CN102753155B

CN102753155B - 4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1h-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐多晶型体和溶剂化物

Info

Publication number: CN102753155B
Application number: CN201180008354.5A
Authority: CN
Inventors: 拉蒙·贝伦格尔·迈莫; 豪尔赫·梅德拉诺·鲁佩雷斯; 尤尔蒂·贝内特·布赫霍尔茨; 劳拉·普伊赫·费尔南德斯; 拉亚·佩列赫尔·普克塞斯
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Ethiway Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-02-04
Filing date: 2011-02-04
Publication date: 2015-11-25
Anticipated expiration: 2031-02-04
Also published as: KR20180063379A; MX339193B; AU2011212476B2; ECSP12012039A; IL221277A; EP2531177B8; SG10201500832PA; EP2531177B1; SI2531177T1; BR112012018958A2; KR20120123532A; CA2788024C; RS55046B1; MX2012009018A; BR112012018958A8; ES2586212T3; DK2531177T3; US20120316336A1; CA2788024A1; CY1117886T1

Abstract

本发明涉及4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉（P027）的盐酸盐的多晶型体和溶剂化物，该多晶型体和溶剂化物的制备方法，以及包含该多晶型体和溶剂化物的药物组合物。

Description

4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐多晶型体和溶剂化物

技术领域

本发明涉及4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉（P027）盐酸盐的多晶型体和溶剂化物、它们的制备方法、以及包含它们的药物组合物。

背景技术

近年来，对于与目标疾病相关的蛋白质及其它生物分子的结构的更透彻的理解为新治疗剂的研究提供了极大的帮助。这些蛋白质中的一个重要种类是西格玛（σ）受体，其是中枢神经系统（CNS）的细胞表面受体，其可能与阿片类药物的烦躁不安、引起幻觉和心脏刺激效果相关。通过对σ受体的生物学和功能的研究，已经证实σ受体配体可以用于治疗精神病和运动障碍，如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿式舞蹈症或抽动症相关的运动障碍以及帕金森氏症（Walker,J.M.等,Pharmacological Reviews,1990,42,355）。已经报道了已知的σ受体配体林卡唑临床显示了对精神病治疗效果（Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7）。σ结合位点对某些阿片苯基吗啡类药物的右旋异构体（如（+）SKF 10047、（+）环佐辛和（+）镇痛新）以及一些发作性睡病的药物（如氟哌啶醇）具有优先亲和性。

σ受体具有至少两个亚型，其可以通过这些药物活性药物的立体选择性异构体来区分。SKF 10047对于西格玛1（σ-1）位点具有纳摩尔级亲和力，对于西格玛2（σ-2）位点具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对于两种亚型具有相似的亲和力。内源的σ配体是未知的，尽管黄体酮已经被认为是它们中的一种。可能的σ位点介导的药物效果包括谷氨酸酯受体功能调节、神经递质应答、神经保护、行为以及认知（Quirion,R.等,Trends Pharmacol.Sci.,1992,13:85-86）。大多数的研究暗示了σ结合位点（受体）为信号传导级联的细胞质膜元素。已报道的作为选择性σ配体的药物已被评价为抗精神病药（Hanner,M.等,Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072-8077）。σ受体在CNS、免疫系统和内分泌系统中的存在表明σ受体可能是作为这三个系统之间的连接。

考虑到σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在的治疗应用，人们付出了很大的努力来寻找选择性配体。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉是这些有希望的σ受体配体中的一种。在WO2006/021462中公开了并要求保护该化合物及其合成。

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉是高选择性西格玛-1（σ-1）受体拮抗剂。其在治疗和预防慢性和急性疼痛、特别是神经性疼痛中显示了很强的镇痛活性。该化合物的分子量为337.42uma。该化合物的结构式为：

药物化合物的固态物理性质可能会受到该化合物以固体形式获得的条件的影响。例如，固态物理性质包括研磨固体的流动性，其影响了在将化合物加工成药物制品的过程中对该化合物处理的容易程度。药物化合物的另一个重要的固态性质是其在水性流体中的溶解速率。活性组分在病人胃液中的溶解速率可具有治疗上的重要性，因为该速率具有一个上限，口服给药的活性组分在该上限可以到达血液。该化合物的固态形式还可能影响其溶解度、生物药效率、压紧行为、稳定性或其静电性质。

多态性是某些分子和分子复合物在固体形态中呈现一种以上的结晶形态或者无定形形态的性质。总的来说，多态性由物质分子的能力导致，从而改变其构造或者形成不同的分子间和分子内的相互作用，特别是氢键，其反映在不同的多晶型体的晶格中的不同的原子排列上。由此，多晶型体是具有相同分子式的不同的固体，其相对于多晶型体家族中的其它形式具有不同的有利的和/或不利的物理特性。

术语“溶剂化物”涉及给定化合物的任意固态形式，其中，所述化合物通过非共价键结合到溶剂（通常是极性溶剂）分子上。

药物化合物的新的晶体多晶型体或者无定形形态的发现提供了改进药物制品的物理性质或性能特性的机会，其扩展了制剂科学家可用于设计的材料的集合，例如，用于设计具有目标释放特性或其它所需特性的药物的药物剂型。

因此，本领域仍需要开发4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉的其它形态，从而实现其药物学上的发展并释放其潜能，并促进该活性药物成分的更好的配方的制备。在这一方面，该化合物的不同形态可以具有大为不同的性质，例如增强的热力学稳定性、更高的纯度或改进的生物药效率（例如更好的吸收、溶解方式），并且可以成为其它形式的中间体或为自身提供该活性药物成分的更好配方。特定的化合物形态还可有助于该化合物制剂的制造（例如增强的流动性）、处理和储存（例如不吸湿、保存期限长），或允许治疗试剂更低剂量的应用，从而减少其潜在的副作用。因此，开发对于药物应用有着所需性质的这些形式是很重要的。

发明简述

本发明的发明人出乎意料地发现并证明了4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉（P027）盐酸盐的新的固体形态可以实现一个或多个上述的目标。本文公开的P027的新的多晶型体和溶剂化物形式随着时间的流逝相当的稳定并且具有良好的流动和溶解性质。特别地，P027化合物的新的并高度稳定的晶体形态（相I形态）提供了有利的制造、处理、存储和治疗性质。此外，一些P027的新的固体形态可作其它有用形态的中间体，例如P027的结晶相I形态。

因此，本发明涉及P027的多晶型体和溶剂化物、它们的用途及几种制备方法。

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉（P027）盐酸盐可通过将碱溶液与盐酸接触来制备。该P027化合物的分子量为373.88uma，pKa为6.73，熔点为194.2℃。该化合物易溶于水并且自由地溶于甲醇、1N盐酸和二甲基亚砜。其难溶于乙醇，微溶于丙酮并且几乎不溶于乙酸乙酯和1N氢氧化钠。该产物在体内显示了比其相关的碱更好的溶解和吸收特性。

在一个实施方式中，本发明涉及4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉的盐酸盐的固体多晶型体或溶剂化物。

优选地，所述的固体形态选自由如下构成的组：

-P027相I形态，其由于具有X射线粉末衍射图从而可以进行表征，该衍射图在反射角[2θ]约为5.9、8.1、11.3、11.7、14.2、15.1、15.8、16.3、16.8、17.8、18.1、18.6、19.8、20.9、21.9、22.8、23.0、23.2、23.6、23.9、24.3、25.0、25.1、28.0、28.3、28.6、29.0、29.2、30.7和30.9时显示特征峰，其中2θ值是利用铜辐射（Cu_Kα1 ）获得的。

-P027相II形态，其由于具有X射线粉末衍射图从而可以进行表征，该衍射图在反射角[2θ]约为下面的表1中显示的数值时显示特征峰：

表1

通过相II的粉末X射线衍射获得的选择峰列表

-P027相III形态，其由于具有X射线粉末衍射图从而可以进行表征，该衍射图在反射角[2θ]约为下面的表2中显示的数值时显示特征峰：

表2

通过相III的粉末X射线衍射获得的选择峰列表

-P027相IV形态，其由于具有X射线粉末衍射图从而可以进行表征，该衍射图在反射角[2θ]约为下面的表3中显示的数值时显示特征峰：

表3

通过相IV的粉末X射线衍射获得的选择峰列表

-P027二氧杂环乙烷溶剂化物，其由于具有X射线粉末衍射图从而可以进行表征，该衍射图在反射角[2θ]约为下面的表4中显示的数值时显示特征峰：

表4

通过二氧杂环乙烷溶剂化物的粉末X射线衍射获得的选择峰列表

-P027三氯甲烷溶剂化物，其由于具有X射线粉末衍射图从而可以进行表征，该衍射图在反射角[2θ]约为下面的表5中显示的数值时显示特征峰：

表5

通过三氯甲烷溶剂化物的粉末X射线衍射获得的选择峰列表

根据另一种实施方式，根据本发明的4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的晶体P027相I形态具有单斜晶胞，其具有大致如下的尺寸：

α=90°

β=91.3(2)

γ=90°

上述多晶型体和溶剂化物形式的制备为本发明的其它实施方式。

P027相I形态可以通过使P027化合物通过不同的技术在不同的溶剂中结晶来制备，该技术例如为：在不同温度下的溶剂蒸发、从热饱和溶液中结晶、通过添加反溶剂结晶、通过反溶剂扩散来结晶、从水和溶剂的混合物中结晶以及悬浮液的制备。

P027相II形态可以在聚合物诱导结晶中通过溶剂蒸发来获得。

P027相III形态可以在聚合物诱导结晶中通过溶剂蒸发或通过添加反溶剂的结晶化来获得。

P027相IV形态可以在聚合物诱导结晶中通过添加反溶剂的结晶化来获得。

P027二氧杂环乙烷溶剂化物可以通过在二氧杂环乙烷中的溶剂滴加研磨或通过二氧杂环乙烷的热饱和溶液的结晶化来获得。

P027三氯甲烷溶剂化物可以在聚合物诱导结晶中通过溶剂（三氯甲烷）蒸发或通过三氯甲烷的热饱和溶液的结晶化获得。

本发明的另一实施方式包括将上述的晶体形态相II、相III和相IV转变为更稳定的多晶型体，如P027相I形态。

本发明的另一实施方式包括将P027溶剂化物、优选三氯甲烷溶剂化物转变为更稳定的多晶型体，如相I形态。

本发明的进一步实施方式包括药物组合物，其包含至少一种如上所述的4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的形态，特别是P027相I、P027相II、P027相III、P027相IV、P027三氯甲烷溶剂化物以及P027二氧杂环乙烷溶剂化物。

这些方面及其优选的实施方式还额外地在权利要求中进行了定义。

附图说明

图1：相I的标准PXRD图。

图2：P027化合物溶液的¹H NMR谱图。

图3：相I的DSC和TGA分析。

图4：相I的FTIR分析。

图5：相应于相I的不同固体的无规选择的PXRD图，其中可以观测到织构效应。

图6：研磨之前和之后的相I试样的PXRD图。出于对照的目的，示出相位相I的标准PXRD图。

图7：图6中描述的试样的¹H-NMR谱图。

图8：相I的DSC分析，加热速率为5°C/分钟。

图9：相I的DSC分析，加热速率为20°C/分钟。

图10：Ortep图（50%），示出在晶胞中包含的有机阳离子和两个独立的半氯阴离子。

图11：Ortep图（50%），示出相I的结构。以不连续的线表示氢键。

图12：由相I的单晶数据生成的模拟的粉末衍射图。

图13：根据单晶数据获得的模拟粉末衍射图与实验测得的相I的粉末衍射图的对比。

图14：通过在-21°C蒸发正丁醇获得的相I形态的PXRD图。

图15：通过P027化合物在甲乙酮中的热饱和溶液缓慢结晶获得的相I形态的PXRD图。

图16：通过将P027的甲醇溶液加入到正庚烷溶液中来结晶化而获得的相I形态的PXRD图。

图17：通过P027的硝基甲烷溶液和异丙醚溶液的液-液扩散来结晶化而获得的相I形态的PXRD图。

图18：将P027相I形态的试样与二氯甲烷一起研磨之后获得的PXRD图。该图与标准的相I PXRD图一致，从而证明该相的稳定性。

图19：在将30吨的压力施加在试样上90分钟之后，P027相I形态试样的PXRD图。该图与标准的相I PXRD图一致，从而证明该相的稳定性。

图20：根据相II和相III获得的PXRD图的对照。

图21：根据相II和相IV获得的PXRD图的对照。

图22：根据相III和相IV获得的PXRD图的对照。

图23：根据相I和相II获得的PXRD图的对照。

图24：相II的标准PXRD图。

图25：相II的¹H-NMR谱图。

图26：相II的DSC和TGA分析。

图27：相III的标准PXRD图。

图28：根据聚乙二醇和相III获得的PXRD图的对照。

图29：相III的¹H-NMR谱图。

图30：聚乙二醇的¹H-NMR谱图。

图31：相III的DSC和TGA分析。

图32：聚乙二醇的DSC和TGA分析。

图33：相III的DSC分析，加热速率为20°C/分钟。

图34：相III的DSC分析，加热速率为30°C/分钟。

图35：相IV的标准PXRD图。

图36：相IV的¹H-NMR谱图。

图37：相IV的DSC和TGA分析。

图38：二氧杂环乙烷溶剂化物的标准PXRD图。

图39：二氧杂环乙烷溶剂化物的¹H-NMR谱图。

图40：二氧杂环乙烷溶剂化物的DSC和TGA分析。

图41：二氧杂环乙烷溶剂化物的FTIR分析。

图42：三氯甲烷溶剂化物的标准PXRD谱图。

图43：三氯甲烷溶剂化物的DSC和TGA分析。

发明详述

本发明的发明人已经发现4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉（P027）盐酸盐的新的固体形态，其提供了有利的制造、处理、存储和治疗性质。这些化合物具有的优势归因于它们是固体这一事实，其简化了分离、提纯和处理。此外，该化合物的相I形态是高度稳定的，并且可以进行配制并给药，提供稳定的组合物和良好的药理学性质。此外，P027的新形态可用于获得其他形态，例如P027的结晶相I形态。

本文使用的术语“约”是指具体数值的轻微变化，优选在该具体数值的10%内。然而，根据例如所使用的实验技术，术语“约”可以指更高偏差的变化。所述的具体数值的偏差可以为本领域技术人员所理解并且在本发明的内容范围内。此外，为了提供更加简要的说明，本文所给出的一些定量表达没有利用术语“约”进行限定。应当理解，无论是否明确地使用术语“约”，本文所给出的每个数量均涉及实际给定的数值，并且其还涉及这一给定数值的近似值，该近似值可根据本领域的一般技术合理地推测出来，对于类似给定的数值，包括取决于实验条件和/或测量条件的等价值和近似值。

本文使用的“室温”或其缩写“rt”是指20℃至25℃。

本文公开的P027的新形态通过粉末X射线衍射（PXRD）、质子核磁共振（¹H-NMR）、差示扫描量热法（DSC）、热重量分析（TGA）以及傅里叶变换红外光谱进行表征。本发明在一个方面涉及P027自身的新的固体形态，不考虑用于表征它们的技术。因此，本文提供的技术和结果并不用于限制本发明，而是用于对其进行表征。根据本文描述的指导和结果，本领域技术人员将能够利用可利用的技术，比较并表征化合物4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐（P027）的不同的多晶型体和溶剂化物。

化合物P027的固体试样的制备可以在一系列的40个溶剂（表6）中实施。根据前述的经验选择溶剂，以达到覆盖大范围的性质的目的。

表6

在结晶筛选中使用的溶剂及其相应代码

为了进行结晶筛选，在室温下利用表6中的系列溶剂使用下述的方法（表7）确定P027的溶解度：在室温下，将10mg的送检试样悬浮于0.2ml相应的溶剂中，并连续地添加（初始0.2ml并且最终0.5ml）溶剂，直至固体完全地溶解或达到8ml的最大值。添加每种溶剂后，该悬浮液剧烈搅拌10-15分钟，并且视觉检查以确定该固体是否完全溶解。表7中列出溶解度范围。

表7

室温下P027在不同溶剂中的溶解度

¹固体在60°C下溶解。在室温下留下溶液并且未观测到固体。

²固体在80°C下溶解。在室温下留下溶液并且未观测到固体。

P027不溶于其中的溶剂用作反溶剂（例如溶解度<1.2mg/mL的那些溶剂）。例如，正庚烷（HEP）、甲基叔丁基醚（MTE）以及二异丙醚（DIE）均被用为反溶剂。其它的溶剂作为溶解溶剂应用于不同的结晶分析策略。

为了尽可能覆盖最广泛的结晶范围，采用表6中描述的溶剂实施几种不同的结晶方法。使用用于获得热力学稳定的相的方法以及用于获得动力学有利的相的方法。并且，测定溶剂介导以及不含溶剂的结晶方法。在本发明中使用的结晶方法如下所示：

-室温下以两种速率蒸发溶剂

-在不同温度（-21.4℃和60℃）下蒸发溶剂

-以两种冷却速率由热饱和溶液结晶

-目标在于制备水合物的结晶

-通过添加反溶剂结晶

-通过反溶剂扩散结晶

-研磨试验

-压力试验

-浆试验（悬浮液）

除了标准的结晶方法，还采用利用聚合物来诱导新的固体的结晶的新方法。如文献中所述，聚合物的应用有助于新的结晶相的形成（M.Lang等.J.Am.Chem.Soc.,2002,124,14834.;C.Price等.J.Am.Chem.Soc.,2005,127,5512.）。而且，聚合物的存在有助于更大单晶的形成并稳定溶剂化物的形成。一系列聚合物（参见表8）以催化剂的用量添加至P027的溶液中并使用下列方法结晶：

-在室温下蒸发溶剂

-从热饱和溶液结晶

-通过添加反溶剂结晶

-研磨试验

表8

本发明中使用的聚合物

作为在本文中涉及聚合物所使用的“催化剂用量”表示相对于化合物P027来说亚化学计量用量的聚合物；优选低于化合物P027用量（wt）的25wt%：在一个特别的实施方式中，“催化剂用量”表示低于化合物P027用量的20wt%。在更特别的实施方式中，“催化剂用量”表示低于化合物P027的10wt%。

使用不同的结晶方法获得的所有固体通过PXRD进行表征，并根据所获得的不同的PXRD图进行分类。还考虑实施进一步的分析用于所述固体的分类（参见实验部分）。

在获得的固体中鉴定并表征下述形态的P027：P027相I形态、P027相II形态、P027相III形态、P027相IV形态、P027二氧杂环乙烷溶剂化物以及P027三氯甲烷溶剂化物。

在本发明的一个实施方式中，该P027相I形态是这样获得的，即在合适的溶剂中溶解P027化合物，然后蒸发所述溶剂，从而获得相I结晶形态。根据这种方法的一种变体，在从约室温到约120℃的温度范围内溶解所述P027化合物。在这种方法的另一变体中，在从约-21℃到约60℃的温度范围内蒸发所述溶剂。在这种方法的进一步的变体中，缓慢地冷却所述P027溶液。在这种方法的还一变体中，快速地冷却所述P027溶液。

在本发明的另一实施方式中，该P027相I形态通过将P027溶液和反溶剂混合来获得。在这种方法的一个变体中，将所述P027溶液添加至反溶剂中。在这种方法的另一变体中，将所述反溶剂添加至P027溶液中。在这种方法的另一变体中，在从约室温至约90℃的温度范围内将所述P027溶液和反溶剂混合。

在本发明的一种其它的实施方式中，所述P027相I形态通过经由扩散将P027溶液和反溶剂结合而获得。在这种方法的变体中，所述扩散为液-液扩散。在这种方法的另一变体中，所述扩散为气-液扩散。

在本发明的另一实施方式中，所述P027相I形态从P027、水和溶剂的混合物中收集。

在本发明的还一实施方式中，所述P027相I形态从包含P027化合物的悬浮液中获得。在这种方法的变体中，所述悬浮液保持在一个温度，该温度的范围为从约室温到约80℃。

在本发明的另一实施方式中，将盐酸溶液和4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉混合以获得所述P027化合物。优选地，添加反溶剂至该混合物中以诱导P027化合物的结晶。

上述的不同的实施方式可能还需要附加步骤，例如离心，从而进一步分离P027相I形态。

P027相II形态、相III形态以及相IV形态可以在聚合物诱导的结晶中通过蒸发溶剂或添加反溶剂的结晶化而获得。由此，本发明的另一实施方式涉及用于制备4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的多晶型体的方法，包括：

a）在催化剂用量的聚合物的存在下，在合适的溶剂或者溶剂混合物中溶解4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉的盐酸盐，和

b）蒸发溶剂或者添加反溶剂。

在优选的实施方式中，在催化剂用量的聚乙烯醇的存在下，P027相II形态通过蒸发P027水溶液来制备。

在另一优选的实施方式中，在催化剂用量的聚乙二醇的存在下，P027相III形态通过蒸发P027的水溶液或P027的丙酮溶液来制备。在催化剂用量的聚乙二醇的存在下，P027相III形态还可以通过添加作为反溶剂的二异丙醚至P027的水溶液中来方便地制备。

在另一优选的实施方式中，P027相IV形态通过使用作为溶剂的三氯甲烷、作为反溶剂的二异丙醚以及下述的聚合物来制备，该聚合物为：聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丙烯酸（PAA）、聚丙烯（PPL）、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物（PSV）、聚四氟乙烯（PTF）、聚乙烯醇（PVH）、聚丙烯酰胺（PAD）和聚甲基丙烯酸甲酯（PMM）。

P027二氧杂环乙烷溶剂化物可以通过在二氧杂环乙烷中的溶剂滴加研磨试验或通过二氧杂环乙烷的热饱和溶液的结晶化来获得。P027三氯甲烷溶剂化物可以在聚合物诱导的结晶中通过蒸发溶剂（三氯甲烷）或通过三氯甲烷的热饱和溶液的结晶化来获得。

因此，本发明的另一实施方式涉及制备4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的溶剂化物的方法，包括以下三种可选择i）至iii）中的至少一种：

i）溶剂滴加研磨，包括：

a）将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐与催化剂用量的合适的溶剂一起添加至球磨机容器中；并且

b）研磨；

ii）从合适溶剂的热饱和溶液结晶；或者

iii）聚合物诱导结晶，包括：

a）在催化剂用量的聚合物的存在下，在合适的溶剂中溶解4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉的盐酸盐，并且

b）蒸发该溶剂或在该溶剂的热饱和溶液中结晶。

在优选的实施方式中，P027二氧杂环乙烷溶剂化物的制备如下：

i）溶剂滴加研磨，包括：

a）将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐与催化剂用量的二氧杂环乙烷一起添加至球磨机容器中；并且

b）研磨；或者

ii）从二氧杂环乙烷的热饱和溶液结晶。

在优选的实施方式中，P027三氯甲烷溶剂化物的制备如下：

a）在催化剂用量的聚合物的存在下，在三氯甲烷中溶解4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉的盐酸盐，所述聚合物选自如下构成的组中：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、尼龙6/6、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚乙酸乙酯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺和聚砜；并且

b）蒸发该三氯甲烷或在三氯甲烷的热饱和溶液中结晶。

本发明的另一实施方式包括使用P027的相II、相III、相IV结晶形态来获得更加稳定的P027的多晶型体相I形态。在一种实施方式中，通过加热相II、相III、相IV结晶形态来转变成多晶型体相I形态。

在相II、III和IV的DSC分析中，观测到对应于固-固转变的宽的放热峰。在145℃下观测到相II至相I的固-固转变（重结晶）。在150℃-170℃范围内观测到相III至相I的固-固转变（重结晶）。在147℃下观测到相IV至相I的固-固转变（重结晶）。

因此，在另一实施方式中，本发明涉及P027的相I形态的制备，其包括在约140℃至约170℃之间的温度加热P027的结晶形态相II、相III和相IV的步骤。

本发明的另一实施方式包括将P027溶剂化物、优选三氯甲烷溶剂化物转变为更加稳定的多晶型体，例如相I形态。在60℃、80℃和100℃下干燥二氧杂环乙烷溶剂化物4小时之后，观察到向相I的转变。所获得的固体利用PXRD进行表征。

本发明的进一步实施方式包括药物组合物，其包含至少一种上述的4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉的盐酸盐的形态，特别是P027相I、P027相II、P027相III、P027相IV、P027三氯甲烷溶剂化物以及P027二氧杂环乙烷溶剂化物。

已概括地对本发明进行描述，通过参考以下实施例可更容易地理解本发明，该实施例仅作为说明，并不用于限制本发明。

具体实施例

用于表征4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐固体形态的设备

a）粉末X射线衍射分析（PXRD）

在标准试样架中利用两片聚醋酸酯来制备约20mg的非操作试样。

在D8Advance Series 2Θ/Θ粉末衍射系统上，利用Cu_Kα-辐射在传输几何图形中（波长：1.54060）获得粉末衍射图。该系统装备有单光子计数PSD、Germanium单色仪、九十位置自动更换试样台、固定的发散狭缝以及放射状梯台。所使用的程序为：利用DIFFRAC以及XRDCommander V.2.5.1进行数据收集，并且利用EVA V.12.0进行评估。

b）质子核磁共振（¹H NMR）

质子核磁共振分析在氘化三氯甲烷（CDCl₃）中利用Bruker Avance400Ultrashield NMR光谱仪进行记录，该光谱仪装备有具有ATM的z-梯度5mm BBO（宽带观察）探针和自动的BACS-120自动取样器。通过在0.6mL氘化溶剂中溶解2-10mg的试样获得光谱。

c）差示扫描量热分析（DSC）

标准的DSC分析记录在Mettler Toledo DSC822e中。称重1-2mg的试样，加入到带有针孔盖的40μL铝制坩埚中，并在氮气下（50mL/分钟），以10°C/分钟的加热速度，从30°C加热至300°C。利用软件STARe完成数据采集和评价。

d）热重分析（TGA）

热重分析记录在Mettler Toledo SDTA851e中。称重3-4mg试样（使用微尺度MX5，Mettler），加入到带有针孔盖的开放的40μL铝制坩埚中，并在氮气下（80mL/分钟），以10°C/分钟的加热速度，从30°C加热至500°C。利用软件STARe完成数据采集和评价。

e）傅里叶变换红外分析（FTIR）

使用Bruker Tensor 27记录FTIR光谱，该Bruker Tensor 27装备有MKII金门单反射ATR系统、作为激发源的中红外源以及DTGS检测器。该光谱在分辨率为4cm^-1的32扫描中获得。进行该分析不需要制备试样。

f）单晶X射线衍射分析（SCXRD）

测试晶体通过使用偏振光的Zeiss立体显微镜进行选择，并在惰性条件下制备，将其浸没在作为保护性油的全氟聚醚中来处理。利用装备有APPEX 24K CCD面积检测器的Bruker-Nonius衍射计、带有MoKα辐射的FR591旋转阳极、作为单色仪的Montel镜以及Kryoflex低温设备（T=100K）进行晶体结构测定。全范围数据收集omega和phi扫描。使用的程序：数据收集Apex2V.1.0-22（Bruker-Nonius 2004）、数据简化Saint+Version 6.22（Bruker-Nonius 2001）和吸收修正SADABS V.2.10（2003）。使用在SHELXTL Version 6.10（Sheldrick, (Germany),2000）中应用的直接方法获得晶体结构溶液并且利用XP程序直观化。随后，根据差分傅里叶合成定位失踪的原子并将其加入至原子列表中。利用程序SHELXTL Version 6.10（Sheldrick,(Germany),2000）对使用所有测试强度的F₀ ²进行最小二乘法修正。所有的非氢原子被修正（refined），其中包括各向异性位移参数。

P027化合物的初步合成

根据下述方法获得4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐：

1）在T>35℃时，将50.8L的6N盐酸/丙-2-醇溶液加入至4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉（85kg）的乙醇（290l）溶液中。然后，将213L的甲基叔丁基醚加入至该悬浮液中。随后在0-5℃冷却该混合物。通过离心分离所获得的固体，从而产生90kg的P027化合物。

2）在T>35℃时，将27ml的6N盐酸/丙-2-醇溶液加入至4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉（44.5g）的乙醇（120mL）和甲基叔丁基醚（112mL）溶液中。然后，在0-5℃冷却该悬浮液。通过过滤分离所获得的固体，从而产生47g的P027化合物。

实施例1

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐相I晶体形态的制备和表征

实施例1.1：在室温下以两种速率蒸发溶剂

在室温（rt）、60℃和80℃下将10至20mg的P027化合物溶解在最小量的相关溶剂中。将所获得的溶液于室温下在开口瓶中快速地蒸发或者在用针穿刺的密闭试管中缓慢地蒸发（参见表9和10）。3个月后，将那些没有完全蒸发的溶液放在开口瓶中于室温下蒸发。所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图案与标准的PXRD相I图一致。

表9

室温下快速蒸发溶剂

溶剂	V(mL)	溶解温度
			ACE	2.5	rt
ACN	0.8	60°C
			BUL	3.2	60°C
CDM	8.0	80°C
			CLF	0.2	rt

溶剂	V(mL)	溶解温度
			DCE	0.6	rt
DCM	0.2	rt
			DIX	7.0	80°C
DMF	0.2	rt
			EOH	0.6	rt
H2O	0.2	rt
			IPH	2.5	60°C
MEC	3.5	60°C
			MOH	0.2	rt
NBL	1.4	60°C
			NIM	0.4	rt
PYR	0.4	rt

表10

室温下缓慢蒸发溶剂

溶剂	V(mL)	溶解温度
			ACE	2.5	rt
ACN	0.8	60°C
			CDM	8.0	80°C
CLF	0.2	rt
			DCE	0.6	rt
DCM	0.2	rt
			DMF	0.2	rt
EOH	0.6	rt
			H2O	0.2	rt

IPH	2.5	60°C
			MEC	3.5	60°C
NIM	0.4	rt
			PYR	0.4	rt

实施例1.2：在不同温度下蒸发溶剂

在室温（rt）、60℃和80℃下将10至20mg的P027化合物溶解在最小量的相关溶剂中。将所获得的溶液于三个不同的温度（60℃、4℃和-21℃）下在开口瓶中蒸发（参见表11、12和13）。3个月后，将那些没有完全蒸发的溶液放在开口瓶中于室温下蒸发。所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准的PXRD相I图一致。图14示出根据本发明方案通过在-21℃下蒸发正丁醇溶液获得的相I形态的PXRD图。

表11

在60℃下蒸发溶剂

溶剂	V(mL)	溶解温度
			ACE	2.5	rt
ACN	0.8	60°C
			BUL	3.2	60°C
CDM	8.0	80°C
			CLF	0.2	rt
DCE	0.6	rt
			DCM	0.2	rt
DIX	7.0	80°C
			DMA	0.4	rt
DMF	0.2	rt

DMS	0.2	rt
			EOH	0.6	rt
H2O	0.2	rt
			IPH	2.5	60°C
MEC	3.5	60°C
			MOH	0.2	rt
NBL	1.4	60°C
			NIM	0.4	rt
POA	6.0	80°C
			PYR	0.4	rt

表12

在4℃下蒸发溶剂

溶剂	V(mL)	溶解温度
			ACE	2.5	rt
ACN	0.8	60°C
			CLF	0.2	rt
DCE	0.6	rt
			DCM	0.2	rt
DIX¹	7.0	80°C
			DMF¹	0.2	rt
EOH	0.6	rt
			IPH	2.5	60°C
MEC	3.5	60°C
			MOH	0.2	rt
NBL¹	1.4	60°C

溶剂	V(mL)	溶解温度
			NIM	0.4	rt
POA¹	6.0	80°C
			PYR	0.4	rt

¹该溶液于室温下在开口瓶中蒸发

表13

在-21℃下蒸发溶剂

溶剂	V(mL)	溶解温度
			ACE	2.5	rt
ACN	0.8	60°C
			BUL	3.2	60°C
CLF	0.2	rt
			DCE	0.6	rt
DCM	0.2	rt
			DMF	0.2	rt
EOH¹	0.6	rt
			IPH	2.5	60°C
MEC¹	3.5	60°C
			MOH	0.2	rt
NBL	1.4	60°C
			NIM	0.4	rt
PYR¹	0.4	rt

¹该溶液于室温下在开口瓶中蒸发

实施例1.3：从热饱和溶液结晶

在高温下将20至30mg的P027化合物溶解在最小量的相关溶剂中以获得饱和溶液。然后通过以下两种不同的方法冷却该溶液：

1）在室温下缓慢冷却（缓慢结晶）[参见表14]。

2）通过浸入冰浴中快速冷却（快速结晶）[参见表15]。

在室温下冷却后，通过过滤或离心，分离所获得的固体。如果没有固体形成，那么在第一步中，将该溶液在4℃下保存几天。将在这一步骤中形成的任意固体从溶液中分离。如果在第一步中没有固体形成，那么将该溶液在-21℃下再保存几天。将在第二步中形成的任意固体从溶液中分离。将在第二步中没有结晶的溶液于室温下蒸发直至干燥。在某些实验中，当在完全蒸发前发生结晶时，将固体滤出。

所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准PXRD相I图一致。图15示出通过热饱和P027化合物的甲基乙基酮溶液的缓慢结晶获得的相I形态的PXRD图。

表14

由热饱和溶液缓慢结晶

溶剂	V(mL)	溶解温度	结晶条件
				ACE	3.7	56°C	在-21°C下
ACN	0.6	80°C	在室温下
				BUL	0.4	98°C	在室温下
CLF	0.2	室温	蒸发
				DCE	0.4	80°C	在室温下
DCM	0.4	40°C	蒸发
				DIX	1.0	101°C	在室温下
DMA	0.2	100°C	在-21°C下
				DMF	0.2	100°C	蒸发
EOH	0.4	78°C	在室温下
				H2O	0.2	100°C	蒸发

IPH	0.6	80°C	在室温下
				MEC	2.7	80°C	在4°C下
MOH	0.2	56°C	在-21°C下
				NBL	0.4	118°C	在室温下
NIM	0.4	101°C	在-21°C下
				PYR	0.2	室温	蒸发

表15

由热饱和溶液快速结晶

溶剂	V(mL)	溶解温度	结晶条件
				ACE	4.0	56°C	立即
ACN	0.6	80°C	在-21°C下
				BUL	0.4	98°C	立即
CLF	0.2	室温	蒸发
				DCE	0.4	80°C	在-21°C下
DCM	0.4	40°C	在-21°C下
				DIX	1.0	101°C	立即
DMA	0.2	100°C	蒸发
				DMF	0.2	100°C	蒸发
EOH	0.4	78°C	在-21°C下
				H2O	0.2	室温	蒸发
IPH	0.6	80°C	在-21°C下
				MEC	2.7	80°C	在-21°C下
MOH	0.2	56°C	在-21°C下
				NBL	0.4	118°C	立即
NIM	0.4	101°C	立即

PYR

0.2

室温

立即

实施例1.4：通过添加反溶剂的小规模结晶

在高温或室温下将10至20mg的P027化合物溶解在最小量的相关溶解试剂中。二异丙醚（DIE）和正庚烷用作反溶剂。执行下述的方案：

1）在强烈搅拌下于室温或高温下将反溶剂逐滴加入至P027溶液中（参见表16和17）。

2）在强烈搅拌下于室温或高温下将P027溶液逐滴加入至4mL的反溶剂中（参见表18和19）。

通过过滤或离心，将在混合该溶解试剂和反溶剂后获得的固体从溶液中分离。如果没有固体形成，那么在第一步中，将该溶液在4℃下保存几天。将在这一步形成的任意固体从溶液中分离。如果在第一步中没有固体形成，那么将该溶液在-21℃下再保存几天。将在第二步中形成的任意固体从溶液中分离。将在第二步中没有结晶的溶液于室温下蒸发直至干燥。在某些实验中，当在完全蒸发前发生结晶时，将固体滤出。

所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准PXRD相I图一致。图16示出通过将P027的甲醇溶液添加至正庚烷溶液中而结晶获得的相I形态的PXRD图。

表16

在室温下将反溶剂添加至P027溶液中而结晶

¹溶剂和反溶剂是不溶的

表17

在高温下将反溶剂添加至P027溶液中而结晶

表18

在室温下将P027溶液添加至反溶剂中而结晶

¹溶剂和反溶剂是不溶的

表19

在高温下将P027溶液添加至反溶剂中而结晶

¹溶剂和反溶剂是不溶的

实施例1.5：通过添加反溶剂而大规模结晶

在T>35℃下，将133L的甲基叔丁基醚添加至P027化合物（45kg）的乙醇（265l）溶液中。然后，在0-5℃下冷却该悬浮液。通过离心分离所获得的固体，从而产生40.2kg的4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐。

实施例1.6：通过反溶剂的扩散而结晶

在高温或室温下，将10至50mg的P027化合物溶解在最小量的相关溶剂中。使用不同的溶解试剂。执行下述的方案：

1）液-液扩散。将反溶剂小心地添加至P027溶液上以形成两个分离相。固体的结晶取决于该相的扩散（参见表20）。

2）气-液扩散。将具有P027溶液的第一容器插入到更大的包含反溶剂的第二容器中。反溶剂在P027溶液上的气体扩散诱导相I的结晶（参见表21）。

所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准PXRD相I图一致。图17示出通过异丙醚向P027的硝基甲烷溶液的液-液扩散经由结晶获得的相I形态的PXRD图。

表20

通过液-液扩散的结晶

¹添加等量的溶剂和反溶剂

表21

通过气-液扩散的结晶

实施例1.7：从水和溶剂的混合物结晶

将10至20mg的P027化合物溶解在最小量的水饱和的相关溶剂中。根据它们的相溶性，将该溶剂与水以不同的比例混合（参见表22）。

将该溶液在密闭的试管中于室温下结晶两个星期。如果没有固体形成，那么将该溶液在4℃下保存几天。将在这一步中形成的任意固体从该溶液中分离。如果在该第一步中没有固体形成，那么将该溶液在室温下蒸发直至干燥。

所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准PXRD相I图一致。

表22

从水和溶剂的混合物结晶

实施例1.8：研磨

将约40mg的P027相I与催化剂用量的相关溶剂（三滴）一起转移到球磨机中。该P027相位I和溶剂以30s^-1的最大频率研磨30分钟（参见表23）。

所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准PXRD相I图一致，由此说明研磨后的P027相I是稳定的。图18示出将P027和二氯甲烷一起研磨之后获得的相I形态的PXRD图。

表23

研磨试验中使用的溶剂

ACE	DCE	EOH	NIM
				ACN	DCM	IPH	POA
BUL	DMA	MEC	PYR
				CDM	DMF	MOH	THF
CLF	DMS	NBL

实施例1.9：压力

P027相I的片剂通过在液压机中以三个不同的压力（5、7.5和10吨）持续三个不同的时间（5、30和90分钟）来制备[参见表24]。

所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准PXRD相I图一致，由此说明受到压力的P027相I是稳定的。图19示出通过在P027上施加30吨的压力90分钟获得的相I形态的PXRD图。

表24

压力参数

压力(吨)	时间(分钟)
		5	5
5	30
		5	90
7.5	5
		7.5	30
7.5	90
		10	5
10	30

10

90

实施例1.10：悬浮液的制备

将30至400mg的P027化合物在4mL的相关溶剂中进行搅拌：i）在室温下搅拌48小时，或者ii）在80℃下搅拌24小时（参见表25）。

将所有的悬浮液过滤。所获得的固体试样通过PXRD进行分析。该试样显示的图与标准PXRD相I图一致。

表25

浆悬浮液

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐相I结晶形态的表征

该P027相I形态显示的PXRD图在反射角[2θ]为约为5.9、8.1、11.3、11.7、14.2、15.1、15.8、16.3、16.8、17.8、18.1、18.6、19.8、20.9、21.9、22.8、23.0、23.2、23.6、23.9、24.3、25.0、25.1、28.0、28.3、28.6、29.0、29.2、30.7以及30.9时具有特征峰，其中2θ值是利用铜辐射（Cu_Kα1 ）获得的。

根据结晶方法或使用的结晶溶剂，可以观察到PXRD图的峰强度的区别（参见图5）。峰强度的巨大区别可能归因于晶体的优选的取向、织构效应，并且不表明存在不同的结晶相。非理想的结晶相是通过峰的位置而不是峰的强度来限定的。峰强度的区别可能归因于测试设备的不同配置（透射vs.反射）或与晶体的优选取向相关的织构效应。

为了确认峰强度的区别是否取决于织构效应，将一些选择的试样在玛瑙研钵中轻微地研磨并进行测定。在均化该试样之后，该织构效应变得不那么明显或者消失（参见图6）。

此外，通过¹H NMR，对几个相I的试样进行分析从而检查该盐的稳定性。对于所有的试样来说，该¹H NMR信号的化学位移和积分都是一致的，并且未观察到盐酸缺失或者试样分解的迹象（参见图7）。

以10°C/分钟的加热速率进行相I试样的DSC分析。该分析显示出在194°C出现强烈的没有回归基线的吸热峰以及103J/g的焓，该焓相应于伴随产品的熔融（参见图3）。此外，该相同试样的DSC分析还以5°C/分钟和20°C/分钟的加热速率进行，可以观察到吸热峰的起始温度并不会因为加热速率而变化（参见图8和9）。

在相I试样的TGA中，在高于195°C的温度时，可观察到由于试样分解导致的重量损失（参见图3）。在低于195°C的温度时，没有观察到重量损失，表明不存在溶剂。在TGA中的重量损失的起始温度与其熔融温度一致，证明该试样在熔融时分解。

P027相I的FTIR谱图在约2965、2609、1632、1600、1559、1508、1490、1439、1376、1301、1257、1242、1169、1129、1103、1042、1010、932、914、862、828和753cm^-1处具有强峰（参见图4）。

通过单晶X射线衍射确定4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐相I结晶形态的结构

通过单晶X射线结构测定分析P027化合物相I的身份和晶体结构。合适的晶体是通过将正庚烷缓慢扩散至产品的丙酮浓溶液中获得的。因为所选择的晶体大多是孪生的，所以利用微型的解剖刀对板的一小部分（0.30×0.30×0.07mm³）进行分离，并且其被用于单晶X射线结构的确定。表26示出所使用的测量条件、晶胞常数以及在单晶X射线结构衍射分析中获得的结果。表27描述了在100K下进行的X射线结构确定所选择的相I的键长和键角。

表26

相I单晶X射线结构衍射分析

测量条件、晶胞常数和结果

表27

相I键长

和键角[°]

O(1)-C(1)	1.3601(12)
		O(1)-C(15)	1.4357(13)
N(1)-C(3)	1.3545(14)
		N(1)-N(2)	1.3774(12)
N(1)-C(4)	1.4271(13)
		C(1)-N(2)	1.3290(13)
C(1)-C(2)	1.4056(14)
		O(2)-C(18)	1.4184(15)
O(2)-C(19)	1.4339(16)
		C(2)-C(3)	1.3802(14)
N(3)-C(16)	1.4995(13)
		N(3)-C(20)	1.5028(13)

N(3)-C(17)	1.5055(13)
		C(3)-C(14)	1.4887(15)
C(4)-C(5)	1.3749(14)
		C(4)-C(13)	1.4156(15)
C(5)-C(6)	1.4192(14)
		C(6)-C(7)	1.4228(15)
C(6)-C(11)	1.4277(14)
		C(7)-C(8)	1.3749(16)
C(8)-C(9)	1.4141(18)
		C(9)-C(10)	1.3770(16)
C(10)-C(11)	1.4211(14)
		C(11)-C(12)	1.4225(14)
C(12)-C(13)	1.3755(14)
		C(15)-C(16)	1.5063(14)
C(17)-C(18)	1.5157(15)
		C(19)-C(20)	1.5127(15)
C(1)-O(1)-C(15)	114.73(8)
		C(3)-N(1)-N(2)	112.83(8)
C(3)-N(1)-C(4)	126.90(9)
		N(2)-N(1)-C(4)	120.27(8)
N(2)-C(1)-O(1)	122.26(9)
		N(2)-C(1)-C(2)	113.61(8)
O(1)-C(1)-C(2)	124.13(9)
		C(1)-N(2)-N(1)	102.71(8)
C(18)-O(2)-C(19)	109.40(9)

C(3)-C(2)-C(1)	104.03(9)
		C(16)-N(3)-C(20)	113.52(8)
C(16)-N(3)-C(17)	109.85(8)
		C(20)-N(3)-C(17)	108.42(8)
N(1)-C(3)-C(2)	106.81(9)
		N(1)-C(3)-C(14)	122.28(9)
C(2)-C(3)-C(14)	130.90(10)
		C(5)-C(4)-C(13)	121.24(9)
C(5)-C(4)-N(1)	119.67(9)
		C(13)-C(4)-N(1)	119.09(9)
C(4)-C(5)-C(6)	120.37(9)
		C(5)-C(6)-C(7)	121.81(9)
C(5)-C(6)-C(11)	118.87(9)
		C(7)-C(6)-C(11)	119.32(9)
C(8)-C(7)-C(6)	120.56(11)
		C(7)-C(8)-C(9)	120.09(11)
C(10)-C(9)-C(8)	120.77(10)
		C(9)-C(10)-C(11)	120.51(10)
C(10)-C(11)-C(12)	122.21(9)
		C(10)-C(11)-C(6)	118.74(9)
C(12)-C(11)-C(6)	119.05(9)
		C(13)-C(12)-C(11)	121.07(9)
C(12)-C(13)-C(4)	119.39(9)
		O(1)-C(15)-C(16)	109.35(8)
N(3)-C(16)-C(15)	113.87(8)

N(3)-C(17)-C(18)	109.94(9)
		O(2)-C(18)-C(17)	111.58(9)
O(2)-C(19)-C(20)	111.61(10)
		N(3)-C(20)-C(19)	109.54(9)

相I形态在中心对称空间C2/c中结晶，在晶胞中具有一个阳离子分子和两个半独立的阴离子氯原子（参见图10）。每个阳离子分子与相邻的阳离子分子共享两个氯阴离子。该共享的氯原子中的一个链接至两个邻接的阳离子分子的带有正电的N-H-基团，形成两个氢键（Cl1…N3-长度：）[参见图10和11]。该第二个共享的氯阴离子位于分子间的空间中，其仅与周围的分子形成弱的相互作用（最短长度为Cl2…C17-长度：）。

由该单晶数据模拟的粉末衍射图显示出与实验测量的相I的标准粉末衍射图具有良好的一致性。该重合证实了相的纯度。峰位置的小的位移是由于对照的粉末衍射图样是在不同的温度下测得的（模拟的是在-173℃下，而实验测量的是在室温下）。图12和13分别示出模拟的相I粉末衍射图以及其与实验测量的比较。

实施例2

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐相II晶体形态的制备和表征

在初步筛选中，通过在几种溶剂中（甲醇、水、二异丙醚-水、硝基甲烷、二氧杂环乙烷-水和庚烷-水）蒸发溶剂获得相I和相II的混合物。这一新的相II在该筛选中可以被再制为纯净的，其通过蒸发P027的水溶液并且在催化剂用量的聚乙烯醇的存在下使用聚合物来执行。

通过在室温下蒸发溶剂使相II形态结晶：在室温下，将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的试样（20-25mg）溶解在最小量的水（0.7ml）中，并将少量聚乙烯醇（2-3mg）添加至该相应的溶液中。将所获得的溶液或悬浮液于室温下留在敞口瓶中蒸发两个星期。

相I和相II的PXRD图的对比在图23中示出。可以观察到，使用聚乙烯醇获得的相II为纯的，并且在该图中没有检测到相I的峰。

相II形态的标准PXRD图在图24中示出。

通过¹H NMR、DSC和TGA的表征在图25和26中示出。

由相I和II的混合物获得的¹H NMR光谱与由相I获得的¹H NMR光谱相同，表明相II不是一种分解产物。相I和相II获得的光谱在图25中进行对比。从中观察不到相关氢原子位移的不同。

以10°C/分钟的加热速率进行相II的DSC分析，其显示出起始于145℃并且焓为4J/g的弱的宽的放热峰以及起始于194℃并且焓为92J/g的尖的吸热峰，相应于伴随产品分解的熔融（图26）。位于145℃的小的放热峰表明相II相对于相I应当是单变性亚稳定相。因此，该DSC实际上显示了相II至相I的固-固转变，以及相I的熔融。

在相II的TG分析中（图26），在高于195°C的温度下可观察到由于该试样分解导致的重量损失。在TGA中重量损失的起始温度与熔融温度一致，证明该试样在熔融时分解。在低于180°C的温度下观察不到重量损失，表明不存在溶剂。包含相II的固体的TG分析与相I获得的相同。

实施例3

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐相III晶体形态的制备和表征

相III形态通过聚合物诱导结晶来生成。这一固体在一直存在聚乙二醇的四个试验中获得。在三种情况中通过蒸发水或丙酮获得该固体，并且在一种情况中通过将作为反溶剂的二异丙醚添加至水溶液中获得该固体。

通过在室温下蒸发溶剂使相形态结晶：在室温下，将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的试样（20-25mg）溶解在最小量的水（0.7ml）或丙酮（5.7ml）中，并且将少量的聚乙二醇（2-3mg）添加至该相应的溶液中。将所获得的溶液或悬浮液于室温下留在敞口瓶中蒸发两个星期。

通过添加反溶剂使相形态结晶：在室温下，将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的试样（20-25mg）与聚乙二醇（3-4mg）一起溶解在最小量的水中，并且在强烈搅拌下添加二异丙醚（10ml）。将最终的悬浮液留下蒸发。

相III通过PXRD、¹H NMR、DSC和TGA进行表征。相III的代表性PXRD图在图27中示出。通过对比相III的PXRD图以及聚乙二醇的图，可以清晰地辨别出聚合物在2θ为19.1°和23.2°处的两个最强的特征信号（参见图28的对比）。在相III的图中，可观察到在2θ为19.1°处的峰为较弱的信号，并还可观察到在2θ为23.2°处的宽峰向2θ为23.6°处轻微的位移。

通过¹H NMR、DSC和TGA的表征在图29和31中示出。

在相III的¹H NMR光谱中，P027的特征信号的存在说明该试样没有分解。此外，在所有测定的光谱中，可观察到相应于聚乙二醇的特征峰，其说明相III一直与该聚合物混合。该聚乙二醇的¹H NMR光谱在图30中示出。

以10°C/分钟的加热速率进行相III的DSC分析（参见图31），其显示出起始于56°C并且焓为46J/g的第一尖的吸热峰，其相应于聚乙二醇的熔融。纯聚乙二醇的DSC在图32中示出。在150至170°C的范围内，该DSC显示出一个双峰，第一吸热峰和随后的放热峰，可能相应于相III的与相I的再结晶重叠的熔融。最后，可观察到起始于190°C并且焓为47J/g的吸热峰，相应于伴随相I分解的熔融。此外，以20°C/分钟（图33）和30°C/分钟（图34）的加热速率进行相同试样的DSC分析，其显示出吸热峰的起始温度不会随加热速率而变化。这就说明该吸热峰与熔点相对应。

在相III的TG分析中（图31），在高于180°C的温度下，可观察到由于试样分解导致的重量损失。在低于180°C的温度下观察不到重量损失，其说明不存在溶剂。在TGA中的重量损失的起始温度与熔融温度一致，证明该试样在熔融时分解。

实施例4

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐相IV晶体形态的制备和表征

相IV形态仅通过聚合物诱导结晶来生成。该相在以三氯甲烷作为溶剂并且以二异丙醚作为反溶剂而进行的试验中形成。相IV固体通过下述聚合物获得：聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丙烯酸（PAA）、聚丙烯（PPL）、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物（PSV）、聚四氟乙烯（PTF）、聚乙烯醇（PVH）、聚丙烯酰胺（PAD）以及聚甲基丙烯酸甲酯（PMM）。PVP、PAA、PSV、PVH、PAD和PMM聚合物为无定形的，而PPL和PTF聚合物为结晶的。仅在使用结晶PTF获得的相IV的试样中，可以在PXRD图中检测出聚合物的弱峰。

通过添加反溶剂使相形态结晶：在室温下，将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的试样（20-25mg）与3-4mg相应的聚合物（聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯）一起溶解在最小量的三氯甲烷中，并且在强烈的搅拌下添加二异丙醚（2ml）。所获得的最终固体通过离心进行分离。

相IV形态通过PXRD、¹H NMR、DSC和TGA进行表征。

相IV的代表性PXRD图在图35中示出。

通过¹H NMR、DSC和TGA的表征在图36和37中示出。

在相IV的¹H NMR谱图中（参见图36），P027特征信号的存在说明该试样没有分解。没有检测出相应于聚合物的信号。

以10°C/分钟的加热速率进行相IV的DSC分析（参见图37），其显示出起始于147°C并且焓为9J/g的宽放热峰，其很可能相应于相IV至相I的固-固转变。最后，可观察到起始于191°C并且焓为71J/g的吸热峰，其相应于伴随相I分解的熔融。

在相IV的TG分析中（参见图37），在120至170°C之间可观察到相当于试样的1.4%的少量的重量损失。在高于190°C的温度下可观察到试样分解。该重量损失可能相当于在转变过程中损失的少量的水或二氯甲烷。在TGA中更大的重量损失的起始温度与熔融温度一致，证明该试样在熔融时分解。

实施例5

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的二氧杂环乙烷溶剂化物的制备和表征

一种新的被称为二氧杂环乙烷溶剂化物的结晶溶剂化物相，在二氧杂环乙烷的溶剂滴加研磨试验中并通过从二氧杂环乙烷热饱和溶液结晶来获得。该二氧杂环乙烷溶剂化物结晶为小的粘性的晶体的形式。该溶剂化物的代表性PXRD图在图38中示出。通过¹H NMR、DSC、TGA和FTIR进行的表征在图39至41中示出。

研磨试验：将50mg的化合物与催化剂用量的二氧杂环乙烷（三滴）一起在球磨机中以30S^-1研磨30分钟。对于该研磨试验，使用的是RetschMM400球磨机。

由热饱和溶液结晶：在80℃下，将0.5g的4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解在二氧杂环乙烷（80mL）中。将所获得的溶液冷却至40℃，固体开始结晶。将所获得的悬浮液在40℃下轻微搅拌2小时，冷却至室温并在室温下轻微搅拌2个小时。将最终的固体滤出。

以10°C/分钟的加热速率进行二氧杂环乙烷溶剂化物的DSC分析，其显示出可能是由于二氧杂环乙烷损失产生的两个起始于124°C和130°C的重叠的吸热峰，以及第三个起始于192°C并且焓为73J/g的尖锐的吸热峰，其相应于伴随产品分解的熔融（图40）。

在二氧杂环乙烷溶剂化物的TG分析中（图40），在100至160°C之间可观察到由于二氧杂环乙烷的损失导致的14.6%的重量损失（对于二氧杂环乙烷单溶剂化物，理论二氧杂环乙烷含量为19%）。在高于190°C的温度下可观察到该试样的分解。在TGA中由于分解导致的重量损失的起始温度与DSC的吸热峰一致，证明该试样在熔融时分解。在¹H NMR光谱中，可观察到二氧杂环乙烷的特征信号，表明存在该溶剂（参见图39）。

该二氧杂环乙烷溶剂化物的FTIR光谱表征在图41中示出，所示的强峰位于3138、3055、2959、2857、2660、2572、2540、2444、1633、1600、1556、1509、1488、1446、1372、1304、1289、1255、1168、1118、1099、1083、1039、933、872、861、819、771和748cm^-1。

从50、100和500mg的化合物开始，进行二氧杂环乙烷溶剂化物的按比例扩大。所获得的每种情况的结果收集在表28中。

表28

二氧杂环乙烷溶剂化物的按比例扩大

条目	数值¹	N°exp.	方法	溶剂	观察报告
						1	50mg	3	研磨	二氧杂环乙烷	溶剂化物
2	100mg	1	从热饱和溶液结晶	二氧杂环乙烷	溶剂化物
						3	500mg	3	从热饱和溶液结晶	二氧杂环乙烷	溶剂化物

1)-涉及初始化合物P027

在初步筛选中以及在100和500mg按比例扩大中获得的固体给出相同的结晶相。在50mg规模时，该固体通过在二氧杂环乙烷中的溶剂滴加研磨试验获得。在100mg和500mg规模时，该固体在将二氧杂环乙烷热饱和溶液冷却至室温的过程中结晶。

实施例6

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的三氯甲烷溶剂化物的制备和表征

一种新的被称为三氯甲烷剂化物的结晶溶剂化物相在聚合物诱导结晶中获得。该P027的三氯甲烷溶剂化物通过蒸发三氯甲烷溶液或通过使用下述聚合物进行热饱和三氯甲烷溶液的结晶来获得：聚乙二醇（PGY）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丙烯酸（PAA）、尼龙6/6（NYL）、聚丙烯（PPL）、聚四氟乙烯（PTF）、聚乙酸乙酯（PVA）、聚乙烯醇（PVH）、聚丙烯酰胺（PAD）和聚砜（PLS）。聚合物PGY、PPL和PTF为结晶的，而其余的为无定形的。在PXRD图中观察不到结晶聚合物的信号。该三氯甲烷溶剂化物在大多数情况中都是以大晶体的形式结晶，其可能通过聚合物的存在而得以稳定。该溶剂化物的代表性PXRD图在图42中示出。通过DSC和TGA的表征在图43中示出。

通过蒸发溶剂使三氯甲烷溶剂化物结晶：将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的试样（20-25mg）溶解在0.6mL的三氯甲烷中，并且添加3-4mg相应的聚合物（聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、尼龙6/6、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚乙酸乙酯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚砜）。该悬浮液被留下蒸发。24小时后，对所获得的固体通过PXRD、DSC和TGA进行分析。

以10°C/分钟的加热速率进行该三氯甲烷溶剂化物的DSC分析，其显示出起始于67°C并且焓为42J/g的由三氯甲烷的损失导致的宽吸热峰，以及相应于伴随相I分解的熔融的起始于194°C并且焓为73J/g的第二尖吸热峰（图43）。

在该三氯甲烷溶剂化物的TG分析中（图43），在50至120°C之间可观察到由于三氯甲烷的损失导致的21.5%的重量损失（对于三氯甲烷单溶剂化物，理论的三氯甲烷含量为22.6%）。在高于190°C的温度下可观察到该试样分解。

Claims

1.一种4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的多晶型体或溶剂化物固体，选自如下构成的组中：

a）多晶型体相I形态，其具有在反射角[2θ，以度表示]约为5.9、8.1、11.3、11.7、14.2、15.1、15.8、16.3、16.8、17.8、18.1、18.6、19.8、20.9、21.9、22.8、23.0、23.2、23.6、23.9、24.3、25.0、25.1、28.0、28.3、28.6、29.0、29.2、30.7和30.9时显示特征峰的X射线粉末衍射图，如图1所示；

b）多晶型体相II形态，其具有在反射角[2θ，以度表示]约为5.776、11.629、14.558、15.737、15.891、16.420、16.740、17.441、17.635、18.056、18.219、19.232、19.712、20.140、20.685、21.135、21.889、22.108、22.478、22.763、23.219、23.454、23.782、24.689、25.065和25.671时显示特征峰的X射线粉末衍射图，如图24所示；

c）多晶型体相III形态，其具有在反射角[2θ，以度表示]约为5.437、5.714、10.918、11.546、12.704、13.344、13.984、14.505、15.606、15.824、16.164、16.646、17.333、17.837、18.719、18.878、19.236、19.533、20.142、20.689、21.337、22.008、22.929、23.596、24.748、25.064、25.207, 、25.737, 和26.148时显示特征峰的X射线粉末衍射图，如图27所示；

d）多晶型体相IV形态，其优选具有在反射角[2θ，以度表示]约为5.805、11.685、15.559、15.804、16.397、16.879、17.357、17.465、17.621、19.112、19.435、19.923、21.224、21.987、22.167、22.412、2.852、23.059、23.359、23.855、24.092、25.722、26.054、26.649和27.780时显示特征峰的X射线粉末衍射图，如图35所示；

e）二氧杂环乙烷溶剂化物，其具有在反射角[2θ，以度表示]约为4.734、9.317、11.390、13.614、14.290、14.815、16.211、16.432、16.782、17.741、18.056、18.329、18.724、19.070、19.494、20.436、20.762、21.587、22.000、22.935、23.084、23.551、23.891、24.721和 25.078时显示特征峰的X射线粉末衍射图，如图38所示；和

f）三氯甲烷溶剂化物，其具有在反射角[2θ，以度表示]约为11.370、13.396、14.048、15.010、15.303、16.117、16.804、17.040、17.830、18.029、18.661、18.859、19.190、20.150、20.434、21.424、22.279、22.871、23.449、23.918、24.343、24.709、24.820、25.459和26.199时显示特征峰的X射线粉末衍射图，如图42所示；

其中2θ值使用铜辐射，Cu_K _α1 1.54060 Å，来获得。

2.一种制备如权利要求1所限定的多晶型体相I形态的方法，包括：

a）将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解于合适的溶剂中，并且

b）蒸发所述溶剂,

其中所述溶剂选自由三氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、丁胺、水、N,N-二甲基乙酰胺、硝基甲烷、嘧啶、乙醇、1,2-二氯乙烷、乙腈、正丁醇、丙酮、异丙醇、2-丁醇、甲基乙基酮、3-戊酮、二氧杂环乙烷和环碳酸二甲酯组成的组。

3.根据权利要求2所述的方法，其中在室温至120℃的温度范围内将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解，和/或在-21℃至60℃的温度范围内蒸发溶剂。

4.一种制备如权利要求1所限定的多晶型体相I形态的方法，其中将包含4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的溶液与合适的反溶剂混合，其中所述反溶剂选自由四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸异丁酯、乙酸丙酯、二甲苯、乙酸异丙酯、甲苯、乙酸乙酯、1,1,1-三氯乙烷、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、二甲氧基甲烷、环己烷、氯苯、正庚烷、正己烷、二异丙醚、三乙胺和二乙氧基甲烷组成的组。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述混合在室温至90℃的温度范围内进行。

6.根据权利要求4所述的方法，其中所述混合通过液-液扩散或气-液扩散来进行。

7.根据权利要求2所述的方法，其中将水添加至溶液中。

8.一种制备如权利要求1所限定的多晶型体相I形态的方法，包括在溶剂中制备4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的悬浮液，所述溶剂选自二异丙醚、正庚烷和1,1,1-三氯乙烷组成的组，所述悬浮液保持在室温至80℃的温度范围内。

9.一种制备如权利要求1中所限定的多晶型体相II形态的方法，包括：

a）在催化剂用量的聚乙烯醇的存在下，将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解在水中，并且

b）蒸发水。

10.一种制备如权利要求1所限定的多晶型体相III形态的方法，包括：

a）在催化剂用量的聚乙二醇的存在下，将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解在水或丙酮中，并且

b）蒸发水或丙酮；

或者包括：

a）在催化剂用量的聚乙二醇的存在下，将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解在水中，并且

b）添加作为反溶剂的二异丙醚。

11.一种制备如权利要求1所限定的多晶型体相IV形态的方法，包括：

a）在催化剂用量的聚合物的存在下，将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解在三氯甲烷中，所述聚合物选自如下构成的组中：聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酸甲酯，并且

b）添加作为反溶剂的二异丙醚。

12.一种制备如权利要求1所限定的二氧杂环乙烷溶剂化物的方法，包括选自如下的方法：

a）溶剂滴加研磨，包括：

b）研磨；和

b）从二氧杂环乙烷热饱和溶液结晶。

13.一种制备如权利要求1所限定的三氯甲烷溶剂化物的方法，包括：

a）在催化剂用量的聚合物的存在下，将4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解在三氯甲烷中，所述聚合物选自如下构成的组中：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、尼龙6/6、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚乙酸乙酯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺和聚砜；并且

b）蒸发所述三氯甲烷或者从三氯甲烷热饱和溶液结晶。

14.如权利要求1所限定的多晶型体相II形态、多晶型体相III形态、多晶型体相IV形态、二氧杂环乙烷溶剂化物或三氯甲烷溶剂化物用于通过加热获得根据权利要求1所述的4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的相I形态的应用。

15.一种制备4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的根据权利要求1所述的相I形态的方法，包括在140℃至170℃的温度范围内加热根据权利要求1所述的该化合物的相II、相III和/或相IV结晶形态的步骤。

16.一种药物组合物，包括如权利要求1所限定的多晶型体或溶剂化物固体。