RS55046B1 - 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1h-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolin hidrohlorid i solvati - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001]Ovaj se pronalazak odnosi na polimorfe i solvate hidrohlorida soli 4-[2-[[5-metil-1-(2- naftalenil)-1 H-pirazol-3-il)oksi|etil]morfolin (P027). postupaka za njihovu pripremu, i na farmaceutske supstance koje ih sadrže

STANJE TEHNIKE

[0002]Pretraga za novim terapijskim agensima je u velikoj meri olakšana posleđnjih godina boljim razumevanjem strukture proteina i drugih biomolekula povezanih sa ciljnim bolestima. Jedna važna klasa ovih proteina je sigrna (ct) receptor, receptor na površini ćelije centralnog nervnog sistema (CNS) koji se može povezati sa disfornim, halucionogenim i kardijalnim stimulansnim efektima opoida Iz studija biologije i funkcije sigma receptora, predstavljen je dokaz da ligandi sigma receptora mogu da budu korisnili lečenju psihoza i poremećajima kretanja kao što je tardivna diskinezija i motorički poremećaji povezani sa Hantingtonovom horejom ili Turetovim sindromom i Parkinsonovom bolešću (VValker, J M el al, Pharmacological Revievvs, 1990, 42. 355). Prijavljeno da da poznati rimkazol ligand sigma receptora klinički pokazuje dejstva u lečenju psihoza (Snyder. S.H, Largent, B.L. J Neuropsychiatry 1989, 1. 7) Sigma mesta vezivanja imaju preferencijaln afinitet za dekstrorotatorne izomere izvesnih opijala benzomorfana, kao što je ( + )SKF 10047. (+)ciklazocin. i (+)pentazocin i takođe za neke narkoleptike kao što je halopendol

[0003]Sigma receptor ima barem dva podtipa, koji mogu da budu diskriminisani stereoselektivnim izomerima ovih farmakoaktivnih tekova SKF 10047 ima nanomolami afinitet za sigma 1 (cr-1) mesto, i ima mikromolarni afinitet za sigma 2 (a-2) mesto Halopendol ima slične afinitete za oba podtipa Endogeni sigma Ugandi nisu poznati, iako postoje nagoveštaji da je progesteron jedan od njih Moguća dejstva leka posredovana sigma mestom obuhvataju modulaciju funkcije receptora glutamata odgovor neurotransmitera neurozaštitu, ponašanje, i kogniciju (Ouirion, R et al Trends Pharmacol Sci, 1992.

13 85-86) Većina studija nagoveštava da sigma mesta vezivanja (recepton) jesu plazmalemalni (membrane ćelije) elementi kaskade transdukcije signala Prijavljeni lekovi kao selektivni sigma ligandi su praćenjem kao antipsihotici (Hanner, M et al Proc Natl Acad. Sci , 1996, 93:8072-8077) Postojanje sigma receptora u CNS. imunom i endokrinom sistemu nagoveštava verovatnoču da mogu da služe kao ve2a između ovih sistema

[0004]Imajući u vidu potencijalne terapijske primene agomsta ili antagonista sigma receptora, veliki napor je usrneren da se pronađu selektivni ligandi. Dakle, prethodno stanje tenhike opisuje različite ligande sigma receptora 4-[2-[[5-metil- 1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolin je jedan od takvih povoljnih liganda sigma receptora Jeđinjenje i njegova sinteza su opisani i za njih se traži zaštita palentom VVO2006/021462

[0005]4-l^-[[5-rnetil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il)oksi]etil]morfolin je visoko selektivan antagonist sigma-1 (n-<1>i receptora Pokazao je jaku analgetičku aktivnost za lečenje i prevenciiu hroničnog i akutnog bola i posebno neuropatskog bola Jeđinjenje ima molekularnu težinu 337,42 uma Strukturna formula jedinjenjaje

[0006]Fizička svojstva čvrstog stanja nekog farmaceutskog jedinjenja moguće je izmeniti uslovima pod kojim se jeđinjenje dobija u čvrstom obliku. Fizička svojstva čvrstog stanja obuhvataju, na pnmer, protočnost samievene čvrste susptance koja utiče na lakoću kojom se tim jedinjenjem rukuje tokom obrade u farmaceutski proizvod Još jedno važno svojstvo čvrstog stanja farmaceutskog jedinjenja je brzina njegovog razlaganja u vodenom fluidu Brzina razlaganja aktivnog sastojka u tećnosti pacijentovog želuca može imati terapijske posledice jer nameće gornju granicu na brzinu kojom oralno pnmenjen aktivni sastojak može dospeti u krv Oblik u čvrstom stanju nekog jedinjenja može takođe da utiče na njegovu rastvorljivost, biodostupnost, ponašanje pri sabijanju, stabilnost, ili njegovu elektrosiatičku prirodu

[0007]Polimorfizam je svojstvo nekih molekula i molekularnih kompleksa da poprime više od jednog kristalnog ili amorfnog oblika u čvrstom stanju Generalno, polimorfizmu je uzrok sposobnost molekula neke supstance da promeni prilagođavanje ili da oblikuje drugačije intermolarne ili intermolekularne interakcije, posebno vodonične veze. što se ogleda u različitim rasporedima atoma u kristalnim rešetkama različitih polimorfa. U skladu sa tim. polimorfi su distinktivne čvrste supstance koje imaju istu molekularnu formulu sa dislinklivnim povoljnim itiU nepovoljnim fizičkim svojstvima u poređenju sa drugim oblicima u familiji polimorfa

[0008] Pojam "solvat" se odnosi na bilo koji čvrsti oblik datog jedinjenja u kom se pomenuto jeđinjenje vezuje pomoću nekovalentne veze namolekul (e) rastvaraća {normalno polarni rastvarač)

[0009] Otkriće novih kristalnih polimorfnih ili amorfnih oblika farmaceutskog jedinjenja obezbeđuje mogućnosl da se poboljšaju fizičke karakteristike ili karakteristike učinka farmaceutskog proizvoda u tome da uvećava repertoar materijala koji naučnik za neku formulaciju ima na raspolaganju za izradu na pnmer. farmaceutskog oblika doze teka sa ciljanim profiilom otpuštanja ili druge poželjne karakteristike

[0010] Samim tim. i dalje postoji potreba u tehnici za dodatnim oblicima 4-[2-[[5-metil-1 -(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolin da se izvede njegov farmaceutski razvoj i otpusti njegov potencijal, i olakša priprema boljih formulacija ovog aktivnog farmaceutskog sastojka U vezi sa ovim, različiti morfološki oblici jedinjenja mogu imati veoma različita svojstva kao što je, na primer, povećana terrnodinamićka stabilnost, veća čistoća ili poboljšana bioraspoloživost (npr bolji modeli aposrpcije. razlaganja) i mogu bilo da postanu intermedijari za druge oblike ili da obezbede u sebi i dalje bolju formulaciju ovog aktivnog farmaceutskog sastojka Oblici specifičnog jedinjenja bi mogli takođe da olakšaju proizvodnju m<p>r. povećanu protočnost), rukovanje i skladištenje (npr. nehigroskopski, dug vek upotrebe proizvoda na polici) formulacija jedinjenja ili dozvole upotrebu manje doze terapijskog sredstva, čime se smanjuju njegova potencijalna prateća dejstva. Dakle, važno je pronaći takve oblike, koji imaju poželjna svojstva za farmaceutsku upotrebu

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0011]Pronalazači ovog pronalaska su neočekivano otkrili i pokazali da novi čvrsti oblici hidrohlond soli 4-[2-[[5-rnetiM-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi)etil]morfolina (P027) mogu da postignu jedan ili više gore pomenulih ciljeva Novi ovde opisani polimorfni i rastvoreni oblici P027 su prilično stabilni vremenom i imaju dobre karakteristike protočnosti i razlaganja Preciznije novi i visoko stabilan kristalni oblik P027 jedinjenja (faza I oblik) obezbeđuje prednost za proizvodnju, rukovanje, skladištenje i terapijska svojstva Pored toga, neki od novih čvrstih oblika P027 mogu biti korisni kao intermedijan za druge korisne oblike kao što je kristalna faza, oblik I P027

[0012]Dakle ovaj se pronalazak odnosi n3 polimorfne oblike i solvate P027. na njihovu upotrebu i na nekoliko procesa za njihovu pripremu

[0013]Hidrohlond so 4-(2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolin (P027) može da se pripremi dovođenjem u dodir rastvora baze sa hlorovodoničnom kiselinom P027 jeđinjenje ima molekularnu težinu 373.88 uma, pKa od 6,73 i tačku topljenja od 194.2 "C Jeđinjenje je veoma rastvorljivo u vodi i slobodno rastvorljivo u metanolu 1 N hlorovodonična kislema i dimetil sulfoksid. Jeđinjenje \ e samo delimićno rastvorljivo u etanolu. blago rastvorljivo u acetonu i praktično nerastvorljivo u etil acetatu i u 1N natnjum hidroksidu. Proizvod ispoljava bolji profil razlaganja i apsorpcije in vivo od baze koja je sa njim povezana.

[0014]U jednom izvođenju, ovaj pronalazak je usmeren na čvrsti oblik hidrohlorid soli 4-(2-[[5-metil- 1-(2-naftaienil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina, koji je polimorfna faza. oblik l (P027 faza, oblik I) koji ima model rendgenske difrakcije praha koji pokazuje karakteristične najviše vrednosti pod uglom refleksije [2nj od oko 5.9, 8,1, 11.3, 11,7, 14.2. 15.1. 15.8, 16,3. 16.8, 17,8. 18.1. 18,6, 19,8. 20,9, 21,9. 22,8, 23.0, 23.2 23.6. 23 9. 24.3, 25,0, 25.1. 28.0. 28.3. 28,6, 29,0. 29.2, 30,7, i 30,9, sa 20 vrednosti koje su dobijene korišćenjem radijacije bakra (CuKal1.54060A)

[0015]U drugom izvođenju, ovaj pronalazak je usmeren na polimorfni ili solvatni oblik čvrste supstance hidrohlond soli 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazoi-3-il]oksijetii]morfolina koji se bira iz grupe koja se sastoji od - polimorfne faze, oblik II (P027 faza, oblik II), koju je moguće karaktensati jer ima rendgensku difrakciju praha modeli pokazuje karakteristične najviše vrednosti pod uglom refleksije [20] od oko vrednosti naznačenih dole u tabeli 1

■■ polimorfna faza, oblik III (P027 faza, oblik III), koja može biti karakterisana jer ima model rendgenske difrakcije praha pokazuje karakteristične najviše vrednosti pod uglom refleksije [20] od oko vrednosti naznačenih dole u tabeli 2: polimorfna faza. oblik IV (P027 faza. oblik IV), koja može biti karakterisana jer ima model rendgenske difrakcije praha pokazuje karakteristične najviše vrednosti pod uglom refleksije [20] od oko vrednosti naznačenih dole u tabeli 3

- dioksan solvat (P027 dioksan solvat), koji može biti karakteristan zato što ima model rendgenske difrakcije praha koji pokazivanje karakteristične najviše vrednosti pri uglu refleksije

[29] od oko vrednosti naznačenih ispod u tabeli 4

- hloroform solvat (P027 hloroform solvat), koji je moguće karakterisati jer ima model rendgenske difrakcije praha koji pokazuje karakteristične najviše vrednosti pod uglom refleksije [20] od oko vrednosti naznačenih dole u tabeli 5:

[0016]Prema drugom izvođenju, kristalna P027 faza. oblik I 4-[2-((5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H- pirazol-3-il]oksi|etil]morfolin hidrohionda u skladu sa ovim pronalaskom ima monoklmičku jediničnu ćeliju sa sledećim približnim dimenzijama: a = 29,4(3) A

b= 1,7(11) A

c= 11,0(10) A

a= 90"

p - 91,3 (2)

y =- 90"

[0017]Pnpiema gornjih polimorfnih i rastovrenih oblika predstavlja dodatna izvođenja ovog pronalaska

[0018]P027 faza, oblik I može da se pripremi kristalizacijom P027 jedinjenja u različitim rastvaračima putem različitih tehnika kao što je: isparavanje rastvarača pod različitim temperaturama, kristalizacija iz vrućih zasićenih rastvora, kristalizacija dodavanjem antirastvaraća, kristalizacija difuzijom antirastvaraća, kristalizacija iz vode i mešavina rastvarača i priprema suspenzija.

[0019]P027 faza, oblik II može se dobiti u polimerom izazvanim kristalizacijama isparavanjem rastvarača

[0020]P027 faza, oblik III može se dobiti u polimerom izazvanim kristalizacijama bilo isparavanjem rastvarača ili kristalizacijom dodavanjem antirastvaraća

[0021]P027 faza IV oblik može se dobiti u polimerom izazvanim kristalizacijama putem kristalizacije dodavanjem antirastvaraća

[0022]P027 solvat dioksana može da se dobije mlevenjem kapljicama rastvarača u dioksanu ili kristalizacijom iz vrućeg zasićenog rastvora dioksana

[0023]P027 hloroform solvat može se dobiti u polimerom izazvanim kristalizacijama bilo isparavanjem rastvarača (hloroform) ili kristalizacijom iz vrućih zasićenih rastvora u hloroformu.

[0024]Još jedno izvođenje ovog pronalaska obuhvata transformaciju kristalnih oblika faze U, faze Hl i faze IV iznad u stabilniji polimorfni oblik kao što je P027 faza, oblik I

[0025]Još jedno izvođenje ovog pronalaska obuhvata transformaciju solvata P027, preporučljivo hloroform solvata, u stabilniji polimorfni oblik kao što je faza, oblik I

[0026]Ovaj pronalazak još obuhvata farmaceutske supstance koje obuhvataju barem jedan od oblika hidrohlond soli 4-(2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina pomenutgore, preciznije P027 faza I, P027 faza II, P027 faza III, P027 faza IV, P027 hloroform solvat i P027 dioksan solvat

[0027]Ova varijantna rešenja i njihova preporučena izvođenja su dodatno takođe definisana u ovim patentnim zahtevtma.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0028]

SI. 1:Standardni PXRD model Faze I

SI.2: 1h NMR spektar rastvora jedinjenja P027

SI. 3: DSC i TGA analize iz faze I

SI.4: F HR analiza iz faze I

SI. 5: Nasumično izabrani PXRD modeli različitih čvrstih supstanci koji odgovaraju fazi I u kojoj je moguće primetiti dejstva teksture

SI.6: Uzorci PXRD modela faza I pre i posle mlevenja Standardni PXRD model faze I je prikazan u svrhe poređenja

SI. 7: 1H NMR spektri uzoraka prikazani na Slici 6

SI. 8: DSC analiza faze I pri brzini zagrevanja od 5 'C/min

SI. 9: DSC analiza faze I pri brzini zagrevanja od 20 "C/min

SI.10: Ortep-Plot (50 %) pokazuje organski katjon i dva nezavisna poluanjona hlora sadržane u jediničnoj ćeliji

SI. 11: Ortep-Plot (50 %) pokavuje strukturu faze I Veze vodonika su označene neprekinutim linijama

SI. 12: Simulirani model difrakcije praha generisan iz podataka jednog kristala faze I

SI.13: Poređenje simuliranog modela difrakcije praha dobijenog iz podataka jednog kristala i eksperimentalno izmerenog modela difrakcije praha iz faze I

SI. 14: PXRD model faze, oblik I dobijen isparavanjem/7-butanola na -21 "C

SI. 15: PXRD model faze, oblik I dobijen sporom kristalizacijom vrućeg zasićenog rastvora P027 jedinjenja u metil etil ketonu

SI. 16: PXRD model faze. oblik I dobijen kristalizacijom kroz dodavanje P027 rastvora u metanolu u rastvor ;)-heptana

SI. 17: PXRD model faze. oblik I dobijen kristalizacijom kroz difuziju tečnost-tečnost P027 rastvora u nitrometanu i rastvoru izopropil etra

SI. 18: Dobijem PXRD model posle mlevenja uzorka P027 faze. oblik I zajedno sa dihlorometanom Model se sastoji od standardne faze I, model PXRD gde se pokazuje stabilnost faze

SI. 19: PXRD model uzorka P027 faze, oblik I posle pnmene pritiska od 30 tona na uzorak tokom 90 minuta Model se sastoji od standardne faze I. model PXRD koji pokazuje stabilnost faze SI. 20: Poređenje PXRD modela dobijenih za Fazu II i Fazu III

SI. 21: Poređenje PXRD modela dobijenih za Fazu II i Fazu IV

SI. 22: Poređenje PXRD modela dobijenih za Fazu III i Fazu IV

SI. 23: Poređenje PXRD modela dobijenih za Fazu 11Fazu II

SI. 24: Standardni PXRD model Faze II.

SI. 25:<1>H NMR spektar iz Faze II

SI. 26: DSC i TGA analize iz Faze II.

SI. 27: Standardni PXRD model iz Faze III.

SI. 28: Poređenje PXRD modela dobijenih za polifetilen glikol) i Fazu ili

SI. 29:<1>H NMR spektar iz Faze III

SI. 30:<1>H NMR spektar poli(etilen glikola).

SI. 31: DSC i TGA analize iz Faze III

SI. 32: DSC i TGA analize poli(etilen glikola)

SI. 33: DSC analize Faze III pri brzini zagrevanja od 20 "C/mm

SI. 34: DSC analize Faze III pri brzini zagrevanja od 30 "C/min.

SI. 35: Standardni PXRD model Faze IV

SI. 36:<1>H NMR spektar Faze IV.

SI. 37: DSC i TGA analize Faze IV.

SI. 38: Standardni PXRD model dioksan solvata

SI. 39: 1H NMR spektar dioksan solvata

SI. 40: DSC i TGA analize iz dioksan solvata

SI. 41: FTIR analiza dioksan solvata

SI. 42: Standardni PXRD model hloroform solvata

SI. 43: DSC i TGA analize iz hloroform solvata

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0029] Pronalazači ovog pronalaska su otkrili nove čvrste oblike hidrohlorid soli 4-[2-[[5-metil1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina (P027) koja obezbeđuje pogodnu proizvodnju, rukovanje, skladištenje i terapijska svojstva Ova jedinjenja imaju prednosti zahvaljujući činjenici da su čvrste supstance. što pojednostavljuje izolaciju, prečišćavanje i rukovanje Pored toga. oblik I faze ovog jedinjenja je visoko stabilan i može se formulilsati i primeniti obezbeđivanjem stabilnih supstanci i dobrih farmakoloških svojstava. Pored toga, novi oblici P027 mogu biti korisni za dobijanje drugih oblika, kao što su kristalna faza. oblik I za jeđinjenje P027

[0030] Kako je ovde korišćen, pojam "oko" znači blagu varijaciju precizirane vrednosti, preporučljivo unutar 10 procenata precizirane vrednosti Bez obzira na to. pojam "oko" može da znači višu toleranciju varijacije zavisno od na primer, konšćene eksperimentalne tehnike Pomenute varijacije precizirane vrednosti su jasne stručnjacima i u kontekstu su ovog pronalaska Pored toga, da bi se obezbedio sažetiji opis neki kvantitativni ovde dati izrazi se ne kvalifikuju pojmom "oko" Jasno je da, bilo da se pojam "oko" koristi eksplicitno ili ne, svaka količina data ovde je predviđena da se odnosi na stvarnu datu vrednost, i takođe se predviđa da se odnosi na aproksimaciju za takvu datu vrednost koja bi se opravdano nametnula na osnovu prosećne stručnosti u ovoj oblasti, uključujući ekvivalente i aproksimacije usled eksperimenata i/ili merenja uslova za takvu datu vrednost

[0031]Kako se ovde koristi, pojam "sobna temperatura" ili se njegova skraćenica "rt(st)" koristi da označi 20 đo 25 ' C

[0032]Novi ovde opisani oblici P027 se karakterišu putem rendgenske difrakcije praha (PXRD), i metoda kao što je protonska magnetna rezonanca (<1>H-NMR) diferencijalna skenirajuča kalonmetrija (DSC), termogravimetnjska analiza (TGA) i Founer (Funjeova) transformaciona infracrvena spektroskopija Ovaj pronalazak je usmeren na jedno vanjantno rešenje za nove čvrste oblike P027 u njima, bez obzira na konšćene tehnike za njihovu karakterizaciju. Samim tim, ovde date tehnike i rezultati nisu namenjeni da ograniče ovaj pronalazak, već da služe kao karakterizacija istog Stručnjak u ovoj obiasli će moći, uz ovde opisane odgovarajuće smernice i rezultate da uporedi i karakteriše konšcenjem raspoloživih tehnika različitih polimorfa i solvata jedinjenja 4-[2-[[5-metil-1-(2-naflalenil)-1H-pirazol-3- il)oksi]etrl|morfolin hidrohlonda (P027)

[0033] Priprema čvrstih oblika uzoraka jedinjenja P027 je izvedena u nizu od 40 rastvarača (tabela 6)

Rastvarači su izabrani prema prethodnom iskustvu u cilju pokrivanja širokog opsega svojstava.

[0034]Kako bi se planirao knstalizacioni sknning, rastvorljivost P027 je određena na sobnoj temperaturi u nizu rastvarača iz tabele 6 korišćenjem sledeče metodologije (tablea 7) 10 mg isporučenog uzoraka je držano u suspenziji na sobnoj temperaturi 0.2 ml_ odgovarajućeg rastvarača i izvedena su uzastopna dodavanja (inicijalo 0,2 ml_ i na kraju 0,5 ml_) rastvarača sve dok čvrsta supstanca nije potpuno rastvorena ili sve do maksimuma od 8 ml_ Posle dodavanja svakog rastvarača suspenzija je energično mešana tokom 10-15 minuta i vizuelno pregledana da se utvrdi da li je čvrsta supstanca bila potpuno rastvorena Opsezi rastvorljivosti su navedeni u tabeli 7

[0035] Konšćeni su rastvarači u kojima je P027 bio nerastvorljiv kao antirastvarači (npr oni rastvarači koji obezbeđuju rastvorljivost < 1.2 mg/mL). Na primer. n-heptan (HEP), metil tert-butil etar (MTE) i diizopropil etar i'DIE) su korišćeni kao antirastvarači Drugi rastvarači korišćeni kao razblažujući rastvarači u različitim probnim strategijama kristalizacije

[0036] Kako bi se obuhvatio najširi mogući opseg kristalizacije, nekoliko metodologija kristalizacije su konšćene upotrebom rastvarača opisanih u tabeli 6 Korišćeni su postupci usmereni za dobijanje termodinamićki stabilne faze kao i postupci usmereni na dobijanje kinetički preporučenih faza. Štaviše, ogledi su rađeni sa postupcima kristalizacije posredovanim rastvaračem kako i postupcima kristalizacije bez rastvarača Spisak postupaka kristalizacije konšćenih u ovom pronalasku je sledeći:

-Isparavanje rastvarača na dve brzine na sobnoj temperaturi

-Isparavanje rastvarača na različitim temperaturama: -21, 4 i 60 C

-Kristalizacija z vrućih zasićenih rastvora na dve brzine hlađenja

-Kristalizacija je imala za cilj pripremu hdirata

-Kristalizacija dodavanjem antirastvaraća

-Kristalizacija difuzijom antirastvaraća

-Eksperimenti sa mlevenjem

-Eksperimenti sa pritiskom

-Eksperimenti sa emulzijom (suspenzijama)

[0037] Kao dopuna standardnim postupcima kristalizacije, konšćena je nova metodologija primenom polimera da se podstakne kristalizacija novih čvrstih stupstanci podstakne kristalizacija novih čvrstih supstanci Kako je opisano u literaturi, upotreba polimera bi mogla prednost dati formiranju novih kristalnih fraza (M. Lang et al J Am Chem Soc. 2002 124. 14834 C Priče et al J Am. Chem. Soc, 2005. 127. 5512 ). Pored toga prisustvo polimera bi moglo da podrži formiranje većih jednostrukih kristala i stabilizuje formiranje solvata Senja polimera (videti tabelu 8) je dodata u katalitičkim količinama rastvoru P027 i knstalizovana konšćenjem sledećih metodologija

-Isparavanje rastvarača na sobnoj temperaturi

-Kristalizacija iz vrućih zasićenih rastvora

-Kristalizacija dodavanjem antirastvaraća

- Eksperimenti sa mlevenjem

[0038]Kako se ovde koristi a odnosi se na polimere, "katalitičke količine" predstavljaju substoihiomernu količinu polimera u vezi sa jedinjenjem P027; preporučljivo ispod 25% wt količine (wt) jedinjenja P027 U posebnom izvođenju "katalitičke količine" predstavljaju ispod 20% wt jedinjenja P027 U preciznijem izvođeniu, "katalitičke količine" predstavljaju ispod 10% wt jedinjenja P027

[0039] Sve čvrste supstance dobijene konšćenjem različitih metodologija kristalizacije su karakterisane PXRD modelom i klasifikovane u skladu sa različitim dobijenim PXRD modelima Dodatne izvedene analize su takođe uzete u obzn za klasifikaciju čvrstih supstanci (videti eksperimentalni odeljak)

[0040]Sledeći oblici P027 su označeni i karakterisani među čvrste supstance dobijene: P027 faza, oblik I , P027 faza, oblik II, P027 faza, oblik III, P027 faza, oblik IV. P027 dioksan solvat i P027 hloroform

solvat

[0041]U jednom izvođenju ovog pronalaska. P027 faza. oblik I se dobija rastvaranjem P027 jedinjenja u pogodnom rastvaraču i zatim isparavanjem rastvarača da se dobije faza I kristalnog oblika Prema jednom varijantnom rešenju ovog postupka. P027 jeđinjenje je rastvoreno na temperaturi koja se kreće u opsegu od oko 120 X U drugom varijantnom rešenju ovog postupka, rastvarao je ispario na temperaturi koja se kreće u opsegu od oko -21 'C do oko 60 "C U još jednom varijantnom rešenju ovog postupka P027 rastvor je ostavljen da se hladi polako U još jednom varijantnom rešenju ovog postupka P027 rastvor je ohlađen brzo

[0042]U drugom varijantnom rešenju ovog pronalaska. P027 faza, oblik I se dobija mešanjem P027 rastvora i antirastvaraća. U jednom varijantom rešenju ovog postupka, P027 rastvor je dodat u antirastvarač U drugom varijantom rešenju ovog postupka antirastvarač se dodaje u P027 rastvor U dodatnom varijantnom rešenju ovog postupka P027 rastvor i antirastvarač se mešaju na temperaturi koja se kreče u opsegu od oko sobne temperature do oko 90 "C.

[0043]U drugom varijantnom rešenju ovog pronalaska. P027 faza oblik I se dobija kombmovanje P027 rastvora i antirastvaraća kroz difuziju U jednom varijantnom rešenju ovog postupka, difuzija je difuzija tečnost-lečnost U drugom varijantnom rešenju ovog postupka, difuzija je difuzija gas-tečnost

[0044]U drugom varijantnom rešenju ovog pronalaska. P027 faza. oblik I se prikuplja iz mešavina P027 vode i rastvarača

[0045]U još jednom dodatnom izvođenju ovog pronalaska, P027 faza. oblik I se dobija iz suspenzija koje sadrže jeđinjenje P027 U varijantnom rešenju ovog postupka, suspenzija se održava na temperaturi koja se kreće od oko sobne temperaturi do oko 80 "C

[0046]U dodatnom izvođenju ovog pronalaska, rastvor hlorovodonične kiseline i 4-[2-[(5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina su umešani da se dobije P027 jeđinjenje Preporučljivo, antirastvarač se dodaje u mešavinu da se izazove kristalizacija jedinjenja P027

[0047]Različita izvođenja gore mogu da zahtevaju dodatne korake, kao što je centrifugiranje, da dodatno izoluju P027 fazu I oblik.

[0048]P027 faza. oblik II, faza, oblik III i faza, oblik IV može se dobiti u polimerom izazvanim kristalizacijama bilo isparavanjem rastvarača ili kristalizacijom dodavanjem antirastvaraća. Dakle, još jedno izvođenje ovog pronalaska se odnosi na postupak za pripremu polimorfnih oblika hidrohlond soli 4-[2-[[5-metil-1-(2- naftalenil)-1 H-pirazol-3-ilJoksi]etil]morfohna. koja obuhvata

a) razlaganje hidrohlond soli 4-(2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina u pogodnom rastvaraču ili mešavini rastvarača u prisustvu katalitičkih količina polimera. i

bjbilo isparavanje rastvarača ili više rastvarača ili dodavanje antirastvaraća

[0049]U preporučenom izvođenju. P027 faza. oblik II se prirema isparavanjem rastvora P027 u vodi u prisustvu katalitičkih količina poli(vinil alkohola)

[0050]U preporučenom izvođenju, P027 faza, oblik III se prirema isparavanjem rastvora P027 u vodi ili acetona u prisustvu katalitičkih količina polifetilen glikola) P027 faza. oblik III može takođe zgodno da se pripremi dodavanjem duzopropil etra kao antirastvaraća u rastvor P027 u vodu uz prisustvo katalitičkih količina poli(etilen glikola)

[0051]U drugom preporučenom izvođenju, P027 faza. oblik IV je pripremljen konšćenjem hloroforma kao rastvarača, diizopropil etra kao antirastvaraća i sledećih polimera polivinil pirolidon (PVP), pohy(aknlna kiselina) (PAA), polipropilen (PPL), poli(stiren-ko-divinilbenzen) (PSV), poli(tetrafluoroetilen)

(PTF), poh(vinil alkohol) (PVH), poliakrilamid (PAD) i poli(metil metakrilat) (PMM).

[0052]P027 dioksan solvat moguće je dobiti u eksperiemntu mlevenja sa kapljicama rastvarača u dioksanu ili kristalizacijom iz vrućeg zasićenog rastvora dioksana P027 hloroform solvat može se dobiti u polimerom izazvanim kristalizacijama bilo isparavanjem rastvarača (hloroform) ili kristalizacijom iz vrućih zasićenih rastvora u hloroformu

[0053]Dakle, još jedno izvođenje ovog pronalaska se odnosi na postupak za pripremu solvatirani oblika hidrohlond soli 4-[2-[[5-metil-1-(2- naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina. koja obuhvata barem jednu od 3 alternative i) do ni)

ijmlevenje sa kapljicama rastvarača koje obuhvata:

alpunjenje hidrohlond soli 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina zajedno sa katalitićkim količinama pogodnog rastvarača u posudu sa mlinom loptašem; i

b) mlevenje.

ii)kristalizaciju iz vrućeg zasićenog rastvora odgovarajućeg rastvarača, ili

lii) kristalizacije izazvane polimerom, koja obuhvata:

a) razlaganje hidrohlond soli 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina u pogodnom rastvaraču u prisustvu katalitičkih kolima polimera, i b) bilo isparavanje rastvarača ili kristalizacija u vrućem zasićenom rastvoru rastvarača.

[0054]U preporučenom izvođenju, P027 dioksan solvat se priprema pomoću:

iimlevenja sa kapljicama rastvarača

a)punjenje hidrohlorid soli 4-[2-[[5-metil-l-(2-naftalenif)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina zajedno sa katalitićkim količinama dioksana u posudu mlina loptaša; i

bjmlevenje. ili

n)kristalizacija iz vrućeg zasićenog rastvora dioksana

[0055]U preporučenom izvođenju, P027 hloroform solvat se priprema pomoću: a) rastvaranje hidrohlond soli 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolm u hloroformu u prisustvu katalitičkih količina polimera izabranih iz grupe koja se sastoji od: poli(etilen

glikola), polivinil pirolidona, poli(aknlne kiseline), nailona 6/6, polipropilen, poli(tetrafluoroetilen). polifvinil acetat) poli(vinil alkohol), poliakrilamid i polisulfon; i

b) b 11 o isparavanjem hloroforma ili kristalizacijom u vrućem zasićenom rastvoru hloroforma

[0056]Još jedno izvođenje ovog pronalaska obuhvata upotrebu kristalnih oblika faze II, faze III i faze IV P027' da se za P027 dobije stabilnija polimorfna faza, oblik I U jednom izvođenju, transformacija se grejanjem kristalnih oblika faze II, faze III, i faze IV, u polimorfnu fazu oblik I

[0057]U DSC analizi faza II, III i IV širok opseg eksotermijskih najviših vrednosti je primećen koje odgovaraju tranziciji čvrsto-čvrsto Tranzicija čvrsto-čvrsto (rekristalizacija) faze II u fazu I je primećena na 145 C Tranzicija čvrsto-čvrsto (rekristalizacija) faze III u fazu I je primećena u opsegu 150-170 'C Tranzicija čvrsto-čvrsto (rekristalizacija) faze IV u fazu I je primećena na 147 "C Samim tim, u još jednom izvođenju ovaj pronalazak je usmeren na pripremu faze. oblik I P027 koji obuhvata korak zagrevanja kristalnih oblika faze II, faze III i faze IV od P027 na temperaturi između oko 140 °C i oko 170 C

[0058]Još jedno izvođenje ovog pronalaska obuhvata transformaciju solvata P027, preporučljivo hloroform solvata. u stabilniji polimorfni oblik kao što ie oblik I faza Posle sušenja dioksan solvata tokom 4 sata na 60 "C. 80 "C i 100 "C primećena je transformacija u fazu I Dobijene čvrste supstance su karakterizirane pomoću PXRD

[0059]Ovaj pronalazak još opisuje farmaceutske supstance koje obuhvataju barem jedan od oblika hidrohlond soli 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenii)-1H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina pomenut gore, preciznije P027 faza I, P027 faza II P027 faza III. P027 faza IV P027hloroform solvat i P027 dioksan solvat

[0060]Pošto je pronalazak opisan u opštim uslovima jasniji će biti za razumevanje upućivanjem na sledeće pnmere koji su prikazani kao ilustracija i nisu predviđeni da ograniče ovaj pronalazak

PRIMERI

Oprema korištena za karakterizaciju čvrstih oblika 4-[ 2-[[ 5- metil- 1-( 2- naftalenil)- 1H- pirazol- 3-

il] oksi] etil] morfolin hidrohlorida

a) Analiza rendgenske difrakcije praha (PXRD)

[0061]Približno 20 mg nemanipulisanih uzoraka su pripremljeni u standardnim držačima uzoraka

konšćenjem dva tanka sloja poliacetata

[0062]Modeli difrakcije praha su usvojeni na sistemu difrakcije praha D8 napredne serije 2Theta/Theta konšćenjem CuK„ zračenja za transmisionu geometriju (Talasna dužina 1,54060) Ovaj sistem je opremljen sa VANTEC-1. PSD jedan ukupan zbir fotona, monohromator germanijuma. devedeset pozicija auto punjača, fiksne proreze za divergenciju i radijalni soler Korišćeni programi: Prikupljanje podataka sa DIFFRAC plus XRD Commander V 2 5.1 i evaluacija sa EVA V 12 0

b) protonskom nuklearnom magnetnom rezonancom (<1>H NMR)

[0063]Analize protonske nuklearne magnetne rezonance su zabeležene u deuterizovanom hloroformu

(CDCI3) li uređaju Bruker Avance 400 Ultrashield NMR spektrometru, opremljenom sa z-gradijentom 5 mm BBO (širokopojasni posmatranje) sonda sa ATM i automatski uređaj za prikupljanje uzoraka BACS-120 Usvojeni spektri su rešavali 2-10 mg uzorak za 0,6 mL deutenzovanog rastvarača

c) Analiza diferencijalne skenirajuća kalorirnetrija (DSC)

[0064]Standardne DSC analize su zabeležene u Mettler Toledo DSC822e. Uzorci 1-2 mg su izmereni u 40 uL aluminijumskih livova sa rupičastim poklopcem, i zagrejani su. pod azotom (50 mL/min). od 30 do 300 C na 10 "C/min. Prikupljanje i procena podataka urađeni su softverom STARe

d) Termogravimetrijska analiza (TGA)

[0065]Termogravimetrijske analize su zabeležene u Mettler Toledo SDTA851 e Uzorci 3-4 mg su

izmereni (konšćenjem mikroskale MX5. Mettler) u otvorene 40 uL aluminijumske livove sa rupičastim poklopcem i zagrejani na 10 °C/min između 30 i 500 "C. pod azotom (80 mL/min) Prikupljanje i procena podataka su urađeni sa softverom STARe

e) Funjeova transformaciona infracrvena analiza (FTIR)

[0066]Spektri FTIR analize su snimljeni korišćenjem Bruker Tensor 27, opremljeni sa MKII golden

gate sa jednostruko reflektujućiim ATR sistemom, srednji infracrveni izvor kao izvor pobuđivanja i TGS detekloi Spekln su usvojeni u 32 skena pri rezoluciji 4 cm'<1>Nije bila potrebna nikakva priprema uzorka da se izvede analiza

f) Analiza rendgenske difrakcije jednog kristala (SCXRD)

[0067]Izmereni kristali su izabrani konšćenjem Cais (Zeiss) stereomikroskopa konšćenjem

polanzovanog svetla i pripremljeni pod inertnim ustavima zaronjeni u perfluoropolietar kao zaštitno ulje za manipulaciju. Određivanje kristalne strukture je izvedeno konšćenjem Bruker-Nomus difraktometra opremljenog sa APPEX24K CCD detektorom područja, FR591 rotirajuća anoda sa MoKa zračenjem, Montel ogledala kao monohromator i uređaj za nisku temperaturu Kryoflex (Kriofleks) (T = 100 K). Puna sfera zbirke podataka omega i fi snimaka Korišćeni programi Zbirka podataka Apex2 V 1.0-22 (Bruker-Nonius 2004) redukcija podataka Samt + Version 6 22 (Bruker-Nonius 2001) i apsorpcija podataka SADABS V 2 10 (2003) Kristalna struktura rastvora je postignuta konšćenjem direktnih metoda kako su pnmenjeni u SHELXTL Version 6.10 (Sheldnck, Universtitat Gottmgen (Germanv), 2000) i vizualizovani korišćenjem XP programa Atomi koji su nedostajali su naknadno locirani iz diferencije Founer (Funjeova) sinteze i dodati u spisak atoma Najmanje četvrtine rafinacije na F,/ konšćenjem svih izmeremh intenziteta je izvedena konšćenjem programa SHELXTL Version 6 10 (Sheldrick, Universtitat Gottmgen (Germanv), 2000) Svi nevodonični atomi su rafinisani uključujući parametre anizotropnog izmeštanja

Inicijalna sinteza P027jedinjenja

[0068]4-[2-[[5-metiM-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolin hidrohlorid je dobijen prema sledečim protokolima

1) 50,8 litara 6N hidrohlornog kiselina/propan-2-ol rastvora je dodato u rastvor 4-[2-[[5-metil-1-{2-naf-talenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina (85 kg) u etanolu (290 I) na T>35 "C. Zatim, 213 litara metil tert-butil etra ie dodato u suspenziju Mešavina je ohlađena kasnije na 0-5 "C Dobijena čvrsta supstanca je

izoiovana centrifugiranjem da bi dala prinos 90 kg P027 jedinjenja

2) 27 ml 6N nlorovodonične kiseline/propan-2-ol rastvora je dodato rastvoru 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftaleml)- 1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina (44,5 g) u etanolu (120 mL) i metil tert-butil etru (112 mL) na T>35 C Dalje, suspenzija je ohlađena na 0-5 "C Dobijena čvrsta supstanca je izolovana filtriranjem da đa prinos 47 g P027 jedinjenja

Primer 1

Priprema i karakterizacija 4-[ 2-[[ 5- metit- 1 -( 2- naftalenH)- 1 H- pirazol- 3- il] oksi] etil] morfolin

hidrohlorida faza I kristalnog oblika

Pnmei i 1 Isparavanje rastvarača na dve brzine na sobnoj temperaturi

[0069]Između 10 do 20 mg P027 jedinjenja je rastvoreno u minimalnoj količini relevantnih rastvarača na sobnoj temperaturi (rt), na 60 "C i 80 "C. Dobijem rastvori su ostavljeni da brzo ispare u otvorenim bočicama ili polako u zatvorenim cevima probušeni iglom na sobnoj temperaturi (videti Tabele 9 i 10) Ti rastvori koji nisu potpuno ispareni posle 3 meseca su ostavljeni da ispare na sobnoj temperaturi u otvorenim bočicama Dobijem uzorci čvrste supstance su analizirani putem PXRD, Uzorci su pokazali mode! dosledan sa standardnim PXRD modelom, faza I

Pnmer 1 ? tsparavanje rastvarača na sobnim temperaturama

[0070] Između 10 do 20 mg P027 jedinjenja je rastvoreno u minimalnoj količini relevantnih rastvarača na sobnoj temperaturi (rt), na 60 °C ili na 80 "C. Dobijem rastvori su ostavljeni da brzo ispare, u otvorenim bočicama, na tri različite temperature: 60 "C. 4 "C i -21 "C (videti Tabele 11, 12 i 13). Ti rastvori koji nisu potpuno ispareni posle 3 meseca su ostavljeni da ispare na sobnoj temperaturi u otvorenim bočicama Dobijeni uzorci čvrste supstance su analizirani putem PXRD Uzorci su pokazali model dosledan sa standardnim modelom PXRD, faza I Slika 14 ilustruje PXRD model oblik I faze dobijen isparavanjem n-butanol rastvora na - 21 "C prema ovom protokolu

Pnmer 13 Kristalizacija iz vrućih zasićenih rastvora

[0071]Između 20 do 30 mg P027 jedinjenia je rastvoreno u minimalnoj količini relevantnih rastvarača na visokoi temperaturi da se dobiju zasićeni rastvori Rastvori su zatim ohlađeni pomoću dva različita postupka

1) Sporo hlađenje na sobnoj temperaturi (spora kristalizacija) [videti Tabelu 14]

2) Brzo hlađenje potapanjem u ledenoj kupki (brza kristalizacija) (videti Tabelu 15].

[0072]Posle hlađenja na sobnoj temperaturi dobijene čvrste supstance su odvojene filtriranjem ili centnfugiranjem Ako nisu formirane nikakve čvrste supstance, rastvor je držan na 4 "C tokom nekoliko dana u prvom koraku Bilo koje čvrste supstance formirane tokom ovog koraka su odvojene iz ovog rastvora Ako nisu formirane nikakve čvrste supstance. rastvor je držan na -21 "C tokom još nekoliko dodatnih dana Bilo koje čvrste supstance formirane tokom ovog drugog koraka su odvojene iz ovog rastvora Rastvori koji nisu knstalizovali tokom drugog koraka su ostavljeni da ispare do suvoće na sobnoj temperaturi Čvrsta supstanca je filtrirana u nekim eksperimentima kada je došlo do kristalizacije pre potpunog isparavanja

[0073]Dobijem uzorci čvrste supstance su analizirani putem PXRD Uzorci su pokazali model dosledan sa standardnim modelom PXRD, faza I Slika 15 ilustruje PXRD model faze. oblik I dobijenog sporom kristalizacijom vrućeg zasićenog P027 rastvora jedinjenja u metil etil ketonu

Pnmer 1 4 Kristalizacija malih doza dodavanjem antirastvaraća

[0074]lzmeđu 10 do 20 mg P027 jedinjenja je rastvoreno u minimalnoj količini relevantnih sredstava za rastvaranje na visokoj temperaturi ili na sobnoj temperaturi Diizopropil etar (DIE) i /7-heptan (HEP) su korišćeni kao antirastvarači Izvedeni su sledeći protokoli

1) Antirastvarač je dodat ukapavanjem u P027 rastvor uz energično mešanje na sobnoj temperatunili pri visokoj temperaturi (videti Tabele 16 i 17)

?) P027 rastvor je dodat ukapavanjem u 4 mL antirastvaraća uz energično mešanje na sobnoj temperaturi ih na visokoj temperaturi (videti Tabele 18 i 19)

[0075]Dobijene čvrste supstance posle mešanja razlagajućeg sredstva i antirastvaraća su odvojene iz rastvora filtriranjem ili centrifugiranjem Ako nisu formirane nikakve čvrste supstance rastvor je držan na 4 C tokom nekoliko dana u prvom koraku Bilo koje čvrste supstance formirane tokom ovog koraka su odvojene iz ovog rastvora Ako čvrste supstance nisu formirane tokom prvog koraka, rastvor je čuvan na 21 "C još nekoliko dana. Bilo koje čvrste supstance formirane tokom ovog drugog koraka su odvojene iz ovog rastvora Rastvori koji nisu kristalizovali tokom drugog koraka su ostavljeni da ispare do suvoće na sobnoj temperaturi Čvrsta supstanca je filtrirana u nekim eksperimentima kada je došlo do kristalizacije pre potpunog isparavanja

[0076]Dobijeni uzorci čvrste supstance su analizirani putem PXRD Uzorci su pokazali model dosledan sa standardnim PXRD modelom, faza I. Slika 16 pokazuje model PXRD faze, oblik I dobijen kristalizacijom kroz dodavanje P027 rastvora u metanolu u rastvor n-heptana.

Pnmer 1 5 Kristalizacija velikih doza dodavanjem antirastvaraća

[0077]133 litara metil tert-butil etra je dodato u P027 jeđinjenje (45 kg) u rastvor etanola (265 I) na T>35 "C Posle toga suspenzija je ohlađena na 0-5 ' C Čvrsta supstanca dobijena kao rezultat je izoiovana centrilugiranjem da bi se dobio prinos 40,2 kg 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oski]etil]morfolin hidrohlorida.

Pnmer 1 6 Knstalizacija difuzijom antirastvaraća

[0078]lzmeđu 10 do 50 mg P027 jedinjenja je rastvoreno u minimalnoj količini relevantnih rastvarača na visokoj temperaturi ili na sobnoj temperaturi Korišćeni su različiti agensi razblaživanja Izvedeni su sledeći protokoli

1) Difuzija tečnost-tečnost Antirastvarač je dodat pažljivo preko P027 rastvora koji formira

dve odvojene faze Čvrsta supstanca je knstalizovala usled difuzije faza (videti Tabelu 20)

2) Difuzija gas-tečnost Prva posuda sa P027 rastvorom je ubačena u drugu veću posudu

koja sadrži antirastvarač. Gasna difuzija antirastvaraća preko P027 rastvora je izazvala kristalizaciju faze I (videti Tabelu 21).

[0079]Dobijem uzorci čvrste supstance su analizirani putem PXRD Uzorci su pokazali model dosleđan sa standardnim PXRD modelom, faza I Slika 17 pokazuje PXRD model ,oblik I faze dobijen kristalizacijom kroz difuziju tečnost-tečnost izopropil etra u rastvor P027 u nitrometanu

Pnmer 1 7 Kristalizacija iz mešavina vode i rastvarača

[0080]lzmeđu 10 do 20 mg P027 jedinjenja je rastvoreno u minimalnoj količini relevantnog rastvarača zasićenog vodom Rastvarači su umešani u različitim odnosima sa vodom zavisno od njihove mešljivosti

(videti Tabelu 22)

[0081] Rastvori su ostavljeni da kristaiizuju na sobnoj temperaturi u zatvorenoj cevi tokom dve nedelje Ako nisu formirane nikakve čvrste supstance, rastvor je držan na 4 "C tokom nekoliko dana. Bilo koje čvrste supstance formirane tokom ovog koraka su odvojene iz ovog rastvora Ako nisu formirane nikakve čvrste supstance tokom prvog koraka, rastvor je ostavljen da ispari do suvoće na sobnoj temperaturi

[0082]Dobijeni uzorci čvrste supstance su analizirani putem PXRD Uzorci su pokazali model dosledan sa standardnim PXRD modelom, faza I

Pnmer 1 8' Mlevenje

[0083] Približno 40 mg jedinjenja P027 faze I je preneto na posudu mlina loptaša zajedno sa katalitićkim količinama relevantnog rastvarača (tri kapljice). P027 faze I i rastvarač su samleveni pri maksimalnoj frekvenciji od 30 s"<1>tokom 30 minuta (videti Tabelu 23)

[0084]Dobijem uzorci čvrste supstance su analizirani putem PXRD Uzorci su pokazali model dosledan sa standardnim modelom PXRD faze I. pokazujući tako da je P027 faze I stabilna posle mlevenja. Slika 18 pokazuje model PXRD faze I oblik dobijen mlevenjem P027 zajedno sa dihlorometanom

Pnmer 1 9 Pritisak

[0085] Tablele P027 faze I su pripremljene u hidrauličnoj presi na tri različita pritiska (5, 7,5 i 10 tona) tokom tri različita puta (5, 30 i 90 minuta) [videti Tabelu 24]

[0086] Dobijeni uzorci čvrste supstance su analizirani putem PXRD Uzorci su pokazali model dosledan sa standardni PXRD model, faza I, pokazujući tako da je P027 faza I stabilna pod pritiskom Slika 19 pokazuje PXRD model, oblik I faze dobijen nanošenjem pritiska od 30 tona na P027 tokom 90 minuta.

Primer 1 10 Priprema suspenzija

[0087]Između 30 do 400 mg P027 jedinjenja je mešano u 4 mL relevantnog rastvarača tokom: i) 48 sati na sobnoj temperaturi ilili) 24 sata na 80 "C (videti Tabelu 25)

[0088]Sve suspenzije su filtrirane. Dobijem uzorci čvrste supstance su analizirani putem PXRD. Uzorci su pokazali model dosledan sa standardnim modelom PXRD, faza I.

Karakterizacija 4-[ 2-[[ 5- metil- 1-( 2- naftalenil)- 1 H- pirazol- 3- ii] oksi] etil] morfolina hidrohlorida faza.

kristalni oblik I

[0089]P027 faza, oblik I pokazuje PXRD model koji ima karakteristične maksimalne vrednosti pod uglom refleksije [20] od oko 5,9, 8,1. 11,3. 11,7, 14,2. 15,1. 15,8, 16,3, 16,8, 17,8, 18.1, 18,6, 19,8, 20,9. 21,9, 22 8, 23.0, 23,2, 23,6, 23,9, 24,3, 25,0, 25.1 28.0, 28 3, 28.6, 29.0, 29,2, 30,7. i 30,9 sa 20 vrednosti dobijene korišćenjem zračenja bakra (Cu|<u11.54060A)

[0090]Razlike u PXRD intenzitetima najviših vrednosti modela bi mogle biti primećene zavisno od postupka kristalizacije ili korišćenog rastvarača za kristalizaciju (videti Sliku 5). Jake razlike u intenzitetima najviših vrednosti mogu biti zbog preporučenih usmerenja, dejstava teksture, kristala i nisu indikativne u pogledu prisustva različitih kristalnih faza. Nijedna idealna kristalna faza nije definisana pomoću položaja najviših vrednosti niti pomoću intenziteta najviših vrednosti Razlike u intenzitetima najviših vrednosti bi mogle biti zbog različitih konfiguracija uređaja za merenje (prenos naspram refleksije) ili zbog dejstava teksture koji se odnose na preporučena usmerenja

[0091]Kako bi se verificiralo da li su razlike u intenzitetima najviših vrednosti bile zbog dejstava teksture, neki izabrani uzorci su pažljivo samleveni u ahatnom malteru i izmereni. Posle homogenizovanja uzoraka, dejstva teksture su postala manje izražena ili su nestala (videti Sliku 6).

[0092]Pored toga. nekoliko uzoraka faze I je analizirano<1>H NMR kako bi se proverila stabilnost soli. Najvažniji hemijski pomaci i integracije 1H NMR signala su bili koincidentni za sve uzroke i nikakvi znaci gubitka HCI ili razlaganja uzoraka nisu mogli biti primrećeni (videti Sliku 7)

[0093]DSC analiza faze I uzoraka je izvedena pri brzini zagrevanja od 10 "C/min Analiza je prikazala oštru endotermijsku najvišu vrednost. koja se ne oporavlja osnovnu liniju, sa podešenom temperaturom na 194 C i entalpijom od 103 J/g koja odgovara otapanju posle čega je usledilo razlaganje proizvoda (videti Sliku 3i U dodatnim DSC analizama istog uzorka, izvedenim sa brzinom zagrevanja od 5 "C/min i 20 "C/min. pnmećeno je da podešena temperatura endotermijske najviše vrednost ne varira sa brzinom zagrevanja (videti Slike 8 i 9)

[0094]Za TGA faze I uzorak gubitka težine, usled razblaživanja uzorka, je primećen na temperaturama višim od 195°C(videti Sliku 3) Nije primećen gubitak težine na temperaturama ispod 195 "C. koji označava odsustvo rastvarača Podešena temperatura gubitka težine u TGA se poklapa sa temperaturom otapanja, koja potvrđuje da se uzorak razlaže pri otapanju

[0095]FTIR spektar P027. faza I prikazao je intenzivne najviše vrednosti na oko 2965, 2609, 1632, 1600, 1559, 1508. 1490, 1439, 1376, 1301, 1257, 1242. 1169, 1129, 1103, 1042, 1010, 932. 914, 862, 828 i 753 cnr<1>(videti Sliku 4)

Odrađivanje strukture 4-[ 2-[[ 5- rnetil- 1-( 2- naftalenil)- 1 H- pirazol- 3- iljoksi] etiljmorfolinehidrohlorid a

kristalnog oblika faze I jednom rendgenskom difrakcijom kristala

[0096]Identitet i struktura kristala jedinjenja P027 faza I je ispitivana određivanjem rendgenske strukture jednog kristala Pogodni kristali su dobijem sporom difuzijom n-heptana u koncentrovanom rastvoru proizvoda u acetonu Kako su izabrani kristali bili uglavnom duplirani, mali fragment ploče (0,30 x 0.30 x 0,07 mm<3>) je odvojen sa mikro skalpelom i konšćen za određivanje rendgenske strukture jednog kristala Tabela 26 pokazuje merenje korišćenih uslova, konstante ćelije i rezultate dobijene u analizi rendgenske difrakcije strukture jednog kristala Tabela 27 prikazuje fazu I izabranih distanci i uglova za određivanje rendgenske strukture izvedene na 100 K

[0097]Faza I oblika kristalizuje u centrosimetričnom prostoru C2/c sa jednim katjonskim molekulom i dva polunezavisna anjonska atoma hlora u jediničnoj ćeliji (videti Sliku 10) Svaki katjonski molekul deli dva anjona hlora sa susednim katjonskim molekulima Jedan od zajedničkih atoma hlora je povezan na pozitivno napunjene N-H grupe dva susedna katjonska molekula koji čine dve veze vodonika (CI1 ■ N3 rastojanje 3 13 A) [videti Slike 10 i 11] Drugi deljeni anjon hlora je smešten na intermolekularnom prostoru t čini samo dve slabe interrakcije na dva okolna molekula (najkraće rastojanje je CI2 C17 rastojanje 3.56 A)

[0098] Model difrakcije praha simuliran iz podataka jednog kristala pokazuje dobru podudarnost prema eksperimentalno izmerenom modelu difrakcije praha faze I Pregled potvrđuje čistoću faze. Male varijacije u položajima najviših vrednosti su usled razlike temperature na kojoj su upoređeni difraktogrami praha izmereni (simulirano na -173 "C i eksperimentalno izmeren na sobnoj temperaturi) Slike 12 i 13 pokazuju fazu I simuliranog modela difrakcije praha i poređenje sa eksperimentalno izmerenim modelom, respektivno

Primer 2

Priprema i karakterizacija 4-[ 2-[[ 5- metil- 1-( 2- nafialenil)- 1H- pirazol- 3- il] oksi] etil] morfolin

hidrohlorida, kristalni oblik II faze

[0099] Kod početnog skrininga, mešavina faze I i faze II je dobijena isparavanjem rastvarača u nekoliko rastvarača (metanol, voda diizopropil etar-voda. nitrometa dioksin-voda i heptan-voda) Ova nova faza II bi mogla biti reprodukovana čista u sknningu izvedenom korišćenjem polimera isparavanjem rastvora P027 u vodi i uz prisustvo katalitičkih količina poli(vinil alkohola).

[0100] Kristalizacija faze II oblik isparavanjem rastvarača na sobnoj temperaturi: Uzorak 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolin hidrohlond (20-25 mg) je rastvoren u minimalnoj količini vode (0.7 ml) na sobnoj temperaturi i mala količina poli(vinil alkohola) (2-3 mg) je dodata odgovarajućem rastvoru Dobijem rastvor ili suspenzije je ostavljen da isparava tokom dve nedelje u otvorenim bočicama na sobnoj temperaturi.

[0101] Poređenje PXRD modela faze I i faze II je prikazano na slici 23. Moguće je primetiti da faza II dobijena konšćenjem poli(vinil alkohola) jeste čista i nema najviših vrednosti faze I koje je moguće detektovati u ovom modelu

[0102] Standardni PXRD model za fazu. oblik II je prikazan na slici 24

[0103] Karakterizacija pomoću ?H NMR, DSC i TGA je prikazana na slikama 25 i 26

[0104] Spektar Ih NMR dobijen iz mešavine faza I i II je identičan spektru dobijenom za fazu I koji označava da faza II nije proizvod razblaživanja. Spektri dobijeni za fazu I i fazu II su upoređeni na slici 25 Nisu pnmećene nikakve razlike u pomacima relevantnih atoma vodonika

[0105] DSC analiza faze II. izvedena sa brzinom zagrevanja od 10 "C/min, pokazuje slabu širinu eksotermičke najviše vrednosti sa podešavanjem na 145 "C i entalpijom od 4 J/g i izraženom endotermičkom najvišom vrednošću sa podešavanjem na 194" Ci entalpijom od 92 J/g, koje odgovaraju otapanju posle čega je usledilo razlaganje proizvoda (Slika 26) Mala eksotermička najviša vrednost na 145 "C nagoveštava da faza II treba da bude metastabilna faza monotropski povezana na fazu l Dakle, DSC stvarno pokazuje tranziciju čvrsto-čvrsto faze II do I, posle čega sledi fuzija faze I

[0106] U TG analizi faze II (Slika 26) gubitak težine, usled razlaganja uzorka primećen je na temperaturama višim od 195 °C. Početna temperatura gubitka težine kod TGA se poklapa sa temperaturom otapanja, što potvrđuje da se uzorak razlaže pri otapanju Nikakav gubitak težine nije primećen na temperaturama ispod 180 °C koje nagoveštavaju odsustvo rastvarača TG analiza čvrste supstance koja sadrži fazu II je identična onoj koja je dobijena za fazu I

Primer 3

Priprema i karakterizacija 4-[ 2-[[ 5- metil- 1-( 2- naftalenil)- 1H- pirazol- 3- il] oksi] etil] morfolin

hidrohlorida, kristalni oblik III faze

[0107] Oblik III faze je generisan kristalizacijom koju je izazvao polimer Čvrsta supstanca je dobijena u četiri eksperimenta uvek u prisustvu poli(etilen glikola) U tri slučaja je dobijena isparavanjem vode ili acetona i u jednom slučaju je dobijena dodavanjem diizopropil etra kao antirastvaraća u nekom rastvoru u vodi

[0108] Kristalizacija oblika faze isparavanjem rastvarača na sobnoj temperaturi: Uzorak 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftaleni!)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolin hidrohlond (20-25 mg) je rastvoren u minimalnoj količini vode (0,7 ml) ili acetona (5.7 ml) na sobnoj temperaturi i mala količina poli(vmil alkohola) (2-3 mg) je dodata odgovarajućem rastvoru. Dobijeni rastvor ili suspenzije je ostavljen da isparava tokom dve nedelje u otvorenim bočicama na sobnoj temperaturi

[0109] Kristalizacija oblika faze dodavanjem antirastvaraća Uzorak 4-[2-[[5-metii-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksijetiijmorfolin hidrohlorida (20-25 mg) zajedno sa poli(etilen glikolom) (3-4 mg) je rastvoren u minimalnoj količini vode na sobnoj temperaturi i diizopropil etar (10 ml) je dodat uz energično mešanje Finalna suspenzija je ostavljena da isparava.

[0110] Faza III je karakterisana pomoću PXRD,<1>H NMR, DSC i TGA Standardni PXRD model za fazu III je prikazan na slici 27 Upoređivanjem PXRD modela faze III sa modelom poli(etilen glikola) dva najjača karakteristična signala polimera na 19.T1 i 23,2 u 20 moguće je jasno razlikovati (videti poređenje na slici 28) Najvišu vrednost na 19,1" u 20 moguće je zapaziti kao slab signal i široku najvišu vrednost na 23,2" u 29 moguće ju je takođe blago primetiti blago pomerenu na 23,6" u 20 u modelu faze

III

[0111] Karakterizacija pomoću<1>H NMR, DSC i TGA je prikazana na slikama 29 i 31

[0112] U<1>H NMR spektru faze III prisustvo karakterističnih signala P027 označava da se uzorak nije razložio Pored toga, u svim izmerenim spektrima, primećena je karakteristična najviša vrednost koja odgovara poli(etilen glikolu) što označava da je faza III uvek umešana sa ovim polimerom.<1>H NMR spektar poli(etilen glikola) je predstavljen na slici 30

[0113] DSC analiza faze III (videti sliku 31). je izvedena pri brzini zagrevanja od 10 "C/min, predstavlja prvu izraženu endotermičku najvišu vrednost sa pojavom na 56 C i entalpiju od 46 J/g koja odgovara otapanju poli(etilen glikola) DSC čist poli(etilen glikol) je prikazan na slici 32 U opsegu od 150 do 170 "C DSC pokazuje dvostruku najvišu vrednost, prvo endotermijsku i zatim eksotermijsku, koja odgovara verovatno otapanju faze III koje se preklapa sa rekristalizacijom u fazi I. Najzad, endotermijska najviša vrednost sa podešavanjem na 190 "C i entalpijom od 47 J/g, koji odgovaraju otapanju posle kog, može se pnmetitin sledi razlaganje iz faze I Dodatno DSC analizama istog uzorka, izvedenim sa brzinom zagrevanja od 20<C>/min (Slika 33) i 30 C/min (Slika 34) su izvedeni tako da se pokaže da podešena temperatura endotermijske najviše vrednost ne varira sa brzinom zagrevanja. Ovo označava da endotermijske najviše vrednosti odgovaraju tačkama otapanja.

[0114] U TG analizi faze III (Slika 31) gubitak težine, usled razlaganja uzorka, je primećena na temperaturama višim od 180 "C Nikakav gubitak težine nije primećen na temperaturama ispod 180 "C, što označava odsustvo rastvarača Podešena temperatura gubitka težine u TGA se poklapa sa temperaturom otapanja, koja potvrđuje da se uzorak razlaže pri otapanju

Primer 4

Priprema i karakterizacija 4-[ 2-[[ 5- metil- 1-( 2- naftalenil)- 1H- pirazol- 3- il] oksiJetil] morfolin

hidrohlorida, kristalni obliklV faze

[0115] Oblik IV faze je generisana samo kristalizacijom koju je izazvao polimer. Ova faza je formirana u eksperimentima izvedenim korišćenjem hloroforma kao rastvarača i diizopropil etra kao antirastvaraća. Faza IV čvrste supstance je dobijena sa sledećim polimenma polivinil pirolidon (PVP), poliy(akrilna kiselina) (PAA), polipropilen (PPL), poli(stiren-ko-divinilbenzen) (PSV), poli(tetrafluoroetilen) (PTF), poli(vinil alkohol) (PVH), poliakrilamid (PAD) i poli(metil metaknlat) (PMM). Polimen PVP. PAA, PSV, PVH, PAD i PMM su amorfni i polimen PPL i PTF su kristalni Samo na uzorku faze IV dobijenom sa kristalnim PTF, slaba najviša vrednost polimera može biti detektovana u PXRD modelu.

[0116] Kristalizacija oblika faze dodavanjem antirastvaraća: Uzorak 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksijetil]morfolin hidrohlorida (20-25 mg) zajedno sa 3-4 mg odgovarajućeg polimera (polivinil pirolidon, poli(aknlna kiselina, polipropilen, polifstiren-ko-divinilbenzen, poli(tetrafluoroetilen), polifvinil alkohol), poliakrilamid, polifmetil metakrilat)), je rastvoren u minimalnoj količini hloroforma na sobnoj temperaturi i diizopropil etar (2 ml) je dodat uz energično mešanje Krajnja čvrsta supstanca koja je dobijena |e odvojena centrifugiranjem

[0117] Faza IV je karaktensana pomoću PXRD.<1>H NMR. DSC i TGA

[0118]Model PXRD koji se uzima kao predstavnik za fazu IV je prikazan na slici 35

[0119] Karakterizacija pomoću Ipf NMR, DSC i TGA je prikazana na slikama 36 i 37

[0120] U<1>H NMR spektru faze IV (videti sliku 36) prisustvo karakterističnih signala P027 označava da se uzorak nije razložio Nisu bili primećeni nikakvi signali koji odgovaraju polimerima

[0121] DSC analiza faze IV (videti sliku 37) je izvedena sa brzinom zagrevanja od 10 °C/min. pokazuje slabu širinu eksotermičke najviše vrednosti sa podešavanjem na 147 "C i entalpijom od 9 J/g koja odgovara verovatno tranziciji čvrsto-čvrsto faze IV u fazi I Najzad, može se primetiti endotermička najviša vrednost sa podešavanjem na 191 "C i entalpijom od 71 J/g. koje odgovaraju otapanju posle čega je usledilo razlaganje faze I

[0122] U TG analizi faze IV (Slika 37) mali gubitak težine, koji odgovara 1,4 % uzorka, može se primetiti između 120 i 170 "C Razlaganje uzorka se pnmećuje na temperaturama višim od 190 "C Gubitak težine verovatno odgovara malim količinama vode ili dihlorometana koji je izgubljen u postupku tranzicije Podešena temperatura većeg gubitka težine u TGA se poklapa sa temperaturom otapanja, koja potvrđuje da se uzorak razlaže pri otapanju

Primer 5

Priprema i karakterizacija 4-[ 2-[[ 5- metil- 1-( 2- naftalenil)- 1H- pirazol- 3- il] oksi] etil] morfolin

hidrohlorid solvata sa dioksanom

[0123]Nova kristalna solvatirana faza. označena dioksan solvatom, je dobijena u eksperimentu mlevenja sa kapljicama rastvarača u dioksanu i kristalizacijom iz vrućeg zasićenog rastvora u dioksanu Dioksan solvat kristalizira u obliku malih lepljivih knstalita Na slici je prikazan predstavnik PXRD modela solvata prikazanog na slici 38 Karakterizacija pomoću<1>H NMR. DSC, TGA i FTIR je prikazana na slikama 39 do 41

[0124]Eksperiment mlevenja: 50 mg jedinjenja zajedno sa katalitićkim količinama dioksana (tri kapi) su samlevene u mlinu loptašu na 30 s-'' tokom 30 minuta Za eksperimente mlevenja je konšćen mlin loptaš Retsch MM400 Bali Mili.

[0125]Kristalizacija iz vruće zasićenog rastvora: 0,5 g od 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil|morfolin hidrohlorida je rastvoren u dioksanu (80 mL) na 80<X>. Dobijeni rastvor je ohlađen na 40 "C i čvrsta supstanca je počela da kristalizira. Dobijena suspenzija je čuvana na 40 X tokom 2 sata uz blago mešanje ohlađena na sobnoj temperaturi i držana na toj temperaturi tokom 2 sata pod blagim mešanjem Finalna čvrsta supstanca je isfiltnrana

[0126]DSC analiza dioksan solvata, sa brzinom zagrevanja od 10 ' C/min, pokazuje dve preklopljene endotermičke najviše vrednosti sa podešavanjem na 124 X i 130 X, verovatno zbog gubitka dioksana, i treću izraženu endotermičku najvišu vrednost sa podešavanjem na 192 X t entalpijom od 73 J/g, koje odgovaraju otapanju posle kog sledi razlaganje proizvoda (Slika 40)

[0127]U TG analizi dioksan solvata (Slika 40) gubitak težine 14.6 %. usled gubitka dioksana (teoretski sadržaj dioksana za dioksan monosolvat je 19 %). može se primetiti između 100 i 160 X Razlaganje uzorka je pnmećeno na temperaturama višim od 190 "C Podešavanje temperature gubitka težine usled razlaganja u TGA se poklapa sa endotermičkom najvišom vredmošću kod DSC, što potvrđuje da se ovaj uzorak razlaže pri rastapanju U ?H NMR spektru karakteristični signal dioksana može se primetiti potvrđivanjem prisustva ovog rastvarača (videti sliku 39)

[0128]FTIR spektar karakterističan za dioksan solvat je predstavljen na slici 41 i predstavlja intenzivne najviše vrednosti na 3138 3055. 2959, 2857, 2660 2572. 2540, 2444, 1633, 1600. 1556. 1509. 1488, 1446 1372. 1304. 1289, 1255, 1168, 1118, 1099, 1083, 1039, 933, 872, 861, 819, 771 i 748 cnr1

[0129]Uvećana doza dioksan solvata je izvedena počevši od 50, 100 i 500 mg jedinjenja Najvažniji dobijem rezultati u svakom slučaju su prikupljeni u tabeli 28

[0130]Čvrste supstance dobijene u početnom skriningu i pri uvećanoj dozi na 100 i 500 mg su dale istu kristalnu fazu Doza 50 mg, čvrsta supstanca je dobijena eksperimentima mlevenja sa kapljicama rastvarača u dioksanu Doze 100 mg i 500 mg čvrste supstance kristalizovane tokom hlađenja vrućeg zasićenog rastvora u dioksanu na sobnoj temperaturi

Primer 6

Priprema i karakterizacija 4-[ 2-[[ 5- metil- 1-( 2- naftalenil)- 1H- pirazol- 3- if] oksi] etil] morfolin

hidrohlorid solvata sa dioksanom

[0131]Nova kristalna solvatirana faza označena hloroform solvat, je dobijena u polimerom izazvanim kristalizacijama Hloroform solvat P027 je dobijen isparavanjem hloroform rastvora ili kristalizacijom vrućih zasićenih rastvora hloroforma korišćenjem sledećih polimera: poli(etilen glikola) (PGY). polivinil pirohdona (PVP), polifaknlne kiseline) (PAA), nailona 6/6 (NYL), polipropilena (PPL), poli(tetrafluoroetilena) (PTF), poli(vinil acetata) (PVA). poli(vinil alkohola) (PVH), poliakrilamida (PAD) i polisulfona (PLS) Polimeri PGY, PPL i PTF su kristalni i ostali su amorfni. Nisu primećeni nikakvi signali kristalnih polimera u PXRD modelima Hloroform solvat kristalizira u većini slučajeva u obliku velikih kristala koji se verovatno stabiiizuju u prisustvu polimera Na slici je prikazan predstavnik PXRD modela solvata prikazanog na slici 42 Karakterizacija pomoću DSC i TGA je prikazana na slikama 43

[0132]Kristalizacija hloroform solvata isparavanjem solvata: Uzorak 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-illoksi]etil]morfolin hidrohlorida (20-25 mg) je rastvoren u 0,6 mL hloroforma i dodat je 3-4 mg odgovarajućeg polimer (polifetilen glikol). polivinil pirolidona, poli(akrilne kiseline), nailona 6/6, polipropilena, poli(tetrafluoroetilena), poli(vinil acetata) polifvinil alkohola), poliakrilamida, polisulfona) Suspenzija je ostavljena da ispari Posle 24 sata, dobijena čvrsta supstanca je analizirana pomoću

PXRD DSC iTGA

[0133]DSC analiza hloroform solvata izmerenog brzinom zagrevanja od 10 °C/min, predstavlja veliku endotermičku najvišu vrednost sa podešavanjem na 67 "C i entalpijom od 42 J/g, usled gubitka hloroforma, i druga izražena endotermička najviša vrednost sa podešavanjem na194 " Ci entalpijom od 73 J/g. koja odgovara otapanju posle kog sledi razlaganje faze I (Slika 43).

[0134] U TG analizi hloroform solvata (Slika 43) gubitak težine 21 5 %, zbog gubitka hloroforma (teoretski sadržaj hloroforma za hloroform monosolvat je 22,6 %) može se primetiti između 50 i 120 "C. Razlaganje uzorka je pnmećeno na temperaturama višim od 190 "C.

Claims (17)

1 Čvrsti oblik hidrohloridne soli 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina, koji je polimorfna faza, oblik I ima model rendgenske difrakcije praha koji pokazuje karakteristične najviše vrednosti pri uglu refleksije [26 u stepenima] od oko 59, 8.1. 11.3, 11 7, 14.2, 15.1. 15 8, 16.3, 168, 17 8 18 1 18 6 19 8, 20.9. 21,9. 22,8, 23.0, 23,2, 23,6, 23,9. 24,3, 25,0, 25,1, 28.0. 28,3, 28,6 29,0.

29.2, 30.7. i 30.9: sa 28 vrednostima koje se dobijaju korišćenjem zračenja bakra (CuKa, 1.54060 A)

2. Polimorfni ili solvatirani čvrsti oblik hidrohlond soli 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etiljmorfolina, koji se bira iz grupe koja se sastoji od: a) polimorfne faze, oblik II sa modelom rendgenske difrakcije praha koji pokazuje karakteristične najviše vrednosti pod uglom refleksije [28 u stepenima] od oko 5,776. 11,629, 14,558, 15.737. 15,891, 16.420.16,740 17441, 17.635, 18,056. 18,219. 19,232, 19.712, 20,140. 20,685, 21.135, 21,889. 22,108. 22,478, 22,763, 23,219, 23,454, 23,782. 24.689. 25,055, i 25,671: b) polimorfne faze, oblik III sa modelom rendgenske difrakcije praha koji pokazuje karakteristične najviše vrednosti pod uglom refleksije [28 u stepenima] od oko 5,437. 5,714, 10,918, 11,546, 12,704. 13,344, 13.984. 14.505, 15,606, 15,824, 16,164. 16,646, 17,333, 17,837, 18,719, 18,878, 19,236, 19,533, 20,142. 20,689, 21.337, 22,008, 22,929. 23,596, 24,748. 25,064, 25,207, 25,737. i 26,148; c) polimorfne faze, oblik IV sa modelom rendgenske difrakcije praha koji pokazuje karakteristične najviše vrednosti pod uglom refleksije [29 u stepenima] od oko 5,805, 11.685, 15.559, 15,804, 16,397 16,879. 17,357, 17,465. 17.621. 19,112. 19,435, 19.923, 21,224. 21.987, 22,167. 22,412, 2,852. 23.059. 23.359. 23.855. 24,092, 25.722. 26.054. 26.649. i 27.780, d) solvat dioksana koji ima model rendgenske difrakcije praha koji pokazuje karakteristične najviše vrednosti pod uglom refrakcije [26 u stepenima] od oko 4,734, 9,317 11,390, 13.614, 14,290, 14,815, 16.211, 16.432. 16.782, 17.741, 18,056. 18,329. 18,724, 19,070, 19,494. 20,436, 20.762. 21,587, 22.000. 22.935 23,084, 23,551. 23,891, 24,721, i 25.078; i e) hloroform solvat koji ima model rendgenske difrakcije praha koji pokazuje karakteristične najviše vrednosti pod uglom refleksije [29 u stepenima] od oko 11.370. 13.396, 14,048, 15,010, 15,303, 16,117, 16,804, 17,040, 17.830, 18,029, 18,661. 18,859, 19,190, 20,150, 20,434, 21,424, 22,279, 22,871. 23 449. 23,918. 24,343, 24,709, 24,820. 25,459, i 26,199; sa 29 vrednostima koje se dobijaju korišćenjem zračenja bakra (CuKoi1.54060 A).

3. Postupak za pripremu polimorfne faze. oblik l kako je defintsano u patentnom zahtevu 1, koji obuhvata: a) rastvaranje 4-(2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolin hidrohlorida u pogodnom rastvaraču, i b) isparavanje rastvarača

4 Postupak prema patentnom zahtevu 3. pri čemu se 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenif)-1 H-pirazol-3-ifjoksijetiijmorfolin hidrohlorid rastvara na temperaturi koja se kreće u opsegu do 120 "C i/ili rastvarač isparava na temperaturi koja se kreće u opsegu od -21 "C do 60 °C.

5 Postupak za pripremu polimorfne faze, oblik I kako je definisano u patentnom zahtevu 1. pri čemu se u rastvor koji obuhvata 4-[2-[[5-metil-1-(2-n3ftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolin hidrohlorid umeša i odgovarajući antirastvarač

6 Postupak prema patentnom zahtevu 5, pri čemu se mešavina izvodi na temperaturi koja se kreće u opsegu od sobne temperature do 90 "C.

7 Postupak prema patentnom zahtevu 5. pri čemu se mešavina izvodi difuzijom tečnost-tečnost ili difuzijom gas-tečnost

8. Postupak prema patentnom zahtevu 3, pri čemu se voda dodaje u rastvor

9 Postupak za pripremu polimorfne faze, oblik I kako je definisano u patentnom zahtevu 1, pri čemu se priprema suspenzija koja obuhvata 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-iljoksi]etil]morfolin hidrohlorida

10 Postupak prema patentnom zahtevu 9. pri čemu se mešavina održava na temperaturi koja se kreće u opsegu od sobne temperature do 80 "C

11 Postupak za pripremu polimorfne faze. oblik II kako je definisano u patentnom zahtevu 2, koja obuhvata a) rastvaranje hidrohlond soli 4-[2-[|5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il)oksi]etil]morfolin u vodi u prisustvu katalitičkih količina polifvini! alkohola), i b) isparavanje vode.

12 Postupak za pripremu polimorfne faze, oblik III kako je definisano u patentnom zahtevu 2, koji obuhvata a) rastvaranje hidrohlorid soli 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina u vodi ili acelonu u prisustvu katalitičkih količina poli(etilen glikola), i b) isparavanje vode ili acetona: iii obuhvata a) rastvaranje hidrohlorid soli 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-iljoksi]etil]morfolina u vodi u prisustvu katalitičkih količina poli(etilen glikola), i b) dodavanje diizopropil etra kao antirastvaraća

13 Postupak za pripremu polimorfne faze, oblik IV kako je definisano u patentnom zahtevu 2, koji obuhvata a) rastvaranje hidrohlorid soli 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksijetil]morfolina u hloroformu u prisustvu katalitičkih količina polimera izabranog iz grupe koja se sastoji od: polivinil pirolidona, poii(aknlne kiseline), polipropilena, poii(stiren-ko-divinilbenzena), poli(tetrafluoroetilena), pohfvinil alkohola), poliakrilamida i pli{metil metakrilata), i b) dodavanje diizopropil etra kao antirastvaraća

14 Postupak za pripremu dioksan solvata kako je definisano u patentnom zahtevu 2. koji obuhvata postupak izabran iz postupaka: a) mlevenje kapljicama rastvarača koje obhvata a) punjenje hidrohlond soli 4-[2-[[5-metil-1-{2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolina zajedno sa katalitićkim količinama dioksana u posudu sa mlinom loptašem; i b) mlevenje, i b) kristalizacije iz vrućeg zasićenog rastvora dioksana.

15 Postupak za pripremu hloroform solvata kako je definisano u patentnom zahtevu 2, koji obuhvata: a) rastvaranje hidrohlorid soli 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksijetil]morfolina u hloroformu u prisustvu katalitičkih količina polimera izabranog iz grupe koja se sastoji od poli(etilen glikola), polivinil pirolidona. poli(aknlne kiseline), nailona 6/6, polipropilena, poli(tetrafluoroetilena), poiilvinil acetata). politvinil alkohola), poliakrilamida i polisulfona i b) bilo isparavanje hloroforma ili kristalizacija u vrućem zasićenom rastvoru hloroforma

16 Upotreba polimorfne faze, oblik I, polimorfne faze, oblik III, polimorfne faze, oblik IV, dioksan solvata ili hloroform solvata kako je definisano u patentnom zahtevu 2 za dobijanje faze, oblik I hidrohlorid soli 4-[2-|[5-metil-1 -(2-naftalenil)-1 H-pirazol-3-il]oksijetil]morfolina kako je definisnao u patentnom zahtevu 1

17. Postupak za pripremu faze, oblik I hidrohlorid soli 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1 Hpirazol-3-iljoksijetiljmorfolina kako je definisano u patentnom zahtevu 1 koji obuhvata korak zagrevanja kristalnih formi faze II, faze III i/ili faze IV ovog jedinjenja kako je definisano u patentnom zahtevu 2 na temperaturi između140 "C i 170 °C