CN105106943A - 因子vii组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及因子VII组合物。更具体而言，本发明涉及包含因子VII的液体或固体形式的稳定的药物组合物，所述组合物不含甘露醇和蔗糖，以及也不含任何抗氧化剂。

Description

因子VII组合物
本申请为国际申请日2010年6月18日、国际申请号PCT/FR2010/051229于2011年12月26日进入中国国家阶段、申请号201080028582.4、发明名称“因子VII组合物”的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含因子VII(FVII)的稳定的药物组合物。
背景技术
凝结现象包含涉及凝结因子的级联酶反应，其中几种凝结因子是在其活性位点中包含丝氨酸的蛋白酶。最后一步是将可溶性纤维蛋白原转变成在网状结构中包绕循环细胞的纤维蛋白丝。凝结因子用从I至XIII的数字表示，除了参与凝结的最后一步的因子XIII之外，其他因子以与它们的编号相反的次序参与凝结；因此，因子XII启动凝结，因子I终止它。每种因子都以无活性的前体形式和用字母a表示的活化形式存在。
凝结涉及两条途径，一条为内源性途径，另一条为外源性途径，产生共同的最终途径。两种机制的组合确保形成固体和柔性的血凝块，其能够抵抗血压并在同时保证足够的移动性。在凝血酶的作用下，纤维蛋白原经历化学修饰，导致形成纤维蛋白。纤维蛋白是凝块形成所必需的。
内源性途径包括循环中存在的因子，并且凝结过程就在血管内开始。外源性途径的一部分涉及通常不存在于循环中、而是在血管损伤期间释放的组织因子。当该途径被激活时发生链反应，在此期间活化的凝结因子引发后续凝结因子的活化。该途径涉及血浆中存在的因子VII(FVII)的干预。活化的因子VII，也称为转变素原，是参与血凝机制的因子之一，其具有约50kDa的分子量。它是一种丝氨酸蛋白酶家族的糖蛋白，其活化形式的合成是维生素K依赖性的。为了引发凝结级联反应，必须将FVII活化成FVIIa。单独的FVIIa(未复合的)具有弱蛋白水解活性。然后，在活化后，FVIIa与组织因子(TF)复合，该组织因子是在血管损伤期间释放的磷脂结合蛋白。FVIIa-TF复合物随后在钙离子存在下将因子X转变成因子Xa。该复合物也作用于FIX向FIXa的活化，从而催化内源性途径。因子IXa和Xa又激活活化的因子VII。与活化的因子FV并与凝血酶原酶复合的因子Xa将凝血酶原转变成凝血酶。然后凝血酶作用于纤维蛋白原以便将其转变成纤维蛋白，并且也允许分别从FVIII和FV活化FVIIIa和FVa。凝血酶的部分功能是当存在钙时，能够活化因子XIIIa，有助于强化纤维蛋白凝块。
然而，当缺乏凝结因子时，级联反应中断或有缺陷，其可以用术语凝结异常来描述。
在引起出血的组织损伤后释放的组织因子存在下，即使在不存在因子VIII或IX的情况下，活化的因子VII在局部发挥作用。因此，优选处于活化形式的因子VII，长时间以来被用于治疗某些表现为出血的血凝障碍。该因子参与许多病理状况，例如其中患者表现出因子VIII或IX抑制剂的A型或B型血友病、获得性血友病或先天性因子VII缺陷症，并作为用于阻止在外科手术期间可能发生的出血的产品。
目前，市场上可获得的用于治疗这些患有血友病或先天性因子VII缺陷症的患者的药物是已知的。它是由丹麦公司NovoNordisk生产的其从1996年起被批准在欧洲上市，并在1999年被批准在美国上市。是活性成分为eptacogalfa(从BHK幼仓鼠肾细胞通过遗传工程生产的重组人活化凝结因子VII)的药物。该产品还含有氯化钠(2.92g/l)、二水氯化钙(1.47g/l)、甘氨酰甘氨酸(1.32g/l)、聚山梨酸酯80(0.07g/l)和甘露醇(30g/l)。
还存在被称为RT的NovoSeven的变化形式，其能够使产品在室温(25℃)下储存。该第二种产品含有氯化钠(2.92g/l)、二水氯化钙(1.47g/l)、甘氨酰甘氨酸(1.32g/l)、聚山梨酸酯80(0.07g/l)、甘露醇(25g/l)以及用于调节pH的盐酸和氢氧化钠，并且还包含蔗糖(10g/l)和甲硫氨酸(0.5g/l)(用作抗氧化剂)。将该产品重调成溶液需要注射用水，但是还需要组氨酸。RT在2008年被批准在欧洲和美国上市。
重组FVIIa(rFVIIa)的主要治疗适应症涉及在已发展出抗因子VIII抗体的A型血友病患者和已发展出抗因子IX抗体的B型血友病患者中治疗自发出血或手术出血。在欧洲，它也被指示用于患有先天性FVII缺乏症和患有格兰茨曼血小板机能不全的患者。此外，大量出版物报告了rFVIIa在既没有凝结因子的先天性缺乏症也没有血小板机能不全的患者中，在控制手术过程期间的出血中的效用。
Nedergaard等，2008[NedergaardH.等，被配制用于室温储存的冷冻干燥和重构的重组的活化的因子VII的体外稳定性(InvitrostabilityoflyophilizedandreconstitutedrecombinantactivatedfactorVIIformulatedforstorageatroomtemperature)，ClinicalTherapeutics,Vol30,No.7,p1309-1315,2008]的文章讲授了RT在其冷冻干燥形式下，在25℃下在24个月时间内保持稳定，在30℃下在12个月内、在40℃下在6个月内并且在50℃和60℃下在12小时内保持稳定。此外，该产品在其液体重构后仅稳定6小时，因此推荐在重构后3小时内进行注射。因此，由于这种稳定性，该产品在给药时间方面显示出操作困难性和限制。
专利EP1210361公开了甘氨酰甘氨酸用于使活化的因子VII的冷冻干燥组合物稳定的优点。
专利申请WO2004/000347提出了各种其他稳定剂。
SoenderkaerS.等，2004[SoenderkaerS.等，蔗糖对rFVIIa聚集和甲硫氨酸氧化的影响(EffectsofsucroseonrFVIIaaggregationandmethionineoxidation)，EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,Vol21,p597-606,2004]的出版物描述了蔗糖作为必需赋形剂用于稳定活化的因子VII以对抗聚集和热变性。根据该讲授内容，通过从蛋白质表面排斥糖以便能够增加分子的化学势，蔗糖能够使蛋白质在水性溶液中保持其天然形式。结果，并且通过减小其表面积，蛋白保持紧凑构型。作为赋形剂的蔗糖的存在能够使冷冻干燥形式的活化的因子VII稳定。
然而，蔗糖的存在导致在制剂中引入抗氧化化合物，引起与添加这种类型的化合物相关的技术和管理限制。
因此，目前，对于开发含有因子VII、不含抗氧化剂、在室温下具有化学和物理稳定性、并且便于患者特别是患有血友病或先天性因子VII缺陷症的患者使用的药物，存在着真正的需求。
发明内容
本发明提供了采取液体形式或固体形式的药物组合物，其包含因子VII、优选为因子VIIa形式，并且所述组合物不含甘露醇和蔗糖。
根据一个优选实施方案，组合物也不含任何抗氧化剂。
优选情况下，组合物包含至少一种亲水性氨基酸或带有带正电荷的侧链的氨基酸，例如精氨酸。
根据一个优选实施方案，本发明的组合物包含因子VII、至少一种亲水性氨基酸或带有带正电荷的侧链的氨基酸、至少一种疏水性氨基酸以及碱金属盐、碱土金属盐或过渡金属盐，所述组合物不含甘露醇和蔗糖。
有利情况下，固体形式的组合物可以采取粉末或饼状物(或塞状物)的形式。组合物优选具有小于或等于3％的水分含量。根据一个具体实施方案，组合物采取冷冻干燥形式。
本发明的另一个主题是制备这种组合物的方法，所述方法包含将FVII与缓冲溶液混合，如果需要的话调整pH，并进行过滤以便获得液体形式。该液体形式随后可以经历干燥以便获得固体形式。
术语“缓冲溶液”包括至少一种亲水性氨基酸或带有带正电荷的侧链的氨基酸，以及碱金属盐、碱土金属盐或过渡金属盐。
有利情况下，缓冲溶液还包含至少一种疏水性氨基酸。
本发明的另一个主题包含用于制备治疗用注射制剂的方法，所述方法包含将本文中定义的固体组合物溶解在注射用水中。
本发明还涉及可以利用这种方法获得的注射制剂。
具体实施方式
本申请人提供了在室温下具有化学和物理稳定性，便于患有特别是血友病或先天性因子VII缺陷症的患者使用的因子VII组合物。
具体来说，本发明的新药物组合物在固体形式下，在低于或等于25℃的温度下具有超过24个月的稳定性。
因此，组合物可以在室温储存而不发生因子VII的显著降解。术语“室温”意指房间内的温度，通常包括10℃至30℃之间、优选15℃至25℃之间的温度。
术语“因子VII”或“FVII”包括包含野生型人类因子VII(如专利U.S.4784950中所述)或源于另一物种(例如牛、猪、犬、鼠)的FVII的1-406序列的多肽。它还包含可能存在的因子VII的天然等位基因变异，以及任何形式或程度的糖基化或其他翻译后修饰。
术语“因子VII”还包括与野生型FVII的活性相比具有相同或更高生物活性的FVII变体，这些变体特别包括通过一个或多个氨基酸的插入、缺失或取代而与野生型FVIIa不同的多肽。
“因子VII”或“FVII”包含未切开的FVII(酶原)和活化的因子VII。因子VII优选以其活化形式使用在组合物中。
术语“因子VIIa的生物活性”包括在例如活化的血小板表面处产生凝血酶的能力。组合物中因子VII的活性可以通过各种方式来评估。例如，它可以通过使用凝结试验测定的因子VIIa的量与通过与抗FVII抗体的免疫反应测定的因子VII的量之间的比率来度量。
术语“稳定的组合物”在本文中表示在本发明的组合物的生产或储存期间，聚集体(不溶的或可溶的)的形成被最小化，和/或化学降解被降低，pH被维持并且蛋白的构象基本上不改变，使得蛋白的生物活性和稳定性得以保持。当组合物进行冷冻干燥时，组合物的稳定化作用涉及蛋白的冻干防护(lyoprotection)和低温防护。
术语因子VII的“物理稳定性”是指二聚、寡聚或多聚形式的因子VII的不溶或可溶性聚集体形成的减少或不存在，也指分子的任何结构变性的减少或不存在。
术语“化学稳定性”是指处于固体状态或溶解形式下的因子VII在储存期间，在加速条件下，其任何化学改性的减少或不存在。例如，水解、脱胺和/或氧化现象被阻止或延迟。含硫氨基酸的氧化被限制。
例如，本发明的固体组合物在制备方法结束和储存之前，含有低含量的氧化形式和聚集体，例如以重量计低于5％，优选以重量计低于4％或低于3％或低于2％的FVII被转变成氧化形式，并且以重量计低于5％，优选以重量计低于4％或低于3％或低于2％的FVII被转变成二聚或多聚形式。在储存期间，在30℃下在暗处储存24个月后，优选以重量计低于10％的FVII被转变成氧化形式，并且以重量计低于10％的FVII被转变成二聚或多聚形式。
本发明的冷冻干燥组合物也表现出结构稳定性，即它能够形成不自发溃散并且在使用前易于溶解在水中的饼状物(或塞状物)。
本发明的药物组合物是采取液体形式或固体形式的包含因子VII的组合物，所述组合物不含甘露醇和蔗糖。
在本发明的组合物中，优选采取因子VIIa形式的因子VII的含量可以如下：0.1至15mg/ml之间，优选0.1至10mg/ml之间，更优选0.2至5mg/ml之间，或者在0.2至2mg/ml之间(优选在干燥前以液体形式、或者任选在重构后以注射制备物的形式测量)。
优选情况下，组合物不含任何的糖、多元醇或甲硫氨酸。
具体来说，所要避免的糖除了蔗糖之外，还包括二糖和三糖以及多糖，例如葡萄糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、环糊精、麦芽糖糊精和葡聚糖。
具体来说，所要避免的多元醇除了甘露醇之外，还包括山梨糖醇和木糖醇。
更优选情况下，组合物不含甘氨酰甘氨酸。
根据一个优选实施方案，本发明的组合物不含任何抗氧化剂。抗氧化剂包括例如一种或多种下列化合物：高半胱氨酸、半胱氨酸、胱硫醚、甲硫氨酸、谷胱甘肽。
本发明的组合物包含至少一种亲水性氨基酸或带有带正电荷的侧链的氨基酸，并任选还包含至少一种疏水性氨基酸。亲水性(或极性)氨基酸或带有带正电荷的侧链的氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。
在亲水性氨基酸或带有带正电荷的侧链的氨基酸中，可以优选使用精氨酸或其衍生盐中的一种，例如精氨酸盐酸盐或精氨酸磷酸盐。
有利情况下，可以添加氨基酸例如甘氨酸和/或赖氨酸或其衍生盐例如赖氨酸盐酸盐。
添加亲水性氨基酸或带有带正电荷的侧链的氨基酸例如精氨酸，以及在适合情况下添加疏水性氨基酸或甚至添加碱金属盐、碱土金属盐或过渡金属盐，促进了因子VII的稳定化和冷冻干燥形式的溶解化。
疏水性氨基酸(包含非极性侧链)具体来说包括下列氨基酸：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和脯氨酸。
优选情况下，在本发明的背景中，疏水性氨基酸是异亮氨酸、亮氨酸或两者的混合物。
优选情况下，本发明的组合物包含碱金属盐、碱土金属盐或过渡金属盐。可以具体提到的是柠檬酸三钠、氯化钙或氯化锌。优选情况下，使用的盐优选为柠檬酸钠或氯化钙。
最后，本发明的组合物可以包含一种或多种非离子型去污剂，例如聚山梨酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、乙烯/丙烯嵌段共聚物和聚乙二醇。有利情况下，优选的去污剂是聚山梨酸酯80和聚山梨酸酯20。
在一个实施实例中，组合物包含：
-因子VII，其优选采取因子VIIa的形式；
-精氨酸，其任选采取盐酸盐形式；
-异亮氨酸；
-赖氨酸；
-甘氨酸；
-柠檬酸三钠或氯化钙；
-以及在适合情况下，聚山梨酸酯80或聚山梨酸酯20。
更具体来说，组合物可以包含：
-因子VII，其优选采取因子VIIa的形式；
-10至40g/l的精氨酸，其任选采取盐酸盐形式；
-4.2至6.6g/l的异亮氨酸；
-0.6至1.8g/l的赖氨酸；
-0.6至1.8g/l的甘氨酸；
-1至2g/l的二水柠檬酸三钠或0至0.2g/L的二水氯化钙；
-以及适合情况下，0至0.5g/l的聚山梨酸酯80。
根据一个具体实例，组合物包含：
-0.2至2g/l的因子VII(优选采取因子VIIa的形式)，
-24g/l的精氨酸盐酸盐，
-6g/l的异亮氨酸，
-1.5g/l的二水柠檬酸三钠，
-1.2g/l的甘氨酸，
-1.2g/l的赖氨酸盐酸盐，
-和/或0.07g/l的聚山梨酸酯80。
根据另一个具体实施方案，组合物包含：
-0.2至2g/l的因子VII(优选采取因子VIIa的形式)，
-34g/l的精氨酸盐酸盐，
-0.15g/l的二水氯化钙，
-6g/l的异亮氨酸。
浓度是针对干燥前的液体形式或重构后注射制备物形式的组合物来测定的。
本申请人从药用组合物中除去了蔗糖以及甘露醇，而这些成分通常被用作包含因子VII的药物制剂的稀释剂或稳定剂。
蔗糖和甘露醇的不存在提供了几个优点。首先，避免了可能通过蔗糖引入的氧化性组分或内毒素的出现。
令人吃惊地显示，甘露醇的不存在允许在冷冻干燥期间防止在组合物内形成甘露醇晶体的多晶型物，并限制了组合物中杂质、特别是甘露糖存在的风险。
此外，出乎意料地，在本发明的组合物中不存在甘露醇和蔗糖对组合物的稳定性没有不利影响。相反，观察到组合物与可获得的制剂例如RT相比，玻璃化转变温度的升高。
玻璃化转变是二级转变，即涉及热容量变化但不涉及潜热变化的热转变。
过冷液体的特征是被足够快地冷却至足够低的温度而不结晶，并且变成玻璃和无定形聚合物或从固体进入粘弹性状态的晶体聚合物的无定形部分。玻璃化转变温度或Tg是该状态变化发生时的温度。当液体产品被冷却至低于该温度时，它变成类似玻璃的固体并易碎，被称为处于玻璃态。
因为当产品处于玻璃态时分子的移动性被阻断(只有游离基官能团仍然具有低的相对移动性)，因此将产品储存在低于其玻璃化转变的温度下是有利的。因此，高玻璃化转变温度促进了冷冻干燥组合物在高温(>25℃)下更好的稳定性，并因此降低了活性成分的反应性[Pikal等，制剂参数对冷冻干燥的人生长激素稳定性的影响(TheEffectsofFormulationVariablesontheStabilityofFreeze-DriedHumanGrowthHormone)，JournalofPharmaceuticalResearch,Vol8,p427-436,1991]。
此外，借助于其配制组成，本发明的药用组合物防止蛋白质聚集。
事实上，在甘露醇和蔗糖存在下，正如在RT制剂中那样，玻璃化转变温度为45℃。不含蔗糖和甘露醇的本发明的组合物的玻璃化转变温度高于60℃，一般在74至93℃之间，使得能够设想将其在冰箱外、甚至在高于25℃的温度下储存(参见图2)。
因子VII一般是人类因子VII。它可以通过各种方式获得，例如来自人类血浆的不可低温沉淀的级份，或通过遗传工程从细胞或者从转基因动物获得。
优选情况下，因子VII(优选为因子VIIa的形式)在特别是转基因动物的奶中产生，本发明的制剂能够使因子VII在冷冻干燥后保持令人满意的生物活性。
在一个优选实施方案中，人类因子VII在经遗传修饰以生产该蛋白的非人类转基因动物的奶中产生。优选情况下，它是转基因雌兔或转基因山羊的奶。
由乳腺分泌因子VII能够使其分泌在转基因动物的奶中，其涉及以组织依赖性方式控制因子VII的表达。这样的控制方法对本技术领域的专业人员来说是公知的。利用允许蛋白朝向动物的特定组织表达的序列来控制表达。具体来说，它们是WAP、β-酪蛋白和β-乳球蛋白的启动子序列和信号肽序列。用于从转基因动物的奶中提取目标蛋白的方法描述在专利EP0264166中。
本发明的组合物可以使用任何常用技术获得。
具体来说，本发明的组合物可以通过执行下述方法来获得，所述方法包含将因子VII与缓冲溶液混合，如果需要的话调整pH，过滤以获得液体形式，然后如果需要的话进行干燥以获得固体形式。
优选情况下，干燥前溶液的pH在4.0至9.0之间，更特别在4.0至8.0、4.0至7.5、4.5至7.5、5.0至7.5、5.5至7.0、6.0至7.5、6.5至7.5之间的范围内。
干燥是大量移除水的过程。它是旨在消除尽可能多的水的脱水作用。这种现象可以是自然的或强制性的。这种干燥可以利用冷冻干燥、喷雾干燥或低温喷雾干燥技术来进行。用于获得本发明的药用组合物固体形式的优选方法是冷冻干燥。
冷冻干燥方法对于本技术领域的专业人员来说是公知的，参见例如[Wang等，冷冻干燥和固体蛋白质药物的开发(Lyophilizationanddevelopmentofsolidproteinpharmaceuticals)，InternationalJournalofPharmaceutics,Vol203,p1-60,2000]。
可以设想适合于降低组合物的湿度或水分含量的其他方法。优选情况下，湿度小于或等于以重量计3％，优选小于或等于2.5％，优选小于或等于2％，优选小于或等于1.5％。
有利情况下，可以对本发明的组合物实施用于消除或失活传染剂的方法，例如通过对冷冻干燥物进行干式加热。
优选采取冷冻干燥形式的本发明的固体组合物可以溶解在注射用水(WFI)中，以便获得治疗用制剂。
优选情况下，可以将因子VII溶解在纯水中，其与更复杂的重构溶剂例如在RT产品中使用的含有组氨酸的溶剂相比更加有利。
本发明的液体组合物(干燥前)在2℃至8℃之间具有至少3天的化学或物理稳定性。
本发明的固体组合物在固体形式下，在低于或等于25℃的温度下具有大于24个月、优选长达至少36个月的化学或物理稳定性。重构的注射制剂也非常稳定，它在液体形式下的化学和物理稳定性，在25℃下大于6小时、优选大于12小时、优选大于24小时、更优选大于1周。
液体形式或固体形式的药物组合物或注射制剂可用于治疗各种病理状况。
本发明的主题是如上定义的药物组合物或注射制剂，其用于治疗血友病或先天性因子VII缺陷症。
还描述了用于治疗血友病或先天性因子VII缺陷症的方法，其中向需要治疗的患者给药有效量的所描述的注射制剂。
血友病可以是A型或B型血友病。A型血友病的特征是因子VIII缺乏，而B型血友病部分是由于缺乏因子IX。先天性因子VII缺陷症是通过常染色体隐性遗传方式遗传的、由凝结因子VII减少或缺乏所引起的罕见的遗传性出血疾病。
注射制剂可以以开业医师所估计的量肠胃外(静脉内、皮下、肌肉内)给药。不排除通过任何适合的途径和任何适合的手段给药液体形式(干燥前)或固体形式。
下面的实施例和图对本发明进行了说明，但是不限制其范围。
附图说明
图1的图显示了制剂F3在重构成液体形式并在25℃下储存6天后，源于它的FVIIa活性得以保持。
图2的图显示了固体形式的制剂F3、F4和F7在40℃下1个月的储存期间，能够保持蛋白(FVIIa)的活性(用FVIIa/FVII:Ag的比率表示)。
实施例：
在实施例中使用的FVII如专利申请WO2008099077中所述从转基因雌兔的奶获得。它是在其纯化期间被活化的人类因子VII。
实施例1：制剂的制备
1.1：液体制剂F1至F7的制备：
如表1中相应的行所定义的，将纯化并活化的因子VII(10-20ml)分别以0.6mg/ml(制剂F1至F5)和0.4mg/ml(制剂F6和F7)的近似浓度，针对2升缓冲溶液透析12小时。使用1MNaOH或1MHCl调整pH(6.0±0.2)。将配制好的FVIIa溶液过滤，并以每瓶0.5ml的份量分装在瓶中。然后使用溴丁基橡胶塞将瓶子预先塞住。
1.2：源自于上面1.1点中制备的液体制剂F1至F7的冷冻干燥制剂的制备：
按照预定循环对瓶子进行冷冻干燥。为了能够检测干燥的结束，冷冻干燥机装备有电容式水分传感器。在冷冻干燥循环结束时，将瓶子在真空下塞住并用铝制封壳密封。
1.3：液体制剂F8的制备：
在Superdex200凝胶过滤柱上，通过缓冲液交换制备纯化并活化的因子VII(0.4mg/ml)。首先将柱用包含柠檬酸三钠(1.0g/l)、精氨酸盐酸盐(30g/l)和异亮氨酸(6.0g/l)的缓冲溶液(参加表：F8)平衡。调节pH(7.0±0.2)。洗脱液的浓度经测定约为0.4mg/ml。
将配制好的FVIIa溶液过滤，并以每瓶0.5ml的份量分装在瓶中。然后使用溴丁基橡胶塞将瓶子预先塞住。
1.4：源自于上面1.3点中制备的液体制剂F8的冷冻干燥制剂的制备：
按照预定循环对瓶子进行冷冻干燥。为了能够监测干燥的结束，冷冻干燥机装备有电容式水分传感器。在冷冻干燥循环结束时，将瓶子在真空下塞住并用铝制封壳密封。
1.5：液体制剂F9的制备和冷冻干燥：
在Superdex200凝胶过滤柱上，通过缓冲液交换制备纯化并活化的因子VII(约0.4mg/ml)。首先将柱用包含柠檬酸三钠(1.0g/l)、精氨酸盐酸盐(30g/l)和异亮氨酸(6.0g/l)的缓冲溶液(参加表：F9)平衡。调节pH(7.0±0.2)。加入甘氨酸(1.2mg/ml)和赖氨酸盐酸盐(1.2mg/ml)。
将配制好的FVIIa溶液过滤，并以每瓶1.0ml的份量分装在瓶中。然后使用溴丁基橡胶塞将瓶子预先塞住。
然后将瓶子以与前述相同的方式冷冻干燥，并在40℃储存6个月。
1.6：液体制剂F10和F11的制备和冷冻干燥：
通过在含有如表3和4中所定义的缓冲液(参见表：F10和F11)的管路中透析，分别配制了浓度分别约为1.0mg/ml(F10)和0.8mg/ml(F11)的纯化并活化的因子VII。调节pH(7.0±0.2)。
将配制好的FVIIa溶液过滤，并以每瓶1.0ml的份量分装在瓶中。然后使用溴丁基橡胶塞将瓶子预先塞住。
然后将瓶子以与前述相同的方式冷冻干燥。
将制剂F10储存在下列条件下：
-液体，在5℃储存144小时，然后在25℃储存6小时，
-冷冻和解冻循环(4个连续循环)，
-冷冻干燥并在25℃和40℃下储存6个月，
-在<-70℃下冷冻6个月。
将制剂F11储存在下列条件下：
-液体，在5℃储存72小时，然后在25℃进一步储存6小时，
-冷冻干燥并在25℃和40℃下储存，
-在透析步骤之前在<-70℃下冷冻在缓冲液中：缓血酸胺(2.42mg/ml)、NaCl(8.77mg/ml)和甘露醇(30mg/ml)。
实施例2：制剂测试
材料和方法
2.1.在后文中称为“DLS”的动态光散射的测量
将来自冷冻干燥的每种样品500微升置于微量吸收池中(Wertheim，德国)，将其转移到ZetasizerNano仪器中(MalvernInstruments,Worcestershire,UK)。该仪器使用633nm的4mWHe-Ne激光器和非侵入性反向散射或NIBS技术运行。
蛋白质单体群体以强度和体积计的尺寸分布使用Malvern的散射技术软件(DispersionTechnologySoftware)(4.00版)来计算。材料和分散剂的折射率分别被定为1.33和1.45。测量期间的温度被控制并固定在20℃。所测试制剂的质量参数包括单体形式蛋白质群体的直径和蛋白质群体的散射强度。
2.2.重构制剂的目测检查
测试制剂从冷冻干燥制剂用0.5g注射用水重构。使用注射器通过塞子将溶剂注入冷冻干燥物的瓶子中。
在饼状物完全溶解后，按照与欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)相关的目测检查方法对重构产品进行检查(分析方法——制药技术步骤——颗粒污染物——可见粒子——2.9.20段(MethodsofAnalysis-PharmaceuticalTechnicalProcedures–Particulatecontamination-visibleparticles-paragraph2.9.20))。
根据可见粒子的污染程度，对测试的制剂进行半定量分类：
-＝无可见粒子
ε＝非常少量可见粒子
+＝少量可见粒子
++＝大量可见粒子
+++＝非常大量可见粒子
所有测试独立地并由三位不同操作人员进行。
2.3.用于聚集物检测的过滤试验
使用的方法从文章获得[Li等，用于检测蛋白制剂中不溶性聚集物的简单方法(Asimplemethodforthedetectionofinsolubleaggregatesinproteinformulations)，JournalofPharmaceuticalSciencesVol96(7),p1840-1843,2007]。
将GV0.2μm无菌膜过滤器用3ml水清洗，然后用同样体积的缓冲溶液清洗。然后将0.5ml待分析的蛋白(FVIIa)溶液通过该过滤器过滤。然后将过滤器再次用相同体积的注射用水(3ml)、然后用缓冲溶液(3ml)清洗。通过加入2ml染色溶液(来自SIGMA的可逆蛋白检测试剂盒(ReversibleProteinDetectionKIT))对过滤器留存的蛋白级份进行染色。将染色溶液与过滤膜保持接触5分钟，然后流动。然后如上所述再次对膜进行清洗。根据在过滤器上观察到的源于蛋白的染色粒子的程度，对测试制剂进行半定量分类：
-＝未检测到源于蛋白的可见粒子
ε＝检测到非常少量源于蛋白的可见粒子
+＝检测到少量源于蛋白的可见粒子
++＝检测到大量源于蛋白的可见粒子
+++＝检测到非常大量源于蛋白的可见粒子
2.4.玻璃化转变温度(Tg)的测定
利用使用铟(熔点(Tm)156.6℃)和正十八烷(Tm38.2℃)校准的DSC7差示扫描热分析仪(PerkinElmer)测定玻璃化转变温度。以20℃/min的速度使样品经历从-50至138℃的温度。在低于室温的温度下使用氦进行实验。玻璃化转变温度取为表观比热的吸热变化的中值点处。进行两次测量并使用平均值作为Tg。
2.5.FVIIa/FVII:Ag比率的测定
通过使用凝结试验测定的因子VIIa的量与通过与抗FVII抗体的免疫反应性测定的因子VII的量之间的比率，来评估组合物中因子VII的活性。
因子VII(在后文中称为“因子VII抗原”或“FVIIAg”)的测定：
FVII利用商业化试剂(DiagnosticaStago)使用免疫酶学方法(ELISA)测定。简单来说，待测定的因子VII被固定化在固相上的抗人类因子VII抗体捕获。然后通过过氧化物酶偶联的免疫偶联物识别结合的因子VII。通过过氧化物酶在水性过氧化氢存在下对底物邻苯二胺的活性来测量结合的过氧化物酶的量。在使用强酸终止反应后，显色强度取决于样品中最初存在的因子VII的量。
活化形式的因子FVII的测定：
活化的因子FVII(FVIIa)利用商业化试剂(DiagnosticaStago)使用计时方法来测量。重组可溶性组织因子(rsTF)具有因子VIIa的辅因子功能，并且允许血浆在磷脂和钙存在下凝结。在该系统中，获得的凝结时间将依赖于测试样品中包含的因子VII的量。rsTF不将因子VII活化成因子VIIa；因此，血浆中包含的因子VII不干扰测定法。
2.6：分子尺寸分布(MSD)：
分子尺寸分布利用装备有泵、恒温注射器、UV检测器和计算机采集系统的层析系统，使用SuperdexTricorn20010/300GL柱(GEHealthcare，参考号17-5175-01)来测定。流动相由pH7.4的0.01M磷酸缓冲液、0.138M氯化钠和0.0027M氯化钾构成。其流速为0.4ml/min。对于分析来说，注入100μl样品。在280nm处进行UV检测。
2.7：SDS-PAGE(还原的/非还原的)：
通过在非还原条件和还原条件下，在使用2-(N-吗啉)乙烷磺酸或MES缓冲液中的凝胶的Novex系统(Invitrogen)上，通过SDS-PAGE电泳迁移来分析相对于蛋白质重量的差异，以评估样品在共价聚集体和片段的量方面的质量。将对应于2μg蛋白的量进行载样。蛋白通过考马斯亮蓝和/或硝酸银染色进行可视化。
2.8：IEF
各种FVII同工型根据其等电点的分离通过等电聚焦(IEF)来进行。迁移在天然(非还原和非变性)条件下，在Multiphor系统上的Focugel3-10ETC(Gelcompany)上进行。将产物在过滤装置(排阻尺寸10kDa)上进行脱盐。在通过280nm处的OD确定产物浓度后，将30μg载样到凝胶上。在用CBB-G250(考马斯亮蓝G250)染色后对产物中包含的群体与两种不同pI标准品(来自GE的pI5.5-10.5的标准品和来自Sigma的pI5.4-5.9-6.6标准品，标准品分别单独载样)进行比较，能够鉴定FVII同工型的pI(使用BioRad的Quantityone软件定量)。
结果：
1.制剂F1至F8
在下面的表1中，提供制剂F1和F2用于比较。
在本发明的组合物(制剂F3至F8)中，制剂F3、F4和F7是优选的。
根据该表，制剂F4、F5和F7显示出的蛋白质单体群体的百分强度(分别为58％、61％和55％)高于在(F1)(9％)和(F2)(27％)制剂中获得的百分强度。这些结果反映出产品在固体形式下稳定性的增加，并且单体的存在能够降低免疫反应的风险。
对于FVIIa/FVII:Ag的比率来说，制剂F3、F4和F8在冷冻干燥前和重构后在液体形式下表现出的FVIIa/FVII:Ag比率，高于使用制剂例如(F1)和(F2)所获得的比率，其反映出下述事实，即本发明的组合物中包含的蛋白(FVIIa)活性更高。在冷冻干燥之前，可以观察到FVIIa/FVII:Ag比率对于F3来说为17，对于F8来说为23，与此相比，使用(F1)和制剂获得的比率为14，在重构后在液体形式下，可以观察到FVIIa/FVII:Ag比率对于F3来说为19，对于F8来说为20，与此相比，使用(F1)和制剂获得的比率为15。
对于对玻璃化转变温度(Tg)进行的实验来说，本发明的制剂F3至F8显示出玻璃化转变温度的增加。具体来说，获得的玻璃化转变温度对于制剂F3来说等于75℃，对于制剂F7来说等于93℃。这些结果显示出蛋白(FVIIa)在这些制剂中是有利地稳定的。这是因为高Tg允许通过降低活性成分的移动性和反应性来提高蛋白的稳定性。此外，这些结果清楚地显示，与来自NovoNordisk公司的产品相反，本发明的产品可以储存在冰箱外。
对于用于聚集体检测的过滤试验来说，结果表明本发明的制剂F3至F8显示出很少的聚集体，或者对于制剂F4、F7和F8来说，甚至完全没有聚集体。
如图1中所示，来自于制剂F3(在重构后在液体形式下)的FVII的活性在6天后仍然令人满意，其活性为至少80％。
如图2中所示，来自于制剂F3(在固体形式下)的FVII的活性在一个月后仍然令人满意，其活性对于制剂F3来说为至少80％，对于制剂F4来说为至少90％。
2.制剂F9至F11–稳定性研究
对这些制剂进行的试验的结果提供在下面的表2至4中。
2.1稳定性研究：制剂F9
制剂F9在冷冻干燥形式下，在40℃下6个月后也仍然稳定。此外，结果显示，FVII在40℃下6个月后没有显示出任何明显降解的迹象。
2.2稳定性研究：制剂F10
对制剂F10进行的研究(表3)能够显示出，FVIIa在液体形式下在5℃下稳定48小时。
正如也可以在表2中看到的，制剂F10在四个冷冻/解冻循环后保持稳定，并且获得的结果证明不存在FVII的降解。
制剂F10在25℃或40℃下，在6个月后也保持稳定。本研究的结果显示，FVII没有经历任何降解。
制剂F10(非冷冻干燥的)在低于-70℃的温度下冷冻6个月后，也保持稳定。获得的结果证明FVII没有经历任何降解。
2.3稳定性研究：制剂F11
制剂F11(表4)在冷冻干燥形式下，在25℃或40℃下6个月后也保持稳定。本研究的结果显示，FVII没有经历任何降解。
制剂F11在冷冻干燥形式下，在低于-70℃的温度下冷冻6个月后也保持稳定。获得的结果证明FVII没有经历任何降解。
制剂F11在液体形式下的稳定性研究显示，FVII在5℃下72小时加上在25℃下6小时期间保持稳定。

Claims (17)

1.包含因子VII的药物组合物，所述组合物采取液体或固体形式，并且不含甘露醇和蔗糖。
2.权利要求1的包含因子VII的药物组合物，所述组合物采取液体形式，并且不含甘露醇和蔗糖。
3.权利要求1的包含因子VII的药物组合物，所述组合物采取固体形式、优选为冷冻干燥形式，并且不含甘露醇和蔗糖。
4.权利要求1至3任一项的组合物，所述组合物不含任何的糖、多元醇或甲硫氨酸。
5.权利要求1至4任一项的组合物，所述组合物还不含甘氨酰甘氨酸。
6.权利要求1至5任一项的组合物，其中因子VII处于活化形式(FVIIa)。
7.权利要求1至6任一项的组合物，所述组合物还包含至少一种亲水性氨基酸或带有带正电荷的侧链的氨基酸，以及任选的至少一种疏水性氨基酸。
8.权利要求1至7任一项的组合物，其还包含碱金属盐、碱土金属盐或过渡金属盐。
9.权利要求1至8任一项的组合物，其包含：
-因子VII，其优选采取因子VIIa的形式；
-精氨酸，其任选采取盐酸盐形式；
-异亮氨酸；
-赖氨酸，其任选采取盐酸盐形式；
-甘氨酸；
-柠檬酸三钠或氯化钙；
-以及适当情况下，聚山梨酸酯80或聚山梨酸酯20。
10.权利要求9的组合物，其包含：
-因子VII，其优选采取因子VIIa的形式；
-10至40g/l的精氨酸，其任选采取盐酸盐形式；
-4.2至6.6g/l的异亮氨酸；
-0.6至1.8g/l的赖氨酸，其任选采取盐酸盐形式；
-0.6至1.8g/l的甘氨酸；
-1至2g/l的二水柠檬酸三钠或0至0.2g/L的二水氯化钙；-以及适当情况下，0至0.5g/l的聚山梨酸酯80。
11.权利要求10的组合物，其包含：
-0.2至2g/l的因子VII，其优选采取因子VIIa的形式，
-24g/l的精氨酸盐酸盐，
-6g/l的异亮氨酸，
-1.5g/l的二水柠檬酸三钠，
-1.2g/l的甘氨酸，
-1.2g/l的赖氨酸盐酸盐，
-和/或0.07g/l的聚山梨酸酯80。
12.权利要求9的组合物，其包含：
-0.2至2g/l的因子VII，其优选采取因子VIIa的形式，
-34g/l的精氨酸盐酸盐，
-0.15g/l的二水氯化钙，
-6g/l的异亮氨酸。
13.冷冻干燥的固体组合物，其能够从权利要求1至12任一项的组合物获得。
14.用于制备权利要求1至13任一项的药物组合物的方法，所述方法包含将FVII与缓冲溶液混合，如果需要的话调节pH，过滤，然后如果需要的话进行干燥以便获得固体形式。
15.用于制备治疗用注射制剂的方法，所述方法包含将权利要求1至13任一项中定义的固体组合物溶解在注射用水中。
16.注射制剂，其能够通过权利要求15的方法获得。
17.权利要求1至13任一项的药物组合物或权利要求16的注射制剂，其用于治疗血友病或先天性因子VII缺陷症。
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