CN102718656A - 一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法 - Google Patents

一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法 Download PDF

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于东海
胡俊峰
杨彦军
王庭见
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Abstract

本发明提供了一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法，将对羟基苯乙酸和碳酸盐溶于非质子溶剂中，加入对甲氧基氯苄进行反应，进行析晶、结晶和干燥后和醇钠溶于甲苯中，滴加小分子的醇类及甲酸所组成的羧酸酯，进行萃取、析晶和干燥后溶于甲醇中，滴加氧化剂，加入水进行减压浓缩、析晶、抽滤、水洗和干燥，得到拉氧头孢钠7位侧链。参与反应的原料和试剂小于10种，生产过程中整个工艺过程易于控制，生产成本大幅降低，能够实现规模化生产；本发明反应步骤为三步，反应过程简单；非质子溶剂的沸点低，减少蒸馏过程的能耗，并且易于回收及再利用，便于控制、降低生产成本。

Description

一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备拉氧头孢钠的中间体，确切地说是一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法。
背景技术
拉氧头孢钠是半合成的氧头孢烯类抗生素，抗菌性能与第三代头孢菌素相近。拉氧头孢钠7位侧链（化合物Ⅲ）                                                
Figure 79150DEST_PATH_IMAGE001
是制备拉氧头孢钠的重要的中间体。目前制备拉氧头孢钠7位侧链的方法有以下几种：有报道公开了的一种制备方法，以苯乙腈为原料经过十几步进行制备，该方法参与反应的原料和试剂近30种，生产成本高，操作过程复杂，其中采用正丁基锂来制备LDA(二异基胺基锂)过程中条件要求极高，对生产环境与设备要求高，不适合规模化生产；还有报道中公开的制备方法中，以对羟基苯乙酸甲酯为原料进行三步以上的制备，步骤较多，并且采用沸点较高的N，N-二甲基亚砜作为溶剂，蒸馏消耗能量大，回收利用难，需要控制反应条件来获得单水解产物，不便于控制，成本较高，也不适合规模化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法，具有步骤少、操作方便、反应条件低、能够规模化生产等优点。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法，包括以下步骤： ①将对羟基苯乙酸和碳酸盐溶于非质子溶剂中，加入对甲氧基氯苄进行反应，反应温度为60-100℃，反应8-10h后，进行析晶、结晶和干燥后得到中间体Ⅰ
Figure 903887DEST_PATH_IMAGE002
，对羟基苯乙酸、对甲氧基氯苄和碳酸盐的重量比为1：2.07-3.10：1.39-3.63； ②将步骤①得到的中间体Ⅰ
Figure 898519DEST_PATH_IMAGE002
和醇钠溶于甲苯中，滴加小分子的醇类及甲酸所组成的羧酸酯，滴加时间为1h，滴加完毕后在0-60℃下反应10-12h后，进行萃取、析晶和干燥，得到中间体Ⅱ
Figure 416088DEST_PATH_IMAGE003
，每1g中间体Ⅰ
Figure 627495DEST_PATH_IMAGE004
滴加0.43ml小分子的醇类及甲酸所组成的羧酸酯； ③将步骤②得到的中间体Ⅱ
Figure 255923DEST_PATH_IMAGE003
溶于甲醇中，滴加氧化剂，滴加时间为1-2h，加热回流搅拌4-6h后，加入水进行减压浓缩、析晶、抽滤、水洗和干燥，得到拉氧头孢钠7位侧链，每1g中间体Ⅱ
Figure 167378DEST_PATH_IMAGE003
滴加0.4-0.6ml氧化剂。
所述的碳酸盐是碳酸钾或碳酸钠。
所述的非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜。
所述的小分子的醇类及甲酸所组成的羧酸酯是甲酸甲酯或甲酸乙酯。
所述的氧化剂是双氧水或次氯酸钠。
一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法，包括以下具体步骤： ①将304g对羟基苯乙酸和640g无水碳酸钾溶于2000mlN，N-二甲基甲酰胺中，在50℃下加热30min，加入727g对甲氧基氯苄进行反应，反应温度为72℃，反应8h后，经薄层色谱检测反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入冰水5000ml中，搅拌析晶，抽滤，水洗2次，干燥称重得固体780g，经检测：HPLC：95.8%，将得到的780g固体用5460g无水乙醇重结晶，冷却析晶，抽滤，干燥称重得740g中间体Ⅰ
Figure 108046DEST_PATH_IMAGE002
，经检测HPLC：99.5%； ②将步骤①得到的740g中间体Ⅰ
Figure 557482DEST_PATH_IMAGE002
和298g乙醇钠溶于2650ml甲苯中，滴加331ml甲酸乙酯，滴加时间为1h，滴加完毕后在15-20℃下反应12h后倒入695ml水中，搅拌，分层，保留水层，有机层用934ml水萃取2次，合并水层，用6mol/L的盐酸调pH=2-3，冷却析晶，抽滤，干燥得783.0g浅黄色固体的中间体Ⅱ
Figure 474753DEST_PATH_IMAGE003
； ③将步骤②得到的783.0g中间体Ⅱ
Figure 4829DEST_PATH_IMAGE003
溶于7830ml甲醇中，滴加1018ml质量分数30%的双氧水，滴加时间为2h，加热回流搅拌4h后，加入3915ml水进行减压浓缩，将水浓缩干后冷却析晶、抽滤、水洗，干燥后得到734g拉氧头孢钠7位侧链粗品，将所得拉氧头孢钠7位侧链粗品经石油醚与乙酸乙酯混合溶剂结晶得685g拉氧头孢钠7位侧链，经检测HPLC：99.2%。
本发明的优点在于：参与反应的原料和试剂小于10种，生产过程中整个工艺过程易于控制，生产成本大幅降低；反应过程中温度始终处于25℃至100℃，对温度条件要求低，普通的反应釜及化工设备即可完成生产，能够实现规模化生产；本发明反应步骤为三步，反应过程简单；非质子溶剂的沸点低，减少蒸馏过程的能耗，并且易于回收及再利用，便于控制，降低生产成本；本发明的催化剂为碳酸钾或碳酸钠，催化剂价格便宜、方便得到，催化效果好；双氧水和次氯酸钠氧化效果好，减少氧化时间，并且氧化充分等。
具体实施方式
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之一,具体步骤如下： ①将304g对羟基苯乙酸和640g无水碳酸钾溶于2000mlN，N-二甲基甲酰胺中，在50℃下加热30min，加入727g对甲氧基氯苄进行反应，反应温度为72℃，反应8h后，经薄层色谱检测反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入冰水5000ml中，搅拌析晶，抽滤，水洗2次，干燥称重得固体780g，经检测：HPLC：95.8%，将得到的780g固体用5460g无水乙醇重结晶，冷却析晶，抽滤，干燥称重得740g中间体Ⅰ，经检测HPLC：99.5%； ②将步骤①得到的740g中间体Ⅰ
Figure 286086DEST_PATH_IMAGE002
和298g乙醇钠溶于2650ml甲苯中，滴加331ml甲酸乙酯，滴加时间为1h，滴加完毕后在15-20℃下反应12h后倒入695ml水中，搅拌，分层，保留水层，有机层用934ml水萃取2次，合并水层，用6mol/L的盐酸调pH=2-3，冷却析晶，抽滤，干燥得783.0g浅黄色固体的中间体Ⅱ
Figure 521895DEST_PATH_IMAGE003
； ③将步骤②得到的783.0g中间体Ⅱ
Figure 847091DEST_PATH_IMAGE003
溶于7830ml甲醇中，滴加1018ml质量分数30%的双氧水，滴加时间为2h，加热回流搅拌4h后，加入3915ml水进行减压浓缩，将水浓缩干后冷却析晶、抽滤、水洗，干燥后得到734g拉氧头孢钠7位侧链粗品，将所得拉氧头孢钠7位侧链粗品经石油醚与乙酸乙酯混合溶剂结晶得685g拉氧头孢钠7位侧链，经检测HPLC：99.2%。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之二,具体步骤如下：
①将152g对羟基苯乙酸和212g无水碳酸纳溶于1000ml乙腈中，在50℃下加热30min，加入314g对甲氧基氯苄进行反应，反应温度为100℃，反应10h后，经薄层色谱检测反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入冰水2500ml中，搅拌析晶，抽滤，水洗2次，干燥称重得固体390g，经检测：HPLC：96.5%，将得到的390g固体用2730g无水乙醇重结晶，冷却析晶，抽滤，干燥称重得370g中间体Ⅰ
Figure 877364DEST_PATH_IMAGE004
，经检测HPLC：99.4%；
②将步骤①得到的370g中间体Ⅰ
Figure 848862DEST_PATH_IMAGE002
和150g乙醇钠溶于1325ml甲苯中，滴加166ml乙酸乙酯，滴加时间为1h，滴加完毕后在15-20℃下反应10h后倒入348ml水中，搅拌，分层，保留水层，有机层用467ml水萃取2次，合并水层，用6mol/L的盐酸调pH=2-3，冷却析晶，抽滤，干燥得370.0g浅黄色固体的中间体Ⅱ
Figure 606471DEST_PATH_IMAGE003
；     ③将步骤②得到的370.0g中间体Ⅱ溶于3915ml甲醇中，滴加617ml质量分数30%的次氯酸钠，滴加时间为1h，加热回流搅拌4h后，加入2000ml水进行减压浓缩，将水浓缩干后冷却析晶、抽滤、水洗，干燥后得到367g拉氧头孢钠7位侧链粗品，将所得拉氧头孢钠7位侧链粗品经石油醚与乙酸乙酯混合溶剂结晶得343g拉氧头孢钠7位侧链，经检测HPLC：99.4%。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之三,具体步骤如下：
①将604g对羟基苯乙酸和2207g无水碳酸钾溶于4000ml二甲基亚砜中，在50℃下加热30min，加入1872g对甲氧基氯苄进行反应，反应温度为60℃，反应11h后，经薄层色谱检测反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入冰水10000ml中，搅拌析晶，抽滤，水洗2次，干燥称重得固体1560g，经检测：HPLC：96.4%，将得到的1560g固体用10900g无水乙醇重结晶，冷却析晶，抽滤，干燥称重得1480g中间体Ⅰ
Figure 751462DEST_PATH_IMAGE002
，经检测HPLC：99.2%；      ②将步骤①得到的1480g中间体Ⅰ
Figure 711721DEST_PATH_IMAGE002
和600g甲醇钠溶于1325ml甲苯中，滴加664ml乙酸乙酯，滴加时间为1h，滴加完毕后在15-20℃下反应11h后倒入1392ml水中，搅拌，分层，保留水层，有机层用1868ml水萃取2次，合并水层，用6mol/L的盐酸调pH=2-3，冷却析晶，抽滤，干燥得1480g浅黄色固体的中间体Ⅱ；     ③将步骤②得到的1480g中间体Ⅱ
Figure 822076DEST_PATH_IMAGE003
溶于15700ml甲醇中，滴加2960ml质量分数30%的双氧水，滴加时间为1.5h，加热回流搅拌4h后，加入8000ml水进行减压浓缩，将水浓缩干后冷却析晶、抽滤、水洗，干燥后得到1468g拉氧头孢钠7位侧链粗品，将所得拉氧头孢钠7位侧链粗品经石油醚与乙酸乙酯混合溶剂结晶得1372g拉氧头孢钠7位侧链，经检测HPLC：99.2%。
本发明的技术方案并不限制于本发明所述的实施例的范围内。本发明未详尽描述的技术内容均为公知技术。

Claims (6)

1.一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：
①将对羟基苯乙酸和碳酸盐溶于非质子溶剂中，加入对甲氧基氯苄进行反应，反应温度为60-100℃，反应8-10h后，进行析晶、结晶和干燥后得到中间体Ⅰ                                                
Figure 567856DEST_PATH_IMAGE001
，对羟基苯乙酸、对甲氧基氯苄和碳酸盐的重量比为1:2.07-3.10：1.39-3.63； 
②将步骤①得到的中间体Ⅰ
Figure 572721DEST_PATH_IMAGE001
和醇钠溶于甲苯中，滴加小分子的醇类及甲酸所组成的羧酸酯，滴加时间为1h，滴加完毕后在0-60℃下反应10-12h后，进行萃取、析晶和干燥，得到中间体Ⅱ，每1g中间体Ⅰ
Figure 306638DEST_PATH_IMAGE003
滴加0.43ml小分子的醇类及甲酸所组成的羧酸酯； 
③将步骤②得到的中间体Ⅱ
Figure 90793DEST_PATH_IMAGE002
溶于甲醇中，滴加氧化剂，滴加时间为1-2h，加热回流搅拌4-6h后，加入水进行减压浓缩、析晶、抽滤、水洗和干燥，得到拉氧头孢钠7位侧链，每1g中间体Ⅱ
Figure 980DEST_PATH_IMAGE002
滴加0.4-0.6ml氧化剂。
2.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法，其特征在于：所述的碳酸盐是碳酸钾或碳酸钠。
3.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法，其特征在于：所述的非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜。
4.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法，其特征在于：所述的小分子的醇类及甲酸所组成的羧酸酯是甲酸甲酯或甲酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂是双氧水或次氯酸钠。
6.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠7位侧链的制备方法，其特征在于：包括以下具体步骤：
①将304g对羟基苯乙酸和640g无水碳酸钾溶于2000mlN，N-二甲基甲酰胺中，在50℃下加热30min，加入727g对甲氧基氯苄进行反应，反应温度为72℃，反应8h后，经薄层色谱检测反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入冰水5000ml中，搅拌析晶，抽滤，水洗2次，干燥称重得固体780g，经检测：HPLC：95.8%，将得到的780g固体用5460g无水乙醇重结晶，冷却析晶，抽滤，干燥称重得740g中间体Ⅰ
Figure 739260DEST_PATH_IMAGE003
，经检测HPLC：99.5%； 
②将步骤①得到的740g中间体Ⅰ
Figure 25885DEST_PATH_IMAGE001
和298g乙醇钠溶于2650ml甲苯中，滴加331ml甲酸乙酯，滴加时间为1h，滴加完毕后在15-20℃下反应12h后倒入695ml水中，搅拌，分层，保留水层，有机层用934ml水萃取2次，合并水层，用6mol/L的盐酸调pH=2-3，冷却析晶，抽滤，干燥得783.0g浅黄色固体的中间体Ⅱ
Figure 679194DEST_PATH_IMAGE002
；
③将步骤②得到的783.0g中间体Ⅱ
Figure 25861DEST_PATH_IMAGE002
溶于7830ml甲醇中，滴加1018ml质量分数30%的双氧水，滴加时间为2h，加热回流搅拌4h后，加入3915ml水进行减压浓缩，将水浓缩干后冷却析晶、抽滤、水洗，干燥后得到734g拉氧头孢钠7位侧链粗品，将所得拉氧头孢钠7位侧链粗品经石油醚与乙酸乙酯混合溶剂结晶得685g拉氧头孢钠7位侧链，经检测HPLC：99.2%。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110950761A (zh) * 2019-12-16 2020-04-03 山东金城柯瑞化学有限公司 一种拉氧头孢7位侧链的合成方法
CN112299966A (zh) * 2020-10-22 2021-02-02 山西海泰电子材料有限公司 一种拉氧头孢酸侧链合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1850817A (zh) * 2006-05-26 2006-10-25 南京大学 鸢尾黄素电子等排体及其制法和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1850817A (zh) * 2006-05-26 2006-10-25 南京大学 鸢尾黄素电子等排体及其制法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘相奎等: "4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯的工艺改进", 《中国抗生素杂志》 *
甘亚等: "拉氧头孢7 位侧链的合成", 《成都大学学报（自然科学版）》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110950761A (zh) * 2019-12-16 2020-04-03 山东金城柯瑞化学有限公司 一种拉氧头孢7位侧链的合成方法
CN112299966A (zh) * 2020-10-22 2021-02-02 山西海泰电子材料有限公司 一种拉氧头孢酸侧链合成方法

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