CN106132402A - 用于预防和治疗进行性近视的药物产品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医学，特别是眼科，并且旨在为了预防和治疗进行性近视而强化巩膜。本发明针对强化进行性近视情况下的巩膜，降低强化巩膜所需时间，并在进行性近视的治疗过程中预防对眼球和眼窝周围组织的损害，毒性和炎症作用。这些目标通过产生并且使用可滴注的水性溶液或眼胶或眼用含药膜形式的医药制剂来实现，所述医药制剂包含有效量的具有官能团的胺，其形式为盐、或者过渡金属络合化合物、或者它们的混合物。

Description

用于预防和治疗进行性近视的药物产品
技术领域
本发明涉及医学，特别是眼科，并且旨在强化进行性近视情况下的巩膜。
背景技术
进行性近视是现代眼科最迫切的问题之一。尽管其预防和治疗已经取得了一些进展，但是该疾病往往导致眼底不可逆转的变化，并且导致在年轻的工作年龄时的视力显著下降，这对专业工作造成显著限制，甚至造成身体残疾(参见Libman E.S.,Ryazanov D.P.,Kaleyeva E.V."在俄罗斯由于视力障碍导致的残疾(Disability as a result of visualimpairment in Russia)"。第五届俄罗斯国家眼科论坛(V Russian nationalophthalmology forum).科学－实践会议国外参会者科技著作集(Collection ofscientific works of the scientific-practical conference with participantsfrom abroad)。莫斯科，2012，2，797-798-[1])。
就此而言，发展这种眼病新的有效的发病机理导向性疗法的方法是非常重要的科学和实践问题。
现在已经确定，近视(近视)的发生和发展的主导致病因素之一是与其结缔组织退化过程的发展相关的眼睛巩膜壳的拉伸和减弱，伴随眼球在前－后方向的伸长(参见Avetisov E.S."Myopia".莫斯科,1999,第285页-[2]；Iomdina E.N."患有进行性近视的巩膜的生物力学和生物化学异常，及其矫正方法(The biomechanical and biochemicalsclera disorders with progressive myopia,and methods of their correction)".Avetisov S.E.,Kashchenko T.P.,Shamshinova A.M编辑的"儿童视力功能以及其矫正"(Visual function in children and their correction).莫斯科,2006,163-183-[3]；Curtin B.J.《近视：基础科学和临床管理(The Myopias:Basic science and clinicalmanagement)》。Harper and Row.费城.1985-[4])。该过程随着近视屈光度的增加在巩膜中表现有纤维结构降解、不溶性胶原含量减少和可溶性级分水平增加，其示出了巩膜胶原结构的某种不成熟，以及在合成过程中的异化优势。这种不平衡在很大程度上是由于分子内和分子间键(交联)的不充分形成，从而稳定巩膜胶原(参见Bailey A.J.《胶原纤维交联中的中间不稳定分子(Intermediate labile inter molecular cross-links in collagenfibrils)》.Biochim.Biophys.Acta.1968.第160卷，447-453-[5])。应当了解，在形成最佳生物力学组织特点中，交联非常重要，所以被标识的巩膜胶原与进行性近视横向相关性的减少是引起其支撑功能减弱并且因此引起眼睛前－后轴拉长和近视的发展[3]的主要因素。
就此而言，已经发展了各种强化该眼睛层的方法。特别地，被广泛使用的外科技术也在使用放置在眼球周围的不同的塑料材料(给体和合成物)强化巩膜，捕捉眼球后极，提供其机械支撑并且使用移植异化产品部分地刺激巩膜组织(参见E.P.Tarutta."进行性近视的巩膜加强治疗和并发症的预防(Sclera strengthening treatment and preventionof progressive myopia complications)."Avetisov S.E.,Kashchenko T.P.,Shamshinova A.M编辑的"儿童视力功能以及其矫正"(Visual function in children andtheir correction)莫斯科,2006,191-202-[6]；Ward B.,Tarutta E.《控制进行性高度近视中的后极搭扣的功效和安全性(The efficacy and safety of posterior polebuckles in the control of progressive high myopia)》.Eye,(伦敦).2009年12月；23(12):2169-74-[7])。
现有巩膜强化干预的缺点在于，临床上显著的效果(眼睛前－后轴的长度和折射稳定性)大部分被限制在1年至2年，然后(随后，从长远看)近视发展恢复[6]。这是由于以下事实：近视巩膜的结构在治疗后保留病理改变，并且起支撑作用的植入物特性随时间推移而减弱。
为了强化弱近视巩膜，一种方法包括：在巩膜后外表面的特农氏囊(筋膜)下面施用可膨胀聚合物凝胶组合物，其基于干成分、液体含水组分、3％过氧化氢溶液、铜和吡哆素的络合化合物——二氯化合物[2-甲基-3-氧-4,5-二(氧甲基)-吡啶]铜(II)(INN——“Cupir”)，其在组合物中的含量是0.11重量％至0.31重量％(参见俄罗斯联邦专利2012336,1987/1994."用于治疗进行性近视的组合物(The composition for thetreatment of progressive myopia)".Avetisov E.S.,Vinetskaya M.I.,Iomdina E.N.等人-[8])。在逐步降解期间，所得的发泡组合物被在巩膜表面上新形成的结缔组织(囊)替代，从而产生新形成的生物复合材料“巩膜－结缔组织”。在施用Cupir组合物6个月之后，所形成的囊的厚度平均是146微米，而在施用不含Cupir的聚合物组合物之后，厚度平均是109微米。对新形成的络合物“巩膜－结缔组织”的相同的生物力学特性只有边际影响，并且在统计学上不显著：由于在施用含有Cupir的组合物之后，弹性模量(示出巩膜强化效果的最重要的参数)是27.1±2.3MPa，并且在施用含有Cupir的组合物之后，弹性模量是25.3±1.9MPa，即，其仅增加7.1％。
更进一步地，组合物的发泡过程可以引起不可再现的结果，并且位于特农氏囊下至少12个月直至完全再吸收的发泡组合物自身可以显著损害相邻的眼睛组织。
这项技术决策被认为是最接近的类似物。
在现有技术中，没有关于使用非侵入性施用，即，直接用于眼睛结膜囊(例如，通过滴注)的巩膜强化药物的信息。
众所周知，连接物的外壳，即，结膜具有发育良好的循环系统和淋巴系统，其可靠地防止位于结膜下面的巩膜被大多数化合物渗透(参见L.V.Shilnikov.临床眼科学百科全书(Encyclopedia of Clinical Ophthalmology).2013科学书(Scientific book)，第380页-[9])。
出于这个原因，对于大多数药物而言，尤其是，对于水溶性极性物质而言，眼睛的外层，即，结膜，和特农氏壳是基本上不可渗透的。只有少量低极性亲油性并且难溶于水的物质(例如，皮质类固醇)能够渗透通过该屏障(参见Morozov V.I.,Yakovlev A.A.眼疾的药物治疗指南(Pharmacotherapy of eye diseases:a handbook).第三版.专著:医学，1998-第336页-[10])。
因此，药用产品的功能特性旨在强化巩膜并且通过滴注施用，此外，它们有效的巩膜强化行为还必须能够有效渗透通过结膜的外壳并且达到巩膜组织。
发明内容
所提出的本发明的任务是要提供一种即用型医药产品(以下为药物、医药)(可以用于预防和治疗进行性近视)，其有助于巩膜弹性－强度特点的实质性并且快速增加，而非侵入性施用到结膜腔中，例如，采用溶液、凝胶或者眼用含药膜(以下为OMF)的形式，即，可以直接通过结膜和特农氏膜渗透到巩膜中的药物。
另一任务是要提供一种药物，其主要组分可能是优选的天然来源或者从这类产品衍生的产品，并且因此特点可能是免疫应答和副作用最小，它们可能比从现有技术类似物已知的更小。
所要求保护的方案的使用的技术结果是：
-通过激活巩膜胶原分子的交联，强化患有进行性近视的巩膜，并且减少这种强化的持续时间，而在治疗进行性近视中不对眼球和眼窝周围组织产生创伤、毒性和炎症性作用；
-使用眼睛凝胶或者眼用含药膜轻松并且非侵入性治疗——通常，滴注；
—在整个药物治疗过程中，没有毒性或者炎症性作用；
-没有异物(泡沫)进入眼窝区域并且长时间位于其中，这排除了其可能对眼球和眼窝周围组织产生的伤害和刺激作用。
该技术结果通过产生并且使用用于预防和治疗进行性近视的药物产品来实现。该产品是一种用于滴注的水性溶液或者眼用凝胶或者眼用含药膜，在其组合物中包含有效量的具有胺官能团，其形式为盐、或者过渡金属络合化合物、或者它们的混合物。
根据所要求保护的本发明的所使用的具有官能团的胺类(以下被称为AFG)在它们的组合物中具有伯和/或者仲和或者/叔氨基团，和羧基、和/或者胍基、和/或者咪唑，和/或者羟基和/或者醛基团。所有这些官能团是反应性的，并且可能潜在地参与胶原分子交联过程。在具有充当交联剂的具有官能团的胺分子中，必须至少有这种官能团中的两个官能团。
在选择这些材料时，具体标准是它们的最小毒性或者无毒性，因此，大多数所使用的组合物是天然来源。依据所要求保护的本发明，氨基醇、氨基酸、氨基酸的衍生物、寡肽、多肽、聚胺、3-羟基-2-甲基吡啶的衍生物、氨基糖或者它们的混合物可以用作胺官能团。
具有两个或者更多个羟基团的合成伯胺，例如，2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲烷或者它们的混合物，被用作氨基醇。
包含两个或者更多个氨基团的已知天然的和合成的氨基酸，诸如2,4-二氨基丁烷酸或者2,5-二氨基戊烷酸(鸟氨酸)、或者2,6-二氨基己烷酸(赖氨酸)、或者2,6-二氨基-5-羟基己酸(羟基赖氨酸)、或者2,7-二氨基庚烷酸、或者2,8-二氨基辛烷酸、或者2,9-二氨基壬烷酸、或者2,10-二氨基癸烷酸、或者2,12-二氨基十二烷酸、或者2-氨基-5-胍戊烷酸(精氨酸)、2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸(组氨酸)或者它们的混合物，被用作氨基酸。
可以使用这些氨基酸的D-，L-(天然)光学异构体或者D，L-混合物(外消旋体)。
内酰胺和它们的复合酯(包含羟基团的酯化氨基酸)被用作上文所提及的氨基酸衍生物。
氨基酸内酰胺，诸如2,4-二氨基丁烷酸或者2,5-二氨基戊烷酸(鸟氨酸)、或者2,6-二氨基己烷酸(赖氨酸)、或者2,6-二氨基-5-羟基己酸(羟基赖氨酸)、或者2,7-二氨基庚烷酸、或者2,8-二氨基辛烷酸、或者2,9-二氨基壬烷酸、或者2,10-二氨基癸烷酸、或者2,12-二氨基十二烷酸、或者2-氨基-5-胍戊烷酸(精氨酸)、2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸(组氨酸)或者它们的混合物，被用作内酰胺。
可以使用这些氨基酸的D-，L-(天然)光学异构体的内酰胺或者D，L-混合物(外消旋体)的内酰胺。
乙醚、丙醚、异丙醚、叔丁基酯、辛酸酯、十一烷基酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯，油醇酯、硬脂醇酯、1,2-丙二醇酯、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇酯、甘油酯、或者它们的混合物被用作上文所提及的氨基酸酯。可以使用这些氨基酸的D-，L-(天然)光学异构体或者D，L-混合物(外消旋体)的复合酯。
具有L-鸟氨酸、L-赖氨酸或者L-羟赖氨酸中的至少一个链节(link)的异侧寡肽，例如，二肽：L-丙氨酸-L-赖氨酸、L-精氨酸-L-赖氨酸、L-缬氨酸-L-赖氨酸、L-羟赖氨酸-L-赖氨酸、L-羟脯氨酸-L-赖氨酸、L-组氨酸-L-赖氨酸、甘氨酸-L-赖氨酸、L-异亮氨酸-L-赖氨酸、L-亮氨酸-L-赖氨酸、L-甲硫氨酸-L-赖氨酸、L-脯氨酸-L-赖氨酸、L-丝氨酸-L-赖氨酸、L-酪氨酸-L-赖氨酸、L-苏氨酸-L-赖氨酸、L-色氨酸-L-赖氨酸、L-苯丙氨酸-L-赖氨酸、L-半胱氨酸-L-赖氨酸，或者三肽：L-丙氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-精氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-缬氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-羟赖氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-羟脯氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-组氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、甘氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-异亮氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-亮氨酸基-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-甲硫氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-脯氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-丝氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-酪氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-苏氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-色氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-苯丙氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-半胱氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸，或者它们的混合物，被用作寡肽。
从包含两个氨基团的氨基酸中衍生出来的同数化合物，聚-L-鸟氨酸、聚-L-赖氨酸、聚-L-羟基赖氨酸、聚-L-精氨酸或者它们的混合物，被用作多肽。使用分子量为300(与二聚体相对应)至30000的化合物。
包含2至4个碱性氨基团或者胍基团的天然或者改良天然化合物可以被用作聚胺，特别地：
-二胺或者氨基胍：腐胺(1,4-丁二胺)、1,4-哌嗪、2-羟基腐胺、尸胺(1,5-戊二胺)、胍丁胺[1-(4-氨基丁基)胍]、1,8-二氨基辛烷、1,12-二氨基十二烷、2,2'-(亚乙二氧基)二(乙胺)、4,9-二氧杂-1,12-十二烷二胺、3,6,9-三氧杂-1,11-十一烷二胺、4,7,10-三氧杂-1,13-十三烷二胺；
-亚精胺及其衍生物：1-甲基精胺、2-甲基亚精胺、3-甲基亚精胺、8-甲基亚精胺、1,1-二甲基亚精胺、2,2-二甲基亚精胺、3,3-二甲基亚精胺、5,5-二甲基亚精胺、5,8-二甲基亚精胺、8,8-二甲基亚精胺、2-羟基亚精胺、类亚精胺；
-精胺及其衍生物：精胺、1-甲基精胺、6-甲基精胺、1,12-二甲基精胺、5,8-二甲基精胺、1,1,12,12-四甲基精胺、3,3,10,10-四甲基精胺、去甲精胺，或者它们的混合物。
包含叔氨基团的不同结构的天然化合物，例如，吡哆醇、吡哆醇-5-磷酸盐、吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸盐、吡哆胺、吡哆胺-5-磷酸盐或者它们的混合物，被用作3-羟基-2-甲基吡啶的衍生物。
包含伯胺基团的天然化合物，诸如D-葡糖胺(葡萄糖胺)(2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖)、D-半乳糖胺(软骨糖胺)(2-氨基-2-脱氧-D-半乳糖)、D-甘露糖胺(2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖)、D-岩藻糖胺(2-氨基-2,6-二脱氧-D-半乳糖)、神经氨酸(5-氨基-3,5-脱氧-D-甘油基-D-甘露壬酮糖酸)或者它们的混合物，被用作氨基糖。
由于其高效率，所以上文所提及的寡肽和多肽、以及聚胺可以以低于下文所要求保护的浓度间隔的浓度使用。对于不同类型的医药产品，该浓度可以是0.05重量％至0.3重量％。然而，优选与诸如氨基酸之类的其它AFG一起使用，以使两种类型的交联剂的总浓度在所要求保护的范围内。
在其组合物中包含碱性氨基团和水性溶液的AFG是碱性的。因此，只有以中和的形式可以使用它们：以盐或含有过渡金属阳离子的络合化合物的形式。这种盐可以通过用酸中和具有官能团的胺获得。
依据本发明，具有一个或多个酸基团并且形成无毒或者低毒盐的合成或者天然来源的低分子量酸，例如，无机酸——盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，或者有机酸——乙酸、或者二氯乙酸、或者特戊酸(三甲基乙酸)、或者乙醇酸、或者乳酸、或者谷氨酸或者焦谷氨酸、或者天冬氨酸、或者抗坏血酸、或者戊酸、或者壬酸、或者癸酸或者十一酸、或者月桂酸或者肉豆蔻酸、或者十一碳烯酸、或者山梨酸、或者丙酮酸、或者丁二酸、或者富马酸、或者马来酸、或者己二酸、或者庚二酸、或者癸二酸、或者壬二酸、或者苹果酸、或者酒石酸或者柠檬酸、粘酸(半乳糖)、或者烟酸(维生素PP)、或者水杨酸、或者苯乙酸、或者2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)或者没食子酸(3,4,5-三羟基苯甲酸)、或者泛解酸、或者泛酸(维生素B3)或者叶酸(维生素B9)、或者积雪草酸、或者羟基积雪草酸，或者它们的混合物，被用作酸来中和AFG。
除了低分子量酸之外，聚合物酸可以用来中和AFG：聚丙烯酸或者丙烯酸共聚物或者它们的混合物；而且甲基丙烯酸、马来酸、衣康酸、N-乙烯基吡咯烷酮或者它们的混合物可以用作丙烯酸共聚物。
这些聚合物酸的分子量是1000至30000。由于这种相对低分子量，所以这些聚合物可以渗透通过结膜和特农氏膜，以及可以从体内轻松除去。
二元的或者更多个元的低分子量酸和聚合物酸还可以以部分中和的形式使用，其可以当使用碱中和至中和度不超过0.5时，获得。由此，碱和碱土金属(钠、钾、钙、镁)氢氧化物和胺类：氨，伯、仲、叔有机胺，或者它们的混合物，被用作碱。
应当了解，在患有高度近视的眼睛中(在巩膜的赤道段和后段中，并且在脉络膜中)，发现参与结缔组织代谢的锌、铜、铁和其它微量营养素水平的显著减少，特别地，在胶原纤维稳定交联形成期间和在抗氧化防御系统的运作中(参见E.N.Iomdina."患有近视的眼睛巩膜壳的生物力学：缺陷的诊断及其实验矫正(Biomechanics of the scleral shellof the eye with myopia:diagnostics of defects and their experimentalcorrection)".生物学博士论文(Thesis of doctor of biological sciences).莫斯科，2000，第316页-[11])。与近视下的巩膜结构的违背相关联的这些微量营养素的不平衡是有助于改变巩膜的生物力学特点的主要因素之一，即，减弱其支撑特性。因此，向组合物中引入过渡金属化合物(铜和锌)以及AFG在生理学上适于强化巩膜组织。
根据所要求保护的本发明，使用这些过渡金属的最佳形式是以固定化形式使用它们——正如所使用的含有胺的络合化合物。这些过渡金属阳离子与碱性胺以及氨基酸反应，从而生成稳定的中性络合物(配位化合物)(参见"配位化学(Coordinationchemistry)"Skopenko V.V.,Tsivadze A.Y.,Savranskii L.I.,Garnovskii A.D.莫斯科:ECC"Akademkniga",2007,第487页-[12])。
应当理解，在络合化合物中，中心原子(络合剂)连接一个或者多个配体分子，这取决于络合剂和配体配位度的配位数(配体中的官能团的数目——结合位点)。
与过渡金属阳离子反应的具有官能团的胺类通常充当双齿配体。同时，Cu2+和Zn2+阳离子的配位数是4，因此，在与胺官能团相互作用期间，它们与两个配体分子形成稳定的络合化合物(参见Conato C.,Contino A.,Maccarrone G.,Magr A.,Remelli M.,Tabb G.与L-赖氨酸以及L-鸟氨酸的铜(II)复合物是涉及配位的侧链(Copper(II)complexes withl-lysine and l-ornithine:is the side-chain involved in the coordination).热力学和光谱学研究(A thermodynamic and spectroscopic study).国际热化学学报(Thermochimica Acta),362,第1期,2000,13-23.-[13]；N.G.Furmanova,J.I.Berdalieva,T.S.Chernaya,V.F.Resnyanskii,N.K.Shyitieva,K.S.Sulaimankulov.吡哆醇与硫酸锌和硫酸钙的配位化合物的合成及晶体结构(Synthesis and crystal structures ofpyridoxine coordination compounds with zinc and cadmium sulphates).晶体学(Crystallography).2009，54，第2期，255-261-[14])。
这些过渡金属——Cu2+和Zn2+阳离子以盐的形式与以下阴离子一起使用：氯离子、溴离子、硝酸根、硫酸根、乙酸根、羟基乙酸根、乳酸根、或者它们的混合物。
所有所列举的AFG化合物(与胶原交联的化合物)的形式是在所要求保护的本发明的组合物中使用的活性物质。
本技术方案基本上表示药物的备选形式：
-用于滴注的水性溶液(可以包含用于延长作用的胶凝剂)
-敷在下眼睑的眼睛凝胶(包含交联胶凝剂)
-敷在下眼睑的含药膜
所要求保护的药物合成
活性成分是“基于具有官能团的胺的盐或者过渡金属络合化合物”(AFG化合物)，可以在水性介质中合成并且作为溶液应用，并且可以通过除去所使用的溶剂以干形式回收，并且随后用于制备相应的溶液。
AFG化合物可以在乙醇或者水－乙醇中获得，优选以浓缩形式，并且可以在没有分离的情况下使用，例如，用于制备含药膜。
还应当指出，某些AFG化合物被制造成成品试剂。
更进一步地，正在融化的AFG化合物可以与眼用含药膜中的聚合粘合剂一起被加工，例如，通过挤出。
以化学计量或者接近化学计量通过中和包含具有对应酸的碱性氨基团的原始AFG制备由AFG盐构成的物质，正如通过必须的最终pH值所确定的。依据所要求保护的本发明，因为用于中和AFG的酸在极大程度上是弱酸，所以应该以超过化学计量的量使用它们以达到中性pH值。在蒸馏水、等渗溶液、乙醇或者它们的混合物中进行获得AFG盐的反应。
这种组合物也可以通过在水性介质中溶解现有的(预先形成的)具有官能团的胺的盐和酸，通常是强酸(例如，盐酸)。在这种情况下，可以通过添加合适量的碱来调节pH至期望的值，优选诸如三(羟甲基)氨基甲烷、L-赖氨酸或吡哆醇之类的胺。
低分子量的化合物和聚合物酸用来中和AFG：聚丙烯酸或者基于它的共聚物、以及它们部分中和的形式或者它们的混合物。
通过使用碱中和聚合物酸至中和程度不超过0.5来获得聚合物的部分中和形式。由此，碱金属(钠、钾、钙、镁)氢氧化物和胺类：氨，伯、仲、叔胺，或者它们的混合物被用作碱。
应当理解，滴眼液的舒适度受pH值的影响很大。大多数滴眼液的pH值范围是5.0至9.0。当pH值大于9以及小于5.0时，滴眼液引起负面反应(严重撕裂和灼烧感)。
被设计成强化巩膜的溶液中的所要求保护的医药产品的pH值应该是5.5至8.0，优选地，7.0至7.4。
在AFG与适当的过渡金属盐(Cu2+或者Zn2+)相互作用期间，采用化学计量或者接近化学计量制得基于过渡金属的络合化合物的药物，正如通过期望的最终pH值所确定的。该反应在水性介质或者乙醇中进行。还可以通过在水性介质中溶解现有的(预先形成的)基于AFG和适当的过渡金属盐的络合化合物获得这种组合物。
可以在蒸馏水、等渗溶液、或者它们的混合物的基础上获得溶液形式的药物。
盐水(0.9重量％的NaCl)，平衡盐水BBS(Hank溶液)或者诸如甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇、或者葡萄糖之类的非离子化合物水性溶液(优选地，其浓度不超过4重量％)被用作等渗溶液。在AFG浓度不超过等渗溶液的蒸馏水溶液中制备化合物的情况下，期望引入适当量的等渗添加剂(干)。
在制备眼用溶液和凝胶形式的医药制剂的情况下，聚合物胶凝剂被用作水性介质(先前所制备的浓度适当的聚合物溶液)或者以适当量进入已经制备的浓缩形式AFG水性溶液。
在制备作为溶液的医药产品的情况下，使用可溶性聚合物。在制备眼睛凝胶形式的医药产品的情况下，仅使用交联凝胶。
一种使用酸性反应生产基于交联聚丙烯酸及其与C10-30-烷基丙烯酸酯的共聚物的胶凝剂的方法，这些聚合物酸在水中的预分散需要使用搅拌和随后的碱中和，这些碱是包括AFG的碱性金属氢氧化物(钠、钾)或者胺类：氨，伯、仲和叔胺，或者它们的混合物。
滴注用溶液和眼胶
可以基于蒸馏水、等渗溶液、或者它们的混合物获得基于AFG的水溶液形式的医药产品。
盐水(0.9重量％的NaCl)，平衡盐水BBS(Hank溶液)或者诸如甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇、或者葡萄糖之类的非离子化合物水性溶液被用作等渗溶液。在AFG浓度不超过等渗溶液的蒸馏水溶液中制备化合物的情况下，期望引入适当量的等渗添加剂(干)。
依据本技术方案，用于强化巩膜的溶液中AFG活性化合物的浓度优选为0.15重量％至7.0重量％。在较高浓度下，可能有不期望的副作用，诸如对周围组织的刺激。在较低浓度下，产品的使用效果不显著。
为了延长其作用，所要求保护的产品在溶液中可以包含聚合物凝胶：透明质酸、硫酸软骨素、聚乙烯醇、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基瓜尔胶、或者嵌段共聚物聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(例如，P188和P407，BASF)、或者聚N-乙烯基吡咯烷酮、或者Na-羧甲基纤维素。这些形式为盐或者交联聚丙烯酸及其与C10-30-烷基聚丙烯酯的共聚物的交联胶凝剂(例如，诺誉公司)用来生产作用延长的眼用凝胶。
医药产品中胶凝剂的含量是0.1重量％至5.0重量％。如此宽的浓度范围和变化的胶凝剂性质允许生产具有不同特性的用于预防和治疗进行性近视的药品。因此，使用非交联形式的胶凝剂、或者不使用胶凝剂制备作为滴注用溶液的医药产品(参见表1)，并且使用交联胶凝剂制备眼部凝胶(粘度更高于滴注溶液)(参见表2)。应当指出，当使用胶凝剂时，水性溶液的粘度不仅由其含量所确定，而且如果使用交联或者非交联形式，则还主要由其分子量和其性质所确定。
可以在引入主要组分之后，向所得溶液中添加防腐剂，诸如氯丁醇水合物、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊索)、以及其它附加成分。
表1.用来强化巩膜的形式为水性溶液的医药产品的组合物
表2.用于强化巩膜的形式为眼胶的医药产品的组合物
眼用含药膜
已知使用形式为眼用含药膜的药品是为了提高应用效率，并且同时减少对眼睛的刺激或者毒性作用，因为逐步从膜中所释放的药物的活性成分被连续并且均匀地提供给结膜和角膜，并且其随着泪液排入鼻子的量是低的。
其重要的OMF特性是稳定性，从而允许储存长达两年，高度无菌和低感染风险，医务人员和患者自己都能轻松地敷于结膜囊。
具有多种类型治疗活性的眼用含药膜的聚合物载体必须满足以下特定要求：
-在其放置在结膜腔中之后，聚合物应该立即迅速地溶胀在泪液中以减少对周围组织的损伤作用；
-聚合物应该完全溶解在泪液中，以形成能够密封眼部组织并且长时间保留在其表面上的粘稠溶液；
-聚合物应该能够长时间结合活性药物物质，以提供持续的治疗效果。
在本发明中，AFG化合物包括在眼用含药膜中。其在含药膜中的含量优选为5重量％至50重量％(参见表3)。
在该技术方案中，使用不同的天然和合成的聚合物作为药物的聚合物粘合剂：聚丙烯酰胺及其共聚物、聚乙烯基-N-吡咯烷酮及其共聚物、聚乙烯醇、Na-羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸钠、脱乙酰壳多糖。
表3.用于强化巩膜的形式为眼用含药膜的医药产品的组合物
为了制备OMF，基于上文所描述的AFG化合物和水性的、水性－醇的、或者醇的介质中的聚合物载体制备联合(joint)溶液。附加地，该溶液还可以使用增塑剂和辅助组分(例如，表面活性剂)制得。此后，将所得的组分均匀溶液倒入到基底并且干燥。从所形成的聚合物带中切割或者穿孔成所期望的形状和尺寸的膜。
还可以在AFG化合物和聚合粘合剂的共挤压过程中制备OMF形式的药物。
当使用包含AFG化合物的OMF形式的医药产品时，将其放置在结膜囊中，并且被泪液湿润并且溶胀，进入弹性柔软状态并且保留在下部结膜弓(arch)中直至完全溶解为止。
所要求保护的医药产品的应用示例
为了使用滴注强化巩膜，每天向“Chinchilla”品种的兔子的左眼结膜囊注射药物溶液，右眼作为完整对照。治疗包括每天滴注，一个月内一天两次，每次1至2滴。在这段期间以及滴注完成后的一个月内，通过生物显微镜对照兔子眼睛的状态。没有发现毒性或者炎症性作用。在观察期结束的时候，摘除该眼睛并且用来制备巩膜样品。
为了使用凝胶强化眼睛巩膜，持续一个月每天用刮刀将重量为20毫克至25毫克的凝胶物质敷在“Chinchilla”品种的兔子的左眼下眼睑，右眼作为完整对照。在这段期间以及治疗完成后的一个月内，通过生物显微镜对照兔子眼睛的状态。没有发现毒性或者炎症性作用。在观察期结束的时候，摘除该眼睛并且用来制备巩膜样品。
为了使用眼用含药膜强化眼睛巩膜，持续一个月每天将重量为15毫克的不同类型的膜敷在“Chinchilla”品种的兔子的左眼下结膜穹(fornix)，右眼作为完整对照。在这段期间以及治疗完成后的一个月内，通过生物显微镜对照兔子眼睛的状态。没有发现毒性或者炎症性作用。在观察期结束的时候，摘除该眼睛并且用来制备巩膜样品。
在应用所要求保护的药物之后哺乳动物巩膜的生物力学性能
为了确定巩膜生物力学参数——(拉伸负荷P(N)、拉伸强度σ(MPa)、断裂伸长率ε(％)和弹性模量E(MPa))，使用有两个切割表面的特殊刀具从这些组织中切下标准宽度为4.0mm的样品。在用DeFelsko公司(美国)PosiTector 6000单元(PosiTector 6000unit)测量它们的厚度之后，将样品放入Shimadzu公司(日本)的变形机器Autograph AGS-H的夹钳中，并且进行机械测试。在拉伸(速度为1mm/min)样品直至断裂的过程中获得的“应力－应变”相关性连续以数字和图形模式由计算机单元记录。
表4给出巩膜生物力学测试数据。
表4.施用药品后对兔子巩膜的机械测试
1-水溶液
2-眼用凝胶
3-OMF
如表格所示，在施用药物情况下，巩膜生物力学特性显著高于完整巩膜的对应数值。巩膜拉伸强度σ/σo增加1.20至1.58倍，而最重要的生物力学标准——巩膜的模量E/Eo增加1.12至1.72倍。这表明用来强化巩膜结缔组织的药物的效率高，包括能够有效渗透通过结膜外壳并且到达巩膜组织。
同时，治疗进行性近视可能局限于不太明显的强化效果。可以通过降低在所要求保护的范围内施用的组分的浓度或者通过在治疗期间减少次数或滴注来减少断裂时强度和弹性模量的改善程度。
在施用所要求保护的药物的情况下所估计的胶原交联原则
众所周知，胶原纤维(纤维)由交联系统稳定(参见[5]和Bailey A.J.,Paul R.G.,Knott L.《胶原的成熟和老化机制(Mechanism of maturation and ageing ofcollagen)》.Mech.Ag.Dev.1998,106,1-56-[15])，并且它们的形成是通过赖氨酸或者羟赖氨酸侧链通过赖氨酸氧化酶(含铜酶，其中，吡哆醛充当辅因子)的脱氨基作用反应形成醛赖氨酸(赖氨酸的醛衍生物)的特别重要阶段。然后自发地，在没有酶参与的情况下，Schiff碱形成，其具有出现在其它多肽链中的赖氨酸残基的空间上封闭的氨基团。本身具有一些抗性的所得-N＝CH-键可以恢复为稳定的饱和键，从而成为非常强的交联——赖氨酸正亮氨酸。
在该技术方案中，可以假定在第一过程阶段中，当具有伯氨基团的AFG化合物被引入到巩膜组织中时，它们与相邻肽链中的醛赖氨酸醛基团反应，并且形成对应的Schiff碱，而其后续还原为稳定的饱和结构。
在取决于保留在分子中的官能团性质的AFG共价固定之后的第二过程阶段中，导致附加的交联纤维胶原结构巩膜的以下基本反应是可能的：
-氨基醇：其结构中的自由羟基团可以与在相邻胶原纤维中的醛赖氨酸的醛基团反应形成缩醛基团；
-氨基酸、寡肽和多肽、以及多胺：这些化合物的组合物中的自由氨基团可以与相邻胶原纤维中的醛赖氨酸的醛基团反应；
-包含至少两个官能团的3-羟基-2-甲基吡啶的衍生物：醛、伯胺、醇基团，其可以与相邻胶原纤维中合适的官能团直接反应。
-氨基糖：形式为反应性醛糖互变异构，而非惰性吡喃糖环，它们可以与胶原纤维中的赖氨酸、精氨酸或者羟基赖氨酸残基侧链中的氨基团反应。更进一步地，这些化合物的醇基团可以与醛赖氨酸的醛基团参与交联过程。
另外，可以假定所使用的AFG刺激成纤维细胞中胶原(前胶原)的合成——其由该细胞生成。
因此，当使用具有官能团的胺类时，如可以预期的，尽管这些交联剂官能团的性质不同，但是由于巩膜胶原纤维结构的交联密度显著增加实现巩膜强化效果。
施用所要求保护的药品的适应症
使用用于强化巩膜的所要求保护的药品的适应症是进行性近视，尤其是，儿童和青少年的进行性近视。进行巩膜强化是为了稳定近视过程和预防眼底并发症的发展。在这段年龄期间，伴随有眼睛巩膜壳异常扩张，强烈的近视发展(年变化率高，即，近视度数的增加超过1屈光度/年)导致出现并发症，其最初主要位于眼底周边。
随着年龄增长，在近视进一步发展的背景下，这些变化应用到眼底中央部位，这导致了视力不可逆转的丧失，以至于实质性限制患者工作能力并且造成残疾。在近视发展的早期阶段，强化巩膜能够预防严重并发症的发展。使用非侵入性干预来强化巩膜(例如，形式为水性溶液的所要求保护的制剂的月滴注率)代替当前所使用的巩膜塑化(scleroplastic)操作特别重要，考虑到儿童队伍，其主要针对巩膜强化治疗。
使用所要求保护的技术方案的主要优点是：
-巩膜强化的高效率，显著改善其机械稳定性并且表现其拉伸强度和弹性模量的提高；
-在治疗结束之后，立刻实现所表达的巩膜强化效果；
-使用眼胶或者眼用含药膜轻松并且非侵入性的治疗——通常以滴注的方式；
-在整个药物治疗过程中，没有毒性或者炎症性作用；
-没有异物(泡沫)进入眼窝区域并且长时间位于其中，不包括其可能对眼球和眼窝周围组织的伤害或者刺激作用。
本发明的所有这些优点对于临床实践至关重要：当简单非侵入性应用实现高巩膜强化效果的时候，允许停止眼睛支撑壳的病理拉紧过程，并且从而稳定近视过程并且防止与近视发展相关联的眼底病理改变发展。
工业实用性
示例：
示例1.在玻璃烧瓶中，当用磁搅拌器搅拌时，在10.0ml平衡盐水BBS中溶解0.132g(9.06×10-4mol)Sigma的D-赖氨酸，然后将作为中和剂的胺溶液添加到在10.0ml蒸馏水中溶解了0.0652g(9.06×10-4mol)Aldrich的聚丙烯酸(分子量为1800)溶液，并且搅拌15分钟。然后使用额外量的聚丙烯酸调节pH值至7.4。
将所制备的1.0重量％的AFG盐溶液倒入通过在121℃(1.1大气压)中高温灭菌10分钟消毒的5ml体积玻璃瓶中。
这种组合物用来强化巩膜。出于这个目的，通过滴注每天向“Chinchilla”品种的兔子左眼的结膜囊施用该组合物，右眼作为完整对照。治疗包括每天滴注，在一个月内一天两次，每次1至2滴。在这段期间以及治疗完成后的一个月内，通过生物显微镜对照兔子眼睛的状态。没有发现毒性或者炎症性作用。在观察期结束的时候，摘除该眼睛并且用来制备巩膜样品。
示例2.在玻璃烧瓶中，在磁性搅拌的情况下，在70.0ml蒸馏水中溶解2.13g(1.61×10-2mol)Sigma的L-鸟氨酸，并且然后用溶解在26.0ml蒸馏水中的1.03g(0.537×10- 2mol)柠檬酸中和所溶解的胺。然后使用额外量的癸二酸调节pH值至7.4。通过具有0.22微米孔的Millipore的膜(PVDF)无菌过滤所制备的3.3重量％的AFG盐溶液，并且无菌地填入至5ml体积的玻璃瓶中。
如示例1所描述的，该组合物用来通过滴注强化巩膜。
示例3.在玻璃烧瓶中，当使用磁性搅拌器搅拌时，在80.0ml蒸馏水中溶解0.803g(0.554×10-2mol)Sigma的亚精胺，并且然后用溶解在18.0ml蒸馏水中的1.195g(1.66×10-2mol)Aldrich的聚丙烯酸(分子量为1800)中和所溶解的胺。然后使用额外量的聚丙烯酸调节pH值至7.4。通过具有0.22微米孔的Millipore膜无菌过滤所制备的2.0重量％的AFG盐溶液，并且倒入5ml体积的玻璃瓶中。
如示例1所描述的，该组合物用来通过滴注强化巩膜。
示例4.在玻璃烧瓶中，当使用磁性搅拌器搅拌时，在70.0ml平衡盐溶液中溶解0.437g(2.17×10-3mol)Sigma的精胺，并且然后用溶解在30.0ml平衡盐溶液中的0.0633g(4.34×10-3mol)己二酸中和所溶解的胺。然后使用额外量的己二酸调节pH值至7.4。通过具有0.22微米孔的Millipore膜无菌过滤所制备的0.5重量％的AFG盐溶液，并且倒入5ml体积的玻璃瓶中。
如示例1所描述的，该组合物用来通过滴注强化巩膜。
示例5.在玻璃烧瓶中，在磁性搅拌期间，在100.0ml蒸馏水中溶解0.15g Fluka的吡哆胺二盐酸盐，并且然后逐滴添加5.0重量％的三(羟甲基)氨基甲烷水性溶液至pH值为7.2。通过具有0.22微米孔的Millipore膜无菌过滤所制备的0.15重量％的AFG盐溶液，并且倒入5ml体积的玻璃瓶中。
如示例1所描述的，该组合物用来通过滴注强化巩膜。
示例6.在玻璃烧瓶中，当使用磁性搅拌器搅拌时，在50.0ml蒸馏水中溶解4.20g(2.54×10-3mol)Sigma的吡哆醇，并且然后用溶解在28.0g蒸馏水中的1.78g(2.54×10- 3mol)Aldrich的聚丙烯酸(分子量是1800)中和所溶解的胺。然后使用额外量的聚丙烯酸溶液调节pH值至7.4。通过具有0.22微米孔的Millipore膜无菌过滤所制备的7.0重量％的AFG盐溶液，并且倒入5ml体积的玻璃瓶中。
如示例1所描述的，该组合物用来通过滴注强化巩膜。
示例7.在玻璃烧瓶中，在磁性搅拌的情况下，在98.0ml蒸馏水中溶解2.00g Sigma的D-半乳糖胺盐酸盐，随后逐滴添加50重量％的吡哆醇水性溶液至pH值为7.4。通过具有0.22微米孔的Millipore膜无菌过滤所制备的2.0重量％的AFG盐溶液，并且倒入5ml体积的玻璃瓶中。
如示例1所描述的，该组合物用来通过滴注强化巩膜。
示例8.在玻璃烧瓶中，在磁性搅拌的情况下，在80.0ml蒸馏水中溶解2.74g(1.88×10-2mol)Sigma的D,L-赖氨酸，并且然后向所得的溶液添加溶解在16.0ml蒸馏水中的1.26g(0.94×10-2mol)CuCl2。通过具有0.22微米孔的Millipore膜无菌过滤所制备的pH值为6.8的4.0重量％的AFG络合化合物溶液，并且倒入5ml体积的玻璃瓶中。
如示例1所描述的，该组合物用来通过滴注强化巩膜。
示例9.在玻璃烧瓶中，在磁性搅拌的情况下，在60.0ml蒸馏水中溶解3.49g(1.62×10-2mol)Sigma的D-葡糖胺盐酸盐，并且然后向所得溶液添加溶解在16ml蒸馏水中的0.65g(1.62×10-2mol)NaOH持续5分钟，并且然后向所得的自由胺中添加溶解在20ml蒸馏水中的1.09g(0.812×10-2mol)CuCl2。通过具有0.22微米孔的Millipore膜无菌过滤所制备的4.0重量％的AFG络合化合物溶液，并且倒入5ml体积的玻璃瓶中。
如示例1所描述的，该组合物用来通过滴注强化巩膜。
示例10.在玻璃烧瓶中，在磁性搅拌的情况下，在80.0ml蒸馏水中溶解1.436g(0.850×10-2mol)Sigma的吡哆醇，并且然后向溶液中添加溶解在19.0ml蒸馏水中的0.564g(0.425×10-2mol)CuCl2。通过具有0.22微米孔的Millipore膜无菌过滤所制备的4.0重量％的AFG络合化合物溶液，并且倒入5ml体积的玻璃瓶中。
如示例1所描述的，该组合物用来通过滴注强化巩膜。
示例11.在玻璃烧瓶中，在磁性搅拌的情况下，在80.0ml蒸馏水中溶解1.429g(0.845×10-2mol)Sigma的吡哆醇，并且然后向溶液中添加溶解在18.0ml蒸馏水中的0.571g(0.422×10-2mol)ZnCl2。通过具有0.22微米孔的Millipore膜无菌过滤所制备的4.0重量％的AFG络合化合物溶液，并且倒入5ml体积的玻璃瓶中。
如示例1所描述的，该组合物用来通过滴注强化巩膜。
示例12.基于丙烯酸和C10-30烷基丙烯酸酯的交联共聚物的凝胶。
为了预先混合0.5重量％聚合物酸悬浮液(胶凝剂)，在剧烈机械搅拌下，向160g蒸馏水中添加0.80g丙烯酸和C10-30烷基丙烯酸酯的交联共聚物(Carbopol Ultrez 20，Noveon公司)，并且在室温下搅拌15分钟。向所得的pH值为3.2的悬浮液中添加溶解在14g蒸馏水中的0.96gSigma的三(羟甲基)氨基甲烷。在所得的中和反应中，所使用的聚合物酸(胶凝剂)逐步溶解变成盐的形式，并且在保持10分钟后，形成了pH值为6.8的1.0重量％透明粘性凝胶。接下来，通过在121℃(1.1大气压)中高温灭菌10分钟，消毒凝胶。所得的凝胶被直接用作治疗近视的眼用凝胶。
示例13.根据示例12所获得的凝胶被用作胶凝剂，为了制备进一步包括AFG的组合物——0.875g(0.5重量％)Sigma的D-半乳糖胺盐酸盐(AFG总浓度——1.5重量％)，其被用作用于治疗近视的眼用凝胶。
示例14.制备形式为眼用含药膜的药物配方。
在容量为1.0升的装置中，在搅拌的情况下，在40分钟内持续装载95.0g乙醇、180g通过已知方法(参见俄罗斯联邦专利2352589,2007/2009"The process for producingbiosoluble polymers of acrylamide,vinylpyrrolidone and alkyl acrylate"/BelykhS.I.Davydov A.B.Mikhailov S.F.,Khromov G.L.-[16])获得的丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮和烷基丙烯酸酯(50/25/25)的共聚物(所减少的粘度为1.53公升/g，水)、和4.8g甘油，其被引入到544.0g蒸馏水中。装置中的温度维持在50℃至60℃的范围内。两个小时后，溶液冷却至25℃，并且向装置中添加20.0g Sigma的D-葡糖胺盐酸盐(10.0重量％)。再搅拌0.5小时。然后该溶液被均匀涂覆在抗腐蚀的基底上，并且在60℃下干燥以形成聚合物带或者板，使用特殊的模具从其中切割出具有平滑边界、尺寸为9.0×4.5×0.35mm并且平均重量为15mg的卵圆形膜。在这之后，膜被装在独立包装内并且通过辐射消毒。所获得的OMF用来通过放置在结膜囊中治疗近视。
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Claims (26)

1.一种用于预防和治疗进行性近视的医药制剂，该制剂为滴注用水性溶液或者眼用凝胶或者膜剂量，在其组合物中包含有效量的具有官能团的胺，形式为盐或者过渡金属络合化合物的组合物或者它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中，基于所述具有官能团的胺的所述盐或者过渡金属络合化合物的浓度是0.15重量％至7.0重量％。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中，用于溶液的所述水介质是蒸馏水或者等渗溶液或者它们的混合物。
4.根据权利要求3所述的制剂，其中，所述等渗溶液是盐水或者平衡盐水BBS和/或者诸如甘油、或者山梨糖醇、或者甘露醇、或者丙二醇、或者右旋糖之类的非离子化合物的水性溶液。
5.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述水溶液附加地包含胶凝剂。
6.根据权利要求5所述的制剂，其中，所述胶凝剂是透明质酸或者硫酸软骨素、或者聚乙烯醇、或者甲基纤维素、或者羟乙基纤维素、或者羟丙基纤维素、或者羟丙基瓜尔胶、或者嵌段共聚物聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇、或者Na-羧甲基纤维素制剂、或者交联聚丙烯酸及其与C10-30-烷基丙烯酸酯的共聚物的盐、或者它们的混合物。
7.根据权利要求5和6所述的制剂，其中，水溶液中的所述胶凝剂含量是0.1重量％至5.0重量％。
8.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述具有官能团的胺是氨基醇、或者氨基酸、或者氨基酸的衍生物、或者寡肽、或者多肽、或者聚胺、或者3-羟基-2-甲基吡啶的衍生物、或者氨基糖、或者它们的混合物。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述氨基醇是2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、或者三(羟甲基)氨基甲烷、或者它们的混合物。
10.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述氨基酸是2,4-二氨基丁烷酸或者2,5-二氨基戊烷酸(鸟氨酸)，或者2,6-二氨基己烷酸(赖氨酸)、或者2,6-二氨基-5-羟基己酸(羟基赖氨酸)、或者2,7-二氨基庚烷酸、或者2,8-二氨基辛烷酸、或者2,9-二氨基壬烷酸、或者2,10-二氨基癸烷酸、或者2,12-二氨基十二烷酸、或者2-氨基-5-胍戊烷酸(精氨酸)、或者它们的混合物。
11.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述氨基酸是D-或者L-光学异构体或者D，L-混合物(外消旋体)。
12.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述氨基酸的衍生物是根据权利要求10和11所述的氨基酸的一种的内酰胺或者根据权利要求10和11所述的氨基酸的内酰胺的混合物。
13.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述氨基酸的衍生物是根据权利要求10和11所述的氨基酸的一种的酯或者根据权利要求10和11所述的氨基酸的酯的混合物。
14.根据权利要求13所述的制剂，其中，所述氨基酸的酯是乙醚、丙醚、异丙醚、叔丁基酯、辛酸酯、十一烷基酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、油醇酯、硬脂醇酯、1,2-丙二醇酯、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇酯、甘油酯、或者它们的混合物。
15.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述寡肽是具有以下各项的至少一个链节的寡肽：L-鸟氨酸、L-赖氨酸或者L-羟赖氨酸或者它们的混合物。
16.根据权利要求15所述的制剂，其中，所述寡肽是以下二肽中的一项：L-丙氨酸-L-赖氨酸、L-精氨酸-L-赖氨酸、L-缬氨酸-L-赖氨酸、L-羟赖氨酸-L-赖氨酸、L-羟脯氨酸-L-赖氨酸、L-组氨酸-L-赖氨酸、甘氨酸-L-赖氨酸、L-异亮氨酸-L-赖氨酸、L-亮氨酸-L-赖氨酸、L-甲硫氨酸-L-赖氨酸、L-脯氨酸-L-赖氨酸、L-丝氨酸-L-赖氨酸、L-酪氨酸-L-赖氨酸、L-苏氨酸-L-赖氨酸、L-色氨酸-L-赖氨酸、L-苯丙氨酸-L-赖氨酸、L-半胱氨酸-L-赖氨酸，或者是以下三肽中的一项：L-丙氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-精氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-缬氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-羟赖氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-羟脯氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-组氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、甘氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-异亮氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-亮氨酸基-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-甲硫氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-脯氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-丝氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-酪氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-苏氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-色氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-苯丙氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸、L-半胱氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸，或者它们的混合物。
17.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述寡肽是聚-L-鸟氨酸、或者聚-L-赖氨酸、或者聚-L-羟基赖氨酸、或者聚-L-精氨酸或者它们的混合物。
18.根据权利要求17所述的制剂，其中，所述寡肽是分子量为300至30000的寡肽。
19.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述聚胺是腐胺(1,4-丁二胺)、或者1,4-哌嗪、或者2-羟基腐胺、或者尸胺(1,5-戊二胺)、或者胍丁胺[1-(4-氨基丁基)胍]、或者1,8-二氨基辛烷、或者1,12-二氨基十二烷、或者2,2'-(亚乙二氧基)二(乙胺)、或者4,9-二氧杂-1,12-十二烷二胺、或者3,6,9-三氧杂-1,11-十一烷二胺、或者4,7,10-三氧杂-1,13-十三烷二胺、或者1-甲基精胺、或者2-甲基亚精胺、或者3-甲基亚精胺、或者8-甲基亚精胺、或者1,1-二甲基亚精胺、或者2,2-二甲基亚精胺、或者3,3-二甲基亚精胺、或者5,5-二甲基亚精胺、或者5,8-二甲基亚精胺、或者8,8-二甲基亚精胺、或者2-羟基亚精胺、或者类亚精胺、或者精胺、或者1-甲基精胺、或者6-甲基精胺、或者1,12-二甲基精胺、或者5,8-二甲基精胺、或者1,1,12,12-四甲基精胺、或者3,3,10,10-四甲基精胺、或者去甲精胺、或者它们的混合物。
20.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述3-羟基-2-甲基吡啶的衍生物是吡哆醇、或者吡哆醇-5-磷酸盐、或者吡哆醛、或者吡哆醛-5-磷酸盐、或者吡哆胺、或者吡哆胺-5-磷酸盐、或者它们的混合物。
21.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述氨基糖是D-葡糖胺(葡萄糖胺、2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖)、或者D-半乳糖胺(软骨糖胺、2-氨基-2-脱氧-D-半乳糖)、或者D-甘露糖胺(2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖)、或者D-岩藻糖胺(2-氨基-2,6-二脱氧-D-半乳糖)、或者神经氨酸(5-氨基-3,5-脱氧-D-甘油基-D-甘露壬酮糖酸)、或者它们的混合物。
22.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述盐通过所述具有官能团的胺与酸中和获得。
23.根据权利要求22所述的制剂，其中，所述酸是低分子量酸、聚合酸或者它们部分中和的形式、或者它们的混合物。
24.根据权利要求23所述的制剂，其中，所述低分子量酸是盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，或者有机酸——乙酸、或者二氯乙酸、或者特戊酸(三甲基乙酸)、或者乙醇酸、或者乳酸、或者谷氨酸、或者焦谷氨酸、或者天冬氨酸、或者抗坏血酸、或者戊酸、或者壬酸、或者癸酸、或者十一酸、或者月桂酸、或者肉豆蔻酸、或者十一碳烯酸、或者山梨酸、或者丙酮酸、或者丁二酸、或者富马酸、或者马来酸、或者己二酸、或者庚二酸、或者癸二酸、或者壬二酸、或者苹果酸、或者酒石酸、或者柠檬酸、或者烟酸、或者水杨酸、或者2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸、或者没食子酸(3,4,5-三羟基苯甲酸)、或者泛解酸、或者泛酸(维生素B3)、或者叶酸(维生素B9)、或者积雪草酸、或羟基积雪草酸，或者它们的混合物。
25.根据权利要求23所述的制剂，其中，所述聚合酸是聚丙烯酸。
26.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述过渡金属是Cu2+和/或者Zn2+阳离子。
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