DK152831B - Fremgangsmaade ved fremstilling af biologisk aktive praeparater med reguleret afgivelse af aktivt stof samt polymerbaseret vaeskeformigt overtraekspraeparat til anvendelse ved fremgangsmaaden - Google Patents

Description

DK 152831 B

Fremgangsmåde ved fremstilling af biologisk aktive præparater med reguleret afgivelse af aktivt stof samt polymerbaseret væskeformigt overtrækspræparat til anvendelse ved fremgangsmåden i

DK 152831B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde af den i krav l's indledning angivne art ved fremstilling af biologisk aktive præparater, navnlig farmaceutiske præparater, med reguleret afgivelse af aktivt stof. Frém-5 gangsmåden er ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

Opfindelsen angår tillige et polymerbaseret væskeformigt overtrækspræparat til anvendelse ved fremgangsmåden til regulering af frigivelse af aktivt stof fra 10 biologisk aktive præparater, navnlig farmaceutiske præparater. Ifølge opfindelsen er overtrækspræparatet ejendommeligt ved det i krav 2's kendetegnende del angivne.

På flere forskellige tekniske områder og navnlig med hensyn til farmaceutiske præparater er der behov for 15 præparater med kontrolleret eller reguleret frigivelse eller afgivelse af aktive stoffer. I tilfælde af farmaceutiske præparater er en sådan egenskab af særlig betydning når der behøves et langvarigt, stabilt niveau i blodet af det i legemet indgivne aktive stof for at 20 opnå en ønsket terapeutisk virkning. Sådanne aktive stoffer er fx analgetika, farmaceutiske præparater som virker på kredsløbet og karsystemet, sedativer og antihistaminer. Afgivelsen af det aktive stof'sikres i forlænget tid ved indgivelse af friske doser af vedkommende 25 præparat med passende mellemrum, men som følge heraf finder der fluktuationer sted i koncentrationen af vedkommende stof i blodet. Denne ulempe bør elimineres ved hjælp af præparater med kontrolleret afgivelse af aktive stoffer.

30 Der kendes flere fremgangsmåder til fremstilling af præparater med reguleret afgivelse af aktive stoffer. Ved nogle fremgangsmåder blandes det aktive stof med inaktive stoffer såsom voksarter eller polymerer, og blandingen presses til tabletter. Fremstilling af såkald-35 te skelettabletter er beskrevet i tysk patentskrift nr. 1.258.458. Der behøves en forholdsvis stor mængde inaktivt skeletmateriale for at fremstille sådanne tabletter, og de frembragte tabletter er derfor ret voluminøse og

DK 152831 B

2 ikke lette at synke. I mange tilfælde behøves en meget høj temperatur for at presse tabletterne, og ved sådanne høje temperaturer kan det aktive stof lide skade.

Det er kendt at overtrække granulater eller tab-5 letter med en opløsning af en vanduopløselig polymer i et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel; opløsningen kan også indeholde et blødgøringsmiddel for polymeren, et befugtningsmiddel, et hygroskopisk materiale og/eller en del af det aktive stof, der skal indgå i 10 granulatet eller tabletterne. Ingen af de nævnte kendte additiver til den organiske opløsning af polymeren er ækvivalent med eller minder om vand (eller en fortyndet vandig opløsning for eventuelle yderligere additiver), og ingen af de nævnte kendte additiver har den samme tek-15 niske virkning som den vandige fase der er finfordelt i polymeropløsningen.

I de <fenske patentskrifter nr. 92 805, 93 751 og 100 254, der står hinanden nær, er der angivet overtrækspræparater som indeholder en hård vandopløselig . eller vand-20 dispergerbar voks med lavt smeltepunkt og et delvis hydrolyseret pdlyvinyl'acetat opløst i et sædvanligt lavtkogen-de organisk opløsningsmiddel. Der er ikke nævnt noget om en vandig fase dispergeret i en vandublandbar, kontinuerlig organisk polymerfase som er det væsentlige træk 25 ved den foreliggende opfindelse.

Tysk patentskrift nr. 1 617 351 (der svarer til norsk patentskrift nr. 126 115),angiver et overtrækspræparat som indeholder en vanduopløselig, filmdannede polymer og et vanduopløseligt eller alkaliuopløseligt fast 30 materiale som tillige virker som fyldstof i overtrækspræparatet. Der er ikke nogen findispergeret vandig fase til stede i overtrækket, og desuden oplyses fremgangsmåden ved fremstilling af overtrækket at være som følger: den vanduopløselige polymer påføres i form af en vandig dis-35 persion, vandet afdampes under overtræksproceduren således at det færdige overtræk ikke længere indeholder vand, men overtrækket består af en kontinuerlig fast polymerfilm med faste vandopløselige partikler indlejret deri. Denne 3

DK 152831B

fremgangsmåde er således anderledes end den foreliggende fremgangsmåde.

Svensk fremlæggelsesskrift nr. 324 859 angiver anvendelse af dragéringsmateriale af polyamidtypen. St 5 sådant dragéringsmateriale anvendes ikke ifølge den foreliggende opfindelse, hverken alene eller i blanding med monosakkarider eller polysakkarider. At påføre et overtræksmateriale i form af en opløsning (eller en emulsion eller suspension) er i og for sig sædvanlig praksis ved 10 overtræksningsmetoder og er ikke blandt de nye træk ved den foreliggende opfindelse. Det ved fremgangsmåden ifølge det svenske fremlæggelsesskrift dannede overtræk indeholder ingen dispergeret vandig fase og kan muligvis ligne det overtræk der opnå.s ved fremgangsmåden ifølge tysk pa-15 tentskrift nr. 1 617 351.

De overtrukne tabletter, som er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1 276 089, har et ensartet fast overtræk bestående af en blanding af et vandopløseligt fast bindemiddel (sukker) og et vandopløseligt filmdannende mate-20 riale (et cellulosederivat) med faste partikler af et farmaceutisk aktivt materiale indlejret deri. Dette faste overtræk fremstilles ved at man sprøjter kerner med en suspension af de nævnte partikler i en vandig acetonehol-dig opløsning af bindemidlet og det filmdannende materiale 25 og til slut afdamper opløsningsmidlerne. Dette overtræksdannende væskeformige præparat adskiller sig i alle væsentlige henseender fra overtrækspræparatet ifølge den foreliggende opfindelse. Det i det britiske patentskrift beskrevne overtrækspræparat indeholder ikke nogen vanduopløselig film 30 og ingen findispergeret, flydende, vandig fase i filmopløsningen, det udviser en helt anden type opførsel og også fremgangsmåden er ganske forskellig fra den i henhold til den foreliggende opfindelse anvendte fremgangsmåde.

Kun den overtræksfilm som er beskrevet i US patent-35 skrift nr. 3 655 129 har en struktur med en vis lighed med det overtræk der opnås ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. Den omfatter en polymerfilm indeholdende en række celler indeholdende en flygtig væske

DK 152831 B

4 som er et ikke-opløsningsmiddel for de filmdannende polymerer. Heri består ligheden, men alle andre kendetegn er væsentligt forskellige fra det der anvises ifølge den foreliggende opfindelse, og på grund af disse forskelle er 5 funktionen og virkningstypen helt anderledes. Det er et væsentligt træk ved overtrækspræparatet ifølge den foreliggende opfindelse at den flydende fase som er disperge-ret i den filmdannende polymeropløsning er vand (eventuelt indeholdende additiver) som på ingen måde er mere flygtigt 10 end det ikke-vandige, med vand ublandbare opløsningsmiddel for den filmdannende polymer. Den vandige væske (altså vandet med eventuelle additiver) skal ikke frigøres i dampform fra celler indlejret i polymerfilmen; tværtimod fordampes vanddråberne ikke når opløsningsmidlet- for 15 deri filmdannende polymer af dampes under dannelse af filmen. Hverken den almene beskrivelse eller de specifikke eksempler i US patentskrift nr. 3 655 129 nævner anvendelse af vand eller en i hovedsagen vandig væskeblanding som "volatilizable non-solvent" i de nævnte celler; tvæ-rt-20 imod anvendes der vand i en type af de i US patentskrift nr. 3 655 129 angivne produkter som opløsningsmiddel (flydende bærer) for den filmdannende polymermatrix (latex).

Det er et karakteristisk træk ved den foreliggende opfindelse at den filmdannende polymer er opløst i et med 25 vand ublandbart organisk opløsningsmiddel eller en med vand ublandbar opløsningsmiddelblanding, mens den filmdannende polymer i henhold til nævnte US-patentskrift kan opløses i vand eller acetone eller metylætylketon. Disse forskelle fører til et produkt af helt anderledes type, og også 30 fremstillingsmåden er anderledes.

Fremstilling af præparater med reguleret afgivelse af aktive stoffer er blevet forbedret ved indførelse af visse overtræksfilm som sikrer den forsinkede afgivelse af det aktive stof ved diffusion. Der bruges for-35 skellige homo- og copolymerer til fremstilling af sådanne film med passende diffusion, se fx britisk patentskrift nr. 833.458 og de tyske patentskrifter nr. 1.279.896 og 1.949.894. De udkrævede mekaniske 5

DK 152831B

egenskaber og en passende fasthed af filmlaget opnås ved hjælp af blødgøringsmidler og andre additiver. Tilsætning • af blødgøringsmidler er særlig betydningsfuld hvis grundsubstansen af den filmdannende polymer er en fast, glas-5 agtig substans ved stuetemperatur såsom polymerer af akrylat- og metakrylattypen. Ved lagring af tabletterne dif-funderer blødgøringsmidlerne og de forskellige additiver imidlertid let og vandrer fra de tynde filmlag. Derved bliver tabletternes overtræksmateriale sprødt ved lag-10 ring, og permeablitetsegenskaberne ændres. For at undgå dette bruges der i nogle tilfælde en forholdsvis større mængde blødgøringsmiddel. Anvendelse af en stor mængde blødgøringsmiddel er imidlertid en ulempe i andre henseender. En væsentlig del af blødgøringsmidlet eller -midler-15 ne består af forholdsvis små molekyler af estertype eller polyalkoholtype, og de er derfor gode substrater for mikroorganismer. Det er derfor at anvendelse af blødgø-ringsholdige plaststoffer som indpakningsmateriale i fødevareindustrien er begrænset. Ligeledes bør man være for-20 sigtig med at bruge sådanne stoffer som beskyttelsesovertræk på farmaceutiske præparater. Det er vanskeligt at kontrollere afgivelse af aktive bestanddele ved hjælp af en film, hvis dens permeabilitet skal reguleres til et eller andet givet aktivt stof med molekyler med be-25 stemt størrelse og bestemte diffusionsegenskaber. Det ville være ret kompliceret at frembringe en filmdannende polymer for molekylerne af hver enkelt slags aktivt stof, og man fremstiller derfor som regel den ønskede film ved at sammenblande en film med god og en med dårlig perme-30 abilitet i passende indbyrdes mængdeforhold.

Det er imidlertid kendt at forskellige polymerer eller endog forskellige copolymerer med ens sammensætning? men dog med den forskel at der er varierende mængdeforhold mellem de forskellige monomerenheder, kan være meget 35 dårligt blandbare. Efter fjernelse af opløsningsmidlet skiller sådanne polymerblandinger sig ofte, og der fremkommer et produkt med dårlig kvalitet.

Lignende problemer opstår når der skal fremstilles

DK 152831 B

6 plantebeskyttelsesmidler, insekticider, feromoner og andre biologisk aktive stoffer med forsinket.eller forlænget virkning.

Den foreliggende opfindelse er baseret på den over-5 raskende kendsgerning at der kan fremstilles et overtræk for præparater med kontrolleret afgivelse af et aktivt stof deri, hvis præparatet indeholdende det aktive stof overtrækkes med en polymerfilm der indeholder en findisper-geret vandig fase. Det således fremstillede overtræk har 10 den fordel at det dispergerede vandige lag gør overtrækket mere permeabelt.

Filmens permeabilitetsegenskaber kan modificeres yderligere hvis der sættes et eller flere additiver såsom blødgøringsmidler med relation til polymeren, befugt-15 ningsmidler, puffere eller hygroskopiske stoffer til den vandige fase.

Overtrækket på præparatet fremstillet ved fremgangsmåden i-følge opfindelsen er fordelagtigt fordi dets permeabilitetsegenskaber kan varieres inden for vide grænser ved passende valg af opløsnings-20 middel eller opløsningsmiddelsystem og eventuelt af de additiver der indgår i den vandige fase. En yderligere fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i at man ved at variere opløsningsmidlet eller opløsningsmiddelsystemet ikke behøver at opbevare· og sammenblande to 25 grundopløsninger for at opnå et overtræk med passende permeabilitet, men at man kan frembringe det til enhver tid ønskede overtræk direkte fra en enkelt stamopløsning inden for et bredt overføringsområde.

For at karakterisere permeabilitetsegenskaberne hos 30 det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede præparats overtræk vises i figur 1 permeabiliteten af p-nitrofenol som modelstof, belyst ved en film dannet af et overtrækspræparat ifølge opfindelsen, sammenlignet med en film dan-net af den i handelen gående "Eudragit"^ retard varnish 35 på akrylatbasis med henholdsvis lav og høj permeabilitet på henholdsvis RS 12,5 og RL 12. Målingerne udførtes ved 37°C i en puffer af 0,1 molært natriumacetat ved pH 4 under passende omrøring. Gennemtrængningshastigheden gennem

DK 152831B

7 filmen kontrolleredes på et spektrofotometer ved 405 nm. Resultaterne refererer til identisk filmtykkelse. Gennemtrængningen gennem en film af cellulosetriacetat fremstillet ved samme metode, men ikke indeholdende nogen disper-5 geret fase er så langsom at den ikke kan måles på den beskrevne måde.

Kurverne i fig. 1 er som følger.

Kurve 1: Transmissionskurven (gennemtrængeligheds-kurven for en cellulosetriacetatfolie indeholdende 50 vægt% 10 dispergeret fase, hvor den dispergerede fase består af 8 vægtdele vand og 2 vægtdele polyætylenglykol med molekylvægt 6000. Folien var fremstillet ud fra en 10%s opløsning og opløsningsmidlet bestod af 9 vægtdele diklor-metan og 1 vægtdel toluen.

15 Kurve 2: Transmissionskurve for samme folie, blot med den forskel at opløsningsmidlet bestod af diklorme-tan uden toluen.

Kurve 3: Transmissionskurve for samme folie, dog med den forskel at den dispergerede fase bestod af 3 vægt-20 dele glycerol og 7 vægtdele vand.

Kurve 4: Transmissionskurve for samme folie, dog med den forskel at opløsningsmidlet er rent diklormetan og at den dispergerede fase består af 3 vægtdele glycerol og 7 vægtdele vand.

25 Kurve 5: Transmissionskurve for en folie fremstil let af en opløsning af en filmdannende acrylpolymer af (S) mærket "Eudragit"^ RL 12,5 med 2% glycerol tilsat som blød-gøringsmiddel.

Kurve 6: Transmissionskurve for en folie fremstil-30 let af en opløsning af en filmdannende acrylpolymer af mærket "Eudragit"® RS 12,5 med 2% glycerol tilsat som blød= gøringsmiddel.

Kurverne 5 og 6 viser at permeabiliteterne af de indbyrdes meget forskellige "Eudragit"® RS 12,5 og "Eudra-35 git"® RL 12,5 er meget nær hinanden. I modsætning hertil viser kurverne 1-4 at permeabiliteten af overtrækket på præparatet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan reguleres inden for vide grænser ved ændring af den dispergerede fase.

DK 152831 B

8

Som polymer bruges der fortrinsvis celluloseestere, navnlig cellulosetriacetat, eller polyvinylklorid eller vinylklorid-copolymerer, men også andre filmdannende eller hindedannende polymerer er velegnede.

5 Cellulosetriacetat foretrækkes ganske særligt for di det forbliver ufordøjet (se Encyclopaedia of Polymer Science and Technology, bind 3, side 448, 1965), og skulle endelig en lille andel komme ind i stofskiftet så dannes der eddikesyre og cellulose, dvs. stoffer som allige-10 vel er til stede i legemet i stor mængde.

Som blødgøringsmiddel indeholder den dispergerede fase fortrinsvis glycerol, polyætylenglykol, dioktylsul-fat eller fosforsyreestere. Molekylvægten af blødgørings-midlet er fortrinsvis større end molekylvægten af det ak-15 tive stof.

Som puffer i den dispergerede fase kan der fortrinsvis bruges sure og basiske puffere såsom natriumsalicylat, natriumcitrat og ionbytterstoffer.

Som befugtningsmiddel kan den vandige fase fortrins-20 vis indeholde natriumlayrylsulfat, natriumdioktylsulfosuc-cinat eller polyoxyætylen-sorbitan-monofedtsyreestere.

Når overtrækket skal bruges i forbindelse med farmaceutisk aktive stoffer må det tages i agt at additiverne skal være farmaceutisk acceptable.

25 Fordelene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen be står også i at additiverne i den vandige disperse fase ved lagring vil være i beskyttet tilstand, dvs. fri for alle bakterieinfektioner. Selv additiver der i og for sig let kan blive genstand for bakterieinfektioner kan bru-30 ges uden risiko i forbindelse med den foreliggende opfindelse fordi hovedparten af disse stoffer befinder sig i den vandige fase i opløst eller findispergeret tilstand.

Derfor går disse stoffer kun successivt over i filmlagets organiske polymerfase, nemlig med den hastighed hvormed 35 de fordamper, frigives eller trænger igennnem (transmitterer) .

Overtrækket fremstilles ved at man opløser polymeren i et passende vandublandbart organisk opløsningsmid- 9

DK 152831B

del eller opløsningsmiddelblanding og derefter disperge-rer vand ind i opløsningen i en mængde på 2-30%, fortrinsvis 3-8% af opløsningens samlede rumfang, idet vandet om ønsket indeholder et eller flere additiver og eventuelt 5 et aktivt stof eller en andel af det aktive stof.

Dispergeringen sker i en kolloidmølle. Ved en anden udførelsesform opdeles den mængde vand, som behøves til dannelse af den vandige fase, i flere dele og de forskellige additiver opløses i disse dele, hvorefter de dispergeres 10 særskilt i opløsningen af polymeren i et organisk opløsningsmiddel. Efter stabiliseringen af filmlaget vil der være flere dispersioner til stede i det, i det væsentlige uden at være blevet sammenblandet, og virkningen af de enkelte dispersioner vil afhænge af diffusionsprocessen 15 i filmlaget. På denne måde opnås der mulighed for indarbejdelse af en vandig fase hvor additiverne er til stede i form af diskrete, ublandbare partikler eftersom partiklerne i den vandige dispersion ikke blander sig med hinanden og ikke ændrer sig efter dannelsen deraf.

20 Biologiske præparater fremstillet i henhold til op findelsen afgiver det aktive stof gennem overtrækket på reguleret måde. Hvis fx en tablet fremstillet ud fra et farmaceutisk aktivt stof overtrækkes på den beskrevne måde, vil fordøjelsesvæsker fra omgivelserne af præpa-25 ratet, når det er indgivet i mave-tarmkanalen, komme frem til indersiden af præparatet ved at penetrere filmovertrækket og opløse det aktive stof.

Den mættede opløsning af det aktive stod diffunderer gennem overtrækket til omgivelserne i overensstem-30 melse med koncentrationsgradienten i forhold til omgivelserne .

Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden opløses en polymer i et passende vandublandbart organisk opløsningsmiddel eller en sådan opløsningsmiddelbian-35 ding, hvorefter den vandige fase, der eventuelt kan indeholde et eller flere additiver og eventuelt også en del af det aktive stof, dispergeres i opløsningen, hvorpå den dannede overtræksdispersion påføres på overfladen af 10

DK 152831B

korn eller tabletter indeholdende det aktive stof, hvorefter det organiske opløsningsmiddel afdampes og overtrækket derved stabiliseres.

Ved anvendelse af overtrækspræparatet ifølge opfin-5 delsen kan der også fremstilles "skelettabletter" med reguleret afgivelse af aktive stoffer. I så tilfælde efter o ver trække s granulatet indeholdende det aktive stof ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og efter tilsætning af de sædvanlige additiver presses granulatet til 10 tabletter.

Derved vil overtrækket på overfladen af kornene, som deformeres under presningen, delvis blive iturevet ved trykindvirkningen, og overtrækket fra forskellige korn bindes til en hinanden på kontaktoverfladerne overtræk-15 overtræk. Derved dannes der en skeletstruktur af overtrækket, og det aktive stof angives langsomt fra hulrummene i skeletstrukturen.

Opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle eksempler.

20

Eksempel 1 100 g cellulosetriacetat opløses i 1200 ml diklar- metan. Til denne opløsning sættes der 20 g polyætylengly-25 kol med en gennemsnitlig molekylvægt på 6000 i 80 ml vand, hvorefter den vandige opløsning dispergeres ved 20°C i en kolloidmølle i hvilken den vandige opløsning dispergeres i diklormetanfasen under dannelse af findelte emulgerede partikler med en gennemsnitlig diameter på 1-5 μπι.

30 o o

Den på denne måde fremstillede emulsion anbringes på kendt måde på overfladen af tabletter eller granuler indeholdene et farmakologisk aktivt stof med en molekylvægt på 150-400.Overtrækket tørres ved højst 40°C. Når således fremstillede tableter kommer i kontakt med fordøjelses-35 væsker, frigøres det aktive stof med jævn, langsom hastighed.

DK 152831 B

11

Eksempel 2

En opløsning af 20 ml glycerol i 80 ml vand sættes til en opløsning af 100 g vinylklorid-vinylacetat-co-polymer (hvor forholdet mellem monomererne er 8:2). Blan-5 dingen føres ved 20°C ind i en kolloidmølle hvor den vandige opløsning dispergeres i en diklormetanfase under dannelse af findelte emulgerede partikler med en gennemsnitlig diameter på 1-5 μια. Den således dannede emulsion anbringes på kendt måde på overfladen af tabletter eller granu-10 ler indeholdende et farmakologisk aktivt stof med en molekylvægt på 150-400. Derpå tørres overtrækket i en luftstrøm ved en temperatur på ikke over 40°C. Når overtrukne tabletter fremstillet på denne måde kommer i kontakt med fordøjelsesvæsker, frigøres det aktive stof med jævn, 15 langsom hastighed gennem overtrækket.

Eksempel 3 100 g cellulosetriacetat opløses i en blanding af 2q 1080 ml diklormetan og 120 ml toluen og opløsningen behandles yderligere som beskrevet i eksempel 1. Den på denne måde fremstillede filmdannende emulsion egner sig til overtrækning af aktive stoffer med en molekylvægt på 300-600.

25

Eksempel 4 1 g bametansulfat [2-butylamin-l-(4-hydroxyfenyl)-ætanolsulfat] og 1360 g laktose homogeniseres. Den homogene pulverblanding befugtes omhyggeligt med 50 g poly-^ vinylpyrrolidon i 450 g vand. Den våde masse granuleres i en oscillerende granulator forsynet med en sigte med maskevidde 2 mm og tørres på en bakketørrer eller i en skabstørrer med fluidiseret leje. Den tørre masse granuleres på ny i en granulator forsynet med en sigte med en 35 maskevidde på 0,8 til 1,0 mm. Der tilsættes 20 g magnium-stearat og 70 g talkum. Af den homogene blanding presses der konvekse tabletter med en vægt på 250 mg og en dia- 12

DK 152831B

meter på 9 mm ved hjælp af en passende tabletteringsmaskine .

Tabletterne overtrækkes i en dragéegryde med hele mængden af overtræksmateriale vundet ifølge eksempel 1.

5 Overtræksdispersionen påføres fortrinsvis på tabletterne ved hjælp af en pneumatisk eller hydraulisk sprøjtepistol. Opløsningsmidlet afdampes ved at der blæses varm luft på systemet.

Bametansulfatet afgives til mave-tarmkanalen i lø-10 bet af flere timer fra den overtrukne tablet.

Eksempel 5 10 g reserpin og 1880 g laktose granuleres med en , _ opløsning af 40 g polyvinylpyrrolidon i 360 g vand som 1 o beskrevet i eksempel 4. Der sættes 10 g magniumstearat og 60 g talkum til granulatet og det presses til konvekse tabletter med en vægt på 200 mg og en diameter på 8 mm.

2Q Disse tabletter overtrækkes som beskrevet i eksem pel 4 med et overtræk fremstillet på følgende måde: 1200 g cellulosetriacetat opløses i 1200 g diklor-metan, og 1 g vinsyre, 1 g ascorbinsyre og 10 g polyæty-lenglykol med en gennemsnitlig molekylvægt på 6000 samt 25 1 g reserpin opløses i 87 ml vand. Den vandige opløsning dispergeres i opløsningen af cellulosetriacetat i diklor-metan og tabletterne overtrækkes med den således dannede emulsion.

Reserpinet absorberes først fra tablettens overtræk 3q i mave-tarmkanalen og derved fremkommer der en blodkoncentration af reserpin nødvendig for den terapeutiske virkning; vedligeholdelsesdosis afgives i løbet af flere timer fra tabletkernen gennem cellulosetriacetatet.

35 Eksempel 6 200 g isosorbiddinitrat og 40 g stearin opløses i 800 g kloroform. Kloroformopløsningen blandes med 2150 g laktose. Efter afdampning af kloroformen granuleres bian-

DK 152831 B

13 dingen med en opløsning af 50 g polyvinylpyrrolidon i 450 g vand som beskrevet i eksempel 4. Der sættes 60 g talkum til blandingen og presses konvekse tabletter med en vægt på 250 g og en diameter på 9 mm.

5 Tabletterne overtrækkes med en dispersion af cellu- losetriacetat i henhold til eksempel 1 og på den i eksempel 4 beskrevne måde.

Eksempel 7 10 På den i eksempel 4 beskrevne måde fremstilles der tabletter indeholdende 100 g bametansulfat, og tabletterne overtrækkes med et overtræk ifølge eksempel 3 ved hjælp af en fluidiseringsteknik. Forsøgsresultater med hensyn .jg til afgivelse af det aktive stof i de på denne måde fremstillede tabletter er beskrevet nedenfor.

Udtrækningen af bametansulfatindholdet fra tabletterne afprøvedes i et elueringsmedium med en temperatur på 37°C. Ved forsøgets begyndelse brugtes der kunstig 2q mavesaft (pH 1,3) som elueringsvæske, og for hver 60 minutter erstattedes halvdelen af opløsningen med kunstig tarmsaft (pH 7,3); det i opløsningen anbragte bametan-sulfat bestemtes samtidig i en prøve ved en spektrofoto-metrisk metode.

25 Elueringsmediets pH var successivt forøget (den såkaldte halvændringsmetode, K. Munzel: Arch. Pharm. 293, 7 66, 1960).

I figur 2 er den procentdel af det aktive stof, som blev udtrukket fra tabletterne, opstillet mod tiden.

2q Kurve 1 viser afgivelsen af det aktive stof fra uovertrukne tabletter.

Kurve 2 viser afgivelse af det aktive stof fra tabletter overtrukket med "Eudragit"^ RS-overtræksmate-riale.

25 Kurve 3 viser afgivelse af det aktive stof fra tab letter overtrukket med overtrækket opnået efter anvendelse af overtrækspræparatet ifølge opfindelsen.

14

DK 152831 B

Kurven viser at overtrækket opnået efter anvendelse af overtrækspræparatet ifølge opfindelsen giver konstant (kinetisk O-hastighed) afgivelse af aktive stoffer.

5 10 15 20 25 30 35

Claims (2)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af biologisk aktive præparater, navnlig farmaceutiske præparater, med reguleret afgivelse af aktivt stof, ved hvilken fremgangs- 5 måde der på tabletter eller et granulat indeholdende det eller de aktive stoffer påføres et væskeformigt overtræk indeholdende en filmdannende polymer opløst i et organisk opløsningsmiddel og det organiske opløsningsmiddel fordampes under dannelse af et fast overtræk på tab-10 letterne eller granulatet med det eller de aktive stoffer, kendetegnet ved at der anvendes et overtrækspræparat bestående af en organisk fase af en med'vand u-blandbar, filmdannende polymer opløst i et med vand u-blandbart organisk opløsningsmiddel eller blanding af 15 sådanne, og en vandig fase dispergeret i polymeropløsningen og bestående af vanddråber med en diameter under 20 μια, fortrinsvis mellem 1 og 5 μπι, idet det samlede rumfang af' den vandige fase udgør 2-30%, 'fortrinsvis 3-8% af overtrækspræparatets samlede rumfang, og at den disperge-20 rede vandige fase om ønsket indeholder et eller flere vandopløselige additiver såsom blødgøringsmidler, pufferstoffer, befugtningsmidler og/eller hygroskopiske stoffer.

2. Polymerbaseret væskeformigt overtrækspræparat til 25 anvendelse ved den i krav 1 angivne fremgangsmåde til regulering af frigivelse af aktivt stof fra biologisk aktive præparater, navnlig farmaceutiske præparater, kendetegnet ved at det indeholder en organisk fase af en vanduopløselig, filmdannende polymer opløst 30 i et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel eller blanding af sådanne, og en vandig fase dispergeret i polymeropløsningen og bestående af vanddråber med en diameter under 20 μπι, fortrinsvis mellem 1 og 5 μπι, og ved at det samlede rumfang af den vandige fase udgør 2-30%, 35 fortrinsvis 3-8% af overtrækspræparatets samlede rumfang, hvorhos den vandige fase om ønsket indeholder et eller flere vandopløselige additiver såsom blødgøringsmidler, 16 DK 152831 B pufferstoffer, befugtningsmidler og/eller hygroskopiske stoffer. 5 10 15 20 25 30 35