CN101601663A - 左乙拉西坦的多单元缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左乙拉西坦的多单元缓释制剂及其制备方法，该制剂是由多个独立的具有药理活性的缓释单元体装入胶囊制作而成。所述缓释单元体由含有左乙拉西坦活性成分的载药芯体和包裹其外的包衣层组成，并且该缓释单元体或者是在载药芯体中加入延缓药物释放的阻滞材料、或者是在包衣层中加入延长药物释放时间的功能性包衣材料、或者是采用上述两种方式的组合。本发明的左乙拉西坦的多单元缓释制剂因其独特的配方和制作方法而在体内缓慢、稳定、均匀地释放，并且无药物突释现象，亦不受食物影响，使血药浓度更加平稳，药物发挥作用的时间更长，不良反应明显减轻，患者的依从性极大改善，是一种新型、高效的抗癫痫药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及左乙拉西坦制剂，更具体地，是一种含有左乙拉西坦的多单元缓释制剂及其制备方法。
背景技术
左乙拉西坦(LEV)是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，作用靶点已被证明是中枢神经的突触囊泡蛋白2(SV2)A，具有全新的抗癫痫机制。左乙拉西坦具有起效迅速、不受食物影响、生物利用度接近100％、蛋白结合率＜10％、无药物间相互作用、不良反应较轻、耐受性好等特点，是目前报道的唯一具有预防癫痫发作的独特性能的抗癫痫药物，临床上将其作为广谱抗癫痫药物。
但是目前上市的左乙拉西坦制剂多为每天多次给药，新型的口服长效片KEPPRA XR虽然使药物作用时间有所延长，但依然存在药物突释现象、血药浓度变化大、药物疗效不稳定等缺点，其先天的抗癫痫优势在实际应用中并没有充分发挥出来。
发明内容
本发明目的在于提供一种在体内缓慢、稳定、均匀释放的左乙拉西坦的多单元缓释制剂及其制备方法，该制剂具有无药物突释现象、不受食物影响、血药浓度稳定、药物发挥作用时间长、不良反应轻等优点，在提高疗效的同时明显减少用药次数，改善患者的依从性。
本发明的左乙拉西坦的多单元缓释制剂包含两个或两个以上独立的具有药理活性的缓释单元体，这些独立的缓释单元体可以具有不同的释药速率，并且可以制成微丸、颗粒、微球、微囊、小片等多种形式。所述缓释单元体由含有左乙拉西坦活性成分的载药芯体以及包裹其外的包衣层组成，并且该单元体或者是在载药芯体中加入延缓药物释放的阻滞材料、或者是在包衣层中加入延长药物释放时间的功能性包衣材料、或者是采用上述两种方式的组合。
一、载药芯体：
所述缓释单元体的载药芯体中按照重量百分比可以含有以下组分：40-90％的左乙拉西坦、0-40％的成型剂、0-15％的崩解剂和0-40％的阻滞材料。
所述成型剂选自但不限于微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖等的一种或几种的组合。
所述崩解剂选自但不限于交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素等的一种或几种的组合。
所述阻滞材料选自但不限于羟丙甲基纤维素、卡波普、羟丙基纤维素、藻酸盐、果胶、琼脂、脱乙酰壳多糖、壳多糖、半乳酸甘露聚糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素、硬脂酸、十六醇、十八醇、丙烯酸树脂等的一种或几种的组合。在载药芯体中加入阻滞材料可以延缓药物的释放，延长药物的作用时间，从而减少用药次数。
进一步地，本发明左乙拉西坦的多单元缓释制剂缓释单元体的载药芯体中还可以含有黏合剂和润湿剂。其中黏合剂选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，甲基纤维素，淀粉，预胶化淀粉，改性玉米淀粉，明胶，藻酸盐，壳多糖，乙基纤维素，丙烯酸树脂等的一种或几种的组合。润湿剂选自但不限于水，乙醇以及两者以任意配比组成的混合物。
二、包衣层：
所述缓释单元体的包衣层为载药芯体增重0-60％，优选20％-40％。包衣层包括能够延长药物释放时间的功能性包衣和/或不具备延长药物释放时间功能的非功能性包衣，其中功能性包衣为载药芯体增重0-50％，非功能性包衣为载药芯体增重0-10％。
所述功能性包衣由功能性包衣材料溶于适当溶剂或分散介质中制成，功能性包衣材料选自但不限于丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸树脂，以及商业可获得的缓控释成膜材料
NE 30D、
RS 30D、Eudragit RS PO、
RL 30D、
SR 30D、
ETHOCEL等，可以为上述一种或几种的组合。
所述非功能性包衣由非功能性包衣材料溶于适当溶剂或分散介质中制成，非功能性包衣材料选自但不限于羟丙纤维素、聚乙二醇、二氧化钛，以及商业可获得的
等的薄膜包衣材料及其预混粉，可以为上述一种或几种的组合。
进一步地，为调整包衣层的性能，功能性包衣和非功能性包衣中均可以加入增塑剂和致孔剂，二者分别占包衣层中聚合物材料干重的0-60％和0.01％-10％。优选增塑剂和致孔剂分别占包衣层中聚合物材料干重的0-20％和1％-6％。
所述增塑剂选自但不限于柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯-80、蓖麻油等，可以为上述一种或几种的组合。
所述致孔剂选自但不限于十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、聚维酮等，可以为上述一种或几种的组合。
再进一步地，为了防止包衣过程中缓释单元体之间相互粘结，还可以向包衣层中加入抗粘剂，抗粘剂选自但不限于滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、高岭士、三硅酸镁、硬脂酸镁等，可以为上述一种或几种的组合。其中优选滑石粉。
本发明的左乙拉西坦的多单元缓释制剂的制备方法，包括如下四个步骤：
(1)制备载药芯体：左乙拉西坦为主药，根据需要选择性加入适当的成型剂、崩解剂、阻滞材料、润湿剂、粘合剂等，混合均匀，制成微丸、颗粒、微球、微囊、小片等形式的载药芯体，干燥；
(2)制备包衣液：将包衣材料溶于适当溶剂/分散介质中制成包衣液，可以加入增塑剂、致孔剂、抗粘剂等调整包衣液的成膜性能和/或粘度；
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的载药芯体置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，如果有多种包衣液，则先喷具有隔离作用的非功能性包衣液、再喷功能性包衣液、最后喷其他非功能性包衣液，即得到缓释单元体；
(4)制备多单元缓释制剂：将两个或两个以上的上述缓释单元体装入胶囊，即制成左乙拉西坦的多单元缓释制剂。本发明的左乙拉西坦的多单元缓释制剂也可以通过将多个缓释单元体配以适当辅料压制成片剂或其它剂型。
优选地，上述步骤(1)可以采用挤出滚圆法、离心层积法、球晶造粒法、乳化法、振荡滴制法的任一方法制备载药芯体，制得的载药芯体是外观成球形或近似球形的实体微丸。
另一优选方式，上述步骤(1)可以采用摇摆式制粒、旋转式制粒、高速搅拌制粒、沸腾制粒、湿法混合制粒、熔融挤压制粒的任一方法制备载药芯体，制得的载药芯体是外观不规则的实体颗粒。
上述步骤(1)还可以采用乳化分散法、凝聚法、聚合法等将载药芯体制备成微球，或者采用凝聚法、复乳包囊法、空气悬浮法等将载药芯体制备成微囊，或者采用压片机等方法将载药芯体制备成小片。
本发明的左乙拉西坦的多单元缓释制剂由于或者在载药芯体中加入阻滞材料、或者在包衣层中加入功能性包衣材料、或者采用上述两种方式的组合，大大减慢了药物释放速率，延长了药物作用时间，提高了治疗效果。另一方面，本发明的左乙拉西坦的多单元缓释制剂包含两个或两个以上独立的具有药理活性的缓释单元体，每个缓释单元体又都能够单独发挥作用，故而还具有如下优点：(1)由于是多个给药单元，即使出现个别单元体中的药物“突释”也不会明显影响药物整体的效果，避免了一单元给药时经常出现的“全或无”现象；(2)药物可以较均匀地分散在体内，从而在不同个体中释放、吸收的差异很小，适用人群广；(3)药物的分散分布亦明显减小了对某一局部的刺激，不良反应明显减轻；(4)药物中可以含有不同释药速率的单元体，组合在一起服用既能快速达到有效治疗浓度又能长时间维持这一浓度。即本发明的左乙拉西坦的多单元缓释制剂，药效发挥快且能持续较长时间，给药次数减少，改善了癫痫患者的依从性，治疗效果十分明显。
附图说明
下面根据附图和实施例对本发明作进一步详细说明。
图1为实施例1的左乙拉西坦缓释微丸在24小时内的累积药物释放百分量；
图2为实施例2的左乙拉西坦缓释微丸在24小时内的累积药物释放百分量；
图3为实施例3的左乙拉西坦缓释颗粒在24小时内的累积药物释放百分量；
图4为实施例4的左乙拉西坦缓释微丸在24小时内的累积药物释放百分量。
具体实施方式
以下描述本发明的几个优选实施方式，但并非用以限定本发明。
实施例1：左乙拉西坦缓释微丸(装填1000粒胶囊份)
按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
左乙拉西坦(药物活性成分) 500g
微晶纤维素(成型剂) 125g
乳糖(成型剂) 25g
交联羧甲基淀粉钠(崩解剂) 25g
水(润湿剂) 适量
Eudragit NE 30D(功能性包衣材料) 450g
滑石粉(抗粘剂) 135g
Opadry(非功能性包衣材料) 20g
水(溶剂/分散介质) 补足至225g
将处方量的左乙拉西坦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基淀粉钠均匀混合，以适量水做润湿剂制备软材，挤出机挤出，滚圆制备并干燥，得到微丸形式的载药芯体；将Opadry用适当水进行分散制得非功能性包衣液；将Eudragit NE 30D分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中匀化的滑石粉，补足处方量水，搅拌均匀，制得功能性包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，先喷Eudragit NE 30D功能性包衣液，再喷Opadry非功能性包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到左乙拉西坦缓释微丸。
本实施例的左乙拉西坦缓释微丸在24小时内的累积药物释放百分量如图1所示。
实施例2：左乙拉西坦缓释微丸(装填1000粒胶囊份)
按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
左乙拉西坦(药物活性成分) 500g
微晶纤维素(成型剂) 125g
乳糖(成型剂) 25g
交联羧甲基淀粉钠(崩解剂) 25g
水(润湿剂) 适量
羟丙甲基纤维素(非功能性包衣材料) 13.5g
滑石粉(抗粘剂) 8.1g
95％乙醇(溶剂/分散介质) 适量
Eudragit NE 30D(功能性包衣材料) 337.5g
滑石粉(抗粘剂) 112.5g
Opadry(非功能性包衣材料) 20g
水(溶剂/分散介质) 补足至225g
将处方量的左乙拉西坦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基淀粉钠混合均匀，以适量水做润湿剂混合制备软材，然后挤出机挤出，滚圆制备并干燥，得到微丸形式的载药芯体；将处方量的羟丙甲基纤维素与滑石粉溶于适量95％乙醇中制得具有隔离作用的非功能性包衣液；将Opadry用适当水进行分散制得非功能性包衣液；将Eudragit NE 30D分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中匀化的滑石粉，补足处方量水，搅拌均匀，制得功能性包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，先喷羟丙甲基纤维素醇水溶液快速包衣，再喷Eudragit NE 30D功能性包衣液，最后喷Opadry非功能性包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即到左乙拉西坦缓释微丸。
本实施例的左乙拉西坦缓释微丸在24小时内的累积药物释放百分量如图2所示。
实施例3：左乙拉西坦缓释颗粒(装填1000粒胶囊份)
按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
左乙拉西坦(药物活性成分) 500g
硬脂酸(阻滞材料) 125g
乙基纤维素(阻滞材料) 25g
聚乙烯吡咯烷酮水溶液(黏合剂) 适量
Eudragit NE 30D(功能性包衣材料) 337.5g
滑石粉(抗粘剂) 112.5g
Opadry(非功能性包衣材料) 20g
水(溶剂/分散介质) 补足至225g
将处方量的左乙拉西坦、硬脂酸、乙基纤维素均匀混合，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液做黏合剂制备软材，湿法混合制粒机制粒并干燥，得到颗粒形式的载药芯体；将Opadry用适当水进行分散制得非功能性包衣液；将Eudragit NE 30D分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中匀化的滑石粉，补足处方量水，搅拌均匀，制得功能性包衣液；将制备得到的载药颗粒置于流化床或其它包衣设备内，先喷Eudragit NE 30D功能性包衣液，再喷Opadry非功能性包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到左乙拉西坦缓释颗粒。
本实施例的左乙拉西坦缓释微丸在24小时内的累积药物释放百分量如图3所示。
实施例4：左乙拉西坦缓释微丸(装填1000粒胶囊份)
按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
左乙拉西坦(药物活性成分) 500g
乙基纤维素(阻滞材料) 43.75g
硬脂酸(阻滞材料) 43.75g
微晶纤维素(成型剂) 37.5g
水(润湿剂) 适量
羟丙甲基纤维素(非功能性包衣材料) 13.5g
滑石粉(抗粘剂) 8.1g
95％乙醇(润湿剂) 适量
Eudragit NE 30D(功能性包衣材料) 337.5g
滑石粉(抗粘剂) 112.5g
Opadry(非功能性包衣材料) 20g
水(溶剂/分散介质) 补足至225g
将处方量的左乙拉西坦、乙基纤维素、硬脂酸、微晶纤维素混合均匀，以适量水做润湿剂混合制备软材，然后挤出机挤出，滚圆制备并干燥，得到微丸形式的载药芯体；将羟丙甲基纤维素与滑石粉溶于适量95％乙醇中制得具有隔离作用的非功能性包衣液；将Opadry用适当水进行分散制得非功能性包衣液；将Eudragit NE 30D分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中匀化的滑石粉，补足处方量水，搅拌均匀，制得功能性包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，先喷羟丙甲基纤维素醇水溶液快速包衣，再喷Eudragit NE 30D功能性包衣液，最后喷Opadry非功能性包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即到左乙拉西坦缓释微丸。
本实施例的左乙拉西坦缓释微丸在24小时内的累积药物释放百分量如图4所示。
实施例5：左乙拉西坦多单元缓释胶囊
将实施例1～4中制得的左乙拉西坦缓释微丸或左乙拉西坦缓释颗粒装入胶囊中，即制得左乙拉西坦多单元缓释胶囊。
实践证明，本发明左乙拉西坦多单元缓释制剂无突释现象、不受食物影响、血药浓度稳定、药物发挥作用时间长、不良反应轻，在提高疗效的同时明显减少了用药次数，提高了患者的依从性。
Claims (10)
1.一种左乙拉西坦的多单元缓释制剂，其特征在于该制剂中含有两个或两个以上独立的具有药理活性的缓释单元体。
2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的多单元缓释制剂，其特征在于所述制剂的剂型是胶囊。
3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的多单元缓释制剂，其特征在于所述缓释单元体可以制成微丸、颗粒、微球、微囊或小片。
4.根据权利要求1至3任一项所述的左乙拉西坦的多单元缓释制剂，其特征在于所述缓释单元体由含有左乙拉西坦活性成分的载药芯体和包裹其外的包衣层组成，并且该缓释单元体或者是在载药芯体中加入延缓药物释放的阻滞材料、或者是在包衣层中加入延长药物释放时间的功能性包衣材料、或者是采用上述两种方式的组合。
5.根据权利要求4所述的左乙拉西坦的多单元缓释制剂，其特征在于所述阻滞材料占缓释单元体载药芯体重量的0-40％。
6.根据权利要求4所述的左乙拉西坦的多单元缓释制剂，其特征在于所述阻滞材料选自羟丙甲基纤维素、卡波普、羟丙基纤维素、藻酸盐、果胶、琼脂、脱乙酰壳多糖、壳多糖、半乳酸甘露聚糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素、硬脂酸、十六醇、十八醇、丙烯酸树脂等的一种或几种的组合。
7.根据权利要求4所述的左乙拉西坦的多单元缓释制剂，其特征在于所述功能性包衣材料选自丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸树脂，以及商业可获得的缓控释成膜材料
NE 30D、RS 30D、Eudragit RS PO、
RL 30D、
SR 30D、
ETHOCEL等，可以为上述一种或几种的组合。
8.一种制备权利要求1所述的左乙拉西坦的多单元缓释制剂的方法，其特征在于包括如下四个步骤：
(1)制备载药芯体：左乙拉西坦为主药，根据需要选择性加入适当的成型剂、崩解剂、阻滞材料、润湿剂、粘合剂等，混合均匀，制成微丸、颗粒、微球、微囊、小片等形式的载药芯体，干燥；
(2)制备包衣液：将包衣材料溶于适当溶剂/分散介质中制成包衣液，可以加入增塑剂、致孔剂、抗粘剂等调整包衣液的成膜性能和/或粘度；
(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的载药芯体置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，如果有多种包衣液，则先喷具有隔离作用的非功能性包衣液、再喷功能性包衣液、最后喷其他非功能性包衣液，即得到缓释单元体；
(4)制备多单元缓释制剂：将两个或两个以上的上述缓释单元体装入胶囊即制成本发明的左乙拉西坦的多单元缓释制剂。
9.根据权利要求8所述的左乙拉西坦的多单元缓释制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(1)采用挤出滚圆法、离心层积法、球晶造粒法、乳化法、振荡滴制法的任一方法，将载药芯体制成外观成球形或近似球形的实体微丸。
10.根据权利要求8所述的左乙拉西坦的多单元缓释制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(1)采用摇摆式制粒、旋转式制粒、高速搅拌制粒、沸腾制粒、湿法混合制粒、熔融挤压制粒的任一方法，将载药芯体制成外观不规则的实体颗粒。
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