CN101845112B - 一种基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及核磁共振成像造影剂，具体涉及一种通过细乳液聚合制备的基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂的方法。由带有长链烷烃的1，4，7，10-四氮杂环十二烷与钆的配合物(简称Gd-DOTA)或二乙三胺五乙酸与钆的配合物(简称Gd-DTPA)与高分子单体进行细乳液聚合制备；所述的带有长链烷烃的Gd-DOTA衍生物(简称Gd-DOTA衍生物)和带有长链烷烃的Gd-DTPA衍生物(简称Gd-DTPA衍生物)分别具有式1和式2的结构，
式1 式2其中n的值为8-24。
Description
技术领域
本发明涉及核磁共振成像造影剂，具体涉及一种通过细乳液聚合制备的基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂的方法。
背景技术
核磁共振成像(MRI)技术在现代医学诊断领域受到了前所未有的重视与应用，它可以在避免离子辐射的条件下提供给人们高质量的三维软组织成像图片，是现代医学领域进行病情诊断的主要技术之一。MRI所得到的信号强度主要取决于检查部位的氢核密度和水质子的驰豫速率，人体内不同组织之间、正常组织与该组织中的病变组织之间氢核密度和弛豫时间的差异是MRI技术可以区分人体不同组织和同一组织病变与否的主要依据。但由于正常组织与病变组织的驰豫时间存在一定的重叠，因此临床上有超过35％的MRI需要采用注射核磁共振成像造影剂的方法来提高成像质量。
目前应用于临床的顺磁性金属配合物造影剂主要有：Gd-DOTA(Dotarem，多它灵)、Gd-HP-DO3A(ProHance，普络显思)、Gd-BT-DO3A(Gadovist)、Gd-DTPA(Magnevist，马根维显)、Gd-DTPA-BMA(Omniscan，欧乃影)、Gd-DTPA-BMEA(Mallinckrodt)、Gd-BOPTA(MultihHance，莫迪司)、Gd-EOB-DTPA(Primovist)和MS-325(Vasovist)等。这些小分子核磁共振成像造影剂虽然具备稳定、低毒和良好的成像效果，但由于驰豫速率较低，每次需要注射较多的造影剂，这就增加了一些潜在的安全隐患，并且这些造影剂分子在人体的排泄速度较快，容易从血管渗透到细胞质，不利于血管成像。虽然有研究表明将小分子造影剂与树状大分子通过某些化学建结合能大大提高其驰豫速率，并且延长其在血液中的循环时间(J Biol Inorg Chem(2007)12：406-420)，但其应用受到树状大分子合成与提纯困难的制约。也有研究发现，带有长链烷烃的小分子造影剂在较高浓度的水溶液中以胶束状态存在(J Biol Inorg Chem(2002)7：757-769)，此时的造影剂也具有较高的驰豫率，但是，由于胶束在浓度较低的情况下不能稳定存在，这直接导致其不能在临床得以应用。因此，制备一种在人体具有适当长的停留时间，并且具有较高驰豫率和稳定性的核磁共振成像造影剂就显得非常必要。
发明内容
本发明目的在于利用细乳液聚合的机理制备一种表面负载有含钆配合物的高分子纳米球，此高分子纳米球可用作核磁共振成像的造影剂，其具有制备简单、驰豫率较高、性能稳定、分子量和体内停留时间可控等优点。
DOTA和DTPA与钆形成的配合物具有较高的热力学和动力学稳定性，因此临床上多用它们做为钆离子的配体。DOTA和DTPA以及Gd-DOTA和Gd-DTPA都具有良好的水溶性，当在DOTA或DTPA中一个氮原子上引出一条长烷烃链时，整个分子就具有亲水亲油的双亲性质，因此可以做为表面活性剂使用。这些表面活性剂与一些油性高分子单体一起进行细乳液聚合的时候，依靠长烷烃链与高分子的疏水-疏水相互作用使得其负载在高分子纳米球表面。由于高分子纳米球具有很大的分子量，所以可以降低整个球体的旋转速率，提高了每个分子的旋转相关时间τR，从而提高了其驰豫率。此外，可以通过控制高分子的分子量来调节其在人体中的排泄速度。为了提高聚合后乳液的稳定性，本发明使用了混合表面活性剂，即将Gd-DOTA或Gd-DTPA的衍生物与一些具有生物相容性的商品化表面活性剂共同使用，实验证明这样制备出的乳液更加稳定。
一种基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂的制备方法，是由带有长链烷烃的1，4，7，10-四氮杂环十二烷与钆的配合物(简称Gd-DOTA)或二乙三胺五乙酸与钆的配合物(简称Gd-DTPA)与高分子单体进行细乳液聚合制备；所述的带有长链烷烃的Gd-DOTA衍生物(简称Gd-DOTA衍生物)和带有长链烷烃的Gd-DTPA衍生物(简称Gd-DTPA衍生物)分别具有式1和式2的结构，
式1 式2
其中n的值为8-24。
又一方案，本发明造影剂的制备方法是由带有长烷烃链的DOTA或DTPA衍生物先与高分子单体进行细乳液聚合再与钆配位制备。所述的带有长链烷烃的DOTA衍生物(简称DOTA衍生物)和带有长链烷烃的DTPA衍生物(简称DTPA衍生物)分别具有式3和式4的结构：
式3 式4
其中n的值为8-24。
所述聚合所用的高分子单体为苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸叔丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酰胺中的一种或几种。
上述细乳液聚合使用的表面活性剂为Gd-DOTA衍生物或Gd-DTPA衍生物与其它表面活性剂的混合物，或者为DOTA衍生物或DTPA衍生物与其它表面活性剂的混合物。
所述的其它表面活性剂，是吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、聚乙烯醇、阿拉伯胶、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷(简称PEG-PPG-PEG)三嵌段共聚物中的任意一种或几种。
整个制备过程有两种方案，其一包含以下步骤：
(1)、Gd-DOTA和Gd-DTPA衍生物的制备(J.Org.Chem.1999，64，2683-2689；Synlett，2006，17，2815-2817)。
((2)、细乳液聚合：称取10毫克-2000毫克的Gd-DOTA或Gd-DTPA衍生物和5毫克-2000毫克的其它表面活性剂，加入5毫升-500毫升的去离子水，搅拌至完全溶解，然后加入100毫克-5000毫克高分子单体、十六醇和偶氮二异丁腈的混合物，搅拌10～60分钟，再超声5～20分钟，通氮气10～30分钟后，迅速升温至60～90℃，反应5-10小时，冷却过滤，得稳定的高分子乳液。
(3)、透析除去小分子：将聚合得到的乳液装入水性透析袋中(最高透过分子量为3000左右)，在去离子水中搅拌下透析3～6天，最后所得乳液即可用来测试。
(4)、驰豫率测定：驰豫率及成像效果用西门子Trio 3T磁共振成像设备进行测定，先将造影剂乳液稀释成若干不同浓度的溶液，盛放在1.5毫升的离心管中，在3T磁共振成像仪上采用反转恢复法进行成像操作，通过图象的亮度可以计算出每个浓度溶液的横向驰豫时间(T1)，再通过公式：
c.r1+1/TW＝1/T1
计算出每个浓度下的T1(其中c为钆含量，TW为水分子的横向驰豫时间)，最后通过计算机拟合得到造影剂的驰豫率r1。其中钆含量利用全谱直读等离子体发射光谱(ICP-AES)进行测定。
其二包括以下步骤：
(1)、DOTA和DTPA衍生物的制备(J.Org.Chem.1999，64，2683-2689；Synlett，2006，17，2815-2817)。
(2)、细乳液聚合：称取10毫克-2000毫克的DOTA或DTPA衍生物和5毫克-2000毫克其它表面活性剂，加入5毫升-500毫升的去离子水，搅拌至完全溶解，然后加入100毫克-5000毫克高分子单体、十六醇和偶氮二异丁腈的混合物，搅拌10～40分钟，再超声5～20分钟，通氮气10～30分钟后，迅速升温至60～90℃，反应5～10小时，冷却过滤，得稳定的高分子乳液。
(3)、与钆进行配位：取一定量的聚合后乳液，将PH用盐酸和氢氧化钠调至5～9，然后缓慢滴加氯化钆水溶液，滴加完后20～50℃下反应24小时。
(4)、透析除去小分子：将配位后的乳液装入水性透析袋中(最高透过分子量为3000左右)，在去离子水中搅拌下透析3～6天，除去多余的钆离子及其它小分子量物质，最后所得乳液即可用于测试。
(5)、驰豫率测定：驰豫率及成像效果用西门子Trio 3T磁共振成像设备进行测定，先将造影剂乳液稀释成若干不同浓度的溶液，盛放在1.5毫升的离心管中，在3T磁共振成像仪上采用反转恢复法进行成像操作，通过图象的亮度可以计算出每个浓度溶液的横向驰豫时间(T1)，再通过公式：
c.r1+1/TW＝1/T1
计算出每个浓度下的T1(其中c为钆含量，TW为水分子的横向驰豫时间)，最后通过计算机拟合得到造影剂的驰豫率r1。其中钆含量利用全谱直读等离子体发射光谱(ICP-AES)进行测定。
通过TEM观察细乳液聚合得到的高分子为载体的造影剂的直径在20～50纳米之间，呈现较好的均匀性和稳定性。磁共振成像实验测得Gd-DOTA系列的以高分子为载体的造影剂驰豫率为11.1mMS-1，比临床应用值(4.2mMS-1)提高了将尽两倍；Gd-DTPA系列的以高分子为载体的造影剂驰豫率为6.6mMS-1，比临床应用值(4.3mMS-1)提高超过50％。
附图说明
图1为按照实施例3细乳液聚合得到的高分子核磁共振成像造影剂的TEM图。
图2为按照实施例3细乳液聚合得到的高分子核磁共振成像造影剂的SEM图。
图3为按照实施例3得到的高分子核磁共振成像造影剂横向驰豫时间(T1)的倒数随钆浓度的变化图。
图4为按照实施例3得到的高分子核磁共振成像造影剂成像效果随钆浓度的变化图。
图5为按照实施例10细乳液聚合得到的高分子核磁共振成像造影剂的TEM图。
图6为按照实施例10细乳液聚合得到的高分子核磁共振成像造影剂的SEM图。
图7为按照实施例10得到的高分子核磁共振成像造影剂横向驰豫时间(T1)的倒数随钆浓度的变化图。
图8为按照实施例10得到的高分子核磁共振成像造影剂成像效果随钆浓度的变化图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详述。
实施例1
DOTA衍生物的制备：10g的三乙烯基四胺与10g的40％的乙二醛水溶液在乙腈中，冰浴反应2小时，然后加入4-10毫升的二溴乙烷和40g碳酸钾，60～80℃下反应24小时，冷却过滤，用少量二氯甲烷溶解后用正己烷沉淀，将溶液旋干，过柱提纯，所得产物与1.5当量的碘代十六烷在60℃的甲苯中反应4～6天，除去溶剂，用乙醚洗涤，加入10当量的盐酸羟胺，在乙醇中回流2小时，除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取三次，除去氯仿后，加盐酸沉淀，将沉淀在乙醇中重结晶，再碱化、萃取、干燥，所得产物在40～100℃的水溶液中与溴乙酸反应4-10小时，PH保持8～11之间，反应后将PH调至中性，冷却静置，有白色固体析出，即为DOTA的衍生物(式3)。
实施例2
Gd-DOTA的衍生物的制备：取200mg的DOTA的衍生物溶于5ml水中，PH调至5-8，加入1.2当量的氯化钆，20～100℃下反应24小时，再将PH调至9左右，用微孔滤膜过滤，过离子交换树脂，除去溶剂水，即得与Gd-DOTA的衍生物(式1)。
实施例3
按照摩尔量1∶2～4∶1称取一定量的Gd-DOTA和吐温60，加入5～20毫升的去离子水，完全溶解后加入0.1～0.4g的苯乙烯、0.1～0.2g的二乙烯基苯、2～20毫克的十六醇、2～20毫克的AIBN，60～90℃氮气保护下下反应6～10小时，过滤后透析3～6天，所得乳液分散均匀，乳胶粒的直径为20～50纳米(如图1)，配制不同浓度的溶液，采用磁共振成像仪进行驰豫率测定，横向驰豫时间与钆离子浓度呈良好的线性关系(如图2)，最终计算得横向驰豫速率r1＝8.9mMS-1，随着钆离子浓度的下降，成像的亮度也随之呈现下降趋势(如图3)。
实施例4
按照摩尔量1∶2～4∶1称取一定量的Gd-DOTA和吐温80，加入5～20毫升的去离子水，完全溶解后加入0.1～0.4g的苯乙烯、0.1～0.2g的二乙烯基苯、2～20毫克的十六醇、2～20毫克的AIBN，60～90℃氮气保护下反应6～10小时，过滤后透析3～6天，所得乳液分散均匀，乳胶粒的直径为20～100纳米，配制不同浓度的溶液，采用磁共振成像仪进行驰豫速率测定，横向驰豫时间与钆离子浓度呈良好的线性关系，最终计算得横向驰豫速率r1＝7～11mMS-1，随着钆离子浓度的下降，成像的亮度也随之呈现下降趋势。
实施例5
按照摩尔量1∶2～4∶1称取一定量的Gd-DOTA和聚乙烯醇，加入5～20毫升的去离子水，完全溶解后加入0.1～0.4g的苯乙烯、0.1～0.2g的二乙烯基苯、2～20mg的十六醇、2～20mg的AIBN，60～90℃氮气保护下反应6～10小时，过滤后透析3～6天，得稳定均匀半透明的乳液，测试性能与实施例1相近。
实施例6
按照摩尔量1∶2～4∶1称取一定量的Gd-DOTA和PEG-PPG-PEG，加入5～20毫升的去离子水，完全溶解后加入0.1～0.4g的苯乙烯、0.1～0.2g的二乙烯基苯、2～20mg的十六醇、2～20mg的AIBN，60～90℃氮气保护下反应6～10小时，过滤后透析3～6天，得稳定均匀半透明的乳液，测试性能与实施例1相近。
实施例7
按照摩尔量1∶2～4∶1称取一定量的Gd-DOTA和吐温60，加入5～20毫升的去离子水，完全溶解后加入0.1～0.4g的甲基丙烯酸甲酯、0.1～0.2g的二乙烯基苯、4～20毫克的丙烯酰胺、2～20毫克的十六醇、2～20毫克的AIBN，60～90℃氮气保护下反应6～10小时，过滤后透析3～6天，得均匀稳定的乳液，测试性能与实施例1相近。
实施例8
DTPA衍生物的制备：取二乙三胺10g和溴代十六烷3g在乙醇中90℃下反应6小时，停止加热后继续搅拌15～20小时。旋蒸除去溶剂，得到淡黄色粗产物用二氯甲烷和饱和氯化钠萃取，取下层有机相，旋蒸除去溶剂，真空烘干。所得固体与溴乙酸的水溶液在四氢呋喃中90℃下反应6小时，同时滴加氢氧化钠溶液保持pH 8～12之间。加HCl调节pH至约1～3，旋蒸除去溶剂，固体用冰乙醇洗，抽滤，固体重新溶于水(pH＝8)，加HCl调节pH至约1～3，静置，有白色固体析出，即为DTPA衍生物(式4)。
实施例9
Gd-DTPA的衍生物的制备：取200mg的DTPA的衍生物溶于5ml水中，PH调至5-8，加入1.2当量的氯化钆，20～100℃下反应24小时，再讲PH调至9左右，用微孔滤膜过滤，过离子交换树脂，除去溶剂水，即得与Gd-DTPA的衍生物(式2)。
实施例10
按照摩尔量1∶2～5∶1称取一定量的Gd-DTPA和吐温60，加入5～20毫升的去离子水，完全溶解后加入0.1～0.4g的苯乙烯、0.01～0.02g的二乙烯基苯、2～20毫克的十六醇、2～20毫克的AIBN，40～100℃氮气保护下反应6～10小时，过滤后透析3～6天，所得乳液分散均匀，配制不同浓度的溶液，采用磁共振成像仪进行驰豫速率测定，横向驰豫时间与钆离子浓度呈良好的线性关系(如图2)，最终计算得横向驰豫速率r1＝6～9mM-1S-1。
实施例11
按照摩尔量1∶2～5∶1称取一定量的Gd-DTPA和吐温80，加入5～20毫升的去离子水，完全溶解后加入0.1～0.4g的苯乙烯、0.01～0.02g的二乙烯基苯、2～20毫克的十六醇、2～20毫克的AIBN，40～100℃氮气保护下反应6～10小时，过滤后透析3～6天，所得乳液分散均匀，测试性能与实施例10相近。
实施例12
按照摩尔量1∶2～5∶1称取一定量的Gd-DTPA阿拉伯胶，加入5～20毫升的去离子水，完全溶解后加入0.1～0.4g的苯乙烯、0.01～0.02g的二乙烯基苯、2～20毫克的十六醇、2～20毫克的AIBN，40～100℃氮气保护下反应6～10小时，过滤后透析3～6天，所得乳液分散均匀，测试性能与实施例10相近。
实施例13
按照摩尔量1∶2～5∶1称取一定量的Gd-DTPA和聚乙烯醇，加入5～20毫升的去离子水，完全溶解后加入0.1～0.4g的甲基丙烯酸甲酯、0.01～0.02g的二乙烯基苯、4～20毫克的丙烯酰胺、2～20毫克的十六醇、2～20毫克的AIBN，40～100℃氮气保护下反应6～10小时，过滤后透析3～6天，所得乳液分散均匀，测试性能与实施例10相近。
实施例14
按照摩尔量1∶2～5∶1称取一定量的Gd-DTPA和吐温60，加入5～20毫升的去离子水，完全溶解后加入0.1～0.4g的甲基丙烯酸甲酯、0.01～0.02g的二乙烯基苯、4～20毫克的丙烯酰胺、2～20毫克的十六醇、2～20毫克的AIBN，40～100℃氮气保护下反应6～10小时，过滤后透析3～6天，所得乳液分散均匀，测试性能与实施例10相近。
Claims (4)
1.一种基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，Gd-DOTA或Gd-DTPA带有长链烷烃的衍生物与高分子单体进行细乳液聚合制备；所述Gd-DOTA衍生物或Gd-DTPA衍生物分别具有式1和式2的结构：
式1 式2
其中n的值为8-24；
所述聚合所用的高分子单体为苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸、丙烯酰胺中的一种或几种；
所述细乳液聚合使用的表面活性剂为式1所示的Gd-DOTA衍生物或式2所示的Gd-DTPA衍生物与其它表面活性剂的混合物；
所述的其它表面活性剂，是土温20、土温40、土温60、土温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、聚乙烯醇、阿拉伯胶、聚乙二醇-聚环氧丙烷-聚乙二醇(简称PEG-PPG-PEG)三嵌段共聚物中的任意一种或几种。
2.一种基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，DOTA或DTPA带有长烷烃链的衍生物先与高分子单体进行细乳液聚合再与钆配位制备；所述DOTA衍生物或DTPA衍生物分别具有式3和式4的结构：
式3 式4
其中n的值为8-24；
所述聚合所用的高分子单体为苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸、丙烯酰胺中的一种或几种；
所述细乳液聚合使用的表面活性剂为式1所示的Gd-DOTA衍生物或式2所示的Gd-DTPA衍生物与其它表面活性剂的混合物；
所述的其它表面活性剂，是土温20、土温40、土温60、土温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、聚乙烯醇、阿拉伯胶、聚乙二醇-聚环氧丙烷-聚乙二醇(简称PEG-PPG-PEG)三嵌段共聚物中的任意一种或几种。
3.根据权利要求1所述的造影剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)、Gd-DOTA或Gd-DTPA衍生物的制备；
(2)、细乳液聚合：称取10毫克-2克的Gd-DOTA或Gd-DTPA衍生物和5毫克-2克的其它表面活性剂，加入5毫升-500毫升的去离子水，搅拌至完全溶解，然后加入100毫克-5克高分子单体、十六醇和偶氮二异丁腈的混合物，搅拌10～60分钟，再超声5～20分钟，通氮气10～30分钟后，迅速升温至60～90℃，反应5～10小时，冷却过滤，得稳定的高分子乳液；(3)、透析除去小分子：将聚合得到的乳液装入最高透过分子量为3000的水性透析袋中，在去离子水中搅拌下透析3～6天，所得乳液即是基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂。
4.根据权利要求2所述的造影剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)、DOTA或DTPA衍生物的制备；
(2)、细乳液聚合：称取10毫克-2克的DOTA或DTPA衍生物和5毫克-2克其它表面活性剂，加入5毫升-500毫升的去离子水，搅拌至完全溶解，然后加入100毫克-5克高分子单体、十六醇和偶氮二异丁腈的混合物，搅拌10～40分钟，再超声5～20分钟，通氮气10～30分钟后，迅速升温至60～90℃，反应5～10小时，冷却过滤，得稳定的高分子乳液；
(3)、与钆进行配位：取2毫升-50毫升的聚合后乳液，将PH用盐酸和氢氧化钠调至5～9，然后缓慢滴加氯化钆水溶液，滴加完后20～50℃下反应24小时；
(4)、透析除去小分子：将配位后的乳液装入最高透过分子量为3000的水性透析袋中，在去离子水中搅拌下透析3～6天，除去多余(未配位)的钆离子及其它小分子量物质，所得乳液即是基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂。
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