整体上，对每个样品获得了六次包括提取物和电离模式组合的单独分析：
水性提取物
1.阳性ESI(分析模式1101)
2.阴性ESI(分析模式1102)
有机提取物
3.阳性ESI(分析模式1201)
4.阴性ESI(分析模式1202)
5.阳性APCI(分析模式1203)
6.阴性APCI(分析模式1204)
质谱数据处理。利用线性最小二乘方回归线，校准了质量轴数值，以使每个内部标准质量峰与其理论质量相比具有<1ppm的质量误差。利用来自Bruker Daltonics公司的XMASS软件，获得了一兆字节大小的数据文件，并对其补零到两兆字节。在傅里叶变换和量级计算前进行sinm数据转化。整合来自每次分析的质谱，从而产生含有每个峰的精确质量和绝对强度的峰列表。分析了100-2000m/z范围内的化合物。为了比较和总结全部不同电离模式和极性的数据，假设氢加合物的形成，将全部检测的质量峰转化为它们相应的中性质量。然后利用DISCOVAmetricsTM软件(菲诺梅诺米发现公司，萨斯卡通，SK，加拿大)产生了自生的二维(质量对样品强度)的阵列。整合来自多个文件的数据，并且然后处理这个组合的文件，从而确定所有独特的质量。确定每个独特质量的平均值，代表y轴。该数值表示全部检测的精确质量的平均值，所述精确质量在统计学上确定是等同的。考虑到用于校准标准的仪器的质量精确性是大约1ppm，本领域技术人员应该意识到这些平均质量可以包括落入该平均质量+/-5ppm内的个体质量。对每个文件创建了一个栏，所述文件是最初被选择进行分析的，其代表x轴。然后将每个选择的文件中存在的每种质量的强度填入到其代表的x，y坐标中。使不含强度数值的坐标为空白。一旦处于阵列中，进一步处理、显现和解释所述数据，并分配推定的化学身份。然后峰选择(peak-picked)每个光谱，从而获得检测的全部代谢物的质量和强度。再将这些来自所有模式的数据合并，从而为每种样品创建一个数据文件。再对来自全部184个样品的数据进行合并和联合，从而创建二维代谢物阵列，其中由栏表示每个样品，且由单独的排表示每个独特的代谢物。在对应于给定代谢物样品组合的方格中，显示了该样品中代谢物的强度。当以这种格式表示数据时，可以确定在样品组间显示出不同的代谢物。
高级数据解释-血清生物标记。使用斯氏T检验选择在下列不同的临床组间血清中显著不同的代谢物：
1.临床诊断的RR-多发性硬化患者(n＝46)与对照(n＝51)，[240种代谢物，参见表1]；
2.临床诊断的PP-多发性硬化患者(n＝18)与对照(n＝51)，[60种代谢物，参见表2]；
3.临床诊断的SP-多发性硬化患者(n＝22)与对照(n＝51)，[129种代谢物，参见表3]；
4.临床诊断的RR-多发性硬化患者(n＝46)与临床诊断的SP-多发性硬化(n＝22)，[135种代谢物，参见表4]；
5.临床诊断的RR-多发性硬化患者(n＝46)与向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者[RR-SP](n＝47)，[148种代谢物，参见表5]；
6.向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者[RR-SP](n＝47)与SP-多发性硬化患者(n＝22)，[42种代谢物，参见表6]。
认为小于p<0.05的代谢物是显著的。
表1-6显示了代谢物特征，其在血清中的浓度或含量在测试的群体间显著不同(p<0.05)，并且因此具有用于确定每种上述群体的潜在诊断效用。通过它们的精确质量和分析模式描述该特性，所述精确质量和分析模式合起来足以为每种代谢物提供推定的分子式和化学特征(诸如极性和推定的官能团)。
对于每次临床配对，利用前述PAM算法产生交叉验证的训练分类法。所述分类法算法使用具有已知诊断的样品进行训练，然后用于盲检的样品(即，检测组)。
对于每次临床配对，选择用最少数目的代谢物获得的最低的训练分类法。图1A中的图显示在不同阈值(使用者定义的PAM参数)获得给定的训练误差所需要的代谢物的数目。该图显示使用5种代谢物特征(阈值约为3.59，见箭头)可能具有小于22％误差率(0.22训练误差)的训练分类法。图1B的图与1A的图观念相似，然而，1B的图表示按照整合到PAM程序中的交叉验证方法用于临床诊断的RR-多发性硬化患者和对照患者的训练分类法的错误分类误差。由菱形连接的线反映先前的结果，表明使用少如5种代谢物获得关于对照的最小交叉验证的错误分类误差。它还表明，仅使用3种代谢物特征，由正方形表示的临床诊断的RR-多发性硬化患者93％正确诊断为患有RR-多发性硬化，但是在这一阈值，对照的错误分类误差是66％(见箭头)。对于每名RR-多发性硬化患者和对照的个体交叉验证诊断概率显示在图2中。所有临床诊断的RR-多发性硬化患者在图的右侧列出，对照在左侧列出。每个样品在图上包含2个点，一个点表示患有RR-多发性硬化的概率(正方形)，一个点表示不患有RR-多发性硬化的概率(即，正常的，菱形)。从该图，6份RR-多发性硬化样品被分类为非多发性硬化，5份对照样品被分类为RR-多发性硬化。所述5种代谢物在表7中列出。然后，利用JROCFIT(http://www.rad.jhmi.edu/jeng/javarad/roc/JROCFITi.html)，将预测的概率用来产生图3中的接受者-操作特征(ROC)曲线，其显示真阳性级分(患有RR-多发性硬化的那些被预测患有RR-多发性硬化)相对于假阳性级分(对照个体被预测患有RR-多发性硬化)。在曲线下的面积是81.4％，具有94.3％的灵敏性和72.5％的特异性。总之，基于所述交叉验证设计，诊断准确性是81.4％。
上述第一主成分分析允许对于每次临床配对的最佳代谢物的初始鉴定。为了证实这些发现，进行了第二次PAM分析。对于每次临床配对，第二次分析(在下文讨论)通常比第一主成分分析提供更多数量的代谢物。从这一扩大的代谢物组，鉴定了用于在临床健康状况之间进行区分的最佳的候选物，其通常与最初鉴定的代谢物相对应。
在第二次PAM方法中，用于每次临床配对的样品随机分成两半，一半用来产生分类法，另一半作为用于诊断的盲“检测组”。由于第一方法使用更多的样品产生分类法，所以预计它的预测准确性高于第二方法，并且因此对于高诊断准确性需要更少数目的代谢物。按照所有临床诊断的RR-多发性硬化患者和对照的先前的实施例，训练组包括30名临床诊断的RR-多发性硬化患者和26名对照。将盲测试样品预测为RR-多发性硬化-特异性的或对照的概率绘制在图4中。结果显示临床诊断的RR-多发性硬化样品中有4份给出成为对照的更高的概率，对照中有4名给出成为RR-多发性硬化的更高的概率。使用这些样品最低的错误分类误差所需要的代谢物的最佳数目是16，在表8中列出。接着将分类法用来预测其余样品的诊断(盲的；17名临床诊断的RR-多发性硬化患者和25名对照)。表9包含在检测组所用的患者和它们的实际和预测的诊断。然后，将图4的概率转换成ROC曲线(图5)。基于盲检组的分类的表现特征为灵敏性76.5％，特异性84.0％，和综合诊断准确性81.0％。
对于每次临床配对重复PAM分析。在每个训练组所用的样品数目以及对于最低错误分类误差所需要的代谢物的最佳数目在表10中列出。然后，将用于训练组的分类法用于预测每次临床配对剩余的样品的诊断。
i)临床诊断的PP-多发性硬化患者和对照。表11包含在该检测组中所用的扩展的代谢物组和患者的实际和预测的诊断。将来自表11的概率转化成ROC曲线(图6)。基于盲检组的分类的表现特征为：灵敏性44.4％，特异性92％，综合诊断准确性79.4％。
ii)临床诊断的SP-多发性硬化患者和对照。表12包含在该检测组中所用的扩展的代谢物组和患者的实际和预测的诊断。将来自表12的概率转化成ROC曲线(图7)。基于盲检组的分类的表现特征为：灵敏性63.6％，特异性100％，综合诊断准确性88.9％。
iii)临床诊断的RR-多发性硬化患者和SP-多发性硬化患者。表13包含在该检测组中所用的扩展的代谢物组和患者的实际和预测的诊断。将来自表13的概率转化成ROC曲线(图8)。基于盲检组的分类的表现特征为：灵敏性88.9％，特异性100％，综合诊断准确性97.1％。
iv)临床诊断的向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者[RR-SP]和RR-多发性硬化患者。表14包含在该检测组中所用的扩展的代谢物组和患者的实际和预测的诊断。将来自表14的概率转化成ROC曲线(图9)。基于盲检组的分类的表现特征为：灵敏性100％，特异性92.3％，综合诊断准确性95.7％。
v)临床诊断的向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者[RR-SP]和SP-多发性硬化患者。表15包含在该检测组中所用的扩展的代谢物组和患者的实际和预测的诊断。将来自表15的概率转化成ROC曲线(图10)。基于盲检组的分类的表现特征为：灵敏性72.7％，特异性95.5％，综合诊断准确性87.9％。
使用初始约240种代谢物的组，和约16种代谢物的扩展的组，确定与正常样品相比较，9种代谢物的组合达到用于RR-多发性硬化血清诊断检测的标准。9种代谢物的最佳组合包括具有452.3868，496.4157，524.4448，540.4387，578.4923，580.5089，594.4848，596.5012，597.5062的质量(以道尔顿测量)的代谢物。尽管这些是实际质量，但是本领域技术人员应该认识到+/-5ppm的差异将指示同一种代谢物。
使用初始约60种代谢物的组，和约7种代谢物的扩展的组，确定与正常样品相比较，5种代谢物的组合达到用于PP-多发性硬化血清诊断检测的标准。5种代谢物的最佳组合包括具有202.0453，216.04，243.0719，244.0559，857.7516的质量(以道尔顿测量)的代谢物，其中+/-5ppm的差异将指示同一种代谢物。
使用初始约129种代谢物的组，和约16种代谢物的扩展的组，确定与正常样品相比较，18种代谢物的组合达到用于SP-多发性硬化血清诊断检测的标准。18种代谢物的最佳组合包括具有194.0803，428.3653，493.385，541.3415，565.3391，576.4757，578.4923，590.4964，594.4848，495.4883，596.5012，596.5053，597.5062，597.5068，805.5609，806.5643，827.5446，886.5582的质量(以道尔顿测量)的代谢物，其中+/-5ppm的差异将指示同一种代谢物。
使用初始约135种代谢物的组，和约16种代谢物的扩展的组，确定与SP-多发性硬化相比较，6种代谢物的组合达到用于RR-多发性硬化血清的指示剂的标准。6种代谢物的最佳组合包括具有540.4387，576.4757，594.4848，595.4883，596.5012，597.5062的质量(以道尔顿测量)的代谢物，其中+/-5ppm的差异将指示同一种代谢物。
使用初始约148种代谢物的组，和约9种代谢物的扩展的组，确定与RR-多发性硬化患者相比较，5种代谢物的组合达到用于向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者[RR-SP]的血清指示剂的标准。5种代谢物的最佳组合包括具有576.4757，578.4923，594.4848，596.5012，597.5062的质量(以道尔顿测量)的代谢物，其中+/-5ppm的差异将指示同一种代谢物。
使用初始约42种代谢物的组，和约17种代谢物的扩展的组，确定与SP-多发性硬化患者相比较，8种代谢物的组合达到用于向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者[RR-SP]的血清指示剂的标准。8种代谢物的最佳组合包括具有617.0921，746.5118，760.5231，770.5108，772.5265，784.5238，786.5408，787.5452的质量(以道尔顿测量)的代谢物，其中+/-5ppm的差异将指示同一种代谢物。
表示用于不同临床组的生物标记的平均值+/-SEM的柱状图显示在图11-16中。相对于对照个体，三种非对照状态可以描述如下：
1.RR-多发性硬化相对对照：
a.生物标记452.3868-增加
b.生物标记496.4157-增加
c.生物标记524.4448-增加
d.生物标记540.4387-增加
e.生物标记578.4923-增加
f.生物标记580.5089-增加
g.生物标记594.4848-增加
i.生物标记596.5012-增加
h.生物标记597.5062-增加
2.PP-多发性硬化相对对照：
a.生物标记202.0453-增加
b.生物标记216.0400-增加
c.生物标记243.0719-增加
d.生物标记244.0559-增加
e.生物标记857.7516-增加
3.SP-多发性硬化相对对照：
a.生物标记194.0803-减少
b.生物标记428.3653-增加
c.生物标记493.3850-减少
d.生物标记541.3415-减少
e.生物标记565.3391-减少
f.生物标记576.4757-减少
g.生物标记578.4923-减少
h.生物标记590.4964-减少
i.生物标记594.4848-减少
j.生物标记595.4883-减少
k.生物标记596.5012-减少
l.生物标记596.5053-减少
m.生物标记597.5062-减少
n.生物标记597.5068-减少
o.生物标记805.5609-增加
p.生物标记806.5643-增加
q.生物标记827.5446-增加
r.生物标记886.5582-减少
相对于RR-多发性硬化患者，两种慢性临床组可以描述如下：
1.SP-多发性硬化相对RR-多发性硬化：
a.生物标记540.4387-减少
b.生物标记576.4757-减少
c.生物标记594.4848-减少
d.生物标记595.4883-减少
e.生物标记596.5012-减少
f.生物标记597.5062-减少
2.向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化[RR-SP]相对RR-多发性硬化：
a.生物标记576.4757-减少
b.生物标记578.4923-减少
c.生物标记594.4848-减少
d.生物标记596.5012-减少
e.生物标记597.5062-减少
相对于SP-多发性硬化患者，向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者[RR-SP]可以描述如下：
1.向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化[RR-SP]相对SP-多发性硬化：
a.生物标记617.0921-增加
b.生物标记746.5118-增加
c.生物标记760.5231-增加
d.生物标记770.5108-增加
e.生物标记772.5265-增加
f.生物标记784.5238-增加
g.生物标记786.5408-增加
e.生物标记787.5452-增加
然后，将生物标记组用于不同的临床组，并且为表现出最佳分离的每个临床组选择10名患者。每个临床组仅利用10名患者对所有的血清代谢物进行斯氏T检验。
1.临床诊断的RR-多发性硬化患者(n＝10)与对照(n＝10)，[257种代谢物，参见表16]；
2.临床诊断的PP-多发性硬化患者(n＝10)与对照(n＝10)，[100种代谢物，参见表17]；
3.临床诊断的SP-多发性硬化患者(n＝10)与对照(n＝10)，[226种代谢物，参见表18]；
4.临床诊断的RR-多发性硬化患者(n＝10)与临床诊断的SP-多发性硬化(n＝10)，[142种代谢物，参见表19]；
5.向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者[RR-SP](n＝10)与临床诊断的RR-多发性硬化患者(n＝10)，[148种代谢物，参见表20]；
6.向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者[RR-SP](n＝10)与临床诊断的SP-多发性硬化患者(n＝10)，[309种代谢物，参见表19]。
用于本实施例的样品组(184名个体)包括不同人工统计学背景、和不同年龄和健康状态的个体。因此，预测本发现代表一般的多发性硬化群体。
实施例2：发现的代谢物的独立方法确定
本发明所述的代谢物以及它们与临床变量的相关性利用独立的质谱系统进一步证实。来自每个变量组的代表性样品提取物通过LC-MS重新进行分析，分析利用以ABI Q-Star或等价物为界面的HP 1050高效液相色谱(HPLC)或等价质谱仪进行，以获得用于鉴定在研究的临床变量之间强度不同的代谢物目的的质量和强度信息。
通过确定所鉴定的代谢物在人血液中的水平并且将这些水平与正常“参照”群体的水平相比较，进行个体是否患有RR-多发性硬化、PP-多发性硬化、或早期阶段的SP-多发性硬化的预测。这以下列几种方式中的一种进行：1)如先前所述，利用预测算法将检测的样品分类，其输出患有某种形式的多发性硬化的百分数概率。预测方法不依赖于测定方法而工作，只要测量代谢物的强度即可。2)基于从质谱仪设定的阈值强度水平应用方法，并且确定个体的分布是高于还是低于所述阈值，这指示它们的疾病状态。3)利用定量测定确定36种血清代谢物在正常和患病群体中的摩尔浓度。然后对相对于非-多发性硬化-阳性的多发性硬化-阳性确定绝对阈值浓度。在临床设置中，这意味着，如果测量的代谢物水平或代谢物的组合的水平高于特定的浓度，那么将存在个体是某种类型的多发性硬化阳性的相关的可能性。
实施例3：一级代谢物生物标记的结构说明
可以用于代谢物的结构说明的特征包括精确质量和分子式、极性、酸/碱特性、NMR光谱、和MS/MS或MSn光谱。这些数据可以用作特定代谢物的指纹，并且是特定代谢物的独特标识符，而不管是否已经确定了完整的结构。这些数据包括：
1.LC保留时间。使用C18柱，将含有目的代谢物的提取物进行反相LC-MS，和通过MS分析以确定它们在标准条件下的保留时间。
2.MS/MS光谱。目的代谢物通过利用碰撞诱导的解离(CID)进行MS/MS碎裂(fragmentation)而进一步表征。这种MS/MS分析在从色谱分离步骤收集的级分上以实时(即，在色谱洗脱步骤过程中)或脱机方式进行。给定分子的结构在确定的条件下显示特异性的碎裂模式，并且是该分子特有的(等价于个体的指纹)。即使是对分子结构的微小改变可以导致不同的碎裂模式。除提供分子身份的指纹外，由CID产生的碎片可以用于获得关于分子结构的了解，并且用于产生非常特异性的高通量定量检测方法(实例参见[26-29])。
3.NMR光谱。MS/MS碎裂提供关于代谢物的高度特异描述性信息。然而，核磁共振(NMR)能够解析和确认分子的结构。典型地，由于NMR分析技术没有质谱技术灵敏，所以在HPLC上进行多次注射，且收集和合并与目的代谢物相应的保留时间窗。然后将合并的提取物挥发干燥，并在适当的溶剂中重构，用于进行NMR分析。
可以获得多种NMR技术和仪器，例如，色谱分离和纯化目的代谢物后，在具有低温探针的Bruker Avance 600MHz质谱仪上记录NMR光谱数据。将1H NMR，13C NMR，无差异光谱，以及2-D NMR技术如异核多量子相关性(HMQC)，和异核多重键相关性(HMBC)用于对生物标记的结构解释工作。
4.提取条件。提取条件还提供关于生物标记的化学性质的了解。以阴性模式(APCI)电离血清中的全部9种代谢物(来自实施例1)，其是含有酸性部分诸如羧酸或磷酸的分子的指示。以阴性电离模式可以检测任何能够失去氢原子的部分。代谢物标记被提取到有机乙酸乙酯级分中，这说明这些代谢物在酸性条件下是非极性的。
所有化学试剂和介质都购自加拿大ON.Oakville的西格玛-奥德里奇加拿大有限公司(Sigma-Aldrich Canada Ltd.，Oakville，ON.Canada)。所有溶剂是HPLC级别的。HPLC分析使用装配有四泵、自动注射器、脱气装置和具有内衬滤器的Hypersil ODS柱(5μm颗粒大小的硅石，4.6i.d×200mm)的高效液相色谱进行。移动相：在52分钟的时间内线性梯度H2O-MeOH到100％ MeOH，流速1.0ml/min。在Bruker apex 7T傅里叶变换离子回旋共振(FT-ICR)质谱仪上记录高分辨率(HR)质谱(MS)，并且利用具有阳性和阴性模式的大气压化学电离(APCI)和电喷雾电离(ESI)源的QStar XLTOF质谱仪收集MS/MS数据。
代谢物表征数据
生物标记1
HRAPCI-MS m/z：[M-H]-，C28H51O4 -测量值；451.3795，计算值451.3793.MS/MS m/z(相对强度)：451([M-H]-，20％)，433(100％)，407(30％)，389(90％)，281(10％)，279(25％)，183(20％)，169(10％)，153(10％)，125(20％)，111(25％)，97(25％)。
生物标记2
HRAPCI-MS m/z：[M-H]-，C30H55O5 -测量值；495.4054.计算值495.4055MS/MS m/z(相对强度)：495([M-H]-，5％)，451(5％)，477(15％)，(433(15％)，415(5％)，307(5％)，297(45％)，279(100％)，235(5％)，223(20％)，215(70％)，197(90％)，179(50％)，181(10％)，169(100％)，157(25％)，155(10％)，153(5％)，141(10％)，139(5％)，127(10％)，125(10％)，113(5％)。
生物标记3
HRAPCI-MS m/z：[M-H]-，C32H59O5 -测量值；523.4375，计算值；523.4368.MS/MS m/z(相对强度)：523([M-H]-，30％)，505(100％)，487(25％)，479(40％)，463(40％)，461(45％)，443(40％)，365(30％)，337(20％)，299(25％)，297(25％)，281(25％)，279(40％)，271(65％)，269(20％)，253(35％)，251(55％)，243(30％)，225(65％)，197(55％)，171(20％)，169(25％)，157(20％)，155(10％)，143(10％)，141(20％)，139(20％)。
生物标记4
HRAPCI-MS m/z：[M-H]-，C32H59O6 -测量值；539.4312，计算值；539.4317.MS/MS m/z(相对强度)：539([M-H]-，20％)，521(100％)，503(50％)，495(40％)，477(40％)，461(30％)，459(40％)，419(30％)，335(70％)，315(40％)，313(40％)，297(60％)，279(90％)，259(40％)，255(40％)，253(20％)，243(20％)，241(30％)，225(20％)，223(30％)，213(30％)，179(20％)，171(40％)，155(30％)，141(50％)，127(40％)。
生物标记5
HRAPCI-MS m/z：[M-H]-，C36H63O5 -测量值；575.4678，计算值；575.4681.MS/MS m/z(相对强度)：575([M-H]-，45％)，557(75％)，539(70％)，531(30％)，513(60％)，495(100％)，417(50％)，403(60％)，371(25％)，297(15％)，279(40％)。
生物标记6
HRAPCI-MS m/z：[M-H]-，C36H65O5 -测量值；577.4850，计算值；577.4837.MS/MS m/z(相对强度)：577([M-H]-，45％)，559(75％)，541(70％)，533(30％)，515(60％)，497(100％)，419(50％)，405(60％)，387(25％)，373(25％)，297(15％)，281(25％)，279(40％)。
生物标记7
HRAPCI-MS m/z：[M-H]-，C36H67O5 -测量值；579.5016，计算值；579.4994.MS/MS m/z(相对强度)：579([M-H]-，45％)，561(90％)，543(40％)，535(25％)，517(60％)，499(100％)，421(20％)，407(20％)，389(20％)，375(20％)，299(25％)，281(30％)，279(40％)，263(10％)，253(15％)，185(10％)，171(25％)。
生物标记8
HRAPCI-MS m/z：[M-H]-，C36H65O6 -测量值；593.4775，计算值；593.4787.MS/MS m/z(相对强度)：593([M-H]-，50％)，575(55％)，557(30％)，549(15％)，531(20％)，513(25％)，495(10％)，421(15％)，371(30％)，315(50％)，297(100％)，279(90％).201(30％)，171(60％)，141(25％)，127(25％)。
生物标记9
HRAPCI-MS m/z：[M-H]-，C36H67O6 -测量值；595.4939，计算值；595.4943.MS/MS m/z(相对强度)：595([M-H]-，20％)，577(20％)，559(15％)，551(5％)，515(15％)，497(5％)，423(5％)，373(15％)，315(75％)，297(70％)，281(40％)，279(100％)，269(5％)，251(5％)，171(25％)，155(15％)，153(10％)，141(15％)，139(10％)，127(15％)。
生物标记10
HRAPCI-MS m/z：[M-H]-，C43H78O10P-测量值；785.5329，计算值；785.5338.MS/MS m/z(相对强度)：758([M-H]-，100％)，529(10％)，425(20％)，273(73％)，169(5％)，125(100％)，97(5％)。
生物标记11
HRAPCI-MS m/z：[M-H]-，C5H12O7P-测量值；215.0322，计算值；215.0326.MS/MS m/z(相对强度)：215([M-H]-，100％)，197(30％)，171(40％)，153(90％)，135(20％)。
生物标记12
HRAPCI-MS m/z：[M-H]-，C25H51NO9P-测量值；540.3337，计算值；540.3301.MS/MSm/z(相对强度)：540([M-H]-，>1％)，480(17％)，255(100％)，242(>1％)，224(5％)，168(>1％)，153(>1％)，78(>1％)。
生物标记13
HRAPCI-MS m/z：[M-H]-，C27H51NO9P-测量值；564.3313，计算值；564.3307.MS/MS m/z(相对强度)：564([M-H]-，>1％)，504(10％)，279(100％)，242(>1％)，224(5％)，168(>1％)，153(>1％)，78(>1％)。
生物标记14
HRAPCI-MS m/z：[M+H]+，C6H12O6Na+测量值；203.0531，计算值；205.0526.MS/MS m/z(相对强度)：203([M+H]+，100％)，159(15％)，115(23％)，89(38％)，97(5％)。
生物标记15
HRAPCI-MS m/z：[M+H]+，C8H13O7Na+测量值；245.0637，计算值；245.0631.MS/MS m/z(相对强度)：245([M+H]+，100％)，227(5％)，209(5％)，155(10％)，125(15％)，83(5％)。
生物标记16
HRAPCI-MS m/z：[M+H]+，C29H49O2 +测量值；429.3732，计算值；429.3727.MS/MS m/z(相对强度)：429([M+H]+，1％)，205(5％)，165(100％)。
生物标记17
HRAPCI-MS m/z：[M+H]+，C46H81NO8P+测量值；806.5687，计算值；806.5694.MS/MS m/z(相对强度)：806([M+H]+，21％)，478(>1％)，237(>1％)，184(100％)。
生物标记18
HRAPCI-MS m/z：[M+H]+，C7H15O6 +测量值；195.0881，计算值；195.0863.MS/MS m/z(相对强度)：195([M+H]+，2％)，177(>1％)，165(>1％)，163(>1％)，138(100％)，123(6％)。
生物标记19
HRAPCI-MS m/z：[M+H]+，C54H100NO6 +测量值；858.7594，计算值；858.7545.MS/MS m/z(相对强度)：858([M+H]+，100％)，576(10％)，314(12％)，165(7％)，151(10％)，95(2％)。
生物标记的精确质量用来推导分子式。对于生物标记的串联质谱用来提出总结在表22中的结构。认为所述生物标记是糖、磷脂和生育酚的衍生物。
关于每种多发性硬化生物标记获得的MS/MS光谱用来推导它们的结构。当将MS生物标记1-9的MS/MS碎裂模式与CRC组的MS/MS碎裂模式(参见申请人同时待审的申请PCT/CA 2006/001502；于2007年3月22日公布为WO/CA2007/030928)进行比较时，观察到许多相似性。除了用于CRC和这些MS生物标记的通用电离模式之外，它们的MS/MS光谱还表现出由对应于植基链型脂肪酸部分的碎片离子引起的信号。对于所有检测的生物标记以及由于[M-H-CO2]，[M-H-H2O]和[M-H-CO2-H2O]-引起的碎片损失为C18:1或C18:2(m/z 281，279)。另一个相似性在于，MS生物标记1-9的MS/MS光谱表现出推导为在植基侧链分解后失去苯并二氢吡喃型环系统的碎片离子[(153(1)，197(2)，225(3，4)，279(5，6，7)和281(8，9)，表23-31)]。这些观察导致对于生物标记1-9指定生育酚型结构。失去水和二氧化碳表明游离羟基和羧酸基团的存在。在MS/MS光谱中观察到在MS生物标记与CRC’s之间的主要差别是开放的苯并二氢吡喃环系统和在位置1推测的链延长。
1的分子式通过HRAPCI-MS确定为C28H52O4，具有三种不饱和度。如上所述，1的MS/MS光谱显示出由于失去水(m/z 433)，二氧化碳(m/z 407)形成的碎片离子，和植基侧链(m/z 279)的存在。在m/z 153观察到的碎片离子指定为在失去植基侧链后产生的环己烯基环系统。基于这些推论，指定代谢物1的结构，显示在表22中。
如上文所示，代谢物2-9都具有与1的结构相似性，并且具有另外的羟基化和在位置1通过与氧原子形成的醚键的链延长。在这些生物标记的植基侧链裂解后留下的环己烯基环单位给出在不饱和度上和羟基化数目上具有一些变化的独特的碎片离子。对于2在m/z 197，对于3和4在m/z 225，对于5、6和8在m/z 279以及对于7和9在m/z 281观察到的这些离子(参见表23-31)用来指定不同的烷基链延长；分别具有适当的羟基化的乙基、丁基和辛基。在一些详细描述中，这些碎裂模式清楚地表示在每个环己烯基环系统之间的差异。对于1，其中在位置1没有链延长，当在C2-C3裂解时导致环己烯基环碎片，产生式C10H17O(m/z 153)。在2中，其中认为在位置1发生乙基化，并且在所述环上具有其它羟基基团，环己烯基环碎片的式与1相比较表现出增加了C2H4O实体，由此所述碎片具有C12H21O2(m/z 197)的式。这些预测符合在2的MS/MS光谱中的观察，由此验证所述结构指定。在3和4中，认为链延长使用丁基单位(C4H9)发生，因此当与2比较时，观察到增加了C2H4实体，具有式C14H25O2(m/z 225)。对于生物标记5-9，在位置1的烷氧基链延长是通过C8H17实体。当比较它们的式和MS/MS光谱时，除了在9中有另外的氧原子之外，7和9(C36H68O5和C36H68O6)表现出相似的特征。因此这被指定在植基链上。因此，对于7和9，在m/z 281(C18H33O2)观察到环己烯基环组成碎片离子。相同地，生物标记6(C36H66O5)和8(C36H66O6)表现出如7和9的相似性，唯一的差别在于添加的不饱和性，因此它们的环己烯基碎片是在m/z 279(C18H31O2)处。与6和8相比，在5(C36H64O5)中的额外的不饱和度但具有环碎片m/z 279(C18H31O2)暗示额外的不饱和性是在植基链上。基于这些推论，指定代谢物2-9的结构，显示在表22中。
基于分子式FT-ICRMS数据，以与1-9相同的模式检测的生物标记10表示不同的代谢物种类。得到的式，C43H79O10P暗示羟基化的二酰甘油-磷脂型结构。推定的结构和MS/MS碎片分别在表22和32中给出。
对于生物标记11-13，在阴性模式使用电喷雾电离关于血清的水提取物获得的MS/MS数据分别进行分析，以推导它们的结构。在这一组中鉴定的生物标记具有式C5H13O7P，C25H52NO9P，和C27H52NO9P。11(C5H13O7P)的MS/MS数据显示由于失去两个水分子和HPO3基团而形成的碎片(表33)，其可以使用推测的结构指定。发现生物标记12和13，(m/z 541.3415，C25H52NO9P和m/z 565.3391，C27H52NO9P)与两种前列腺癌生物标记(参见申请人同时待审的申请PCT/CA 2007/000469，其与2007年3月23日提交)相同。以阴性模式使用电喷雾电离(ESI)，最经常观察到的离子是酸性磷脂，诸如甘油磷酸肌醇(glycerophosphoinisitol)、甘油磷酸丝氨酸、甘油磷脂酸、和甘油磷酸乙醇胺。但是在某些情形下，磷酸胆碱在阴性ESI模式中可以检测为离子种类[M+Cl]-或[M+乙酸酯/甲酸酯]-的加合物是可能的。由于ESI水提取的实验室步骤包括使用甲酸，所以存在很好的可能性，这些离子可能是磷酸胆碱的甲酸酯加合物。作为添加甲酸基团形成甘油磷酸胆碱的中性簇的结果，所述甘油磷酸胆碱的中性簇当进行阴性ESI时形成对应的分子离子([M-H+]-)，所以电离位点是磷脂酸基团。这暗示磷酸基团的去质子化作用留下带负电荷的磷酸离子作为亲本离子。生物标记12和13的碎裂分析在表34和35中给出。
对于生物标记14-19，使用ESI和APCI以阳性模式关于有机和水提取物获得MS/MS数据。利用它们的MS/MS碎片指纹(表36和37)，将生物标记14和15(水提取物)鉴定为小的单糖相关代谢物的钠加合物。来自有机提取物的生物标记16(表38)，(m/z 428.3653，C29H48O2)指定为维生素E的衍生物，因为它的MS/MS光谱与维生素E标准物的光谱除了额外的不饱和度之外非常相似。将也来自血清有机提取物的生物标记17(表39)，(m/z805.5609，C46H80NO8P)推测为油烯基、二十碳五烯酸(EPA)、N-甲基磷酸乙醇胺，因为MS/MS数据显示存在EPA和油烯基基团以及N-甲基取代的磷酸乙醇胺骨架的碎片离子。使用APCI源的代谢物18(表40)和19(表41)的MS/MS光谱数据分别推定指定为单糖和鞘脂来源的生物标记。
实施例4：高通量商业方法的开发
对于所述的代谢物的亚组的常规分析，开发了高通量分析方法。取决于被检测的分子，存在目前可用的多种类型的成本-有效性测定平台选择。这些包括比色化学测定(UV、或其它波长)、基于抗体的酶联免疫吸附测定(ELISAs)、用于核酸检测的基于芯片和基于PCR的测定、基于珠子的核酸检测方法、浸量尺化学测定、图像分析如磁共振成像(MRI)、正电子发射断层(PET)扫描、计算机断层显象(CT)扫描、和多种基于质谱法的系统。
所述方法包括开发与目前的实验室仪器和三联-四极质谱仪相容的高通量MS/MS方法，所述三联-四极质谱仪已经在全世界范围内的许多实验室中存在。Q-TrapTM系统用来分离亲本分子，使它碎裂；然后测量所述碎片。
所有的引用通过参考结合于此。
本发明已经参考一个或多个实施方案进行了描述。然而，本领域技术人员应该明白，在不背离在权利要求中定义的本发明的范围的条件下，可以进行许多变化和修改。
表1：在临床诊断的RR-多发性硬化患者和对照之间不同的精确质量特征(p<0.05)。
 
检测的质量 分析模式 AVGRR-MS SEMRR-MS AVG正常 SEM正常 比例 P值
581.5126 1204 5.573 0.279 3.307 0.250 1.685 6.02E-09
452.3868 1204 3.933 0.137 2.758 0.161 1.426 9.63E-09
496.4157 1204 10.848 0.581 6.751 0.455 1.607 3.72E-08
524.4448 1204 5.474 0.257 3.608 0.241 1.517 7.83E-08
469.3863 1204 5.090 0.204 3.536 0.206 1.439 1.25E-07
580.5089 1204 13.697 0.678 8.725 0.641 1.570 1.26E-07
534.4645 1204 3.935 0.175 2.771 0.144 1.420 1.81E-07
510.3937 1204 6.354 0.265 4.445 0.265 1.429 1.99E-07
552.4784 1204 8.370 0.465 5.140 0.379 1.628 2.64E-07
468.384 1204 18.514 0.778 12.977 0.754 1.427 2.69E-07
506.2853 1201 4.224 0.345 3.261 0.273 1.295 2.95E-07
541.4422 1204 12.488 0.710 7.651 0.568 1.632 4.16E-07
484.3788 1204 8.292 0.379 5.832 0.359 1.422 5.37E-07
450.3729 1204 9.249 0.323 6.881 0.364 1.344 5.51E-07
494.3968 1204 14.347 0.613 10.018 0.645 1.432 5.77E-07
540.4387 1204 36.603 2.086 22.346 1.749 1.638 5.92E-07
522.4313 1204 15.891 0.597 11.438 0.681 1.389 9.00E-07
508.3782 1204 5.343 0.248 3.819 0.212 1.399 1.27E-06
578.4923 1204 41.017 2.169 26.563 2.058 1.544 1.37E-06
466.3656 1204 13.731 0.553 10.077 0.552 1.363 1.46E-06
610.482 1204 9.001 0.477 6.136 0.359 1.467 1.46E-06
536.41 1204 11.063 0.461 7.896 0.469 1.401 1.75E-06
566.454 1204 8.805 0.369 5.967 0.419 1.475 1.81E-06
440.3526 1204 4.439 0.187 3.273 0.180 1.356 1.84E-06
579.4958 1204 16.171 0.852 10.661 0.805 1.517 2.19E-06
480.3473 1204 3.955 0.153 3.030 0.142 1.305 2.27E-06
562.4989 1204 8.091 0.419 7.162 0.349 1.130 2.47E-06
482.3604 1204 5.195 0.241 3.772 0.196 1.377 2.55E-06
512.4079 1204 16.119 0.815 10.772 0.864 1.496 2.64E-06
568.4723 1204 13.768 0.729 8.786 0.743 1.567 3.70E-06
448.3562 1204 10.559 0.375 8.119 0.373 1.301 4.90E-06
569.4769 1204 5.509 0.287 3.508 0.309 1.570 6.73E-06
523.4337 1204 5.325 0.209 3.934 0.237 1.354 8.23E-D6
495.4018 1204 4.656 0.199 3.441 0.203 1.353 8.62E-06
550.4602 1204 10.983 0.490 7.791 0.513 1.410 8.79E-06
538.4257 1204 30.014 1.397 21.271 1.294 1.411 9.34E-06
327.0307 1204 7.570 0.224 6.421 0.164 1.179 1.08E-05
513.4116 1204 5.468 0.275 3.821 0.296 1.431 1.18E-05
521.4188 1204 5.877 0.205 4.437 0.265 1.324 1.49E-05
564.513 1204 4.550 0.230 3.320 0.217 1.371 1.52E-05
493.385 1204 3.460 0.129 2.549 0.165 1.357 1.94E-05
467.3711 1204 4.522 0.194 3.431 0.188 1.318 2.01E-05
598.5107 1204 14.432 1.001 8.823 0.842 1.636 2.07E-05
520.4131 1204 16.144 0.600 12.295 0.696 1.313 2.10E-05
590.4585 1204 11.382 0.604 8.041 0.547 1.415 2.17E-05
548.4438 1204 7.502 0.289 5.581 0.347 1.344 2.51E-05
537.4142 1204 4.383 0.178 3.299 0.207 1.329 2.53E-05
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570.4903 1204 4.537 0.344 2.752 0.258 1.649 4.42E-05
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428.3653 1201 5.297 0.338 4.617 0.315 1.147 0.0203
 
544.3636 1204 4.414 0.247 3.576 0.180 1.234 0.0207
1017.9316 1203 21.209 2.096 15.726 1.093 1.349 0.0209
855.6009 1102 21.610 1.823 26.526 2.217 0.815 0.0215
552.5008 1203 7.495 0.783 10.398 1.173 0.721 0.022
282.2572 1204 168.937 10.620 141.140 7.379 1.197 0.0227
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502.3165 1204 33.700 1.944 27.434 1.147 1.228 0.0243
693.631 1204 16.868 1.766 12.232 1.297 1.379 0.0248
550.4954 1203 105.271 12.069 147.523 18.043 0.714 0.0249
503.3194 1204 9.409 0.559 7.602 0.307 1.238 0.025
318.1421 1201 8.664 0.503 7.285 0.537 1.189 0.0252
758.4785 1204 68.915 3.462 58.805 2.587 1.172 0.0256
524.296 1201 4.652 0.264 3.922 0.281 1.186 0.0258
269.8081 1102 10.759 0.685 8.876 0.662 1.212 0.026
268.1287 1201 46.799 2.560 40.474 2.525 1.156 0.0265
277.8861 1101 11.485 0.501 12.370 0.526 0.928 0.0268
688.5048 1204 26.803 1.813 23.685 1.393 1.132 0.0269
304.2398 1202 9.267 0.531 8.084 0.527 1.146 0.0272
694.6323 1204 10.428 0.979 7.889 0.727 1.322 0.0272
632.5038 1204 3.332 0.305 2.653 0.213 1.256 0.0277
283.2602 1204 32.186 1.992 27.097 1.398 1.188 0.0278
648.5861 1203 27.564 1.377 24.101 1.204 1.144 0.0279
374.2613 1203 7.381 0.254 6.920 0.250 1.067 0.028
781.5619 1204 10.474 0.737 8.753 0.595 1.197 0.0281
558.3761 1204 4.507 0.282 3.634 0.242 1.240 0.0295
274.1778 1202 44.020 1.999 37.866 1.523 1.163 0.0305
275.1811 1202 6.901 0.302 5.925 0.241 1.165 0.0306
687.4916 1204 30.334 1.910 27.231 1.812 1.114 0.0307
558.4663 1202 40.924 2.515 32.452 2.372 1.261 0.0308
766.5051 1201 3.411 0.211 2.896 0.207 1.178 0.0309
207.8836 1101 6.751 0.210 6.223 0.230 1.085 0.0316
789.5658 1204 10.254 0.434 9.339 0.370 1.098 0.0321
686.4879 1204 72.574 4.856 64.772 4.573 1.120 0.0329
649.5895 1203 13.385 0.671 11.763 0.593 1.138 0.0331
856.6045 1102 10.911 0.876 13.159 1.067 0.829 0.0341
542.3447 1102 6.632 0.354 7.305 0.314 0.908 0.0347
280.2413 1204 143.389 6.365 127.689 5.733 1.123 0.0351
715.5228 1204 22.831 1.767 19.876 1.283 1.149 0.0353
767.5473 1204 204.597 14.465 176.048 11.501 1.162 0.0355
722.479 1201 3.450 0.199 3.002 0.200 1.149 0.0356
265.8424 1101 7.574 0.284 6.876 0.249 1.102 0.0365
296.1601 1201 95.136 5.065 83.281 5.046 1.142 0.0383
328.2393 1202 4.172 0.377 3.300 0.355 1.264 0.0394
249.9677 1102 6.420 0.393 5.792 0.353 1.109 0.0397
768.5525 1204 93.141 5.972 81.499 4.915 1.143 0.0407
281.2447 1204 28.015 1.237 25.049 1.101 1.118 0.0408
560.478 1203 15.556 0.914 12.279 0.877 1.267 0.0412
1251.1042 1203 7.618 0.586 6.046 0.642 1.260 0.0418
333.8302 1101 7.201 0.306 6.569 0.258 1.096 0.0441
742.5366 1204 15.072 1.088 13.383 0.905 1.126 0.0443
256.24 1202 4.238 0.364 3.529 0.339 1.201 0.0449
246.1467 1202 16.897 0.885 14.462 0.560 1.168 0.045
392.294 1204 5.413 0.407 4.474 0.399 1.210 0.0485
552.3273 1201 6.177 0.323 5.319 0.366 1.161 0.0488
表2：在临床诊断的PP-多发性硬化患者和对照之间不同的精确质量特征(p<0.05)。
 
检测的质量 分析模式 AVGPP-MS SEMPP-MS AVG正常 SEM正常 比例 P值
188.0143 1102 5.494 0.988 2.424 0.354 2.267 7.38E-08
244.0559 1101 11.378 0.934 8.100 0.241 1.405 1.73E-06
202.0453 1101 29.842 2.721 21.457 0.892 1.391 2.59E-05
218.0371 1102 7.872 0.566 6.067 0.256 1.297 3.72E-05
216.04 1102 23.392 1.656 18.040 0.754 1.297 4.97E-05
243.0719 1101 33.520 3.834 26.746 1.469 1.253 0.0003
273.9985 1102 4.594 0.455 3.181 0.267 1.444 0.0003
218.0192 1101 9.506 1.366 6.159 0.509 1.543 0.0004
226.0688 1102 12.009 1.155 10.686 0.540 1.124 0.0004
290.1737 1204 3.446 0.253 2.605 0.118 1.323 0.0006
278.1494 1201 11.298 1.626 6.249 0.625 1.808 0.0008
260.004 1101 5.873 0.706 3.917 0.255 1.499 0.0014
326.1708 1201 6.913 0.832 4.477 0.371 1.544 0.0017
613.3404 1202 6.307 0.559 5.304 0.302 1.189 0.0045
827.5445 1101 5.066 0.511 4.010 0.235 1.263 0.005
546.3413 1204 3.704 0.305 2.844 0.150 1.303 0.0052
246.1467 1202 17.624 1.405 14.462 0.560 1.219 0.0054
269.132 1201 7.977 0.617 5.987 0.374 1.332 0.006
634.3951 1204 8.465 0.758 6.233 0.437 1.358 0.007
506.4338 1204 3.033 0.356 2.406 0.161 1.260 0.0082
268.1287 1201 53.182 4.401 40.474 2.525 1.314 0.0085
273.8743 1101 8.819 0.350 8.331 0.298 1.059 0.01
1228.1101 1203 12.407 1.879 9.994 0.940 1.241 0.0104
257.8106 1101 8.396 0.392 7.358 0.334 1.141 0.0119
474.2846 1204 9.786 0.712 7.933 0.332 1.234 0.0133
432.2365 1204 3.775 0.254 3.251 0.139 1.161 0.0136
623.5003 1203 8.814 0.720 6.953 0.309 1.268 0.0139
333.9539 1102 4.124 0.515 3.076 0.264 1.341 0.0148
611.3724 1201 5.093 0.575 3.525 0.273 1.445 0.0149
828.5479 1101 2.853 0.300 2.322 0.123 1.229 0.015
282.1444 1201 10.169 0.739 7.891 0.482 1.289 0.0162
622.4973 1203 18.911 1.515 14.995 0.688 1.261 0.0174
296.1601 1201 105.884 8.348 83.281 5.046 1.271 0.0175
488.2996 1204 5.767 0.402 4.794 0.190 1.203 0.021
203.1157 1101 5.032 0.697 4.122 0.337 1.221 0.0222
263.8453 1101 7.812 0.304 7.317 0.276 1.068 0.0228
246.1472 1204 12.531 0.803 10.559 0.477 1.187 0.0248
253.8165 1101 12.096 0.565 11.088 0.490 1.091 0.0257
792.555 1204 27.305 2.818 24.379 1.428 1.120 0.0282
161.1051 1101 4.361 0.462 3.749 0.267 1.163 0.0289
793.4936 1204 38.528 3.782 33.573 1.651 1.148 0.0292
791.5488 1204 52.376 6.009 46.668 2.924 1.122 0.03
517.3141 1201 2.684 0.302 2.994 0.162 0.897 0.0315
610.3691 1201 14.143 1.697 9.705 0.850 1.457 0.0322
310.1758 1201 7.318 0.503 5.609 0.387 1.305 0.0323
217.9124 1101 11.644 0.463 11.018 0.336 1.057 0.0347
446.2525 1204 5.623 0.324 4.871 0.192 1.154 0.0356
328.2393 1202 5.586 1.013 3.300 0.355 1.693 0.0365
318.1421 1201 9.677 0.763 7.285 0537 1.328 0.0383
274.1778 1202 44.628 3.137 37.866 1.523 1.179 0.0389
297.1634 1201 16.418 1.267 13.359 0.793 1.229 0.0391
831.5992 1102 33.924 6.553 50.976 4.257 0.666 0.0391
275.8713 1101 5.707 0.219 5.459 0.187 1.046 0.0393
819.5831 1204 15.703 1.548 14.148 0.734 1.110 0.0423
460.2681 1204 10.050 0.633 8.750 0.386 1.149 0.0429
506.2853 1201 5.202 0.690 3.261 0.273 1.595 0.0431
832.6022 1102 15.107 2.641 22.020 1.676 0.686 0.0439
 
899.5871 1102 7.493 1.294 10.990 0.852 0.682 0.0462
328.2415 1204 4.683 0.491 3.818 0.259 1.227 0.0465
503.3194 1204 8.986 0.646 7.602 0.307 1.182 0.0475
表3：在临床诊断的SP-多发性硬化患者和对照之间不同的精确质量特征(p<0.05)。
 
检测的质量 分析模式 AVG SPMS SEM SPMS AVG正常 SEM正常 比例 P值
428.3653 1201 9.177 0.839 4.617 0.315 1.988 2.84E-05
590.4964 1204 3.690 0.441 5.275 0.443 0.700 0.0003
597.5068 1202 2.135 0.223 3.833 0.321 0.557 0.0003
596.5053 1202 5.345 0.487 9.864 0.894 0.542 0.0005
493.385 1204 1.599 0.143 2.549 0.165 0.627 0.001
594.4875 1202 4.484 0.610 7.204 0.579 0.622 0.0014
763.5153 1204 19.590 3.550 12.389 1.529 1.581 0.0016
764.5196 1204 8.495 1.885 4.784 0.817 1.776 0.0017
194.0803 1203 3.200 0.530 10.851 1.415 0.295 0.0019
872.6715 1204 4.860 0.498 2.578 0.305 1.885 0.0019
597.5062 1204 18.785 1.588 39.473 3.816 0.476 0.0022
616.4675 1201 2.340 0.315 3.410 0.291 0.686 0.0023
495.4018 1204 2.381 0.174 3.441 0.203 0.692 0.0025
595.4928 1202 2.005 0.277 3.142 0.244 0.638 0.0025
523.4337 1204 2.645 0.225 3.934 0.237 0.672 0.0026
598.5107 1204 4.542 0.376 8.823 0.842 0.515 0.0028
596.5012 1204 50.842 4.367 108.540 10.921 0.468 0.003
618.4834 1201 2.583 0.254 3.880 0.406 0.666 0.0032
610.5204 1204 7.767 0.828 12.405 1.447 0.626 0.0033
539.4274 1204 4.835 0.723 6.743 0.574 0.717 0.0037
791.5488 1204 52.523 5.677 46.668 2.924 1.125 0.0038
577.4795 1204 7.187 0.718 12.368 0.894 0.581 0.0041
578.4923 1204 15.340 1.107 26.563 2.068 0.578 0.0042
821.5288 1204 17.973 1.220 15743 0.732 1.142 0.0043
792.555 1204 27.350 2.825 24.379 1.428 1.122 0.0046
576.4757 1204 19.011 1.969 33.088 2.440 0575 0.0047
490.3676 1204 3.541 0.400 5.209 0.308 0.680 0.0048
594.4848 1204 43.087 5.319 80.027 6.363 0.538 0.0048
579.4958 1204 6.320 0.458 10.661 0.805 0.593 0.0049
793.4936 1204 37.612 3.233 33.573 1.651 1.120 0.0049
595.4883 1204 17.967 2221 32.020 2.556 0.561 0.0051
492.3832 1204 4.994 0.446 7.222 0.415 0.692 0.0054
851.5686 1102 6.306 0.461 9.813 0.818 0.643 0.0056
541.4422 1204 4.920 0.418 7.651 0.568 0.643 0.0068
466.3656 1204 7.059 0.607 10.077 0.552 0.700 0.0069
550.4602 1204 5.085 0.560 7.791 0.513 0.653 0.007
606.4872 1204 4.658 0.508 6.560 0.561 0.710 0.0072
806.5643 1201 27.948 1.637 18.717 0.860 1.493 0.0075
522.4313 1204 7.993 0.637 11.438 0.681 0.699 0.0076
551.4646 1204 1.920 0.203 2.946 0.193 0.652 0.0078
495.3321 1101 10.510 0.594 11.115 0.423 0.946 0.0081
440.3526 1204 2.306 0.202 3.273 0.180 0.705 0.0083
558.4663 1202 3.020 0.486 4.029 0.291 0.749 0.0084
467.3711 1204 2.462 0.223 3.431 0.188 0.718 0.009
519.3322 1101 5.123 0.498 6.008 0.350 0.853 0.009
520.4131 1204 8.374 0.748 12.295 0.696 0.681 0.009
548.4438 1204 3.745 0.372 5.581 0.347 0.671 0.0091
805.5609 1201 55.027 3.212 36.921 1.704 1.490 0.0093
468.3577 1201 5.153 0.520 2.792 0.208 1.846 0.0094
538.4257 1204 14.296 1.804 21.271 1.294 0.672 0.0094
464.3524 1204 5.162 0.501 7.293 0.403 0.708 0.0097
542.3447 1102 4.282 0.293 7.305 0.314 0.586 0.0098
446.341 1204 7.886 0.859 10.949 0.621 0.720 0.01
513.4116 1204 2.379 0.211 3.821 0.296 0.623 0.0107
540.4387 1204 14.521 1.256 22.346 1.749 0.650 0.0108
202.0453 1101 24.111 1.347 21.457 0.892 1.124 0.0109
328.2415 1204 4.988 0.862 3.818 0.259 1.306 0.0109
819.5831 1204 15.250 1.244 14.148 0.734 1.078 0.0112
 
569.3687 1102 4.492 0.482 7.792 0.345 0.576 0.0117
568.4723 1204 5.475 0.537 8.786 0.743 0.623 0.0123
518.3969 1204 6.830 0.808 9.780 0.625 0.698 0.0125
828.5477 1201 7.801 0.619 5.137 0.244 1.519 0.0126
494.3968 1204 6.860 0.516 10.018 0.645 0.685 0.0129
576.4765 1202 2.269 0.250 3.174 0.267 0.715 0.0129
249.9677 1102 5.069 0.455 5.792 0.353 0.875 0.0143
468.384 1204 9.354 0.797 12.977 0.754 0.721 0.0147
382.1084 1101 2.573 0.251 1.965 0.158 1.309 0.015
566.454 1204 3.969 0.446 5.967 0.419 0.665 0.0154
484.3788 1204 4.070 0.305 5.832 0.359 0.698 0.0157
512.4079 1204 6.864 0.551 10.772 0.864 0.637 0.0157
610.482 1204 4.242 0.241 6.136 0.359 0.691 0.0159
537.4142 1204 2.263 0.275 3.299 0.207 0.686 0.0167
720.4696 1204 6.131 0.514 4.968 0.257 1.234 0.0167
580.5089 1204 5.730 0.402 8.725 0.641 0.657 0.017
855.6798 1204 5.942 0.996 3.533 0.454 1.682 0.017
448.3194 1204 4.225 0.221 3.241 0.133 1.304 0.0177
508.3782 1204 2.805 0.263 3.819 0.212 0.735 0.0178
438.3354 1204 2.071 0.176 2.674 0.147 0.774 0.0181
574.4594 1204 15.435 2.101 25.417 2.231 0.607 0.0187
613.3404 1202 5.155 0.432 5.304 0.302 0.972 0.0189
482.3604 1204 2.926 0.227 3.772 0.196 0.776 0.019
827.5446 1201 15.396 1.216 9.932 0.505 1.550 0.0191
564.4396 1204 1.877 0.175 2.625 0.183 0.715 0.0192
448.3562 1204 6.275 0.562 8.119 0.373 0.773 0.0194
541.3415 1102 15.111 1.031 25.470 1.129 0.593 0.0203
622.4973 1203 20.247 1.598 14.995 0.688 1.350 0.0219
311.7754 1101 4.688 0.288 4.484 0.299 1.045 0.022
385.3428 1203 21.477 0.879 20.338 0.543 1.056 0.022
574.4635 1202 1.995 0.279 2.672 0.242 0.747 0.0231
566.3431 1102 4.439 0.519 7.334 0.380 0.605 0.024
521.3478 1101 3.649 0.287 4.014 0.207 0.909 0.0244
328.2393 1202 6.800 1.193 3.300 0.355 2.061 0.0248
480.3473 1204 2.492 0.216 3.030 0.142 0.823 0.0249
253.8165 1101 10.790 0.555 11.088 0.490 0.973 0.025
510.3937 1204 3.222 0.237 4.445 0.265 0.725 0.0251
1228.1101 1203 8.624 1.735 9.994 0.940 0.863 0.0253
565.3391 1102 14.619 1.846 24.344 1.318 0.601 0.0256
593.4736 1204 7.260 0.952 11.506 1.011 0.631 0.0256
519.3998 1204 2.331 0.340 3.389 0.235 0.688 0.0265
886.5582 1102 5.104 0.302 9.581 0.608 0.533 0.0267
694.6323 1204 12.155 1.212 7.889 0.727 1.541 0.0283
820.589 1204 9.217 0.740 8.675 0.401 1.062 0.0291
384.3399 1203 65.198 3.300 62.624 1.789 1.041 0.0303
546.4298 1204 2.524 0.327 3.508 0.247 0.719 0.0305
766.5372 1204 13388 1.664 12.065 0.926 1.110 0.0308
469.3863 1204 2.523 0.248 3.536 0.206 0.714 0.0312
312.231 1204 5.656 0.280 4.654 0.155 1.215 0.0313
592.4717 1204 17.304 2.411 27.621 2.399 0.626 0.0313
541.3141 1201 2.734 0.234 2.835 0.227 0.964 0.0315
474.3731 1204 3.158 0.377 4.069 0.229 0.776 0.0326
575.4628 1204 6.499 0.860 9.966 0.854 0.652 0.0329
723.6395 1204 9.645 0.666 6.930 0.437 1.392 0.0333
244.0559 1101 9.067 0.491 8.100 0.241 1.119 0.0335
246.1468 1201 6.273 0.755 4.636 0.356 1.353 0.0339
765.5316 1204 26.162 3.135 24.079 1.770 1.087 0.0342
521.4188 1204 3.362 0.267 4.437 0.265 0.758 0.0343
534.3912 1204 2.755 0.256 3.585 0.213 0.769 0.0346
569.4769 1204 2.292 0.255 3.508 0.309 0.653 0.0349
523.3637 1101 2.894 0.313 3.422 0.124 0.846 0.0357
243.0719 1101 24.190 1.697 26.746 1.469 0.904 0.0366
255.8135 1101 14.393 0.624 14.569 0.623 0.988 0.0374
536.41 1204 6.261 0.609 7.896 0.469 0.793 0.0387
541.3141 1101 5.759 0.624 6.840 0.414 0.842 0.0414
 
768.5468 1102 1.679 0.306 3.219 0.321 0.522 0.0415
590.4585 1204 5.278 0.564 2.834 0.368 1.862 0.0421
684.6037 1203 4.261 0.453 3.097 0.392 1.376 0.0431
852.5724 1102 3.428 0.268 5.434 0.416 0.631 0.0436
552.4784 1204 16.345 1.998 22.583 1.626 0.724 0.0454
560.4821 1204 5.721 0.595 8.041 0.547 0.712 0.049
表4：在临床诊断的SP-多发性硬化患者和RR-多发性硬化患者之间不同的精确质量特征(p<0.05)。
 
检测的质量 分析模式 AVGSP-MS SEMSP-MS AVGRR-MS SEMRR-MS 比例 P值
452.3868 1204 2.163 0.154 3.906 0.137 0.554 4.29E-11
580.5089 1204 5.730 0.402 13.528 0.711 0.424 1.98E-10
578.4923 1204 15.340 1.107 40.496 2.263 0.379 2.21E-10
493.385 1204 1.599 0.143 3.412 0.131 0.469 2.85E-10
523.4337 1204 2.645 0.225 5.249 0.219 0.504 3.26E-10
522.4313 1204 7.993 0.637 15.695 0.623 0.509 3.42E-10
512.4079 1204 6.864 0.551 15.906 0.838 0.432 4.59E-10
579.4958 1204 6.320 0.458 15.978 0.888 0.396 5.47E-10
494.3968 1204 6.860 0.516 14.131 0.626 0.485 6.51E-10
495.4018 1204 2.381 0.174 4.575 0.202 0.521 8.69E-10
484.3788 1204 4.070 0.305 8.180 0.389 0.497 1.00E-09
513.4116 1204 2.379 0.211 5.401 0.281 0.440 1.14E-09
596.5053 1202 5.345 0.487 15.297 0.951 0.349 1.54E-09
581.5126 1204 2.422 0.183 5.487 0.296 0.441 1.69E-09
466.3656 1204 7.059 0.607 13.494 0.566 0.523 1.72E-09
550.4602 1204 5.085 0.560 10.852 0.521 0.469 1.85E-09
510.3937 1204 3.222 0.237 6.276 0.278 0.513 2.63E-09
468.384 1204 9.354 0.797 18.294 0.792 0.511 2.96E-09
469.3863 1204 2.523 0.248 5.002 0.209 0.504 4.28E-09
597.5068 1202 2.135 0.223 5.788 0.369 0.369 4.59E-09
440.3526 1204 2.306 0.202 4.382 0.192 0.526 5.93E-09
568.4723 1204 5.475 0.537 13.607 0.761 0.402 6.09E-09
618.4834 1201 2.583 0.254 6.236 0.449 0.414 9.48E-09
577.4795 1204 7.187 0.718 16.759 0.829 0.429 1.26E-08
524.4448 1204 2.878 0.241 5.382 0.265 0.535 1.34E-08
450.3729 1204 5.537 0.435 9.090 0.331 0.609 1.38E-08
594.4875 1202 4.484 0.610 9.946 0.526 0.451 1.40E-08
551.4646 1204 1.920 0.203 3.993 0.192 0.481 1.71E-08
566.454 1204 3.969 0.446 8.691 0.393 0.457 1.85E-08
552.4784 1204 3.804 0.378 8.282 0.478 0.459 1.89E-08
598.5107 1204 4.542 0.376 14.230 1.030 0.319 1.97E-08
576.4757 1204 19.011 1.969 45.354 2.261 0.419 2.02E-08
548.4438 1204 3.745 0.372 7.407 0.309 0.506 2.90E-08
448.3562 1204 6.275 0.562 10.433 0.390 0.601 3.15E-08
569.4769 1204 2.292 0.255 5.444 0.298 0.421 3.44E-08
520.4131 1204 8.374 0.748 15.943 0.634 0.525 3.59E-08
467.3711 1204 2.462 0.223 4.437 0.193 0.555 3.62E-08
597.5062 1204 18.785 1.588 63.633 4.798 0.295 4.01E-08
508.3782 1204 2.805 0.263 5.241 0.265 0.535 4.46E-08
564.4396 1204 1.877 0.175 3.584 0.173 0.524 4.64E-08
521.4188 1204 3.362 0.267 5.796 0.222 0.580 4.75E-08
541.4422 1204 4.920 0.418 12.302 0.734 0.400 5.43E-08
496.4157 1204 5.182 0.354 10.685 0.591 0.485 5.52E-08
492.3832 1204 4.994 0.446 9.311 0.399 0.536 5.78E-08
594.4848 1204 43.087 5.319 115.274 6.359 0.374 5.81E-08
537.4142 1204 2.263 0.275 4.317 0.185 0.524 5.85E-08
536.41 1204 6.261 0.609 10.884 0.483 0.575 6.25E-08
540.4387 1204 14.521 1.256 36.081 2.150 0.402 6.32E-08
595.4883 1204 17.967 2.221 46.028 2.536 0.390 6.43E-08
595.4928 1202 2.005 0.277 4.218 0.215 0.475 6.44E-08
616.4675 1201 2.340 0.315 4.851 0.305 0.482 7.05E-08
482.3604 1204 2.926 0.227 5.143 0.245 0.569 7.54E-08
596.5012 1204 50.842 4.367 178.485 14.249 0.285 7.94E-08
610.482 1204 4.242 0.241 8.903 0.494 0.476 1.17E-07
464.3524 1204 5.162 0.501 9.142 0.365 0.565 1.72E-07
480.3473 1204 2.492 0.216 3.911 0.157 0.637 1.78E-07
438.3354 1204 2.071 0.176 3.426 0.150 0.604 2.41E-07
 
539.4274 1204 4.835 0.723 9.733 0.336 0.497 2.43E-07
576.4765 1202 2.269 0.250 4.415 0.265 0.514 3.05E-07
538.4257 1204 14.296 1.804 29.559 1.464 0.484 3.34E-07
562.4989 1204 7.595 0.589 12.437 0.512 0.611 3.83E-07
590.4585 1204 5.721 0.595 11.249 0.631 0.509 4.39E-07
563.5013 1204 2.892 0.258 4.830 0.203 0.599 5.17E-07
478.4044 1204 2.256 0.210 3.682 0.161 0.613 5.30E-07
518.3969 1204 6.830 0.808 12.262 0.569 0.557 1.07E-06
462.3716 1204 1.914 0.187 3.007 0.090 0.636 1.33E-06
446.341 1204 7.886 0.859 13.291 0.599 0.593 2.02E-06
476.3869 1204 3.097 0.261 4.685 0.186 0.661 2.08E-06
519.3998 1204 2.331 0.340 4.275 0.202 0.545 2.45E-06
593.4736 1204 7.260 0.952 15.915 1.032 0.456 2.57E-06
592.4717 1204 17.304 2.411 38.114 2.424 0.454 2.82E-06
570.4903 1204 1.853 0.317 4.480 0.352 0.414 3.57E-06
534.3912 1204 2.755 0.256 4.595 0.215 0.600 3.63E-06
534.4645 1204 2.436 0.202 3.904 0.180 0.624 4.64E-06
532.4503 1204 3.116 0.284 4.752 0.228 0.656 6.03E-06
490.3676 1204 3.541 0.400 6.198 0.296 0.571 7.12E-06
462.3346 1204 2.328 0.276 3.632 0.138 0.641 1.43E-05
502.4054 1204 4.125 0.456 6.631 0.298 0.622 1.47E-05
591.4614 1204 2.320 0.217 3.990 0.220 0.582 1.63E-05
574.4594 1204 15.435 2.101 32.679 2.206 0.472 2.00E-05
546.4298 1204 2.524 0.327 4.374 0.245 0.577 2.51E-05
504.4188 1204 4.556 0.423 6.780 0.309 0.672 3.45E-05
575.4628 1204 6.499 0.860 12.808 0.831 0.507 3.95E-05
572.4455 1204 2.656 0.324 4.775 0.263 0.556 4.64E-05
574.4635 1202 1.995 0.279 3.453 0.242 0.578 4.77E-05
327.0307 1204 6.113 0.237 7.511 0.224 0.814 0.0001
447.3433 1204 2.679 0.300 4.068 0.211 0.658 0.0001
474.3731 1204 3.158 0.377 4.916 0.233 0.642 0.0001
530.4379 1204 3.465 0.344 5.085 0.240 0.681 0.0001
558.4649 1204 22.470 2.918 39.813 2.242 0.564 0.0001
558.4663 1202 3.020 0.486 4.836 0.312 0.624 0.0001
559.4688 1204 8.680 1.100 15.071 0.830 0.576 0.0001
561.4863 1204 6.581 0.759 9.904 0.461 0.664 0.0001
560.4821 1204 16.345 1.998 24.793 1.209 0.659 0.0002
564.513 1204 2.848 0.261 4.456 0.242 0.639 0.0002
612.4994 1204 3.494 0.237 6.110 0.396 0.572 0.0002
532.1851 1204 1.780 0.243 1.088 0.050 1.636 0.0003
506.4338 1204 2.504 0.192 3.502 0.168 0.715 0.0004
610.5204 1204 7.767 0.828 13.914 1.696 0.558 0.0005
556.4497 1204 6.304 0.714 10.754 0.704 0.586 0.0013
590.4964 1204 4.097 0.371 3.690 0.441 1.110 0.0023
821.5288 1204 17.973 1.220 15.703 0.731 1.145 0.0026
557.4527 1204 2.788 0.293 4.409 0.298 0.632 0.004
606.4872 1204 4.658 0.508 6.362 0.467 0.732 0.0041
340.2407 1204 6.645 0.655 5.152 0.169 1.290 0.0042
851.5686 1102 6.306 0.461 9.698 1.102 0.650 0.0046
886.7896 1203 5.463 1.422 4.340 0.882 1.259 0.0075
378.9906 1204 3.602 0.183 4.124 0.106 0.873 0.0121
852.5724 1102 3.428 0.268 5.055 0.553 0.678 0.0135
194.0803 1203 3.200 0.530 9.406 1.860 0.340 0.0144
834.5963 1201 7.969 0.614 5.250 0.377 1.518 0.0154
264.9759 1204 6.124 0.234 6.909 0.130 0.886 0.0158
872.6715 1204 4.860 0.498 2.907 0.376 1.671 0.0173
477.3218 1201 6.130 0.392 3.865 0.260 1.586 0.0183
551.4991 1201 2.961 0.530 1.953 0.210 1.516 0.0199
833.5931 1201 14.601 1.100 9.580 0.695 1.524 0.0221
539.4286 1204 1.364 0.195 1.714 0.365 0.795 0.0222
428.3653 1201 9.177 0.839 5.455 0.349 1.682 0.024
634.3951 1204 5.491 0.664 8.401 0.739 0.654 0.0305
662.4267 1204 4.861 0.451 6.334 0.360 0.768 0.0305
 
274.1777 1203 1.377 0.177 2.279 0.299 0.604 0.0311
835.6094 1201 5.680 0.531 3.714 0.244 1.529 0.0314
780.5303 1204 7.194 0.535 9.693 0.351 0.742 0.033
793.4936 1204 37.612 3.233 35.440 1.943 1.061 0.0353
368.1656 1102 1.679 0.306 3.982 0.611 0.422 0.0354
646.5702 1203 6.529 0.770 7.797 0.471 0.837 0.0375
632.5038 1204 2.055 0.470 3.021 0.265 0.680 0.0379
729.5727 1204 6.518 0.512 9.419 0.497 0.692 0.0397
806.5643 1201 27.948 1.637 19.725 1.161 1.417 0.0444
786.51 1204 31.030 2.459 41.726 1.808 0.744 0.0451
805.5609 1201 55.027 3.212 38.808 2.258 1.418 0.0463
541.3141 1201 2.734 0.234 2.773 0.153 0.986 0.0464
856.6045 1102 7.004 0.557 11.014 0.891 0.636 0.0464
366.3284 1203 21.097 1.078 26.496 0.868 0.796 0.0474
501.3217 1201 5.313 0.419 3.495 0.214 1.520 0.0498
表5：在临床诊断的向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者和RR-多发性硬化患者之间不同的精确质量特征(p<0.05)。
 
检测的质量 分析模式 AVG RR-SP SEM RR-SP AVGRR-MS SEMRR-MS 比例 P值
580.5089 1204 7.612 0.633 13.528 0.711 0.563 2.52E-15
452.3868 1204 2.747 0.171 3.906 0.137 0.703 6.69E-15
522.4313 1204 10.338 0.808 15.695 0.623 0.659 8.43E-15
578.4923 1204 22.148 2.145 40.496 2.263 0.547 9.92E-15
450.3729 1204 6.629 0.358 9.090 0.331 0.729 1.01E-14
579.4958 1204 8.772 0.838 15.978 0.888 0.549 1.08E-14
581.5126 1204 3.136 0.254 5.487 0.296 0.571 1.80E-14
484.3788 1204 5.246 0.379 8.180 0.389 0.641 1.89E-14
466.3656 1204 9.116 0.702 13.494 0.566 0.676 2.23E-14
494.3968 1204 9.307 0.747 14.131 0.626 0.659 3.02E-14
550.4602 1204 6.431 0.504 10.852 0.521 0.593 3.96E-14
523.4337 1204 3.432 0.263 5.249 0.219 0.654 4.34E-14
510.3937 1204 4.078 0.340 6.276 0.278 0.650 5.04E-14
495.4018 1204 2.979 0.244 4.575 0.202 0.651 8.95E-14
512.4079 1204 9.451 0.830 15.906 0.838 0.594 2.38E-13
448.3562 1204 7.324 0.439 10.433 0.390 0.702 3.03E-13
552.4784 1204 4.480 0.334 8.282 0.478 0.541 4.73E-13
524.4448 1204 3.500 0.239 5.382 0.265 0.650 5.83E-13
536.41 1204 7.097 0.572 10.884 0.483 0.652 6.16E-13
568.4723 1204 7.427 0.835 13.607 0.761 0.546 9.45E-13
577.4795 1204 10.116 1.038 16.759 0.829 0.604 9.63E-13
576.4757 1204 26.727 2.897 45.354 2.261 0.589 1.30E-12
467.3711 1204 3.093 0.231 4.437 0.193 0.697 1.48E-12
468.384 1204 12.450 0.935 18.294 0.792 0.681 1.56E-12
493.385 1204 2.195 0.216 3.412 0.131 0.643 1.71E-12
513.4116 1204 3.325 0.286 5.401 0.281 0.616 1.91E-12
521.4188 1204 3.983 0.338 5.796 0.222 0.687 2.15E-12
596.5053 1202 7.401 1.039 15.297 0.951 0.484 2.15E-12
594.4875 1202 5.256 0.642 9.946 0.526 0.528 3.39E-12
537.4142 1204 2.863 0.247 4.317 0.185 0.663 4.81E-12
548.4438 1204 4.947 0.496 7.407 0.309 0.668 5.93E-12
469.3863 1204 3.607 0.253 5.002 0.209 0.721 7.00E-12
440.3526 1204 3.040 0.235 4.382 0.192 0.694 7.60E-12
551.4646 1204 2.450 0.191 3.993 0.192 0.614 8.25E-12
597.5068 1202 2.933 0.380 5.788 0.369 0.507 9.90E-12
569.4769 1204 2.998 0.330 5.444 0.298 0.551 1.02E-11
520.4131 1204 11.310 0.945 15.943 0.634 0.709 1.03E-11
566.454 1204 5.597 0.588 8.691 0.393 0.644 1.22E-11
492.3832 1204 6.447 0.555 9.311 0.399 0.692 1.26E-11
598.5107 1204 7.070 0.979 14.230 1.030 0.497 1.80E-11
595.4883 1204 25.969 3.279 46.028 2.536 0.564 1.93E-11
595.4928 1202 2.356 0.274 4.218 0.215 0.558 2.23E-11
594.4848 1204 65.843 8.436 115.274 6.359 0.571 2.35E-11
591.4614 1204 2.460 0.213 3.990 0.220 0.617 2.90E-11
482.3604 1204 3.414 0.245 5.143 0.245 0.664 3.32E-11
576.4765 1202 2.471 0.241 4.415 0.265 0.560 3.37E-11
476.3869 1204 3.426 0.183 4.685 0.186 0.731 3.85E-11
496.4157 1204 6.968 0.586 10.685 0.591 0.652 4.23E-11
508.3782 1204 3.587 0.251 5.241 0.265 0.684 4.43E-11
464.3524 1204 6.563 0.496 9.142 0.365 0.718 5.30E-11
618.4834 1201 2.975 0.365 6.236 0.449 0.477 7.22E-11
590.4585 1204 6.938 0.556 11.249 0.631 0.617 7.43E-11
597.5062 1204 32.711 4.840 63.633 4.798 0.514 8.79E-11
438.3354 1204 2.443 0.185 3.426 0.150 0.713 1.03E-10
541.4422 1204 7.441 0.963 12.302 0.734 0.605 1.26E-10
596.5012 1204 89.261 13.368 178.485 14.249 0.500 1.62E-10
 
540.4387 1204 21.969 2.791 36.081 2.150 0.609 1.82E-10
564.4396 1204 2.322 0.202 3.584 0.173 0.648 2.11E-10
538.4257 1204 19.272 2.025 29.559 1.464 0.652 2.93E-10
592.4717 1204 21.832 2.186 38.114 2.424 0.573 3.20E-10
593.4736 1204 8.928 0.908 15.915 1.032 0.561 3.21E-10
539.4274 1204 5.471 0.803 9.733 0.636 0.562 4.48E-10
534.3912 1204 3.038 0.259 4.595 0.215 0.661 5.76E-10
518.3969 1204 8.400 0.712 12.262 0.569 0.685 6.53E-10
532.4503 1204 3.489 0.190 4.752 0.228 0.734 7.60E-10
610.482 1204 5.842 0.532 8.903 0.494 0.656 8.00E-10
616.4675 1201 2.688 0.263 4.851 0.305 0.554 8.68E-10
462.3346 1204 2.692 0.199 3.632 0.138 0.741 9.35E-10
480.3473 1204 2.852 0.191 3.911 0.157 0.729 1.26E-09
446.341 1204 9.664 0.647 13.291 0.599 0.727 2.74E-09
504.4188 1204 4.955 0.270 6.780 0.309 0.731 3.65E-09
478.4044 1204 2.730 0.154 3.682 0.161 0.742 5.27E-09
570.4903 1204 2.348 0.203 4.480 0.352 0.524 6.68E-09
560.4821 1204 17.670 1.056 24.793 1.209 0.713 1.21E-08
502.4054 1204 4.726 0.317 6.631 0.298 0.713 1.51E-08
561.4863 1204 7.248 0.403 9.904 0.461 0.732 1.82E-08
490.3676 1204 4.358 0.414 6.198 0.296 0.703 2.12E-08
574.4594 1204 19.303 2.070 32.679 2.206 0.591 2.38E-08
575.4628 1204 7.733 0.793 12.808 0.831 0.604 3.58E-08
546.4298 1204 3.032 0.284 4.374 0.245 0.693 4.07E-08
574.4635 1202 1.927 0.171 3.453 0.242 0.558 4.32E-08
519.3998 1204 3.134 0.264 4.275 0.202 0.733 6.07E-08
572.4455 1204 3.261 0.227 4.775 0.263 0.683 8.21E-08
506.4338 1204 2.578 0.156 3.502 0.168 0.736 1.86E-07
474.3731 1204 3.602 0.287 4.916 0.233 0.733 6.45E-07
558.4663 1202 2.842 0.237 4.836 0.312 0.588 8.38E-07
559.4688 1204 10.587 0.932 15.071 0.830 0.703 9.35E-07
447.3433 1204 2.967 0.213 4.068 0.211 0.729 1.19E-06
562.4989 1204 9.973 0.554 12.437 0.512 0.802 1.25E-06
558.4649 1204 27.632 2.484 39.813 2.242 0.694 1.66E-06
534.4645 1204 3.046 0.155 3.904 0.180 0.780 1.89E-06
556.4497 1204 7.612 0.401 10.976 0.668 0.694 2.99E-06
557.4527 1204 3.388 0.213 4.409 0.298 0.769 6.92E-06
563.5013 1204 3.903 0.201 4.830 0.203 0.808 1.74E-05
530.4379 1204 4.240 0.273 5.085 0.240 0.834 0.0001
590.4964 1204 4.097 0.371 4.965 0.456 0.825 0.0003
784.6228 1204 19.037 1.831 10.803 1.101 1.762 0.0004
612.4994 1204 4.706 0.316 6.110 0.396 0.770 0.0005
327.0307 1204 7.030 0.236 7.511 0.224 0.936 0.0012
462.3716 1204 2.793 0.143 3.007 0.090 0.929 0.0012
783.6174 1204 30.598 3.318 16.139 1.805 1.896 0.0014
816.5159 1204 8.856 0.270 8.243 0.279 1.074 0.0027
560.478 1203 6.582 0.404 8.188 0.375 0.804 0.0031
244.2189 1203 6.901 0.266 7.322 0.161 0.943 0.0034
333.9539 1102 3.572 0.276 3.748 0.334 0.953 0.0047
744.55 1203 6.217 0.552 7.484 0.600 0.831 0.0079
747.5121 1204 54.149 2.246 45.567 2.452 1.188 0.0096
564.513 1204 4.140 0.278 4.456 0.242 0.929 0.0099
779.5828 1204 20.561 1.093 23.925 1.363 0.859 0.01
832.5211 1204 6.584 0.407 5.016 0.421 1.313 0.0101
743.5475 1203 14.077 1.093 16.578 1.335 0.849 0.0102
260.2137 1203 5.339 0.154 5.622 0.119 0.950 0.0106
828.5477 1201 5.936 0.361 5.534 0.275 1.073 0.0132
246.2345 1203 7.833 0.456 8.467 0.280 0.925 0.0143
584.2641 1202 4.241 0.433 5.003 0.562 0.848 0.015
821.5288 1204 18.114 1.077 15.703 0.731 1.154 0.0151
216.1877 1203 7.189 0.385 7.496 0.290 0.959 0.0166
831.5758 1201 16.234 0.935 16.394 0.762 0.990 0.017
239.939 1102 4.791 0.275 4.879 0.341 0.982 0.0174
830.5634 1201 5.708 0.313 5.574 0.235 1.024 0.0198
726.5438 1204 5.481 0.552 7.236 0.574 0.757 0.0201
 
214.1721 1203 9.114 0.523 9.867 0.358 0.924 0.0206
823.5427 1204 9.742 0.414 8.824 0.338 1.104 0.0242
200.1566 1203 7.319 0.271 7.980 0.158 0.917 0.0251
610.5204 1204 12.409 1.532 13.914 1.696 0.892 0.0258
839.6019 1202 7.634 0.269 8.499 0.363 0.898 0.0264
277.8861 1101 13.450 0.560 11.133 0.491 1.208 0.0276
303.108 1202 33.776 3.719 37.528 3.650 0.900 0.0286
731.5464 1201 4.127 0.502 3.918 0.335 1.053 0.0292
181.9806 1102 5.275 0.323 5.215 0.335 1.011 0.0298
188.1567 1203 9.264 0.414 9.796 0.299 0.946 0.0302
834.5372 1204 16.761 0.942 13.473 0.712 1.244 0.0311
781.6001 1204 8.456 0.370 9.429 0.471 0.897 0.0316
835.5417 1204 9.435 0.518 7.667 0.387 1.231 0.0327
202.1721 1203 9.681 0.507 10.182 0.375 0.951 0.0335
345.8738 1101 6.088 0.293 5.198 0.260 1.171 0.0344
331.957 1102 3.787 0.310 3.746 0.376 1.011 0.0373
546.3413 1204 3.436 0.266 3.807 0.217 0.903 0.0374
813.5871 1202 5.325 0.192 6.026 0.297 0.884 0.038
378.9906 1204 3.925 0.109 4.124 0.106 0.952 0.0398
718.4736 1204 6.848 0.489 5.319 0.469 1.287 0.0401
384.3399 1203 68.518 2.885 70.221 1.973 0.976 0.0403
804.5476 1201 16.738 1.052 16.471 0.725 1.016 0.043
174.1411 1203 6.924 0.220 7.701 0.168 0.899 0.0441
780.5872 1204 10.743 0.554 12.203 0.690 0.880 0.0443
793.4936 1204 40.783 2.537 35.440 1.943 1.151 0.0443
834.5963 1201 5.412 0.351 4.956 0.368 1.092 0.0476
541.3141 1201 2.684 0.174 2.773 0.153 0.968 0.048
表6：在临床诊断的向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者和SP-多发性硬化患者之间不同的精确质量特征(p<0.05)。
 
检测的质量 分析模式 AVG RR-SP SEMRR-SP AVGSP-MS SEMSP-MS 比例 P值
541.3141 1201 2.876 0.170 2.734 0.234 1.052 0.0007
567.3547 1102 12.556 0.589 7.173 0.794 1.750 0.0022
239.939 1102 4.477 0.259 4.397 0.495 1.018 0.0034
872.6715 1204 2.361 0.259 4.860 0.498 0.486 0.0052
555.3102 1102 6.389 0.294 3.908 0.545 1.635 0.0061
760.5231 1204 95.686 4.233 54.548 5.832 1.754 0.0067
761.529 1204 40.261 1.759 24.002 2.250 1.677 0.0071
788.5549 1204 20.553 0.816 13.393 0.984 1.535 0.0075
566.3431 1102 7.397 0.292 4.439 0.519 1.666 0.0081
786.5408 1204 114.078 4.957 69.256 6.251 1.647 0.0081
565.3391 1102 24.577 1.046 14.619 1.846 1.681 0.0084
784.5238 1204 91.976 3.932 55.254 6.193 1.665 0.0099
783.6174 1204 32.380 3.488 8.590 2.388 3.769 0.0106
746.5118 1204 74.992 3.148 46.823 4.708 1.602 0.0107
303.1081 1102 4.422 0.334 2.767 0.507 1.598 0.0108
249.9677 1102 6.051 0.305 5.069 0.455 1.194 0.0115
787.5452 1204 52.453 2.226 32.632 2.794 1.607 0.0124
305.8792 1102 6.257 0.388 3.671 0.627 1.704 0.0125
784.6228 1204 20.109 1.910 6.221 1.486 3.232 0.0125
684.6037 1204 2.308 0.286 5.278 0.564 0.437 0.0145
785.5287 1204 46.467 1.990 27.795 3.186 1.672 0.0157
718.4736 1204 6.929 0.499 4.007 0.540 1.729 0.0175
770.5108 1204 90.825 3.423 61.142 5.177 1.485 0.0185
331.957 1102 3.358 0.274 3.566 0.398 0.942 0.0212
808.5225 1204 43.754 2.334 26.220 2.895 1.669 0.0215
633.3232 1102 4.455 0.197 2.881 0.303 1.546 0.025
809.5264 1204 22.485 1.215 13.576 1.484 1.656 0.0258
333.9539 1102 3.182 0.238 3.120 0.333 1.020 0.0276
772.5265 1204 117.162 4.503 81.159 5.960 1.444 0.028
733.501 1204 31.675 1.880 16.611 2.461 1.907 0.0297
747.5121 1204 54.603 2.277 41.134 3.281 1.327 0.0317
246.1468 1201 4.033 0.358 6.273 0.755 0.643 0.0334
828.7213 1201 2.551 0.267 3.744 0.802 0.681 0.0346
856.7527 1201 9.061 1.308 14.037 3.456 0.645 0.0369
617.0921 1204 277.341 10.025 201.035 13.034 1.380 0.0378
574.4958 1201 6.712 0.792 12.295 2.617 0.546 0.0382
742.4745 1204 10.479 0.392 7.859 0.576 1.333 0.0398
716.4987 1204 25.168 1.344 20.579 1.653 1.223 0.0403
757.5008 1204 47.638 2.832 25.711 4.126 1.853 0.0403
854.737 1201 6.333 0.933 10.183 2.684 0.622 0.0403
379.2536 1204 3.069 0.171 1.706 0.224 1.799 0.0454
734.508 1204 14.722 1.041 6.522 1.436 2.257 0.0475
表7：对于RR-多发性硬化在第一主成分分析中鉴定的代谢物。
 
检测的质量 分析模式 AVGRR-MS 标准误差RR-MS AVG正常 标准误差正常 比例 P值
540.4387 1204 36.603 2.086 22.346 1.749 1.638 5.92E-07
578.4923 1204 41.017 2.169 26.563 2.068 1.544 1.37E-06
596.5012 1204 181.033 13.876 108.540 10.921 1.668 3.44E-05
597.5062 1204 64.543 4.659 39.473 3.816 1.635 3.06E-05
594.4848 1204 116.663 6.054 80.027 6.363 1.458 0.0001
表8：对于RR-多发性硬化在第二PAM分析中鉴定的扩展的代谢物的组。
 
检测的质量 分析模式 AVGRR-MS 标准误差RR-MS AVG正常 标准误差正常 比例 P值
540.4387 1204 36.603 2.086 22.346 1.749 1.638 5.92E-07
538.4257 1204 30.014 1.397 21.271 1.294 1.411 9.34E-06
594.4848 1204 116.663 6.054 80.027 6.363 1.458 0.0001
578.4923 1204 41.017 2.169 26.563 2.068 1.544 1.37E-06
596.5012 1204 181.033 13.876 108.540 10.921 1.668 3.44E-05
468.384 1204 18.514 0.778 12.977 0.754 1.427 2.69E-07
595.4883 1204 46.584 2.416 32.020 2.556 1.455 0.0001
597.5062 1204 64.543 4.659 39.473 3.816 1.635 3.06E-05
384.3399 1203 69.859 1.997 62.624 1.789 1.116 0.0005
576.4757 1204 45.791 2.161 33.088 2.440 1.384 0.0001
763.5153 1204 21.461 2.719 12.389 1.529 1.732 0.0008
541.4422 1204 12.488 0.710 7.651 0.568 1.632 4.16E-07
522.4313 1204 15.891 0.597 11.438 0.681 1.389 9.00E-07
496.4157 1204 10.848 0.581 6.751 0.455 1.607 3.72E-08
765.5316 1204 32.360 2.588 24.079 1.770 1.344 0.0022
745.5643 1204 120.519 6.555 105.213 5.381 1.145 0.0068
表9：在检测组中所用的临床诊断的RR-多发性硬化患者和对照，以及他们的实际和预测的诊断。
患者ID         实际        预测
BB000636       RR-MS       RR-MS
BB000761       RR-MS       RR-MS
BB000775       RR-MS       对照
BB000792       RR-MS       RR-MS
BB000796       RR-MS       对照
BB000852       RR-MS       RR-MS
BB000855       RR-MS       对照
BB000866       RR-MS       RR-MS
BB000870       RR-MS       RR-MS
BB000712       RR-MS       RR-MS
BB000241       RR-MS       RR-MS
BB000246       RR-MS       RR-MS
BB000249       RR-MS       RR-MS
BB000251       RR-MS       RR-MS
BB000633       RR-MS       RR-MS
BB000235       RR-MS       对照
BB000259       RR-MS       RR-MS
BB003037       对照        对照
BB002858       对照        RR-MS
BB002859       对照        对照
BB002862       对照        对照
BB002865       对照        RR-MS
BB003011       对照        对照
BB003012       对照        对照
BB003013       对照        对照
BB003016       对照        对照
BB003017       对照        对照
BB002856       对照        对照
BB002857       对照        对照
BB002861       对照        对照
BB002870       对照        对照
BB002874       对照        对照
BB003006       对照        对照
BB003009       对照        对照
BB003014       对照        对照
BB003021       对照        对照
BB003023       对照        对照
BB002852       对照        对照
BB002854       对照        RR-MS
BB002855       对照        对照
BB002863       对照        RR-MS
BB002864       对照        对照
表10：对于每次临床配对在训练组中所用的样品数量和代谢物的最佳数量。
Figure A200780023643D00641
表11：用于临床诊断的PP-多发性硬化和对照的最佳数量的代谢物和预测结果。
 
检测的质量 分析模式 AVGPP-MS 标准误差PP-MS AVG正常 标准误差正常 比例 P值
216.04 1102 23.392 1.656 18.040 0.754 1.297 4.97E-05
202.0453 1101 29.842 2.721 21.457 0.892 1.391 2.59E-05
244.0559 1101 11.378 0.934 8.100 0.241 1.405 1.73E-06
218.0371 1102 7.872 0.566 6.067 0.256 1.297 3.72E-05
831.5992 1102 33.924 6.553 50.976 4.257 0.666 0.0391
243.0719 1101 33.520 3.834 26.746 1.469 1.253 0.0003
832.6022 1102 15.107 2.641 22.020 1.676 0.686 0.0439
患者ID        实际        预测
BB000816      PP-MS       对照
BB000879      PP-MS       PP-MS
BB000929      PP-MS       对照
BB001827      PP-MS       PP-MS
BB000840      PP-MS       对照
BB001432      PP-MS       对照
BB001924      PP-MS       PP-MS
BB001925      PP-MS       对照
BB002927      PP-MS       对照
BB003021      对照        对照
BB003023      对照        对照
BB003026      对照        对照
BB003027      对照        对照
BB003028      对照        对照
BB003030      对照        对照
BB003032      对照        对照
BB003034      对照        对照
BB003037      对照        对照
BB002858      对照        对照
BB002856      对照        对照
BB002857      对照        对照
BB002861      对照        对照
BB002870      对照        对照
BB002874      对照        对照
BB003013      对照        对照
BB003016      对照        对照
BB003017      对照        对照
BB003018      对照        对照
BB003019      对照        对照
BB003022      对照        PP-MS
BB003031      对照        对照
BB003033      对照        对照
BB003035      对照        PP-MS
BB002851      对照        对照
表12：用于临床诊断的SP-多发性硬化和对照的最佳数目的代谢物和预测结果。
 
检测的质量 分析模式 AVGSP-MS 标准误差SP-MS AVG正常 标准误差正常 比例 P值
805.5609 1201 55.027 3.212 36.921 1.704 1.490 0.0093
806.5643 1201 27.948 1.637 18.717 0.860 1.493 0.0075
541.3415 1102 15.111 1.031 25.470 1.129 0.593 0.0203
594.4848 1204 43.087 5.319 80.027 6.363 0.538 0.0048
596.5012 1204 50.842 4.367 108.540 10.921 0.468 0.003
597.5062 1204 18.785 1.588 39.473 3.816 0.476 0.0022
827.5446 1201 15.396 1.216 9.932 0.505 1.550 0.0191
538.4257 1204 14.296 1.804 21.271 1.294 0.672 0.0094
576.4757 1204 19.011 1.969 33.088 2.440 0.575 0.0047
595.4883 1204 17.967 2.221 32.020 2.556 0.561 0.0051
886.5582 1102 5.104 0.302 9.581 0.608 0.533 0.0267
578.4923 1204 15.340 1.107 26.563 2.068 0.578 0.0042
540.4387 1204 14.521 1.256 22.346 1.749 0.650 0.0108
428.3653 1201 9.177 0.839 4.617 0.315 1.988 2.84E-05
622.4973 1203 20.247 1.598 14.995 0.688 1.350 0.0219
694.6323 1204 12.155 1.212 7.889 0.727 1.541 0.0283
患者ID        实际        预测           患者ID        实际        预测
BB000786      SP-MS       SP-MS          BB002862      对照　      对照
BB000787      SP-MS       对照           BB002865      对照　      对照
BB000847      SP-MS       SP-MS          BB002866      对照　      对照
BB000829      SP-MS       SP-MS          BB002856      对照　      对照
BB000906      SP-MS       对照           BB002857      对照　      对照
BB001744      SP-MS       SP-MS          BB002861      对照　      对照
BB001826      SP-MS       对照           BB002870      对照　      对照
BB001928      SP-MS       对照           BB002874      对照　      对照
BB001942      SP-MS       SP-MS          BB003007      对照　      对照
BB002759      SP-MS       对照           BB003011      对照　      对照
BB002878      SP-MS       对照           BB003012      对照　      对照
BB003014      对照        对照           BB003013      对照　      对照
BB003021      对照        对照           BB003016      对照　      对照
BB003023      对照        对照           BB003004      对照　      对照
BB003026      对照        对照           BB003015      对照　      对照
BB003027      对照        对照           BB003022      对照　      对照
BB002858      对照        对照           BB003031      对照　      对照
BB002859      对照        对照           BB003033      对照　      对照
表13：用于临床诊断的RR-多发性硬化和SP-多发性硬化患者的最佳数目的代谢物和预测结果。
 
检测的质量 分析模式 AVGSP-MS 标准误差SP-MS AVGRR-MS 标准误差RR-MS 比例 P值
578.4923 1204 15.340 1.107 40.496 2.263 0.379 2.21E-10
594.4848 1204 43.087 5.319 115.274 6.359 0.374 5.81E-08
596.5012 1204 50.842 4.367 178.485 14.249 0.285 7.94E-08
576.4757 1204 19.011 1.969 45.354 2.261 0.419 2.02E-08
595.4883 1204 17.967 2.221 46.028 2.536 0.390 6.43E-08
597.5062 1204 18.785 1.588 63.633 4.798 0.295 4.01E-08
805.5609 1201 55.027 3.212 38.808 2.258 1.418 0.0463
592.4717 1204 17.304 2.411 38.114 2.424 0.454 2.82E-06
512.4079 1204 6.864 0.551 15.906 0.838 0.432 4.59E-10
579.4958 1204 6.320 0.458 15.978 0.888 0.396 5.47E-10
580.5089 1204 5.730 0.402 13.528 0.711 0.424 1.98E-10
468.384 1204 9.354 0.797 18.294 0.792 0.511 2.96E-09
538.4257 1204 14.296 1.804 29.559 1.464 0.484 3.34E-07
577.4795 1204 7.187 0.718 16.759 0.829 0.429 1.26E-08
806.5643 1201 27.948 1.637 19.725 1.161 1.417 0.0444
540.4387 1204 14.521 1.256 36.081 2.150 0.402 6.32E-08
患者ID      实际      预测
BB000636    RR-MS     RR-MS
BB000761    RR-MS     RR-MS
BB000775    RR-MS     RR-MS
BB000792    RR-MS     RR-MS
BB000796    RR-MS     RR-MS
BB000736    RR-MS     RR-MS
BB000758    RR-MS     RR-MS
BB000763    RR-MS     RR-MS
BB000766    RR-MS     RR-MS
BB000771    RR-MS     RR-MS
BB000246    RR-MS     RR-MS
BB000249    RR-MS     RR-MS
BB000251    RR-MS     RR-MS
BB000633    RR-MS     RR-MS
BB000734    RR-MS     RR-MS
BB000777    RR-MS     RR-MS
BB000780    RR-MS     RR-MS
BB000781    RR-MS     RR-MS
BB000782    RR-MS     RR-MS
BB000793    RR-MS     RR-MS
BB000841    RR-MS     RR-MS
BB000848    RR-MS     RR-MS
BB000857    RR-MS     RR-MS
BB000858    RR-MS     RR-MS
BB000863    RR-MS     RR-MS
BB000867    RR-MS     RR-MS
BB000829    SP-MS     SP-MS
BB000906    SP-MS     SP-MS
BB000921    SP-MS     SP-MS
BB001124    SP-MS     SP-MS
BB001125    SP-MS     SP-MS
BB001928    SP-MS     SP-MS
BB001942    SP-MS     SP-MS
BB002759    SP-MS     SP-MS
BB002878    SP-MS     RR-MS
表14：用于向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者和临床诊断的RR-多发性硬化患者的最佳数目的代谢物和预测结果。
 
检测的质量 分析模式 AVGRR-SP 标准误差RR-SP AVGRR-MS 标准误差RR-MS 比例 P值
578.4923 1204 22.148 2.145 40.496 2.263 0.547 9.92E-15
594.4848 1204 65.843 8.436 115.274 6.359 0.571 2.35E-11
576.4757 1204 26.727 2.897 45.354 2.261 0.589 1.30E-12
596.5012 1204 89.261 13.368 178.485 14.249 0.500 1.62E-10
595.4883 1204 25.969 3.279 46.028 2.536 0.564 1.93E-11
597.5062 1204 32.711 4.840 63.633 4.798 0.514 8.79E-11
540.4387 1204 21.969 2.791 36.081 2.150 0.609 1.82E-10
592.4717 1204 21.832 2.186 38.114 2.424 0.573 3.20E-10
579.4958 1204 8.772 0.838 15.978 0.888 0.549 1.08E-14
患者ID      实际      预测      患者ID      实际     预测
BB000775    RR-MS     RR-SP     BB000761    RR-MS    RR-MS
BB000792    RR-MS     RR-MS     BB000822    RR-MS    RR-MS
BB000796    RR-MS     RR-MS     BB000841    RR-MS    RR-MS
BB000799    RR-MS     RR-MS     BB000801    RR-SP    RR-SP
BB000814    RR-MS     RR-MS     BB000807    RR-SP    RR-SP
BB000771    RR-MS     RR-MS     BB000817    RR-SP    RR-SP
BB000773    RR-MS     RR-MS     BB000826    RR-SP    RR-SP
BB000777    RR-MS     RR-MS     BB000827    RR-SP    RR-SP
BB000780    RR-MS     RR-MS     BB000717    RR-SP    RR-SP
BB000781    RR-MS     RR-MS     BB000754    RR-SP    RR-SP
BB000863    RR-MS     RR-MS     BB000759    RR-SP    RR-SP
BB000867    RR-MS     RR-MS     BB000764    RR-SP    RR-SP
BB000223    RR-MS     RR-MS     BB000794    RR-SP    RR-SP
BB000230    RR-MS     RR-MS     BB000224    RR-SP    RR-SP
BB000234    RR-MS     RR-MS     BB000227    RR-SP    RR-SP
BB000793    RR-MS     RR-MS     BB000232    RR-SP    RR-SP
BB000800    RR-MS     RR-MS     BB000238    RR-SP    RR-SP
BB000815    RR-MS     RR-MS     BB000240    RR-SP    RR-SP
BB000832    RR-MS     RR-MS     BB000859    RR-SP    RR-SP
BB000856    RR-MS     RR-MS     BB000221    RR-SP    RR-SP
BB000235    RR-MS     RR-SP     BB000225    RR-SP    RR-SP
BB000259    RR-MS     RR-MS     BB000236    RR-SP    RR-SP
BB000636    RR-MS     RR-MS     BB000252    RR-SP    RR-SP
表15：用于向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者和临床诊断的SP-多发性硬化患者的最佳数目的代谢物和预测结果。
 
检测的质量 分析模式 AVGRR-SP 标准误差RR-SP AVGSP-MS 标准误差SP-MS 比例 P值
760.5231 1204 95.686 4.233 54.548 5.832 1.754 0.0067
746.5118 1204 74.992 3.148 46.823 4.708 1.602 0.0107
786.5408 1204 114.078 4.957 69.256 6.251 1.647 0.0081
565.3391 1102 24.577 1.046 14.619 1.846 1.681 0.0084
808.5225 1204 43.754 2.334 26.220 2.895 1.669 0.0215
761.529 1204 40.261 1.759 24.002 2.250 1.677 0.0071
772.5265 1204 117.162 4.503 81.159 5.960 1.444 0.028
784.5238 1204 91.976 3.932 55.254 6.193 1.665 0.0099
617.0921 1204 277.341 10.025 201.035 13.034 1.380 0.0378
787.5452 1204 52.453 2.226 32.632 2.794 1.607 0.0124
733.501 1204 31.675 1.880 16.611 2.461 1.907 0.0297
785.5287 1204 46.467 1.990 27.795 3.186 1.672 0.0157
770.5108 1204 90.825 3.423 61.142 5.177 1.485 0.0185
809.5264 1204 22.485 1.215 13.576 1.484 1.656 0.0258
783.6174 1204 32.380 3.488 8.590 2.388 3.769 0.0106
734.508 1204 14.722 1.041 6.522 1.436 2.257 0.0475
757.5008 1204 47.638 2.832 25.711 4.126 1.853 0.0403
患者ID     实际     预测     患者ID     实际     预测
BB000232   RR-SP    RR-SP    BB000225   RR-SP    RR-SP
BB000236   RR-SPR   R-SP     BB000227   RR-SP    RR-SP
BB000238   RR-SP    RR-SP    BB000248   RR-SP    RR-SP
BB000240   RR-SP    RR-SP    BB000801   RR-SP    RR-SP
BB000247   RR-SP    RR-SP    BB000807   RR-SP    RR-SP
BB000834   RR-SP    RR-SP    BB000809   RR-SP    RR-SP
BB000836   RR-SP    RR-SP    BB001124   SP-MS    SP-MS
BB000842   RR-SP    RR-SP    BB001125   SP-MS    SP-MS
BB000846   RR-SP    RR-SP    BB001153   SP-MS    SP-MS
BB000849   RR-SP    RR-SP    BB001386   SP-MS    SP-MS
BB000749   RR-SP    RR-SP    BB001744   SP-MS    SP-MS
BB000752   RR-SP    RR-SP    BB000755   SP-MS    RR-SP
BB000754   RR-SP    RR-SP    BB000784   SP-MS    RR-SP
BB000759   RR-SP    SP-MS    BB000786   SP-MS    SP-MS
BB000764   RR-SP    RR-SP    BB000787   SP-MS    SP-MS
BB000222   RR-SP    RR-SP    BB001942   SP-MS    RR-SP
BB000224   RR-SP    RR-SP    BB002759   SP-MS    SP-MS
表16：在10名临床诊断的RR-多发性硬化患者和10名对照之间不同的精确质量特征(p<0.05)。
 
检测的质量 分析模式 AVGRR-MS SEM RR-MS AVG正常 SEM正常 比例 P值
450.3729 1204 11.764 0.454 4.823 0.364 2.439 1.44E-10
512.3347 1201 3.928 0.689 2.788 0.548 1.409 1.44E-10
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746.5701 1204 59.736 5.308 43.321 5.482 1.379 0.0058
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544.3636 1204 4.822 0.603 3.228 0.162 1.494 0.0059
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154.0035 1204 28.896 1.974 23.716 0.905 1.218 0.0105
530.3474 1204 54.770 6.770 41.447 1.894 1.321 0.0106
698.4885 1204 16.687 1.264 13.465 0.804 1.239 0.0106
776.556 1204 16.853 2.541 9.051 2.083 1.862 0.0107
779.5828 1204 29.410 4.417 18.711 2.200 1.572 0.0112
778.571 1204 13.161 2.066 7.907 1.215 1.664 0.0113
855.6009 1102 20.936 3.842 30.073 5.796 0.696 0.0113
743.5475 1203 22.097 3.492 10.450 1.319 2.115 0.0114
340.2407 1204 5.090 0.309 5.985 0.256 0.850 0.0115
831.5992 1102 44.121 10.631 65.931 13.152 0.669 0.0116
460.2681 1204 11.360 1.336 8.419 0.492 1.349 0.0117
624.5133 1203 24.990 1.800 16.782 1.739 1.489 0.0117
720.5081 1204 7.819 0.953 5.605 0.546 1.395 0.0117
730.4535 1204 31.096 4.976 20.165 0.999 1.542 0.012
432.2365 1204 3.845 0.328 2.860 0.316 1.344 0.0122
789.5658 1204 11.503 0.837 9.419 0.562 1.221 0.0127
446.2525 1204 6.209 0.643 4.533 0.209 1.370 0.0129
646.5702 1203 8.272 0.830 5.522 0.802 1.498 0.013
758.4785 1204 77.135 9.484 54.605 2.972 1.413 0.013
740.4966 1204 23.136 2.101 18.075 1.188 1.280 0.0131
744.5516 1204 183.026 19.581 136.722 20.173 1.339 0.0135
780.5872 1204 14.936 2.228 9.362 1.249 1.595 0.0135
907.7722 1203 26.436 2.735 17.366 2.098 1.522 0.0147
625.5161 1203 11.098 0.830 7.474 0.759 1.485 0.0148
623.5003 1203 8.971 1.018 5.816 0.536 1.542 0.0156
885.7866 1203 1.000 0.000 8.100 2.845 0.123 0.0158
906.7669 1203 45.385 5.161 29.567 3.715 1.535 0.0167
488.2996 1204 6.572 0.927 4.279 0.292 1.536 0.0168
558.4663 1202 5.415 1.033 3.113 0.430 1.739 0.0168
775.5514 1204 35.635 5.243 20.650 4.220 1.726 0.0168
239.939 1102 5.794 0.741 4.295 0.571 1.349 0.0171
462.3716 1204 3.522 0.290 2.681 0.165 1.314 0.0171
530.3474 1204 54.770 6.770 41.447 1.894 1.321 0.0181
856.6045 1102 10.732 1.955 15.064 2.836 0.712 0.0182
541.3415 1102 22.495 2.750 27.652 2.246 0.814 0.0189
648.5861 1203 28.975 1.870 20.476 3.455 1.415 0.019
211.8495 1102 6.647 0.650 4.835 0.395 1.375 0.0195
516.3324 1204 8.573 1.124 6.171 0.354 1.389 0.0201
729.5727 1204 11.687 1.327 8.167 1.211 1.431 0.0201
380.3079 1203 219.668 23.133 197.016 10.229 1.115 0.0202
232.2189 1203 9.603 0.999 6.990 0.603 1.374 0.0208
 
502.3165 1204 37.199 5.399 25.495 1.609 1.459 0.0213
570.3766 1201 2.370 0.366 1.292 0.159 1.834 0.0214
726.5438 1204 10.420 1.505 6.298 1.240 1.654 0.0219
146.11 1203 5.606 0.311 4.764 0.525 1.177 0.0221
503.3194 1204 10.490 1.478 6.992 0.517 1.500 0.0222
524.296 1201 5.049 0.769 3.162 0.424 1.597 0.0227
742.5366 1204 18.967 2.099 12.996 2.718 1.459 0.0231
777.5678 1204 26.326 4.120 16.489 2.472 1.597 0.0233
727.5554 1204 27.866 3.724 18.243 3.941 1.527 0.0234
286.2656 1203 10.402 1.248 7.166 0.711 1.452 0.0247
728.5605 1204 13.981 1.722 9.663 1.803 1.447 0.0254
260.2507 1204 21.769 3.306 14.449 1.741 1.507 0.026
265.8424 1101 7.482 0.580 6.008 0.368 1.245 0.026
753.5683 1204 26.430 4.780 16.198 2.044 1.632 0.0263
242.2032 1203 18.369 2.262 12.872 0.982 1.427 0.0272
545.3455 1101 2.905 0.196 3.734 0.258 0.778 0.0272
377.2801 1203 6.047 0.635 5.692 0.316 1.062 0.0275
649.5895 1203 13.892 1.020 9.866 1.723 1.408 0.0281
531.3504 1204 16.841 2.194 12.776 0.643 1.318 0.0285
763.5153 1204 29.196 5.814 13.222 5.672 2.208 0.0285
569.369 1202 13.342 0.782 16.192 0.834 0.824 0.0292
909.7867 1203 16.698 1.762 11.334 1.721 1.473 0.0301
311.7754 1101 5.876 0.894 3.902 0.528 1.506 0.0308
272.2501 1203 8.545 1.006 6.078 0.598 1.406 0.0309
622.4973 1203 19.859 2.358 13.139 1.241 1.511 0.0316
552.3273 1201 6.531 1.036 4.365 0.492 1.496 0.0319
672.586 1203 11.817 1.553 7.815 1.024 1.512 0.0324
340.2621 1204 5.577 0.638 4.305 0.400 1.295 0.0326
271.8051 1102 8.179 0.967 5.695 0.859 1.436 0.0328
855.6798 1204 5.556 1.040 2.729 0.579 2.036 0.0334
715.4864 1204 21.704 1.962 18.368 1.657 1.182 0.0338
899.5871 1102 10.315 2.129 13.414 2.488 0.769 0.0344
244.0559 1101 10.439 1.409 7.511 0.240 1.390 0.0346
512.4079 1204 24.363 1.277 6.085 0.936 4.004 0.0346
181.9806 1102 6.350 0.914 4.833 0.724 1.314 0.0357
754.5724 1204 11.650 1.883 7.945 0.856 1.466 0.0361
783.6174 1204 14.897 2.745 25.452 6.501 0.585 0.0368
379.2957 1203 10.169 1.195 9.312 0.567 1.092 0.0369
725.5376 1204 20.287 3.674 11.990 2.404 1.692 0.0369
764.5196 1204 13.325 3.070 5.424 2.939 2.457 0.037
345.8738 1101 5.195 0.436 6.130 0.367 0.847 0.0372
797.5973 1204 32.079 2.947 25.825 2.485 1.242 0.0381
330.2569 1204 3.288 0.416 2.317 0.210 1.419 0.0385
626.5271 1203 31.047 2.292 22.120 2.012 1.404 0.0385
202.0453 1101 27.142 4.189 18.281 0.929 1.485 0.0386
542.3447 1102 6.520 0.775 7.672 0.576 0.850 0.0395
738.5185 1204 27.693 3.648 20.578 2.843 1.346 0.04
144.0944 1203 6.264 0.355 5.320 0.523 1.177 0.0412
699.4908 1204 7.701 0.616 6.202 0.488 1.242 0.0422
584.2641 1202 5.916 1.460 3.159 0.549 1.873 0.0431
606.413 1204 4.879 1.664 2.072 0.870 2.355 0.0433
305.2439 1204 8.424 0.931 6.262 0.570 1.345 0.0435
207.8836 1101 6.837 0.380 5.851 0.405 1.169 0.044
780.5303 1204 10.924 0.738 8.993 0.851 1.215 0.044
773.5954 1204 32.726 3.281 27.668 2.679 1.183 0.0441
304.241 1204 39.983 4.615 29.496 2.692 1.356 0.0445
634.3951 1204 9.972 2.107 5.214 0.746 1.913 0.0446
792.555 1204 37.287 4.795 25.974 4.202 1.436 0.0446
688.4658 1204 12.687 1.417 9.572 0.751 1.325 0.0447
788.4794 1204 12.925 0.869 10.844 0.654 1.192 0.0447
627.5285 1203 13.706 1.127 9.720 0.884 1.410 0.0451
716.4987 1204 26.851 2.554 22.322 1.404 1.203 0.0452
765.5316 1204 37.075 5.186 23.443 5.659 1.581 0.0463
628.5393 1203 15.926 1.688 10.413 1.515 1.529 0.0466
791.5488 1204 72.427 10.198 49.500 8.854 1.463 0.0468
 
461.2707 1204 3.218 0.476 2.560 0.170 1.257 0.047
741.5302 1204 38.041 5.335 26.680 5.610 1.426 0.0472
781.5619 1204 12.501 1.566 7.960 1.653 1.570 0.0481
711.4947 1204 21.098 3.889 14.530 2.238 1.452 0.049
表17：在10名临床诊断的PP-多发性硬化患者和10名对照之间不同的精确质量特征(p<0.05)。
 
检测的质量 分析模式 AVGPP-MS SEM PP-MS AVG正常 SEM正常 比例 P值
218.0371 1102 9.533 0.524 4.929 0.294 1.934 1.13E-08
244.0559 1101 13.840 1.110 6.736 0.509 2.055 3.93E-08
216.04 1102 28.201 1.565 14.157 0.586 1.992 7.45E-08
202.0453 1101 36.309 3.700 16.259 0.940 2.233 9.69E-07
226.0688 1102 14.690 1.479 8.398 0.768 1.749 2.99E-06
243.0719 1101 41.426 5.686 19.420 1.732 2.133 8.10E-06
273.9985 1102 5.556 0.606 1.951 0.368 2.848 2.31E-05
382.1084 1101 4.696 1.074 1.216 0.115 3.862 4.34E-05
253.8165 1101 12.798 0.768 8.954 0.705 1.429 0.0001
218.0192 1101 11.301 2.271 3.211 0.680 3.519 0.0002
188.0143 1102 6.273 1.597 1.293 0.196 4.852 0.0005
257.8106 1101 8.886 0.570 6.118 0.463 1.452 0.0005
260.004 1101 6.981 1.052 2.623 0.456 2.661 0.0005
333.9539 1102 5.156 0.719 1.864 0.382 2.766 0.0008
806.5643 1201 22.470 2.372 16.663 2.290 1.348 0.001
833.5931 1201 12.180 1.662 7.722 0.947 1.577 0.001
805.5609 1201 44.055 4.902 33.136 4.448 1.330 0.0013
263.8453 1101 8.384 0.323 6.535 0.524 1.283 0.0014
834.5963 1201 6.556 0.888 4.267 0.506 1.536 0.0014
506.2853 1201 5.751 0.973 2.233 0.235 2.575 0.0016
570.3766 1201 2.849 0.382 1.659 0.285 1.717 0.0017
311.7754 1101 5.404 0.343 3.232 0.556 1.672 0.0019
331.957 1102 5.296 0.724 2.066 0.378 2.563 0.0024
205.8867 1101 8.743 0.471 6.644 0.433 1.316 0.003
255.8135 1101 16.177 1.027 12.092 0.980 1.338 0.003
611.3724 1201 5.038 0.732 3.082 0.523 1.635 0.0031
271.8051 1102 8.408 1.095 4.389 0.612 1.916 0.0032
209.8525 1102 5.656 0.606 2.987 0.496 1.894 0.0038
275.8713 1101 5.952 0.369 4.788 0.389 1.243 0.0038
269.8081 1102 12.049 1.596 6.580 0.794 1.831 0.0042
610.3691 1201 14.008 2.142 8.756 1.600 1.600 0.0047
943.7452 1204 5.801 0.947 3.476 0.533 1.669 0.0055
882.7648 1203 131.949 15.074 87.892 8.198 1.501 0.0063
203.1157 1101 6.030 1.049 3.217 0.557 1.874 0.0064
428.295 1204 3.809 0.428 4.489 0.510 0.849 0.0066
828.5477 1201 6.444 0.675 4.716 0.655 1.366 0.0087
758.5655 1201 64.803 8.320 48.518 8.035 1.336 0.0089
267.811 1102 7.363 0.960 4.236 0.420 1.738 0.009
757.5622 1201 128.225 16.744 97.646 16.254 1.313 0.0098
884.7764 1203 65.646 8.766 39.419 4.888 1.665 0.0101
150.1413 1203 4.696 0.369 3.874 0.409 1.212 0.0102
766.5051 1201 3.970 0.401 2.771 0.518 1.433 0.0111
857.7516 1203 132.550 15.354 80.972 9.566 1.637 0.0111
452.244 1201 7.063 0.810 5.156 0.648 1.370 0.012
613.3404 1202 6.275 0.752 4.929 0.666 1.273 0.013
273.8743 1101 9.490 0.470 7.689 0.685 1.234 0.0131
265.8424 1101 7.220 0.470 6.038 0.317 1.196 0.0133
856.7475 1203 246.398 29.810 152.319 19.797 1.618 0.0133
337.2697 1203 5.612 0.449 4.461 0.237 1.258 0.0149
1253.124 1203 8.679 1.209 5.137 0.834 1.690 0.0161
813.5871 1202 4.817 0.467 6.593 0.671 0.731 0.0198
827.5445 1101 5.520 0.780 3.455 0.349 1.598 0.0201
861.5265 1102 6.955 0.882 7.014 1.062 0.992 0.0207
601.5163 1203 137.952 15.032 109.993 11.197 1.254 0.0215
1228.11 1203 14.619 3.088 7.593 1.801 1.925 0.0215
835.6094 1201 4.387 0.625 3.337 0.559 1.315 0.0223
858.7607 1203 104.669 15.454 57.677 8.571 1.815 0.0228
602.5287 1203 435.124 61.111 296.579 40.379 1.467 0.023
 
134.11 1203 11.334 1.148 10.055 1.025 1.127 0.0235
785.5934 1201 66.177 9.947 48.757 9.132 1.357 0.0238
1254.131 1203 6.626 0.892 3.523 0.537 1.881 0.024
339.2851 1203 12.818 1.706 7.989 0.924 1.604 0.0249
603.532 1203 182.681 25.875 124.378 17.252 1.469 0.0259
827.5446 1201 12.164 1.506 9.243 1.482 1.316 0.0261
600.513 1203 329.443 38.573 257.344 27.668 1.280 0.0267
810.5967 1201 23.957 3.670 16.403 2.568 1.461 0.0268
136.1258 1203 5.285 0.522 4.442 0.479 1.190 0.0274
885.778 1203 29.109 5.738 17.223 3.290 1.690 0.0276
789.5163 1204 20.925 4.537 13.491 2.853 1.551 0.0278
285.1366 1201 3.39D 0.933 1.221 0.221 2.776 0.028
859.7662 1203 48.036 6.665 26.489 3.984 1.813 0.0295
162.1412 1203 5.843 0.525 5.260 0.399 1.111 0.0296
211.8495 1102 6.585 0.809 4.119 0.402 1.599 0.0309
628.5393 1203 14.633 1.243 10.951 1.097 1.336 0.0309
828.5479 1101 3.221 0.413 2.144 0.126 1.502 0.031
336.266 1203 22.012 2.175 16.511 1.026 1.333 0.0313
258.2346 1203 9.388 0.794 12.892 1.074 0.728 0.0323
786.5967 1201 32.109 5.025 23.876 4.433 1.345 0.0328
881.7549 1203 71.086 7.371 55.715 3.669 1.276 0.0328
794.5419 1102 7.159 0.964 7.518 1.206 0.952 0.0336
338.2815 1203 63.145 7.870 40.778 4.091 1.549 0.034
781.497 1204 10.007 1.616 11.541 1.469 0.867 0.0347
184.1255 1203 5.899 0.492 5.451 0.380 1.082 0.0379
684.6037 1204 4.384 0.914 2.189 0.523 2.003 0.038
851.5686 1102 9.495 1.864 10.212 2.466 0.930 0.0392
880.7514 1203 127.222 15.132 97.678 7.882 1.302 0.0392
809.5934 1201 46.591 7.354 32.314 5.156 1.442 0.0408
148.1257 1203 7.366 0.769 6.753 0.637 1.091 0.0415
850.6899 1203 4.878 1.364 3.038 1.308 1.606 0.0417
161.1051 1101 4.609 0.742 3.270 0.598 1.409 0.0437
534.3166 1201 5.171 0.837 3.421 0.384 1.512 0.0444
852.5724 1102 5.230 0.908 5.565 1.313 0.940 0.0449
785.4799 1204 18.864 3.666 12.479 2.715 1.512 0.0455
207.8836 1101 6.333 0.187 5.541 0.328 1.143 0.0465
811.5718 1202 3.876 0.448 4.974 0.356 0.779 0.0466
793.5986 1201 6.760 0.935 5.649 0.925 1.197 0.0482
855.7361 1203 123.848 14.395 88.031 9.890 1.407 0.0482
720.4696 1204 6.438 0.985 4.636 0.451 1.389 0.0487
749.5762 1102 5.610 0.834 7.521 0.996 0.746 0.0489
283.903 1101 10.126 0.691 8.241 0.513 1.229 0.0491
表18：在10名临床诊断的SP-多发性硬化患者和10名对照之间不同的精确质量特征(p<0.05)。
 
检测的质量 分析模式 AVGSP-MS SEM SP-MS AVG正常 SEM正常 比例 P值
550.4602 1204 3.472 0.470 12.653 1.135 0.274 6.38E-07
551.4646 1204 1.329 0.135 4.604 0.425 0.289 8.16E-07
578.4923 1204 11.751 0.881 46.817 5.096 0.251 2.37E-06
579.4958 1204 4.875 0.338 18.473 2.036 0.264 3.46E-06
580.5089 1204 4.485 0.410 14.745 1.530 0.304 4.29E-06
577.4795 1204 4.976 0.560 19.699 2.206 0.253 4.39E-06
576.4757 1204 12.835 1.389 53.107 6.179 0.242 5.45E-06
597.5068 1202 1.268 0.146 6.421 0.806 0.197 6.27E-06
597.5062 1204 12.819 1.444 77.858 10.610 0.165 9.69E-06
594.4848 1204 24.497 3.105 133.680 17.759 0.183 1.00E-05
598.5107 1204 3.097 0.299 17.223 2.358 0.180 1.27E-05
596.5012 1204 34.571 4.087 218.437 31.246 0.158 1.58E-05
595.4883 1204 10.287 1.282 53.490 7.294 0.192 1.59E-05
596.5053 1202 3.474 0.443 17.217 2.345 0.202 1.85E-05
616.4675 1201 1.137 0.137 5.287 0.713 0.215 2.01E-05
548.4438 1204 2.840 0.301 8.439 0.949 0.337 2.45E-05
563.5013 1204 2.423 0.366 5.674 0.449 0.427 2.55E-05
595.4928 1202 1.000 0.000 4.713 0.664 0.212 2.61E-05
581.5126 1204 2.311 0.187 5.718 0.588 0.404 3.07E-05
568.4723 1204 3.994 0.425 16.023 2.182 0.249 3.85E-05
558.4649 1204 14.333 1.960 47.412 5.855 0.302 4.31E-05
552.4784 1204 3.168 0.473 8.828 0.955 0.359 4.76E-05
493.385 1204 1.314 0.162 3.646 0.454 0.360 0.0001
508.3782 1204 2.236 0.298 5.212 0.525 0.429 0.0001
510.3937 1204 2.540 0.206 6.379 0.706 0.398 0.0001
522.4313 1204 6.350 0.553 17.263 2.060 0.368 0.0001
523.4337 1204 2.286 0.315 5.980 0.630 0.382 0.0001
534.4645 1204 1.957 0.270 3.828 0.264 0.511 0.0001
559.4688 1204 5.792 0.817 17.767 2.149 0.326 0.0001
562.4989 1204 6.687 0.835 14.101 1.150 0.474 0.0001
566.454 1204 2.751 0.317 9.505 1.346 0.289 0.0001
576.4765 1202 1.498 0.174 4.719 0.648 0.317 0.0001
594.4875 1202 2.493 0.219 10.648 1.606 0.234 0.0001
440.3526 1204 1.971 0.293 4.720 0.499 0.418 0.0002
446.341 1204 5.988 1.031 14.861 1.583 0.403 0.0002
448.3562 1204 5.280 0.797 11.199 0.980 0.471 0.0002
462.3346 1204 1.743 0.330 3.910 0.341 0.446 0.0002
469.3863 1204 2.014 0.324 5.088 0.570 0.396 0.0002
480.3473 1204 1.744 0.295 3.644 0.278 0.479 0.0002
492.3832 1204 3.984 0.530 10.155 1.249 0.392 0.0002
494.3968 1204 5.707 0.583 15.601 2.032 0.366 0.0002
502.4054 1204 2.918 0.427 7.569 0.875 0.386 0.0002
524.4448 1204 2.616 0.262 5.893 0.649 0.444 0.0002
532.4503 1204 2.510 0.310 5.587 0.587 0.449 0.0002
560.4821 1204 11.764 1.633 33.134 4.258 0.355 0.0002
561.4863 1204 4.978 0.592 13.298 1.719 0.374 0.0002
569.4769 1204 1.777 0.290 6.363 0.957 0.279 0.0002
610.482 1204 3.412 0.252 9.034 1.167 0.378 0.0002
466.3656 1204 6.322 0.835 14.385 1.618 0.439 0.0003
496.4157 1204 4.466 0.397 10.900 1.400 0.410 0.0003
513.4116 1204 2.094 0.261 6.272 0.900 0.334 0.0003
520.4131 1204 6.912 0.762 17.327 2.230 0.399 0.0003
540.4387 1204 11.594 1.267 37.542 5.765 0.309 0.0003
558.4663 1202 1.658 0.286 5.209 0.754 0.318 0.0003
570.4903 1204 1.413 0.178 5.019 0.800 0.282 0.0003
574.4594 1204 9.005 1.272 39.939 6.897 0.225 0.0003
618.4834 1201 1.781 0.291 7.306 1.195 0.244 0.0003
464.3524 1204 4.094 0.584 9.801 1.187 0.418 0.0004
 
484.3788 1204 3.708 0.358 8.598 1.058 0.431 0.0004
495.4018 1204 2.006 0.239 5.043 0.657 0.398 0.0004
538.4257 1204 10.128 1.453 29.656 4.218 0.342 0.0004
541.4422 1204 4.227 0.390 12.395 1.858 0.341 0.0004
482.3604 1204 2.285 0.295 5.003 0.555 0.457 0.0005
490.3676 1204 2.790 0.429 6.947 0.872 0.402 0.0005
504.4188 1204 3.750 0.382 8.301 0.997 0.452 0.0005
512.4079 1204 5.922 0.643 18.085 2.823 0.327 0.0005
590.4585 1204 3.711 0.299 11.905 1.918 0.312 0.0005
530.4379 1204 2.841 0.360 6.143 0.710 0.462 0.0006
572.4455 1204 1.967 0.311 5.226 0.721 0.376 0.0006
575.4628 1204 3.809 0.596 15.394 2.708 0.247 0.0006
468.384 1204 8.098 1.139 18.856 2.365 0.429 0.0007
592.4717 1204 9.648 1.214 44.121 8.330 0.219 0.0007
450.3729 1204 5.207 0.618 10.174 1.075 0.512 0.0008
557.4527 1204 2.309 0.458 5.268 0.578 0.438 0.0008
447.3433 1204 2229 0.361 4.668 0.498 0.478 0.0009
474.3731 1204 2.438 0.304 5.290 0.652 0.461 0.0009
521.4188 1204 2.734 0.263 6.323 0.869 0.432 0.0009
556.4497 1204 5.393 1.130 12.738 1.469 0.423 0.0009
593.4736 1204 4.158 0.455 18.437 3.549 0.226 0.0009
478.4044 1204 2.134 0.241 4.281 0.489 0.498 0.001
564.4396 1204 1.437 0.188 3.702 0.547 0.388 0.001
662.4267 1204 4.620 0.544 7.882 0.625 0.586 0.001
438.3354 1204 1.835 0.244 3.452 0.337 0.532 0.0011
462.3716 1204 1.755 0.262 3.104 0.228 0.565 0.0011
467.3711 1204 2.039 0.329 4.570 0.573 0.446 0.0012
537.4142 1204 1.601 0.279 4.530 0.714 0.353 0.0013
539.4274 1204 2.969 0.646 9.921 1.707 0.299 0.0013
546.4298 1204 1.760 0.276 4.749 0.733 0.371 0.0013
634.3951 1204 4.190 0.858 9.781 1.192 0.428 0.0013
327.0307 1204 5.519 0.363 7.555 0.397 0.731 0.0014
518.3969 1204 4.953 0.798 13.176 2.065 0.376 0.0016
564.513 1204 2.491 0.383 5.132 0.600 0.485 0.0016
591.4614 1204 1.560 0.188 4.512 0.780 0.346 0.0017
780.5303 1204 7.051 0.543 10.487 0.764 0.672 0.0018
536.41 1204 4.849 0.569 11.044 1.618 0.439 0.002
476.3869 1204 2.592 0.310 5.647 0.807 0.459 0.0024
452.3868 1204 2.151 0.258 3.957 0.448 0.544 0.0026
684.6037 1204 4.873 0.976 1.387 0.258 3.513 0.0028
786.51 1204 28.214 4.540 47.124 3.077 0.599 0.0029
702.4175 1204 6.417 0.863 10.462 0.810 0.613 0.0031
1227.091 1203 20.780 2.685 7.389 2.870 2.812 0.0031
574.4635 1202 1.186 0.124 3.815 0.767 0.311 0.0033
590.4964 1204 2.971 0.514 5.910 0.704 0.503 0.0034
872.6715 1204 3.959 0.500 1.847 0.382 2.143 0.0035
534.3912 1204 2.256 0.293 4.670 0.675 0.483 0.0042
519.3998 1204 1.795 0.343 4.507 0.764 0.398 0.0045
566.3431 1102 4.903 0.724 8.188 0.735 0.599 0.0052
1253.124 1203 8.027 1.087 3.768 0.790 2.130 0.0053
1227.109 1203 1.000 0.000 6.463 1.747 0.155 0.0058
325.0805 1203 6.643 0.259 4.437 0.662 1.497 0.0061
565.3391 1102 16.189 2.611 27.761 2.683 0.583 0.0063
612.4994 1204 3.321 0.458 5.636 0.594 0.589 0.0064
428.3653 1201 8.555 1.414 4.218 0.485 2.028 0.0095
477.3218 1201 5.669 0.639 3.353 0.484 1.691 0.0098
786.5408 1204 69.825 12.284 114.325 9.307 0.611 0.0098
516.3324 1204 5.629 0.723 8.488 0.678 0.663 0.0099
787.5452 1204 32.885 5.441 52.366 4.008 0.628 0.0099
542.3447 1102 4.631 0.544 7.432 0.812 0.623 0.0103
716.4323 1204 9.262 1.168 13.477 0.896 0.687 0.0103
700.4371 1204 5.142 0.606 8.366 0.953 0.615 0.0105
780.4907 1204 8.547 1.272 13.226 1.042 0.646 0.0107
738.5448 1102 2.946 0.273 4.660 0.546 0.632 0.0116
758.4785 1204 48.142 6.547 70.822 4.748 0.680 0.0117
 
541.3415 1102 15.508 1.952 25.108 2.840 0.618 0.0122
832.5211 1204 4.586 0.642 6.726 0.423 0.682 0.0122
860.7729 1203 15.620 1.641 9.251 1.594 1.688 0.0123
772.5265 1204 80.234 11.146 116.817 7.132 0.687 0.0128
503.3194 1204 6.562 0.772 9.407 0.685 0.698 0.013
531.312 1102 4.205 0.597 6.308 0.485 0.667 0.0137
1226.078 1203 14.056 3.132 4.162 1.855 3.377 0.0141
1251.104 1203 7.607 1.295 3.433 0.835 2.216 0.0144
264.9759 1204 5.745 0.400 7.002 0.237 0.820 0.0145
569.3687 1102 4.709 0.805 7.253 0.491 0.649 0.0147
136.1258 1203 5.487 0.328 4.195 0.349 1.308 0.0148
468.3577 1201 4.938 0.656 2.794 0.451 1.767 0.0149
150.1413 1203 5.000 0.275 3.627 0.433 1.379 0.0154
610.5204 1204 6.706 0.995 16.481 3.554 0.407 0.0163
730.4535 1204 19.286 2.509 27.501 1.823 0.701 0.0163
1019.384 1102 4.944 0.506 6.898 0.538 0.717 0.0165
809.5264 1204 14.792 2.579 22.126 1.047 0.669 0.0168
812.6122 1201 6.364 0.891 3.185 0.813 1.998 0.0168
723.6395 1204 8.368 0.522 6.496 0.484 1.288 0.017
808.5225 1204 28.835 5.040 42.966 1.954 0.671 0.0176
748.5722 1102 9.684 0.818 15.985 2.287 0.606 0.0183
722.5244 1204 6.342 0.668 9.102 0.844 0.697 0.0196
368.1656 1102 1.185 0.185 3.565 0.913 0.332 0.0199
749.5762 1102 4.605 0.360 7.438 1.050 0.619 0.0201
828.5477 1201 7.432 0.648 5.374 0.484 1.383 0.0203
861.5265 1102 3.988 0.528 6.978 1.050 0.572 0.0203
170.11 1203 4.805 0.180 3.587 0.444 1.340 0.0204
506.4338 1204 2.346 0.274 3.523 0.376 0.666 0.021
728.5605 1204 6.704 0.883 10.409 1.177 0.644 0.0215
897.5729 1102 3.972 0.484 7.232 1.201 0.549 0.0215
859.7662 1203 43.601 5.294 27.020 3.953 1.614 0.0219
794.5126 1204 37.888 4.676 51.378 2.752 0.737 0.023
754.5724 1204 6.394 0.637 8.581 0.615 0.745 0.0238
858.7607 1203 96.197 12.594 58.519 8.619 1.644 0.0238
602.5287 1203 442.732 42.991 298.697 39.820 1.482 0.0243
793.5381 1102 9.315 1.086 16.255 2.606 0.573 0.0243
997.3968 1102 4.647 0.582 6.752 0.635 0.688 0.0251
886.5582 1102 5.308 0.511 8.358 1.146 0.635 0.0258
759.5145 1204 82.727 18.578 135.933 11.699 0.609 0.0261
603.532 1203 185.229 18.521 124.877 16.890 1.483 0.027
899.5871 1102 5.197 0.456 9.083 1.551 0.572 0.0272
502.3165 1204 23.972 3.305 34.085 2.678 0.703 0.0287
567.3547 1102 8.637 1.277 12.512 1.016 0.690 0.0289
194.0803 1203 4.092 0.903 10.360 2.484 0.395 0.0291
590.5287 1203 14.508 1.311 9.764 1.535 1.486 0.0304
784.5238 1204 61.252 12.412 93.059 5.519 0.658 0.0309
770.5108 1204 66.669 9.999 91.610 3.726 0.728 0.0312
134.11 1203 12.200 0.544 9.502 1.019 1.284 0.0313
833.5931 1201 13.307 1.528 8.766 1.203 1.518 0.0313
148.1257 1203 8.105 0.361 6.336 0.670 1.279 0.0321
781.497 1204 9.800 2.175 15.526 1.165 0.631 0.0322
835.6094 1201 5.359 0.712 3.476 0.392 1.542 0.0326
555.3102 1102 4.391 0.655 6.728 0.771 0.653 0.0329
729.5727 1204 6.021 0.638 8.508 0.871 0.708 0.0334
617.0921 1204 207.196 23.604 268.008 11.876 0.773 0.0335
576.51 1203 705.744 95.161 426.474 76.051 1.655 0.0341
788.5549 1204 13.572 1.893 19.042 1.460 0.713 0.0344
162.1412 1203 6.114 0.257 5.035 0.396 1.214 0.0346
758.5089 1204 123.531 26.082 193.464 16.177 0.639 0.0351
766.4759 1204 8.570 0.885 11.487 0.925 0.746 0.0351
779.5828 1204 15.783 1.495 21.637 2.090 0.729 0.0351
821.5714 1102 5.465 0.646 9.535 1.667 0.573 0.0352
888.5121 1204 7.012 1.000 11.029 1.455 0.636 0.0354
872.5557 1102 4.145 0.546 7.038 1.156 0.589 0.0362
827.5446 1201 14.730 1.373 10.914 0.983 1.350 0.0364
 
742.4745 1204 7.998 1.054 10.693 0.572 0.748 0.0375
378.9906 1204 3.444 0.209 4.104 0.207 0.839 0.0378
541.3141 1101 4.561 0.406 7.761 1.369 0.588 0.0379
785.5287 1204 31.042 6.421 46.658 2.719 0.665 0.038
830.7332 1203 24.238 3.418 14.491 2.708 1.673 0.0383
1226.099 1203 2.984 1.394 8.082 1.804 0.369 0.0383
184.1255 1203 6.461 0.228 5.272 0.481 1.226 0.0384
830.5881 1102 7.945 0.851 13.643 2.417 0.582 0.0392
727.5554 1204 13.082 1.418 20.151 2.857 0.649 0.0398
858.6843 1102 1.895 0.602 5.452 1.489 0.348 0.0399
474.2846 1204 6.995 0.821 9.629 0.862 0.726 0.04
488.2996 1204 4.260 0.569 5.842 0.432 0.729 0.04
829.5851 1102 17.810 1.960 31.309 5.797 0.569 0.0406
780.5872 1204 8.415 0.637 11.092 1.041 0.759 0.0416
519.3322 1101 4.242 0.386 6.534 0.971 0.649 0.0417
832.6022 1102 10.376 0.935 17.404 3.081 0.596 0.0425
172.1255 1203 6.904 0.268 5.742 0.462 1.202 0.043
699.5206 1204 4.894 0.732 8.253 1.358 0.593 0.043
577.5134 1203 257.861 34.886 159.577 28.694 1.616 0.0431
720.5081 1204 3.975 0.701 6.114 0.689 0.650 0.0431
281.2447 1204 20.974 3.610 29.938 1.991 0.701 0.0433
760.5231 1204 58.934 11.826 88.317 6.590 0.667 0.0436
744.4942 1204 127.238 21.145 181.030 13.054 0.703 0.0441
379.2536 1204 1.941 0.435 3.035 0.260 0.640 0.0448
633.3232 1102 3.047 0.515 4.505 0.439 0.676 0.0451
804.5715 1102 19.957 2.117 36.054 7.169 0.554 0.0451
591.5321 1203 5.846 0.612 3.933 0.649 1.486 0.0458
832.7499 1203 13.911 2.292 7.895 1.626 1.762 0.0462
461.2707 1204 2.330 0.223 2.933 0.174 0.794 0.0467
3022255 1204 3.093 0.424 4225 0.320 0.732 0.0471
198.1411 1203 5.029 0.251 4.192 0.304 1.200 0.048
280.2413 1204 107.053 18.645 152.351 10.396 0.703 0.048
803.5683 1102 49.513 5.444 91.296 18.924 0.542 0.048
794.5419 1102 4.724 0.480 7.467 1.204 0.633 0.0486
558.3761 1204 4.723 0.502 6.382 0.605 0.740 0.049
777.5678 1204 13.748 1.328 18.871 2.037 0.729 0.0494
834.5963 1201 6.953 0.783 4.966 0.528 1.400 0.0497
表19：在10名临床诊断的RR-多发性硬化患者和SP-多发性硬化对照之间不同的精确质量特征(p<0.05)。
 
检测的质量 分析模式 AVGRR-MS SEMRR-MS AVGSP-MS SEMSP-MS 比例 P值
448.3562 1204 12.828 0.687 4.778 0.539 2.685 2.71E-08
467.3711 1204 5.915 0.391 1.851 0.225 3.196 4.32E-08
466.3656 1204 17.861 1.282 5.789 0.482 3.085 6.87E-08
484.3788 1204 10.785 0.702 3.694 0.316 2.920 7.22E-08
450.3729 1204 11.105 0.649 4.587 0.398 2.421 9.95E-08
580.5089 1204 18.694 1.434 4.911 0.628 3.807 1.10E-07
578.4923 1204 56.509 4.849 12.547 1.621 4.504 2.10E-07
579.4958 1204 22.270 1.913 5.359 0.654 4.156 3.04E-07
452.3868 1204 4.802 0.284 1.901 0.220 2.526 3.12E-07
469.3863 1204 6.668 0.510 2.064 0.276 3.231 3.69E-07
494.3968 1204 19.451 1.654 5.659 0.537 3.437 3.84E-07
468.384 1204 25.447 2.013 8.057 0.922 3.158 4.29E-07
581.5126 1204 7.479 0.640 2.018 0.219 3.706 4.72E-07
508.3782 1204 6.735 0.505 2.211 0.220 3.046 5.07E-07
618.4834 1201 10.132 1.055 2.065 0.335 4.907 6.11E-07
510.3937 1204 8.743 0.780 2.767 0.254 3.160 6.55E-07
495.4018 1204 6.117 0.522 1.938 0.194 3.156 6.94E-07
513.4116 1204 7.003 0.525 2.222 0.332 3.152 7.35E-07
596.5053 1202 23.532 2.544 4.292 0.670 5.483 7.38E-07
598.5107 1204 23.078 2.490 3.714 0.543 6.214 7.79E-07
597.5068 1202 8.982 0.941 1.674 0.317 5.366 7.99E-07
522.4313 1204 20.427 1.832 6.314 0.627 3.235 8.26E-07
568.4723 1204 19.787 2.282 4.028 0.450 4.912 1.01E-06
569.4769 1204 7.849 0.822 1.841 0.247 4.263 1.16E-06
597.5062 1204 106.868 12.859 15.045 2.165 7.103 1.20E-06
537.4142 1204 5.533 0.453 1.639 0.226 3.376 1.33E-06
610.482 1204 13.296 1.385 3.518 0.246 3.779 1.37E-06
551.4646 1204 5.117 0.491 1.286 0.215 3.979 1.43E-06
596.5012 1204 302.332 35.546 41.055 6.198 7.364 1.50E-06
512.4079 1204 20.539 1.811 6.306 0.840 3.257 1.90E-06
446.341 1204 15.895 1.428 5.248 0.644 3.029 2.20E-06
550.4602 1204 13.875 1.423 3.330 0.563 4.167 2.31E-06
464.3524 1204 11.766 1.096 3.915 0.357 3.005 2.60E-06
492.3832 1204 12.904 1.371 3.723 0.342 3.466 2.75E-06
595.4883 1204 74.421 9.813 11.967 1.663 6.219 3.22E-06
590.4585 1204 14.400 1.343 4.037 0.398 3.567 3.23E-06
577.4795 1204 24.484 2.935 5.137 0.663 4.766 3.38E-06
536.41 1204 14.183 1.310 4.859 0.376 2.919 3.48E-06
594.4848 1204 187.278 25.540 29.026 4.176 6.452 3.49E-06
523.4337 1204 6.812 0.627 2.209 0.276 3.084 3.70E-06
576.4757 1204 66.906 8.279 13.283 1.720 5.037 3.77E-06
524.4448 1204 6.702 0.649 2.252 0.265 2.976 3.94E-06
440.3526 1204 5.499 0.452 2.035 0.245 2.702 4.58E-06
482.3604 1204 6.620 0.663 2.324 0.131 2.849 4.58E-06
616.4675 1201 7.494 0.826 1.454 0.257 5.154 4.99E-06
594.4875 1202 14.552 1.781 3.055 0.390 4.763 5.09E-06
476.3869 1204 5.204 0.291 2.461 0.311 2.115 5.20E-06
534.3912 1204 6.113 0.560 2.085 0.205 2.932 5.42E-06
520.4131 1204 21.750 2.595 6.355 0.508 3.423 5.98E-06
566.454 1204 12.984 1.754 2.754 0.294 4.715 6.04E-06
570.4903 1204 5.738 0.678 1.315 0.165 4.363 6.16E-06
541.4422 1204 21.125 2.994 4.380 0.457 4.823 6.30E-06
496.4157 1204 16.461 1.840 4.566 0.456 3.605 6.77E-06
540.4387 1204 62.261 8.879 12.111 1.401 5.141 7.87E-06
538.4257 1204 44.839 5751 10.268 1.135 4.367 7.94E-06
518.3969 1204 15.673 1.778 4.418 0.460 3.548 8.09E-06
 
462.3346 1204 4.382 0.382 1.547 0.236 2.833 8.53E-06
595.4928 1202 6.217 0.788 1.316 0.215 4.724 1.07E-05
519.3998 1204 5.809 0.641 1.523 0.270 3.814 1.10E-05
438.3354 1204 4.529 0.392 1.772 0.224 2.556 1.15E-05
591.4614 1204 5.115 0.467 1.890 0.269 2.706 1.28E-05
521.4188 1204 7.695 0.847 2.676 0.199 2.876 1.47E-05
552.4784 1204 10.058 1.199 2.886 0.350 3.485 1.70E-05
474.3731 1204 5.983 0.690 1.993 0.275 3.002 1.71E-05
548.4438 1204 10.315 1.447 2.758 0.308 3.740 1.83E-05
564.4396 1204 4.615 0.499 1.374 0.202 3.359 1.95E-05
447.3433 1204 4.979 0.485 1.964 0.273 2.535 2.69E-05
592.4717 1204 49.484 6.153 11.401 1.794 4.340 2.92E-05
480.3473 1204 4.690 0.393 2.037 0.277 2.302 3.09E-05
493.385 1204 4.379 0.513 1.374 0.155 3.187 3.09E-05
593.4736 1204 20.853 2.576 5.040 0.818 4.138 3.10E-05
576.4765 1202 5.839 0.693 1.624 0.253 3.595 4.93E-05
502.4054 1204 7.483 0.761 2.843 0.469 2.632 0.0001
504.4188 1204 7.357 0.554 3.472 0.503 2.119 0.0001
532.4503 1204 5.403 0.420 2.505 0.389 2.157 0.0001
534.4645 1204 4.466 0.372 1.859 0.315 2.402 0.0001
539.4274 1204 14.474 2.478 3.226 0.548 4.487 0.0001
563.5013 1204 5.244 0.403 2.149 0.406 2.440 0.0001
572.4455 1204 5.719 0.661 1.843 0.336 3.103 0.0001
327.0307 1204 8.810 0.616 5.574 0.325 1.581 0.0002
490.3676 1204 7.893 1.158 2.550 0.235 3.095 0.0002
574.4594 1204 41.888 6.536 9.914 1.605 4.225 0.0002
558.4649 1204 49.295 7.166 14.427 2.763 3.417 0.0003
559.4688 1204 18.364 2.624 5.551 0.957 3.308 0.0003
562.4989 1204 14.237 1.259 6.489 1.040 2.194 0.0003
575.4628 1204 16.105 2.497 4.318 0.711 3.730 0.0003
560.478 1203 9.998 0.752 6.482 0.540 1.542 0.0004
478.4044 1204 4.058 0.374 2.096 0.311 1.936 0.0006
530.4379 1204 6.139 0.698 2.640 0.429 2.325 0.0006
546.4298 1204 5.422 0.846 1.797 0.298 3.017 0.0006
557.4527 1204 4.641 0.521 2.044 0.378 2.271 0.0007
558.4663 1202 5.148 0.667 1.907 0.395 2.700 0.0007
612.4994 1204 8.097 0.941 3.294 0.473 2.458 0.0007
506.4338 1204 4.086 0.311 2.302 0.323 1.775 0.001
556.4497 1204 11.083 1.357 4.554 0.976 2.434 0.001
574.4635 1202 3.793 0.533 1.474 0.208 2.573 0.001
560.4821 1204 27.410 2.617 12.279 2.740 2.232 0.0011
561.4863 1204 11.089 1.073 5.196 1.045 2.134 0.0013
462.3716 1204 3.329 0.305 1.759 0.265 1.893 0.0031
856.6045 1102 7.793 1.319 6.545 0.691 1.191 0.0036
854.5884 1102 4.407 0.729 3.471 0.311 1.270 0.0042
634.3951 1204 11.113 2.036 4.104 0.836 2.708 0.0046
855.6009 1102 15.163 2.457 12.786 1.331 1.186 0.0047
519.3322 1101 5.790 0.368 4.417 0.460 1.311 0.0048
564.513 1204 5.141 0.573 2.558 0.458 2.010 0.005
611.3724 1201 5.966 0.607 3.351 0.968 1.780 0.0066
895.5575 1102 6.457 1.242 5.002 0.523 1.291 0.0109
853.5848 1102 8.298 1.332 6.301 0.585 1.317 0.0113
541.3141 1101 6.800 0.568 4.815 0.562 1.412 0.0121
610.5204 1204 18.173 4.912 7.931 1.596 2.291 0.0141
662.4267 1204 7.459 1.139 4.182 0.445 1.784 0.016
570.3766 1201 2.962 0.303 1.895 0.477 1.563 0.0171
827.5695 1102 26.452 5.262 20.283 2.505 1.304 0.0172
886.7804 1203 10.774 2.558 6.148 2.114 1.752 0.0192
546.3413 1204 4.855 0.708 2.749 0.410 1.766 0.0195
610.3691 1201 16.117 1.748 10.304 3.000 1.564 0.022
378.9906 1204 4.292 0.313 3.160 0.309 1.358 0.0233
570.376 1203 3.876 0.750 1.590 0.318 2.438 0.0239
162.1412 1203 6.102 0.386 6.220 0.259 0.981 0.0244
810.5967 1201 17.404 2.577 29.950 3.444 0.581 0.0247
835.6094 1201 3.249 0.425 5.886 0.673 0.552 0.0251
 
785.4799 1204 10.252 2.193 21.576 4.246 0.475 0.026
606.4872 1204 7.177 1.330 4.058 0.558 1.769 0.0281
639.4037 1201 3.594 0.326 2.974 0.457 1.208 0.0281
797.5257 1204 47.197 3.685 69.761 11.106 0.677 0.0296
264.9759 1204 7.268 0.440 5.734 0.361 1.268 0.0311
809.5934 1201 34.411 5.094 58.757 6.906 0.586 0.0313
828.5732 1102 12.694 2.293 9.640 1.101 1.317 0.0337
744.55 1203 9.050 1.592 6.269 1.174 1.444 0.0347
831.5758 1101 6.461 0.619 7.739 0.919 0.835 0.035
590.4964 1204 5.436 1.167 3.151 0.719 1.725 0.0382
795.5083 1204 30.689 2.188 40.150 5.184 0.764 0.039
769.4929 1204 65.355 5.025 88.784 12.171 0.736 0.0397
743.5475 1203 19.547 3.139 14.226 2.394 1.374 0.041
181.9806 1102 5.873 0.891 2.752 0.581 2.134 0.0422
748.5722 1102 12.839 2.174 9.039 0.655 1.420 0.0437
200.1566 1203 8.329 0.174 7.692 0.276 1.083 0.044
729.5727 1204 9.886 1.145 5.989 0.859 1.651 0.044
638.4003 1201 9.386 1.059 7.767 1.259 1.208 0.0446
832.6027 1202 26.976 3.806 14.960 2.367 1.803 0.0484
160.1256 1203 7.941 0.470 8.253 0.387 0.962 0.0489
566.3433 1202 18.924 1.569 15.150 0.718 1.249 0.0497
表20：在10名向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者和10名临床诊断的RR-多发性硬化患者之间不同的精确质量特征(p<0.05)。
 
检测的质量 分析模式 AVGRR-SP SEM RR-SP AVGRR-MS SEMRR-MS 比例 P值
580.5089 1204 4.522 0.292 18.548 1.208 0.244 7.78E-09
450.3729 1204 4.558 0.182 11.434 0.666 0.399 1.23E-08
578.4923 1204 12.054 1.113 56.683 4.013 0.213 1.66E-08
579.4958 1204 4.683 0.442 22.165 1.599 0.211 2.08E-08
448.3562 1204 5.180 0.347 13.087 0.778 0.396 3.80E-08
495.4018 1204 1.616 0.212 6267 0.490 0.258 1.48E-07
581.5126 1204 1.907 0.240 7.358 0.552 0.259 1.68E-07
577.4795 1204 5.058 0.413 25.693 2.730 0.197 4.26E-07
550.4602 1204 3.541 0.391 14.589 1.385 0.243 4.63E-07
576.4757 1204 12.734 1.088 70.329 7.812 0.181 5.18E-07
484.3788 1204 3.788 0.327 10.428 0.737 0.363 5.84E-07
466.3656 1204 5.919 0.636 17.958 1.455 0.330 8.21E-07
551.4646 1204 1.432 0.191 5.465 0.509 0.262 9.00E-07
523.4337 1204 1.899 0.208 7.018 0.643 0.271 9.27E-07
561.4863 1204 5.053 0.475 12.026 0.798 0.420 9.30E-07
560.4821 1204 12.218 1.146 29.622 1.988 0.412 9.53E-07
494.3968 1204 5.859 0.504 19.493 1.724 0.301 9.75E-07
569.4769 1204 1.544 0.195 7.995 0.867 0.193 9.80E-07
512.4079 1204 5.655 0.647 19.615 1.654 0.288 1.05E-06
522.4313 1204 6.534 0.460 21.358 1.990 0.306 1.37E-06
598.5107 1204 3.116 0.474 22.331 2.356 0.140 1.53E-06
568.4723 1204 3.894 0.304 19.878 2.356 0.196 1.71E-06
504.4188 1204 3.450 0.155 7.928 0.540 0.435 1.91E-06
562.4989 1204 7.498 0.721 15.447 0.968 0.485 2.12E-06
521.4188 1204 2.171 0.302 8.244 0.832 0.263 2.22E-06
510.3937 1204 2.563 0.308 8.533 0.806 0.300 2.37E-06
595.4883 1204 11.511 1.238 75.048 9.692 0.153 2.53E-06
468.384 1204 8.388 0.798 25.639 2.296 0.327 2.54E-06
594.4848 1204 28.935 3.071 189.742 25.019 0.152 2.70E-06
476.3869 1204 2.471 0.222 5.512 0.344 0.448 2.71E-06
467.3711 1204 2.178 0.201 5.899 0.500 0.369 3.30E-06
559.4688 1204 5.645 0.677 20.172 2.260 0.280 3.64E-06
596.5012 1204 36.743 5.025 292.674 33.424 0.126 3.78E-06
548.4438 1204 2.435 0.275 10.928 1.436 0.223 4.42E-06
597.5062 1204 14.057 1.806 102.408 12.272 0.137 4.58E-06
452.3868 1204 1.961 0.284 4.714 0.297 0.416 4.71E-06
513.4116 1204 2.091 0.224 6.369 0.543 0.328 4.96E-06
469.3863 1204 2.527 0.300 6.732 0.561 0.375 5.15E-06
536.41 1204 4.313 0.401 14.234 1.396 0.303 5.27E-06
520.4131 1204 6.574 0.399 22.631 2.629 0.290 5.54E-06
496.4157 1204 4.416 0.420 16.630 1.813 0.266 5.67E-06
524.4448 1204 2.358 0.254 6.952 0.680 0.339 5.81E-06
558.4649 1204 15.025 1.572 53.745 6.329 0.280 6.09E-06
532.4503 1204 2.369 0.411 5.793 0.358 0.409 6.62E-06
610.482 1204 3.393 0.359 13.517 1.487 0.251 7.29E-06
596.5053 1202 3.960 0.749 21.759 2.655 0.182 7.39E-06
502.4054 1204 3.334 0.240 8.085 0.715 0.412 8.26E-06
492.3832 1204 4.090 0389 13.443 1.453 0.304 9.14E-06
519.3998 1204 1.708 0.258 6.099 0.655 0.280 9.59E-06
597.5068 1202 1.593 0.313 8.239 1.011 0.193 1.17E-05
508.3782 1204 2.261 0.381 6.852 0.600 0.330 1.24E-05
534.3912 1204 1.750 0.274 6.155 0.599 0.284 1.41E-05
440.3526 1204 2.084 0.264 5.422 0.458 0.384 1.42E-05
541.4422 1204 3.411 0.379 20.925 3.127 0.163 1.44E-05
572.4455 1204 1.914 0.316 6.467 0.678 0.296 1.47E-05
 
590.4585 1204 4.211 0.410 15.828 1.796 0.266 1.60E-05
518.3969 1204 5.017 0.475 16.609 1.870 0.302 1.61E-05
557.4527 1204 2.731 0.271 5.357 0.471 0.510 1.62E-05
566.454 1204 3.340 0.340 13.366 1.792 0.250 1.63E-05
552.4784 1204 3.072 0.232 10.252 1.204 0.300 1.65E-05
482.3604 1204 2.387 0.293 6.828 0.684 0.350 1.72E-05
540.4387 1204 11.181 0.938 62.043 9.171 0.180 1.76E-05
594.4875 1202 2.688 0.532 13.976 1.893 0.192 1.78E-05
438.3354 1204 1.732 0.203 4.427 0.393 0.391 1.83E-05
464.3524 1204 4.499 0.474 12.320 1.229 0.365 2.20E-05
480.3473 1204 2.129 0.160 5.005 0.415 0.425 2.20E-05
537.4142 1204 1.910 0.208 5.646 0.543 0.338 2.22E-05
447.3433 1204 2.234 0.247 5.264 0.490 0.424 2.81E-05
563.5013 1204 3.247 0.289 5.586 0.321 0.581 3.14E-05
570.4903 1204 1.448 0.184 5.518 0.681 0.262 3.18E-05
618.4834 1201 1.560 0.468 8.422 1.166 0.185 3.74E-05
595.4928 1202 1.284 0.199 6.004 0.829 0.214 4.03E-05
591.4614 1204 1.801 0.306 5.617 0.656 0.321 4.23E-05
474.3731 1204 2.347 0.232 6.267 0.722 0.375 4.26E-05
478.4044 1204 2.307 0.091 4.386 0.373 0.526 4.46E-05
538.4257 1204 10.245 0.846 43.969 6.163 0.233 4.48E-05
446.341 1204 7.325 0.584 17.044 1.670 0.430 4.74E-05
462.3346 1204 2.077 0.306 4.729 0.424 0.439 0.0001
493.385 1204 1.231 0.155 4.527 0.575 0.272 0.0001
506.4338 1204 1.982 0.248 4.196 0.336 0.472 0.0001
534.4645 1204 2.424 0.211 4.518 0.357 0.537 0.0001
556.4497 1204 6.643 0.820 12.691 1.212 0.523 0.0001
574.4594 1204 9.293 1.092 47.951 7.271 0.194 0.0001
575.4628 1204 3.830 0.446 18.688 2.716 0.205 0.0001
576.4765 1202 1.606 0.237 5.861 0.728 0.274 0.0001
592.4717 1204 11.135 1.295 53.655 7.672 0.208 0.0001
593.4736 1204 4.494 0.518 22.565 3.209 0.199 0.0001
546.4298 1204 1.747 0.279 6.038 0.876 0.289 0.0002
558.4663 1202 1.899 0.327 5.605 0.622 0.339 0.0002
564.4396 1204 1.712 0.210 4.715 0.573 0.363 0.0002
616.4675 1201 1.703 0.290 6.509 0.964 0.262 0.0003
490.3676 1204 2.714 0.463 8.438 1.224 0.322 0.0005
327.0307 1204 6.681 0.286 9.139 0.550 0.731 0.0008
530.4379 1204 3.253 0.519 6.685 0.667 0.487 0.0009
612.4994 1204 3.768 0.404 8.583 0.926 0.439 0.0009
574.4635 1202 1.366 0.201 4.237 0.626 0.322 0.001
590.4964 1204 3.310 0.570 5.836 1.064 0.567 0.0011
564.513 1204 2.805 0.511 5.374 0.449 0.522 0.0012
606.4872 1204 5.701 0.704 7.360 1.168 0.775 0.0014
610.5204 1204 10.685 2.101 18.659 4.768 0.573 0.0021
539.4274 1204 3.329 0.516 13.055 2.878 0.255 0.0027
804.5715 1102 23.445 5.126 46.944 8.322 0.499 0.0042
871.5526 1102 10.664 2.211 20.033 3.436 0.532 0.0042
803.5683 1102 57.160 13.215 116.596 21.332 0.490 0.0068
733.6414 1204 22.549 2.616 15.527 1.847 1.452 0.0125
829.5851 1102 20.138 2.786 39.735 6.642 0.507 0.0131
872.5557 1102 5.121 1.092 9.357 1.681 0.547 0.0132
569.369 1202 17.157 1.105 13.563 0.716 1.265 0.0147
603.5305 1201 1.757 0.345 4.631 1.000 0.379 0.0154
899.5871 1102 6.673 1.249 11.918 1.901 0.560 0.0163
576.5115 1201 4.861 1.392 15.148 3.461 0.321 0.0165
604.5428 1201 1.324 0.133 2.470 0.401 0.536 0.0183
601.515 1201 1.735 0.300 3.771 0.676 0.460 0.0204
707.6248 1204 12.429 2.115 8.439 1.276 1.473 0.0207
859.7715 1201 2.313 0.462 6.009 1.199 0.385 0.0227
856.7527 1201 4.217 1.499 13.836 3.049 0.305 0.0229
602.5271 1201 3.644 0.789 9.846 2.283 0.370 0.0239
600.5115 1201 3.502 0.762 9.257 2.057 0.378 0.0245
 
577.5148 1201 2.335 0.557 6.227 1.401 0.375 0.0253
719.6222 1204 17.497 2.578 12.859 1.904 1.361 0.0258
734.6429 1204 12.854 1.562 9.336 1.071 1.377 0.0258
687.4916 1204 22.840 3.156 37.699 5.234 0.606 0.0267
757.5622 1101 39.148 3.393 48.113 5.667 0.814 0.0274
784.5809 1101 9.351 0.779 10.960 1.260 0.853 0.0284
296.2357 1204 9.614 0.724 11.283 0.721 0.852 0.0288
574.4958 1201 4.124 0.837 9.107 1.722 0.453 0.0288
634.3951 1204 6.136 1.289 10.597 1.635 0.579 0.0302
758.5656 1101 20.676 1.792 25.277 2.995 0.818 0.0306
830.5881 1102 9.353 1.250 17.793 2.882 0.526 0.0309
260.2137 1203 5.046 0.345 5.892 0.213 0.856 0.031
854.737 1201 3.193 0.952 9.115 1.923 0.350 0.031
462.3716 1204 2.409 0.361 3.400 0.244 0.709 0.0313
686.4879 1204 53.749 7.668 90.851 13.784 0.592 0.0338
239.939 1102 4.050 0.706 5.407 0.631 0.749 0.0347
611.3724 1201 3.100 0.337 4.945 0.611 0.627 0.0349
673.4765 1204 7.595 1.041 10.654 0.589 0.713 0.0355
721.6382 1204 21.966 3.380 15.879 2.227 1.383 0.0356
550.4958 1201 1.889 0.508 5.003 1.096 0.378 0.036
857.7557 1201 3.271 0.869 8.666 1.828 0.377 0.0362
897.5729 1102 5.114 0.690 9.533 1.628 0.536 0.0387
735.6554 1204 22.156 3.657 15.289 1.767 1.449 0.0388
712.5074 1204 21.951 1.994 34.704 4.558 0.633 0.042
438.2993 1204 1.840 0.322 1.128 0.128 1.631 0.043
830.5634 1201 6.463 0.700 4.807 0.558 1.344 0.044
834.5372 1204 16.169 1.535 13.200 1.532 1.225 0.044
705.6086 1204 7.811 1.337 5.498 0.726 1.421 0.0461
598.4959 1201 2.137 0.341 3.489 0.474 0.612 0.0492
表21：在10名向SP-多发性硬化转变的RR-多发性硬化患者和10名临床诊断的SP-多发性硬化患者之间不同的精确质量特征(p<0.05)。
 
检测的质量 分析模式 AVGRR-SP SEMRR-SP AVGSP-MS SEMSP-MS 比例 P值
761.529 1204 44.870 1.690 17.080 1.359 2.627 5.04E-10
760.5231 1204 109.100 5.078 36.556 3.639 2.984 2.17E-09
690.4843 1204 10.221 0.348 2.876 0.621 3.554 1.80E-08
758.5089 1204 220.433 11.793 77.867 7.929 2.831 1.86E-08
759.5145 1204 157.006 9.162 49.129 5.813 3.196 2.08E-08
784.5238 1204 110.088 6.582 37.629 3.285 2.926 2.20E-08
732.4929 1204 64.274 3.909 19.285 2.366 3.333 2.35E-08
742.4745 1204 11.943 0.592 5.829 0.243 2.049 3.27E-08
785.5287 1204 55.424 3.489 19.112 1.576 2.900 3.71E-08
812.5559 1204 27.252 1.631 10.799 0.817 2.524 7.82E-08
786.5408 1204 131.847 8.335 48.312 4.378 2.729 1.00E-07
787.5452 1204 60.356 3.628 23.335 2.087 2.586 1.08E-07
744.4942 1204 201.989 11.571 84.491 6.859 2.391 1.29E-07
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828.5734 1202 29.459 4.653 14.227 2.071 2.071 0.0086
555.3102 1102 6.492 0.756 3.572 0.600 1.818 0.0087
804.5714 1202 45.461 7.448 22.273 2.328 2.041 0.0087
144.0944 1203 5.913 0.351 7.175 0.232 0.824 0.009
160.1256 1203 6.763 0.421 8.308 0.301 0.814 0.0093
809.5932 1101 15.522 1.647 10.274 0.674 1.511 0.0093
847.5315 1201 6.021 0.711 3.555 0.427 1.694 0.0093
1127.741 1204 3.217 0.760 1.000 0.000 3.217 0.0094
871.5526 1102 14.999 2.355 7.613 0.893 1.970 0.0096
531.312 1102 6.157 0.560 3.797 0.556 1.621 0.0097
824.5477 1201 2.172 0.368 1.078 0.078 2.015 0.0097
767.5827 1201 3.881 0.389 7.191 1.015 0.540 0.0099
634.4267 1201 1.649 0.225 1.000 0.000 1.649 0.01
757.5622 1201 98.678 7.301 147.948 14.540 0.667 0.01
797.5257 1204 75.239 6.508 49.628 5.701 1.516 0.0101
698.4885 1204 15.802 1.637 10.577 0.753 1.494 0.0104
305.2439 1204 7.384 0.624 5.028 0.505 1.469 0.0105
793.5986 1201 5.506 0.560 10.176 1.451 0.541 0.0108
805.5832 1202 35.953 5.189 20.118 1.873 1.787 0.0109
771.5792 1204 136.073 11.270 92.313 9.966 1.474 0.0113
798.6019 1204 14.243 1.131 9.780 1.037 1.456 0.0113
801.5543 1202 5.002 0.852 2.386 0.338 2.096 0.0113
856.6698 1102 6.227 0.961 3.318 0.356 1.877 0.0117
360.1467 1201 3.600 0.662 6.748 0.851 0.533 0.0118
739.4827 1204 11.114 1.363 6.723 0.728 1.653 0.012
742.5366 1204 14.637 1.420 9.248 1.224 1.583 0.0121
745.5643 1204 111.991 10.785 75.580 6.918 1.482 0.0123
806.5865 1202 15.199 2.072 8.845 0.893 1.718 0.0124
638.5138 1204 16.487 2.611 8.215 1.368 2.007 0.0129
 
821.5714 1102 9.269 1.328 5.241 0.559 1.769 0.0129
729.5727 1204 7.812 0.649 5.126 0.683 1.524 0.0131
852.5726 1202 9.104 1.529 4.422 0.690 2.059 0.0131
260.2507 1204 16.191 1.538 10.701 1.205 1.513 0.0135
593.3416 1204 1.607 0.248 3.779 0.717 0.425 0.0144
793.5663 1204 51.823 4.721 34.525 4.078 1.501 0.0148
758.5655 1201 49.966 3.650 73.507 7.476 0.680 0.015
796.5864 1204 43.191 4.094 28.514 3.400 1.515 0.0152
1225.093 1203 11.951 2.621 3.439 1.681 3.475 0.0154
501.3217 1201 3.393 0.263 5.242 0.602 0.647 0.0156
428.295 1204 5.120 0.550 2.795 0.634 1.832 0.0157
766.5372 1204 14.283 1.111 9.541 1.307 1.497 0.0159
817.5374 1102 6.843 1.095 3.764 0.350 1.818 0.0161
448.3194 1204 3.018 0.318 4.428 0.400 0.682 0.0162
832.6022 1102 19.054 3.035 10.450 1.065 1.823 0.0163
666.5449 1204 30.717 5.437 14.525 2.657 2.115 0.0167
278.2254 1204 14.617 3.007 5.989 1.213 2.441 0.017
134.11 1203 10.616 0.728 12.993 0.503 0.817 0.0171
736.4951 1201 1.974 0.296 3.154 0.318 0.626 0.0173
759.5779 1201 36.709 2.675 55.828 6.376 0.658 0.0173
787.6095 1201 3.839 1.154 8.481 1.266 0.453 0.0176
279.2284 1204 3.218 0.622 1.424 0.270 2.260 0.0177
338.2461 1204 2.353 0.284 3.961 0.516 0.594 0.018
851.5686 1202 17.271 3.006 8.654 1.290 1.996 0.018
853.5848 1102 11.637 2.132 5.890 0.529 1.976 0.0181
589.3398 1102 9.802 1.051 5.292 1.297 1.852 0.0182
440.308 1201 2.501 0.752 6.005 1.056 0.417 0.0184
769.4929 1204 100.639 10.775 65.749 7.683 1.531 0.019
759.5779 1101 20.424 2.309 13.845 1.041 1.475 0.0195
454.2969 1201 2.600 0.647 6.918 1.462 0.376 0.0196
283.2602 1204 39.989 6.317 20.305 4.126 1.969 0.0199
786.5967 1201 23.862 1.962 35.935 4.045 0.664 0.02
282.2572 1204 208.013 33.546 104.163 21.783 1.997 0.0204
785.5934 1201 49.962 3.937 74.679 8.353 0.669 0.0204
194.0803 1203 9.310 2.283 3.242 0.734 2.872 0.0219
612.4994 1204 4.837 0.644 3.004 0.327 1.610 0.0223
810.5966 1101 7.551 0.886 5.184 0.311 1.457 0.0223
146.11 1203 5.303 0.322 6.310 0.229 0.840 0.0227
722.486 1204 9.551 0.914 6.518 0.757 1.465 0.0229
741.5302 1204 27.862 3.508 17.251 2.288 1.615 0.0231
678.4528 1201 2.508 0.327 3.923 0.439 0.639 0.0232
765.5316 1204 26.722 2.313 17.611 2.680 1.517 0.0232
279.9312 1102 5.532 0.590 3.566 0.499 1.551 0.0234
681.5631 1204 5.859 1.282 2.128 0.748 2.753 0.0237
158.1101 1203 6.179 0.353 7.354 0.299 0.840 0.0238
831.5992 1102 42.798 7.551 23.095 2.383 1.853 0.0238
899.5871 1102 9.096 1.561 5.053 0.463 1.800 0.024
760.5811 1201 17.113 1.223 25.455 2.973 0.672 0.0242
799.5401 1204 22.934 2.034 16.153 1.745 1.420 0.0242
804.5715 1102 33.353 5.961 18.084 1.583 1.844 0.0242
856.6048 1202 18.380 2.965 10.122 1.484 1.816 0.0245
150.1413 1203 4.270 0.313 5.372 0.303 0.795 0.0247
640.5285 1204 19.392 3.594 9.651 1.655 2.009 0.0257
806.5863 1102 12.671 2.471 6.480 0.601 1.955 0.0262
462.3716 1204 2.921 0.398 1.744 0.262 1.675 0.0264
678.5469 1204 12.126 3.131 3.709 1.422 3.269 0.0265
797.5973 1204 28.011 2.531 19.814 2.126 1.414 0.0267
760.581 1101 9.590 1.054 6.767 0.476 1.417 0.0268
304.1111 1202 3.207 0.871 5.725 0.541 0.560 0.0269
738.4806 1204 20.803 3.350 11.861 1.518 1.754 0.0274
664.5313 1204 27.632 5.581 12.747 2.590 2.168 0.0281
803.5683 1102 83.168 15.663 44.392 3.974 1.873 0.0282
855.6011 1202 36.927 6.113 20.484 2.974 1.803 0.0282
674.4902 1204 8.970 0.728 6.706 0.575 1.338 0.0286
255.2283 1204 4.079 0.561 2.202 0.524 1.852 0.0291
 
781.5619 1204 9.821 0.767 6.454 1.145 1.522 0.031
828.5732 1102 17.547 3.618 8.840 0.788 1.985 0.031
446.219 1201 2.849 0.439 4.644 0.593 0.613 0.0313
172.1255 1203 6.279 0.331 7.346 0.297 0.855 0.0314
330.2569 1204 3.124 0.365 2.136 0.203 1.463 0.0316
827.5695 1102 37.092 7.880 18.168 1.787 2.042 0.0316
794.602 1201 2.964 0.305 4.814 0.690 0.616 0.0318
700.5037 1204 17.186 1.533 12.592 1.177 1.365 0.0323
720.5081 1204 5.498 0.665 3.262 0.656 1.685 0.0324
832.6027 1202 26.701 4.628 15.120 1.758 1.766 0.0325
768.5525 1204 84.034 8.929 56.831 7.192 1.479 0.0328
246.1468 1201 3.199 0.597 6.521 1.233 0.491 0.0331
252.2096 1204 2.857 0.418 1.603 0.327 1.782 0.0332
832.5793 1101 4.657 0.579 3.138 0.294 1.484 0.0333
831.5995 1202 58.297 10.567 32.015 4.088 1.821 0.0338
664.4374 1201 2.661 0.255 3.734 0.370 0.713 0.0344
701.5064 1204 7.572 0.687 5.461 0.588 1.387 0.0355
752.4902 1201 2.178 0.299 3.211 0.322 0.678 0.0356
856.6045 1102 11.620 2.428 5.891 0.628 1.973 0.0356
609.324 1102 4.496 0.485 3.054 0.386 1.472 0.036
702.5676 1101 4.257 0.546 2.826 0.297 1.506 0.0361
340.2621 1204 3.898 0.427 5.495 0.529 0.709 0.0364
1227.091 1203 10.143 2.889 19.624 2.874 0.517 0.0369
782.565 1101 16.036 1.944 11.211 0.883 1.430 0.0385
452.244 1201 5.926 0.441 7.858 0.702 0.754 0.0388
805.5833 1102 28.734 6.015 15.001 1.230 1.916 0.0388
884.709 1204 6.673 1.627 2.508 0.862 2.661 0.0388
512.3347 1201 3.117 0.364 6.248 1.279 0.499 0.039
156.0943 1203 3.520 0.264 4.172 0.120 0.844 0.0396
662.5164 1204 15.920 3.832 6.974 1.209 2.283 0.0402
783.5778 1201 50.681 3.561 70.630 7.811 0.718 0.0404
795.5814 1204 81.007 8.721 55.971 6.822 1.447 0.0406
868.7141 1204 6.709 1.697 2.424 0.889 2.768 0.0408
734.6429 1204 12.043 1.235 8.376 1.054 1.438 0.0412
148.1257 1203 7.248 0.541 8.624 0.296 0.840 0.0414
303.1081 1102 4.733 0.404 2.761 0.755 1.714 0.0414
438.2924 1201 1.630 0.290 3.698 0.851 0.441 0.0429
786.5965 1101 13.950 1.980 9.293 0.754 1.501 0.0429
781.5617 1101 32.132 3.891 22.886 1.609 1.404 0.0433
833.5931 1201 8.927 1.272 14.084 1.894 0.634 0.0439
811.6093 1201 8.938 1.013 13.019 1.497 0.687 0.0442
807.5754 1101 23.270 3.292 15.705 1.123 1.482 0.0447
257.1709 1201 4.487 0.776 9.661 2.145 0.464 0.0453
228.1362 1201 23.118 2.605 44.117 8.870 0.524 0.0455
767.5473 1204 179.498 20.657 121.949 16.310 1.472 0.0469
823.5427 1204 10.161 0.841 7.863 0.633 1.292 0.0469
821.4768 1204 7.624 0.798 11.838 1.704 0.644 0.0471
702.5676 1201 2.900 0.357 3.945 0.316 0.735 0.0473
855.6009 1102 23.110 5.234 11.619 1.220 1.989 0.0473
718.5348 1204 6.442 0.665 4.178 0.783 1.542 0.0475
162.1412 1203 5.557 0.362 6.454 0.204 0.861 0.0476
606.4872 1204 7.849 1.273 4.484 0.885 1.750 0.0477
784.5811 1201 24.262 1.796 33.594 3.775 0.722 0.0477
895.5575 1102 8.641 1.842 4.628 0.422 1.867 0.0487
705.6086 1204 7.166 0.897 4.887 0.562 1.466 0.0489
242.1519 1201 4.098 0.605 6.579 0.951 0.623 0.0494
264.9759 1204 6.810 0.414 5.630 0.354 1.210 0.0494
表22：在人血清的水和有机提取物中检测的多发性硬化生物标记的精确质量、电离模式、推定的分子式和推测的结构。
Figure A200780023643D00921
Figure A200780023643D00931
表23：多发性硬化生物标记1，452.3868(C28H52O4)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D00941
表24：多发性硬化生物标记2，496.4157(C30H56O5)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D00951
Figure A200780023643D00961
表25：多发性硬化生物标记3，524.4448(C32H60O5)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D00971
Figure A200780023643D00981
Figure A200780023643D00991
表26：多发性硬化生物标记4，540.4390(C32H60O6)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01001
表27：多发性硬化生物标记5，576.4757(C36H64O5)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01021
表28：多发性硬化生物标记6，578.4848(C36H66O5)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01031
表29：多发性硬化生物标记7，580.5089(C36H68O5)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01041
Figure A200780023643D01051
表30：多发性硬化生物标记8，594.4848(C36H66O6)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01071
表31：多发性硬化生物标记9，596.5012(C36H68O6)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01081
Figure A200780023643D01091
表32：多发性硬化生物标记10，786.5408(C43H79O10P)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01101
表33：多发性硬化生物标记11，216.04(C5H13O7P)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01102
表34：多发性硬化生物标记12，541.3415(C25H52NO9P)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01111
表35：多发性硬化生物标记13，565.3391(C47H83NO13P)的MS/MS碎裂。
表36：多发性硬化生物标记14，202.0453(C6H11O6Na)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01131
表37：多发性硬化生物标记15，244.0559(C8H13O7Na)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01141
表38：多发性硬化生物标记16，428.3653(C29H48O2)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01151
表39：多发性硬化生物标记17，805.5609(C46H80NO8P)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01152
表40：多发性硬化生物标记18，194.0803(C7H14O6)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01161
表41：多发性硬化生物标记19，857.7516(C54H99NO6)的MS/MS碎裂。
Figure A200780023643D01171
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Claims (31)

1.一种鉴定用于诊断多发性硬化或其它神经病症的一种或多于一种代谢物标记的方法，所述方法包括下述步骤：
a)向高分辨率质谱仪中引入来自患有多发性硬化或其它神经病症的一名或多于一名的患者的一份或多于一份的样品，所述样品包含多种代谢物；
b)获得关于所述代谢物的定量数据；
c)产生所述定量数据的数据库；
d)将来自所述样品的定量数据与来自一种或多于一种参照样品的样品的相对应的数据进行比较；和
e)鉴定在所述样品和所述一种或多于一种的参照样品之间不同的一种或多于一种的代谢物标记，
其中所述一种或多于一种的代谢物标记选自在表1，2，3，4，5，6中列出的代谢物或它们的任何组合。
2.权利要求1的方法，其还包括选择最佳诊断所需要的最少数量的代谢物标记。
3.权利要求1的方法，其中所述高分辨率质谱仪是傅里叶变换离子回旋共振质谱仪(FTMS)。
4.权利要求1的方法，其中所述多发性硬化代谢物标记选自由下列各项组成的组中：与正常参照样品相比是复发性-缓解性的，并且所述代谢物在表1中列出，与正常参照样品相比是原发性-进展性的，并且所述代谢物在表2中列出，与正常参照样品相比是继发性-进展性的，并且所述代谢物在表3中列出，与继发性-进展性相比是复发性-缓解性的，并且所述代谢物在表4中列出，与复发性-缓解性相比是向继发性-进展性转变的复发性-缓解性的，并且所述代谢物在表5中列出，和与继发性-进展性相比是向继发性-进展性转变的复发性-缓解性的，并且所述代谢物在表6中列出。
5.一种在患者中诊断多发性硬化或其它神经病症或者处于多发性硬化或其它神经病症的危险的方法，所述方法包括下列步骤：
a)从所述患者获得样品；
b)分析所述样品，以获得关于一种或多于一种代谢物标记的定量数据；
c)将关于所述一种或多于一种代谢物标记的定量数据与从一种或多于一种参照样品获得的相对应的数据进行比较；和
d)利用所述比较来诊断多发性硬化或其它神经病症或者处于多发性硬化或其它神经病症的危险，
其中所述一种或多于一种代谢物标记选自在表1，2，3，4，5，6中列出的代谢物或它们的任何组合。
6.权利要求5的方法，其中步骤b)包括通过液相色谱质谱法(LC-MS)分析所述样品。
7.权利要求5的方法，其中所述方法是高通量方法，并且步骤b)包括通过直接注射或液相色谱和线性离子阱串联质谱法分析所述样品。
8.权利要求5的方法，其中所述一种或多于一种的参照样品是从对照个体获得的多种样品；在更早日期从患者获得的一种或多于一种的基线样品；或它们的组合。
9.权利要求5的方法，其中所述多发性硬化代谢物标记选自由下列各项组成的组中：与正常参照样品相比是复发性-缓解性的，并且所述代谢物在表1中列出，与正常参照样品相比是原发性-进展性的，并且所述代谢物在表2中列出，与正常参照样品相比是继发性-进展性的，并且所述代谢物在表3中列出，与继发性-进展性相比是复发性-缓解性的，并且所述代谢物在表4中列出，与复发性-缓解性相比是向继发性-进展性转变的复发性-缓解性的，并且所述代谢物在表5中列出，和与继发性-进展性相比是向继发性-进展性转变的复发性-缓解性的，并且所述代谢物在表6中列出。
10.权利要求9的方法，其中所述多发性硬化代谢物标记与正常参照样品相比是复发性-缓解性的，并且所述代谢物标记包括具有或基本上等于下列以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)496.4157，b)524.4448.c)540.4387，d)580.5089，e)594.4848，f)596.5012或g)578.4923。
11.权利要求10的方法，其中所述一种或多于一种代谢物进一步通过下列分子式表征：a)C30H56O5，b)C32H60O5，c)C32H60O6，d)C36H68O5，e)C36H66O6，f)C36H68O6，g)C36H66O5。
12.权利要求11的方法，其中所述一种或多于一种代谢物进一步通过下列结构表征：
Figure A200780023643C00041
13.权利要求9的方法，其中所述多发性硬化代谢物标记与正常参照样品相比是原发性-进展性的，并且所述代谢物标记包括具有或基本上等于下列以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)216.04，b)202.0453，c)244.0559，d)857.7516。
14.权利要求13的方法，其中所述一种或多于一种代谢物进一步通过下列分子式表征：a)C5H13O7P，b)C6H11O6Na，c)C8H13O7Na，d)C54H99NO6。
15.权利要求14的方法，其中所述一种或多于一种代谢物进一步通过下列结构表征：
Figure A200780023643C00042
Figure A200780023643C00051
16.权利要求9的方法，其中所述多发性硬化代谢物标记与正常参照样品相比是继发性-进展性的，并且所述代谢物标记包括具有或基本上等于下列以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)541.3415，b)565.3391，c)428.3653，d)805.5609，e)194.0803，f)578.423。
17.权利要求16的方法，其中所述一种或多于一种代谢物进一步通过下列分子式表征：a)C25H52NO9P，b)C27H52NO9P，c)C29H48O2，d)C48H80NO8P，e)C7H14O6，f)C36H66O5。
18.权利要求17的方法，其中所述一种或多于一种代谢物进一步通过下列结构表征：
Figure A200780023643C00052
Figure A200780023643C00061
19.权利要求9的方法，其中所述多发性硬化代谢物标记与继发性-进展性参照样品相比是复发性-缓解性的，并且所述代谢物标记包括具有或基本上等于下列以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)540.4387，b)576.4757。
20.权利要求19的方法，其中所述一种或多于一种代谢物进一步通过下列分子式表征：a)C32H60O6，b)C36H64O5。
21.权利要求20的方法，其中所述一种或多于一种代谢物进一步通过下列结构表征：
Figure A200780023643C00062
22.权利要求9的方法，其中所述多发性硬化代谢物标记与继发性-进展性参照样品相比是向继发性-进展性转变的复发性-缓解性的，并且所述代谢物标记包括具有或基本上等于下列以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)786.5408。
23.权利要求22的方法，其中所述一种或多于一种代谢物进一步通过分子式a)C43H79O10P表征。
24.权利要求23的方法，其中所述一种或多于一种代谢物进一步通过下列结构表征：
Figure A200780023643C00063
25.权利要求9的方法，其中所述多发性硬化代谢物标记与复发性-缓解性参照样品相比是向继发性-进展性转变的复发性-缓解性的，并且所述代谢物标记包括具有或基本上等于下列以道尔顿测量的精确质量的代谢物：a)576.4757，b)578.4923。
26.权利要求25的方法，其中所述一种或多于一种代谢物进一步通过下列分子式表征：a)C36H64O5，b)C36H66O5。
27.权利要求26的方法，其中所述一种或多于一种代谢物进一步通过下列结构表征：
28.一种化合物，其选自由具有或基本上等于下列以道尔顿测量的精确质量的代谢物组成的组：a)452.3868，b)496.4157，c)524.4448，d)540.4387，e)576.4757，f)578.4923，g)580.5089，h)594.4848，i)596.5012，j)786.5408k)216.04，1)541.3415，m)565.3391，n)202.0453，o)244.0559p)428.3653，q)805.5609，r)194.0803，s)857.7516。
29.权利要求28的化合物，其进一步分别通过下列分子式表征：a)C28H52O4，b)C30H56O5，c)C32H60O5，d)C32H60O6，e)C36H64O5，f)C36H66O5，g)C36H68O5，h)C36H66O6，i)C36H68O6，j)C43H79O10P，k)C5H13O7P，1)C25H52NO9P，m)C27H52NO9Pn)C6H11O6Na，o)C8H13O7Na，p)C29H48O2，q)C46H80NO8P，r)C7H14O6，s)C54H99NO6。
30.权利要求29的化合物，其进一步分别通过下列结构表征：
Figure A200780023643C00072
Figure A200780023643C00081
Figure A200780023643C00091
31.权利要求28-30中任一项的一种或多于一种的化合物用于诊断多发性硬化或其它神经病症的应用。
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