JPH11512711A - 身体の内部位置まで薬物を直接供給するための埋め込み可能な放出制御デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 低溶解度剤に対して透過性である非−生物破壊性ポリマーコーティング層によって覆われた有効量の低溶解度剤を含有する内側コアを有する簡易かつ埋め込み可能な徐放性ドラッグデリバリーデバイスが開示される。治療を必要とする哺乳動物に、そのような徐放性ドラッグデリバリーデバイスを外科的に埋め込むことにより、所望の局所又は全身性の生理学的又は薬理学的効果を得るための治療方法がまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 身体の内部位置まで薬物を直接供給するための 埋め込み可能な放出制御デバイス技術分野 本発明は、低溶解度剤に対し透過性である非−生物破壊性ポリマーコーティン グ層によって覆われた、有効量の低溶解度剤を含有する内部コアを有する、簡易 かつ埋め込み可能な除放性ドラッグデリバリーデバイスに関する。 また、ポリマーコーティング層は正しい解剖組織上の位置で薬物を保持しそし て薬物コアの崩壊を本質的に防止し、同時に薬物の放出速度を著しく損なわない 。治療を必要とする哺乳動物に、前記デバイスを外科的に埋め込むことにより所 望の局所又は全身性の生理学的又は薬理学的効果を得るための哺乳動物の治療方 法も開示されている。背景 ぶどう膜炎は、眼の疾患であり、この疾患は眼の後房および前房並びに硝子体 を含む眼の全体にわたって認められ得る。ぶどう膜炎、すなわちぶどう膜の炎症 は、米国において視覚傷害の約１０％を担っている。 全ぶどう膜炎は、眼の全ぶどう膜（血管）層の炎症をいう。後方ぶどう膜炎は 、一般に脈絡網膜炎と呼びそして前方ぶどう膜炎は、虹彩毛様体炎と呼ぶ。炎症 生産物、すなわちこれらの炎症の細胞、フィブリン、過剰タンパク質は、前房、 後房および硝子体腔を含めた眼の流体領域内および炎症応答においてかかわった 組織内において普通に見出される。ぶどう膜炎は眼の外科的又は外傷性傷害に続 いて、自己免疫疾患例えばリュマチ診関節炎、ベーチェット病、強直性脊椎炎の 要素として、単離された免疫介在眼内疾患、すなわち、公知の病因に非関連のパ ースプラニティス(Pars Planitis)、虹彩毛様体炎等、および抗体−抗原複合体 をぶどう膜組織において沈着せしめるような引き続き起こる幾つかの全身性疾患 として発生するかもしれない。これらの疾患と共に非感染性ぶどう膜炎が代表さ れる。 サイクロスポリンＡ、すなわち水に本質的に不溶である１．２ｋｄの環状ペプ チドは、実験的に誘発されたぶどう膜炎の発生を有効に阻害する。ヒトの実験に おいて、サイクロスポリンは慢性ぶどう膜炎、特にベーチェット病に関連したぶ どう膜炎において有効であることが判明した。 不幸にも、サイクロスポリンＡを用いた全身性治療は重大な欠点を有する。全 身的に用いられたサイクロスポリンＡは、腎の毒性の高い発生率、幾つかの場合 の肝毒性、高血圧症、および日和見的感染症と関連づけられてきた。サイクロス ポリンＡの全身性副作用は非常に厳しくかつ非常に普通であり、その結果生命を おびやかすか又は或る場合には視力をおびやかす重い疾患の治療のためのその使 用は、推奨されていない。全身性毒性は、以下の内容の如くきびしい；すなわち 国家眼協会は、人の眼をそこなうぶどう膜炎に対し、サイクロスポリンは投与さ れるべきでない。最後にサイクロスポリンＡの全身投与は、その高価なコストに より制限される。また、以下の内容は注目されるべきである；すなわち、眼に対 するアベイラビリティが劣っているので、局所デリバリーは眼の後部において薬 物の治療レベルの獲得をもたらさない。 従って、ぶどう膜炎のサイクロスポリンＡによる治療の有利な治療特性を保持 しつつ、望ましくない生理学的および経済的問題を排除するための強い要求が存 在する。 サイクロスポリンＡの全身性毒性は、薬物を局所的に供給することによって最 少化できる。直接硝子体注入は、実験の自己免疫ぶどう膜炎（ＥＡＵ）を防止す るけれども、くり返しの注入は実際的投与形態でない。 幾つかの薬物が強いられる危険性のために、研究者はこれまで治療において有 効な薬物を投与するためのシステムを開発してきた。そのシステムは包含された 薬物の放出速度を減少しかつコントロールするため相当に設計されてきた。しか し、これらのシステムは、本発明によって得られた驚くべきかつ予期しなかった 結果を達成しない。 例えば、カスチロ等に付与された米国特許5,091,185 は、獣医学の用途に対す る埋め込み可能なペレットに関し、このペレットは埋め込み後、生物活性物質の 放出を持続するためのポリビニルアルコールポリマーでコートされたソマトトロ ピンの如き生物活性物質を含んでなる。コートされたペレットの非経口投与は、 皮下の埋め込みにより外科的に又は針内を通過させて小さなペレットを注入する ことにより達成できる。しかしカスチロ特許は以下の内容を教示していない；す なわち、ポリビニルアルコールポリマーは、ポリマーを非破壊性にするためポリ マーの結晶構造の変化を誘発させるため約１００℃を超える温度に加熱すべきで ある。ソマトトロピンは、熱感受性でありそして１００℃超に加熱すると急速に 分解する、その結果そのような加熱はカスチロ特許に記載されたシステムに対し 実行不可能であろう。 レホジ等に付与された米国特許4,300,557 は、薬物で治療される動物の部位に 、埋め込み可能なシリコンカプセルからの拡散によって脂質可溶性の不安定な薬 物を分散するための改善されたプロセスに関し、ここにおいてシリコンにはその 末端部で封止された管を備えておりそしてその内壁を通って、埋め込みのあとカ プセルを充填するため１〜1.5 ｍｍの長手方向スリットが設けられている。カプ セルは治療される部位の近くに外科的に埋め込まれ、その結果管は更に外科的手 段を行うことなく充填するために許容できる。本発明の別の面において、薬物は 動物体内の眼球内部位に眼周囲的に埋め込まれた膨張可能な、シリコン マイク ロバルーンを通して一定速度で分与される。 カウスワンに付与された米国特許4,649,047 は、眼にサイクロスポリンを局所 投与することにより、例えば眼の眼球全体にわたって生じたぶどう膜炎を治療す る方法に関する。 カスワンに付与された米国特許３，９２３，６９９は眼の治療システムをなん ら開示しており、ここにおいて眼に対し許容可能なｐＨを有する液体担体又は軟 膏中に分散された特定寸法の生物破壊性物質の三次元粒子が、眼に局所的に供給 される。種々の試剤が添加でき、粘度を増加させ、懸濁化を促進しおよび／また は眼球適合性を改善する。 ヒグチ等に付与された米国特許3,832,252 は、薬物がその中に分散された固体 粒子との内部固体マトリックスを含んでなるドラッグデリバリシステムに関する 。薬物と化学的に適合可能でかつ拡散によって薬物の通過に透過性であるすべて の固体物質が使用できる。 チーウェス等に付与された米国特許4,309,996 は、零速度で増加せしめられた 長さの時間、零桁速度で使用流体環境に有利な物質を供給するための微孔性拡散 器を含んでなるシステムに関する。このシステムは微孔性壁、又は膨張可能部を 含有する空間から隔壁によって分離された物質を含有する空間を有する区画によ って囲まれたパート（part）微孔性パートに半透過性壁から本質的に成る。 ベルグラーに付与された米国特許4,309,776 は、移植された細胞を有するため の室を有する静脈内埋め込み装置に関し、この装置は血管の壁に埋め込まれるか 又はヒトの血流にホルモン成分を導入するために動脈と静脈との間で各々壁内に 埋め込まれる。以下の内容が開示されている；すなわち室形成装置が作られる物 質は血栓症を生じることなく血管内で許容されるべきでありそして種々の程度の 他孔度の選択を許容すべきである。 ゲハム等に付与された米国特許4,973,304 は、インプラントとして又は挿入物 として医学又は獣医学の適用において用途を有するデバイスに関するデバイスは 、有効物質が、ヒドロゲルウィンドウ（hydrogel windows）を通ってデバイスか ら周囲体領域に拡散するように、ヒト患者又は動物の体腔に導入できるか又は身 体に外科的に埋め込まれる。デバイスは、管壁内に少なくとも１子のポート(por t)を有する水透過性物質から或る管の形状であってよい。 前記システムおよびデバイスは、一定の生理学的又は薬理学的効果を得るため 所望の局所的又は全身体レベルで患者を治療するのに有効な徐放性薬物を提供す ることが意図されている。しかし、それらの使用に関し、多くの不利益が存在す る。より酔い放出システムに対する要求は、ぶどう膜炎の治療におょて特に高い 。従って、所望の局所又は全身性の生理的又は薬理学的効果を得るため、患者に 薬物の徐放性を提供するための改善されたデバイスに対し、当業界においては長 期の要求が存在する。発明の開示 従って、本発明は所望の局所の又は全身性の生理学的又は薬理学的効果を得る のに有効な組成物に関する制御されかつ徐放性に好適なデバイスであってそして 一度埋め込まれると領域に追加の侵入を要求することなく感染された領域に連続 放出を与えるデバイスを提供することを目的とする。しかし、本発明は正しい解 剖学上の位置において低溶解度剤を保持することおよび内側コアの崩壊を防止す ることが企図される。表面積を維持することにより、本発明は放出特性における 変動を減少させる。一つの態様において、溶液の組成を変化させることによっで 引きおこされる変動も又排除される。 一つの態様において、デバイスは有効量の低溶解度剤を含んでなる内側コア、 および非−生物破壊性ポリマーコーティング層を含んでなり、該ポリマー層が低 溶解度剤に対し透過性であり、該ポリマーコーティング層が内側コアを部分的に 又は完全に覆っている。 本発明の他の目的は、所望の局所の又は全身性生理的又は薬理学的効果を得る ため、動物すなわちヒトを治療する方法に関する。この方法は、薬剤の放出が望 まれている領域に徐放性薬物デリバリーデバイスを確保すること並びに物質をポ リマーコーティング層を通って所望の治療領域に至らしめることを含む。 本発明の目的は、眼内に直接埋め込むのに適した眼内デバイスを提供すること にある。本発明のそのようなデバイスは、有害な副作用の危険性がなく、眼を治 療するため種々の組成物の徐放性でかつ制御された放出を提供することが驚くべ きことに見出された。 本発明の追加の目的は、炎症又は後方包の混濁化を防止するため眼内レンズに 適用できる眼のデリバリーシステムを提供することにある。 本発明の他の目的は、トランスレチノイン酸、シスレチノイン酸および眼内の 他のレチノイド化合物の治療レベルを達成しかつ維持する手段を達成することに ある。 本発明の前記および他の目的は、以下の詳細な記載および図面から等業者に明 らかであろうが、ここにおいてただ本発明の好ましい態様が、本発明を実施する 最良の形態を単に説明することにより、示されそして記載される。容易に認識さ れるように、本発明は本発明の精神および範囲から逸脱することなく等業者の技 術範囲内で変形可能である。図面の簡単な説明 図１は、内側薬物コアおよび透過性ポリマーコーティングを示す徐放性薬物デ リバリーデバイスの態様を示す拡大図である。 図２は、本発明の内側薬物コアおよび透過性ポリマーコーティングおよび取付 けに対する手段としてポリマーコーティング層の伸長部を示す徐放性ドラッグデ リバリーデバイスを示す拡大図である。 図３は、内側薬物コア、透過性ポリマーコーティング層および取付け手段とし て支持環を含むポリマーコーティング層の伸長部を示す徐放性ドラッグデリバリ ーデバイスの態様の拡大図であり、ここにおいて支持環は、縫合材が薬物コアと 支持環の間を通過するように十分な空間を与える。 図４は、内側薬物コア、透過性ポリマーコーティング層および取付け手段とし て支持環を含むポリマーコーティング層の伸長部を示す徐放性ドラッグデリバリ ーデバイスの態様の拡大図であり、ここにおいて支持環は縫合材がその中を通過 できるループを形成する。 図５は、内側薬物コア、透過性ポリマーコーティング層および取付け手段とし て裏打ち材を含むポリマーコーティング層の伸長部を示す徐放性ドラッグデリバ リーデバイスの態様の拡大図である。 図６は、内側薬物薬物コア、透過性ポリマーコーティング層および取付け手段 として裏打ち材を含むポリマーコーティング層の伸長部を示す徐放性ドラッグデ リバリーデバイスの態様の拡大図である。 図７は、0.5 ％アルブミン未コートレチノイン酸ペレットが、本発明に係るデ バイスにおけるレチノイン酸（retionoic acid）よりも著しく早く放出すること を示す。 図８は、１μｇ注入につづいて硝子体からのサイクロスポリンのクリアランス を示す。 図９は、１０μｇ注入に続いて硝子体からのサイクロスポリンのクリアランス を示す。 図１０は、中央硝子体へ１０μｇ注入に続いてサイクロスポリンの組織レベル を示す 図１１は、デバイス埋め込み後６月にわたって測定されたサイクロスポリンの 硝子体の濃度を示す 図１２は、デバイス埋め込み後６月にわたって測定されたサイクロスポリンの 組織レベルを示す。レンズ内では比較的高レベルであることに注意。棒は、ＳＥ Ｍを表す。 図１３は、暗順応ｂ−波振幅における減少を実証するＥＲＧデータを示す。デ ータは、対照ｂ−波振幅に対する薬物入りの眼中のｂ−波振幅の割合として示さ れる。棒はＳＥＭを示す。 図１４は、サイクロスポリンを含有する徐放性デバイスの除去に続くＥＲＧの 回復を実証するＥＲＧデータを示す。データは、対照の眼中のｂ−波振幅に対す る薬物入りの眼中のｂ−波振幅の割合として示される。棒はＳＥＭを示す。 図１５は、猿に関して６月にわたったＥＣＲデータがレチナール(retinal)族 素の証拠がないことを示す。棒はＳＥＭを表す。発明の詳細 本発明者等は、驚くべきことに更に予期に反し所望の局所又は全身性生理学的 又は薬理学的効果を得るため有効な物質を、制御されかつ徐放性に適したデバイ スを見出した。 本発明のデバイスは、有効量の低溶解度剤を含んでなる内側コア；および非− 生物破壊性ポリマーコーティング層を含んでなり、該ポリマー層が低溶解度剤に 対し透過性であり、ここにおいて、該ポリマーコーティング層が内側コアを覆っ ている。 一度埋め込まれると、本発明のデバイスは内部領域への追加の侵入性透過を必 要とすることなく身体の内部領域へ物質を連続的に供給する。その代わりに、デ バイスは体内に留まりそして感染された領域への物質の連続供給源として役立つ 。他の態様において、デバイスは取付けのための手段、例えば非−破壊性ポリマ ーコーティング層の伸長部、裏打ち部材又は支持環を更に含んでなる。好ましい 態様において、本発明のデバイスは眼の硝子体内への直接埋め込みに対し好適で ある。 本発明に係るデバイスは、物質が実質的に使い尽くされるまで、特定の月（例 えば（３月、６月）又は年（例えば１年、５年、１０年、２０年）の期間にわた って低溶解剤を長期に一定速度で放出する。 本発明で有用な好適な低溶解度剤には、免疫応答調節剤例えばサイクロスポリ ンＡおよびＦＫ５０６、マルチコステロイド、例えばデキサメタゾンおよびトリ アムシノロンアセトニド、止血性(angiostatic)ステロイド例えばトリヒドロキ シスラロイド、抗−寄生剤例えばアトバキオン(atovaquone)、抗緑内障薬例えば エタクリン酸(ethacrynic acid)、シプロプロキサシンを含む抗生物質、判別調 節剤例えばレチノイド（例えば、トランス−レチノイン酸、シス−レチノイン酸 および類似体）、高分子量の低い（１０−mers）剤、抗癌剤例えばＢＣＮＵ、非 ステロイド系抗炎症剤例えばインドメタシンおよびフルビプロフェン(flurbipro fen)、スマリン／アミロリド又は５ＦＵ／ＴＨＳの如き協力薬剤の複合体又は塩 の低溶解度補助薬を含む補助薬、およびそれらの組み合わせが含まれる。本発明 の実施で用いられる化合物は、低溶解度形であるべきである。薬物の低溶解度形 を得るための手順に対しては、標準の薬学テキストを参照のこと。 デバイスのポリマーコーティング層を作製するために好適な物質には、天然又 は合成物質が含まれ、それらの物質は体液および眼の組織と生物学的に適合して おり、そして物質が接触することとなる体液に本質的に不溶であるべきである。 加えて、好適な物質は本質的にデバイスの内側コア中の低溶解度剤と体液中のタ ンパク質成分との間の相互作用を本質的に防げる。眼液中に急速に溶解する物質 又は高度に可溶の物質又は内側コア中の低溶解度剤と体液中のタンパク質成分間 の相互作用を許容する物質の使用は、さけるべきである；何故なら、壁の溶解又 はタンパク質成分との相互作用は薬物放出の一定性、並びに長期間デバイスをあ るべき場所に保持させる能力に悪影響を与えるからである。本発明で有用な好適 ポリマーには、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアセテート、シリコーン 、ポリ酢酸、ナイロン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、セルロース、セル ロースアセテート、ポリグリコール酸、ポリ乳酸グリコール酸、セルロースエス テル又はポリエーテルネルホンが含まれる。ポリマーコーティング層は非−生物 破壊性であり、そして放出速度が制限されることなく低溶解度剤に対し透過性で ある。 本発明の実施に有用なサイクロスポリンは、天然又は合成のサイクロスポリン であってよい。例えば、サイクロスポリンＡは、本発明の実施で使用できる。サ イクロスポリンの他の形態（例えば、異性体）も使用できる。少なくとも２種の 異なるサイクロスポリンの混合物が使用できる。唯一必要なことは、サイクロス ポリンがぶどう膜炎に対して必要な活性を有することであり、そして極端に低い 溶解度を有することである。 このデバイスは、広範囲の薬物および他の物質を身体、好ましくは眼の内部領 域に供給することが可能である。 本発明の非−生物分解性ポリマーは、内側コアを完全に又は部分的に覆っても よい。この点に関し、内部コアの表面積の１００％以下の部分を、ポリマーコー ティング層でコートすることができるが、但しペレットは分解に対して保護され ており、その要求される部位から物理的に動かされるから防止され、そしてポリ マーコーティング層が放出速度を不都合に遅らさないことを条件とする。 所望の局所又は全身性の生理学又は薬理学効果を得るための哺乳動物の治療方 法は、本発明の徐放性ドラッグデリバリーデバイスを、哺乳動物に外科的に埋め 込みそして物質をデバイスを通過させ哺乳動物を直接接触せしめることを含む。 本発明のドラッグデリバリーデバイスは、公知の全ての投与方法により哺乳動 物に投与できる。そのような投与方法には、眼内、関節内、皮下、膣内、筋肉内 、腹腔内、経鼻、経皮等である。加えて、１以上のデバイスを同時に投与でき又 は１以上の物質を内側コア内に含ませることができる。 本発明のドラッグデリバリーデバイスは、眼への直接外科埋め込みに対し特に 好適である。 全構造物は、接触することとなるヒト組織と適合性である材料から造られる。 好ましい態様において、デバイスの材料はポリビニルアルコールである。もしも 裏打ち材が好ましい態様において存在する場合、裏打ち材は、人体に耐性の全て の材料、好ましくはエチレンビニルアセテート、テフロン、シリコーン、シラス チック（silastic）およびナイロンから構成できる。 これらの投与方法およびこれらの製造方法は、当業者に周知である。これらの 製造方法は、レミングトン ファーマシューティカル サイエンスに言及されて いる。 ドラッグデリバリーデバイスは、問題としている病気の状態を治療するための 十分な時間および条件下で投与できる。 ドラッグデリバリーを位置決めするため、デリバリーを作用部位又は作用部位 の近くに外科的に埋め込むことができる。本発明のデバイスは、眼の状態、原発 腫瘍、リューマチ様および関節炎状態および慢性の痛みの治療に用いられる。デ バイスは、また身体の任意の内部領域への薬物の供給速度を制御するため使用で きる。 全身的軽減に対し、デバイスは皮下的、筋肉内又は腹腔内に埋め込んでよい。 デバイスが徐放性の全身性レベルを付与する場合が典型である。 以下の例は、単に本発明を例示するものであり、そしてそれらはいかなる場合 も本発明の範囲を制限するものと考えるべきではない；と言うのは、これらの例 および他の均等例は本発明の開示に照らして当業者により明らかになるだろうか らである。例１ 本発明に係るデバイスを、調製した。このデバイスは、ポリビニルアルコール （ＰＶＡ）（ポリサイエンス社から得る）中にコートされたサイクロスポリンＡ （ナショナル アイ インスティテュートから贈り物として得た）の５ｍｇのコ アから構成されそして１１０℃で１０分間加熱された。その設計は図２に似てい た。デバイスを３匹の猿の硝子体内に埋め込みそして安全に見えた。他の猿に同 一のペレットを投与してそして６月後殺しそして硝子体のサンプルを得た。分析 の結果、サイクロスポリンの濃度は６０ｎｇ／ｍｌであった。これは、以下の内 容を示した；すなわちシステムは眼内の薬物（この場合サイクロスポリン）の治 療レベルを長期間維持するために使用できた。１１０℃に加熱した後、ＲＶＡ“ 軟質”性のために、改善されたデバイスは支持環又は裏打ち（図４又は図６）を 含むであろう。例２ 本発明に係るデバイスを調製した。このデバイスは、シリコーン中に入れられ たレチノイン酸から成る３ｍｍ、１２ｍｇの平円盤から構成された。デバイスの 外観は図３に似ている。埋め込みは、シリコーンの薄いフィルムを製造すること によって調製した。次いでフィルムを貫通して 2.5ｍｍの穴を切断し次いでレチ ノイン酸ペレットをシリコーンを用い穴の上方に直接固定した。プロレン(prole ne)縫合用糸のループを、ペレット上に置きそしてフィルムの表面上に固定し、 その結果１ｍｍを超える“ギャップ”が、ペレットといたる所の縫合糸の間に存 在した。次いで全体のアッセンブリーを再びシリコーンで塗布した。これらのペ レットを３匹の家兎の強膜の表面上に縫い合わせ次いで毎週５週間ＥＲＧs を行 なった。例３ レチノイン酸から成るペレットを、1.5 ｍｍのパールインスラメントプレス内 で２ｍｇの化合物を圧縮することによって製造した。次いで、幾つかのペレット をＰＶＡで塗布し次いで１２０℃に加熱しそして耳切りし図２に示すように取付 けられた縫合タブ（sature tab）を残し、同時に他のペレットは塗布されなかっ た。未塗布ペレットおよびデバイスを、３７℃の 0.5％アルブミンを含有する１ ｍｌのホスフ，ート緩衝液（ｐＨ 7.4）中に浸漬した。２４時間後、緩衝液を新 鮮なものと置き換えそして放出された薬物の量をＨＰＬＣによって測定した。薬 ２５日後、１％アルブミンを含有する緩衝液を加えて次いで実験を続けた。 図７に画かれたグラフ明らかなように、0.5％アルブミン未塗布レチノイン酸 ペレットにおいては、デバイスにおけるよりも著しくより早くレチノイン酸を放 出する。これは、一部にはコーティングが、粉末小粒子が表面からブレーキング することを防止しそして表面積が増加することを防止するためである。アルブミ ン濃度が増加すると、ペレットからのレチノイン酸の放出速度が著しく増加する が、デバイスからの放出に関し最少の効果を有する。 この安定化は、多くの疾患、特に眼の病気において重要である。幾つかの眼の 疾患におょて、硝子体のアルブミン濃度は減少しそして眼房水のアルブミンの濃 度は４０倍増加し得る。デバイスの放出安定性がなければ、これは語ることので きない程の結果を伴って放出速度の著しい増加をもたらす。例４ 全ての動物手順を、体重約２ｋｇのいずれかの性のニュージーランドアノビノ 兎を用いて行ない、そして視力研究のための協会および研究における動物の死仕 様に対する眼科学により言及されたガイドラインに従った。 ２４匹の動物（グループ１）を用いた。サイクロスポリンを１μｇ／２０μｌ の濃度でエタノール対水５０：５０の原液に混合した。³Ｈ−ラベル化サイクロ スポリン（１μＣｉ／２０μｌ）をまた原液に添加した。動物をケタミン（６０ ｍｇ）およびキシラジン（２０ｍｇ）で麻酔しそして１滴のフェニレフリン塩酸 塩（2.5％）およびトロピカミド（１％）で生徒の眼を広げた。次いでサイクロ スポリンの硝子体内注入を、３０ゲージ針を用い縁の背部の約５ｍｍの上方直筋 を通して行なった。注入は中央硝子体腔へ行ないそして水晶体を避けるように注 意した。１μｇのグループに対し、３匹の動物を０時、0.5 時、３時、６時およ び２４時に殺した。１０μｇのグループに対し、３匹の動物を0.5時、３時、６ 時、２４時および４８時に殺した。眼を摘出し次いで直ちに−７０℃で凍らせた 。組織を下記の如く分析用に調製した。分布の硝子内半減期および容量を１ｎ濃 度対時間のプロットの回帰分析から測定した。 １μｇの注入に続き、１ｎ濃度対硝子体レベルに対する時間の回帰方程式は次 の通りであった：すなわちｙ＝0.17−0.15×（Ｒ²＝0.99）これは 4.2時間の半 減期に相当しそして 3.2ｍｌの分布容量（図８）に相当する。１０μｇの注入に 続き、硝子体レベルに対する回帰方程式は次の通りであった。：すなわち、ｙ＝ 1.75−0.058 ×（Ｒ²＝0.99）、これは10.8時間の半減期に相当しそして 1.7ｍ ｌの分布容量（図９）に相当する。組織サンプル（図１０）の分析は、比較的高 いレベルを実証した。水晶体内の薬物含量は、研究期間にわたって高くとどまっ ていた。１μｇ注入後３０分に、硝子体内のサイクロスポリンの量は0.39μｇで あり、一方全ての残りの眼の組織サンプルに存在する全ての薬物は0.27μｇであ った。従って、硝子体のサイクロスポリンに対する全組織のサイクロスポリンの 割合は0.69であった。１０μｇ注入後３０分に、硝子体内に７μｇのサイクロス ポリンが存在しそして組織内に0.75μｇのサイクロスポリンが存在しこれは硝子 体のサイクロスポリンに対する全組織サイクロスポリンが0.11の割合に相当する 。例５ １８匹の動物（グループ２）を用いた。デバイスは５ｍｇのサイクロスポリン のコアから成りそしてこれは、13.6μＣｉの³Ｈ−サイクロスポリンでラベルさ れた。 直径 2.5ｍｍのコアを、ポリビニルアルコールの幾つかの層で塗布し次いで１ ０４℃で１時間加熱処理した。麻酔下で、クリオペキシ（cryopexy）を上方頭側 四分円（superior temporal quadrant）に適用した。クリオペキシを縁に対し３ ｍｍ後方でかつ平行に置きそして側筋に対し上方の直筋から４ｍｍ延ばした。２ 週間後、クリオペキシのこの部分を通って切開を行ない、そしてデバイスを硝子 体内へ挿入し、そして強膜に固定させた。動物をペントバルビタールの過剰用量 で、１週、２週、４週、９週、１８週および２６週に殺した。眼を摘出しそして 直ちに−７０℃で凍らせそして組織を下記のように分析用に調製した。 解剖時に、デバイスを除去しそして９５％エタノール１５ｍｌ内に置き、各デ バイス内に残っている薬物を抽出した。この溶液のサンプルを分析し次いで残留 薬物の量を各デバイスに対し計算した。３個のデバイスを無作為に選びそして同 様の方法で分析し零時のデバイス内の薬物の量を測定した。 例４および例５からの眼を、未だ凍っている間に解剖した。組織サンプル（角 膜、水晶体、虹彩、および網膜／強膜）を分離し次いで全体を１５ｍｌのシンチ レーション液内に投入した。眼房水および硝子体を別個のガラスバイアルに投入 し次いで５０μｌを除去しそして５ｍμのシンチレーション液内に投入した。薬 物の回復を最大にするため、ピペットチップを、シンチレーション液を用い、そ れを引っ張ることによりそしてそれをバイアル内に追いもどすことによって少な くとも５回洗った。１週間後、ベックマンＬＳ７８００（イリビン、カリフォル ニア州）シンチレーション計数計を用いサンプルを分析した。次いでこれらのデ ータ（分当たりの崩壊）を薬物濃度に変換した。組織サンプルシンチレーション 液へ投入するのに秤量しそして結果を１グラム湿重量当たりのμｇサイクロスポ リンとして表した。 各組織に対し抽出／計数効率を、³Ｈサイクロスポリンの公知濃度でスパイク した（spiked）対照組織の分析により測定した。組織をシンチレーション液中に 浸しそして平衡が確立するまで周期的に計測した。この手法を用い、次の抽出／ 計測効率を得た：角角＝５３±７％、水晶体＝３１±４％、強膜／網膜＝３４± ５％（平均±ＳＤ）。組織を含有しない対照バイアルからの回復は、１００±３ ％であった。回復パーセンテージを用い、測定された濃度を全ての組織サンプル に対する矯正濃度に変換するために用いた。この分析は、虹彩に対しては行なわ れなかった；と言うのは、バイアルを“汚染する”ことなく溶液を組織に確実に 添加することが困難だからである。 デバイスは、サイクロスポリンの一定でかつ維持された眼のレベルを生成した 。もしも全ての時間点が、含まれている場合、平均の硝子体の濃度は0.76μｇ／ ｍｌ（範囲0.18〜3.3 μｇ／ｍｌ）であった。２個の眼において、測定された硝 子体の濃度は、この平均値（2.7 μｇ／ｍｌおよび 3.3μｇ／ｍｌ）よりも著し く高くそしてこれらの眼内の組織濃度との相互関係に基づくサンプリングエラー の結果であると思われた。これらの２個の眼を除外して、平均の硝子体濃度は、 0.50μｇ／ｍｌであった。硝子体のレベルを図１１に示す。硝子体内注入後の類 似のレベルは、水晶体において比較的高いレベルのため最も有意義であった。埋 め込まれたデバイスから回収された薬物に基づき、零時において薬物含量に対し て分析されたデバイスと比較した場合、任意の時間点においてデバイス内の薬物 の量の有意な減少はなかった。例６ １１匹の動物（グループ３）を用いた。用いたデバイスは、例５で記載したデ バイスと同じであった；但し、該デバイスは放射線でラベルされていないサイク ロスポリンを含有していた。各動物は前記の如く左右対称に側頭四分円内にクリ オペキシを与えられた。２週間後、ドラッグデバイスを右目に挿入した。ポリマ ーのみから成るデバイスを左眼に挿入した。デバイスの挿入前に検眼鏡検査法お よび網膜電図記録法（ＥＲＧ）を行なった。暗順応のおよび明順応の網膜電図記 録法（ＥＲＧ's）を、２−チャンネル クリニカル シグナル アベレーゲル(t wo-channelclinical siginal averager)（カッドウェル５２００，ケネウィック 、ワシントン州）およびガンツフェルド フラッシュ ユニット（Ganzfeld fla sh unit） （カッドウェルＶＰＡ−１０，ケネウィック、ワシントン州）を備 えたコンタクトレンズ電極を用いて両眼から記録した。少なくとも３０分の暗順 応後に行なった、暗順応ＥＲＧs を0.33Ｈｚで引き出しそして２０回の刺激出現 が平均であった。明順応ＥＲＧs を少なくとも５分の明順応後 2.8Ｈｚで行ない そして又平均２０回の刺激であった。得られた波を振幅および潜伏期に対して評 価した。個々のそして毎日の変化（１３−１５）の作用を最少にするため、Ｅ ＲＧ応答を、対照（左）の振幅に対する実験（右）の振幅の割合を用いて評価し た。実験の眼と対称の眼の振幅が同等であるとき、割合は１に等しい。割合の減 少は、実験の眼の振幅の相対的減少を反映している。 実験は、１日、７日、１４日に報告されそして次の６月間は２週おきであった 。３匹の動物を６週目に殺し、そして２匹の動物を１６週目に殺した。残りの２ 匹の動物を２６週目に殺した。屠殺後、動物を左心室を経由して固定液（１０％ 緩衝ホルマリン又は６％ホスフェート緩衝グルタルアルデヒド）でふりかけた。 眼を摘出し次いで固定液内に入れた。次いで後極からの３個の３ｍｍ×６ｍｍ標 本をパラフィン又はプラスチック内に埋め込みそして切断した。各標本からの１ 個の切片を、毒素の証拠に対しマスクされた方法で調べた。 １匹の動物は、デバイス埋め込み後直ちに未決定の病因で死亡した。残りの眼 のＥＲＧ検査は、１週目に薬物含有眼における明順応および暗順応条件の両方の 条件下でｂ−波振幅の減少を示した。ｂ−波のこの減少は、翌日にわたって続き そして研究期間の残りにわたって安定であった（図１３）。暗順応のａ−波の潜 伏期および振幅は、全ての眼において正常であった。１月までは、小さな病巣の 後方のう混濁が、薬物を含有する眼の中に存在していた。このコントラクト(con tract)は、インプラント全体にほたって直接位置しており、そして発達しなかっ た。対照の眼は、ｂ−波振幅の減少を発現させないか又は薬物処理眼内で注目さ れた病巣水晶体混濁の減少を発現させなかった。１６週目にデバイスを取除いた ３匹の動物において、ＥＲＧは正常に戻った（図１４）。この変化は２匹の動物 において２週間まで起こった。第三の動物において、残ったＥＲＧは弱化しそし て検査は以下の内容を示した、すなわち硝子体内の小さな白色内に残存する残留 サイクロスポリンであると確信される。次の２ヵ月にわたって、この凝集は大き さが徐々に小さくなりそしてそれがより小さくなるにつれてＥＲＧは正常近くに 戻った。これらの３匹の動物における病巣水晶体混濁は徐々に消失しそして屠殺 の時まで、埋め込み部位での少量の硝子体のもやを除いて、試験は全ての３匹の 動物において正常であった。組織病理学滴検査では薬物および対照眼において差 異は認められなかった。例７ ３匹のカニクイザル(cynomologous monkey)を用いた。すべての手順について ケタミン(ketamine)（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて動物を麻酔した。記載したよう に、６ｍｇのサイクロスポリンを含む薬物含有デバイスを右目中に埋め込み、ポ リマーのみから成る対照デバイスを左目中に埋め込んだ。このカニクイザルは十 分に発達した毛様体扁平部を有し、従ってクリオペキシは不必要であった。デバ イスはすべて、下側頭側四分円（inferior temporal quadrant）中の縁に対して ３ｍｍ後部に埋め込んだ。動物を１週間、２週間、４週間、２か月、４か月およ び６か月において麻酔し、間接検眼鏡検査法および網膜電図記録検査法で試験し た。５つの応答の平均を、ニコレット(Nicolet)CA-1000クリニカルアベレージャ ー(clinical averager)（マディソン、ウィスコンシン州）およびＣＫＡ ガン ズフェルドフラッシュ(Ganzfeld flash)（ガイサースブルグ、メリーランド州） を用いて得た以外は、網膜電図記録検査法を記載したようにして実施した。６か 月において、血液試料をＨＰＬＣによりサイクロスポリンについて分析した（検 出限界＝２５ｎｇ／ｍｌ）。６か月後、過量のペントバルビタールで動物を絶命 させ、その後直ちに左心室に１０％緩衝ホルマリンを灌流した。目を固定剤中に 配置し、次にパラフィン中に包埋し、薄片に切り、マスクした方式で毒性の証拠 について試験した。 本発明のデバイスにより得られたサイクロスポリンのレベルにより、家兎にお いて病巣の水晶体不透明化およびｂ波振幅低下が見られ、他方カニクイザルにお いては持続性硝子体内デリバリーのサイクロスポリンからは、毒性の証拠は得ら れなかった。水晶体は透明のままであり、６か月の調査期間中にＥＲＧにおける 変化はなかった。ヒトは、霊長類に類似する網膜の解剖学的構造を有し、また比 較的大きい硝子液容積を有し、この容積は硝子液内のサイクロスポリンの定常状 態濃度を低下させる作用を有する。血清レベルのサイクロスポリンは、このカニ クイザルにおいては検出されなかった。このことは、低速の薬物放出および薬物 の全身の分布と矛盾せず、局所的な眼球内デリバリーが全身の毒性と関連しない ことをさらに証明するものである。 臨床試験に基づいては毒性の証拠はなかった。即ち、白内障形成の証拠はなか った。調査中を通して、眼の中ほどは透明のままであり、網膜は通常の外見であ った。６か月における眼球内デバイスは、デバイス中に存在するサイクロスポリ ンの量に視覚的に明らかな変化はなかった。網膜電図記録検査法に基づいては毒 性の証拠はなかった。特に、ｂ波振幅は、調査中を通して通常のままであった（ 図１５）。組織病理学的分析によっては、薬物関連毒性の証拠は明らかにならな かった。１つの眼において、小量の炎症がデバイスの強膜内部分の周囲に記録さ れた。この炎症は、縫合材およびポリマーの両方を包囲すると見られた。６か月 において採取した血液試料は、測定可能なレベルのサイクロスポリンを有してい なかった。 硝子体内注入の後のサイクロスポリンのクリアランスは比較的迅速であった。 このことは、眼から後部経路により排出されることができるステロイド等の他の 親油性化合物の迅速なクリアランスと矛盾しない。１μｇの注射の後のサイクロ スポリンの硝子体からのクリアランスは、１０μｇの注射の後よりも迅速であっ た。一層高い量の薬物の投与後に一層低速の薬物のクリアランスを生じうる要因 がいくつかある：１）観察された変化は、サンプリングプロセス中の薬物損失に より生じる人工的なものでありうる。しかし、このことが生じた場合には、明ら かな除去は、比較的多量のサイクロスポリンが後の時点で失われるので、観察さ れた一次速度論には従うとは予測されない；２）サイクロスポリンは比較的不溶 性な化合物であり、比較的高い濃度で沈殿しうる。このことが生じた場合には、 除去は、観察された一次速度論には従うとは予測されない；３）クリアランスは 飽和可能な活性輸送機構により生じうる。この説明が比較的高い濃度での除去の 減少の説明となるが、これのみでは記録された分布容積の減少を生じない（１μ ｇの注射の後に３．２ｍｌ、１０μｇの注射の後に１．７ｍｌ）；４）ある組織 または層への分割が、飽和可能な機構により生じうる。このことが飽和可能な段 階により生じる場合には、比較的低い初期薬物濃度が比較的高く作用して比較的 多い分布容積を生じる。分割は、２種の用量についての除去速度論において異な ることについての理由であると見られる。硝子体サイクロスポリンに対する全組 織サイクロスポリンの比率は、はるかに小さい割合の薬物が、１０μｇの注射の 後に組織中に分割され（０．６９から０．１１まで）、このことはさらに、１０ μｇの注射の後のサイクロスポリンの比較的低速のクリアランスの機構として、 飽和可能な分割効果を支持する。持続性デリバリーの状態において、除去機構は 飽和されていると見られる。従って、１０μｇの注射の後に測定された薬物動力 学的パラメータが適用される。 デリバリーデバイスは、比較的低い濃度で長時間持続する組織および硝子体レ ベルを生じた。デバイスからの放出速度を、実施例において測定したパラメータ に基づいて判断することができる。デバイスからの薬物の放出は、この種類のデ バイスを用いた前試験およびこのデバイスのインビトロ評価に基づいて、インビ ボで定常的注入に近づくと推測される。これらの条件下で： Ｃｓｓ＝ＩＲ／［Ｖｄ^*（１ｎ２）／Ｔ１／２］ てあり、ここでＣｓｓは濃度定常状態であり、ＩＲは浸出（放出）速度であり、 Ｖｄは分布容積であり、Ｔ１／２は硝子体内半減期である。分布容積は１．７ｍ ｌであり、硝子体内半減期は１０．８時間であり、このことから、これらのパラ メータを、前述の１０μｇの注射から得られた値により近づけることができると 推測される。デバイスにより得られた硝子体内定常状態濃度は約０．６μｇ／ｍ ｌであり、従ってデバイスの放出速度は約１．３μｇ／日である。この速度は、 デバイスが約１０年間にわたり持続される硝子体内レベルを提供することを示す 。本発明者等は、デバイスの薬物コアの６か月にわたる有意な減少を測定するこ とはできなかった。構成時における薬物コア中に導入されるサイクロスポリンの 量の変化性（５ｍｇ±１０％）と調査中にわたる薬物の比較的小幅な低下（計算 された放出速度に基づく５％の減少）とを組み合わせると、長時間にわたる薬物 コアの小さい変化を検出する可能性が減少したが、６か月を超える観察期間での コア中の比較的定常的な薬物レベルは、デバイスの真実の放出速度が極めて低い ことを論証する。例８ シプロフロキサチン(ciprofloxacin)は、普通ＨＣｌ塩として供給される。遊 離シプロフロキサチンを、塩の溶液から、１．０Ｍ ＮａＯＨでの中和および沈 殿物の濾過により調製した。次に２ｍｇの遊離シプロフロキサチンを、1.0 ｍｍ ペレットにより、パール・インストルメンツ(Parr Instruments)特注(customize d)丸薬プレスを用いて直径 1.5ｍｍに圧縮した。ＰＬＡの５％溶液を、７−０ナ イロン縫合材をペレットに固定するための「接着剤」として用いた。例９ これらのデバイスからの放出を、３７℃で、１ｍｌのリン酸緩衝液(ｐＨ7.4) または２０％の血清と８０％のリン酸緩衝液とから成る溶液中に浸漬することに より測定した。媒体全体を６日間にわたり２４時間ごとに取り出し、新たな予備 加熱した媒体と交換した。試料を再びＨＰＬＣによりアッセイした。このデバイ スからの放出は、調査の継続中にわたり線型であり、血清濃度には比較的依存し なかった。別個の調査において、放出は２０日間の間線型であった。例１０ 硝子体内シプロフロキサチンレベルを、ニュージーランドホワイト兎（２〜３ ｋｇ）において測定した。動物を２つの群に分け、シプロフロキサチン懸濁液の 結膜下注射または硝子体内デバイスのいずれかを受けさせた。薬物貯蔵器タイプ のデバイスが、インビトロで最も将来有望であることが見出されたので、これを 動物調査に用いた。すべての動物を、研究において動物を用いるにあたっての制 度化されたガイドラインに従って処理した。例１１ 注射用のシプロフロキサチン懸濁液を、５ｍｇの無菌シプロフロキサチンを無 菌注射器中に直接秤量し、１ｍｌの無菌等張生理的食塩水を加えることにより、 調製した。注射の直前に、密封した注射器を６０分間超音波処理して均質性を確 実にした。 第１の群の動物に５ｍｇのシプロフロキサチンの結膜下注射を受けさせた。２ 匹の動物を１、３および７日後に絶命させ、これらの目を直ちに摘出し、−７０ ℃で凍結した。例１２ 残りの群の８匹の動物の各々の眼に、硝子体内埋め込みを実施した。動物をケ タミンとロンパム(rompum)との５０：５０混合物および局所的プロパラカイン(p roparacaine)で麻酔し、次に眼を１％ミドリアシル(mydriacyl)および２．％％ のフェニレフリンで拡大した。上側頭結膜ペリトミー(superior temporal conju nctival peritomy)の後に、ＭＶＲブレードを用いて、縁に対して２ｍｍ後部に 縁と平行に２ｍｍの強膜切開を実施した。次にデバイスを硝子体中に挿入し、拡 大した瞳孔を通して観察した。縫合部を切開で通過させ、デバイスを強膜壁に隣 接して固定した。次に同一の縫合材を用いて傷を閉じた。結膜を閉じ、ポリスポ リン(Polysporin)軟膏を眼中に置いた。フラッシュおよび２０Ｈｚフリッカー網 膜電図記録検査法（ＥＲＧ）を、埋め込みおよび絶命の直前に実施した。絶命直 前に、眼を細隙灯および間接バイオミクロスコピー(biomicroscopy)により試験 した。 動物を１、３、７および１４日後に絶命させた。眼を直ちに摘出し、−７０℃ で凍結した。硝子体および水性分析を前述のようにして実施した。各時点におい て４個の目を用いた。絶命時に、デバイスを硝子液から取り外し、アセトニトリ ル／水混合物に溶解し、ＨＰＬＣによりアッセイして、デバイス中に残留するシ プロフロキサチンの量を測定した。 シプロフロキサチン懸濁液を結膜下注射した後、薬物の粒子を結膜下空間にお いて７日間にわたり観察することができた。しかし、水中および硝子体中のいず れにおいてもシプロフロキサチン濃度はすべての時点においてアッセイ定量限界 未満であった（＜０．２μｇ／ｍｌ）。対照的に、徐放性デバイスを受けた眼は 、１μｇ／ｍｌを超えるシプロフロキサチンの硝子体レベルを維持した（大抵の 病原体についてのＭＩＣ₉₀）。 貯蔵器デバイスを受けた眼からの硝子体の分析により、平均硝子体レベルは2. 2 ＋／−０．８μｇ／ｍｌであり、これは調査の継続期間中を通して維持された ことが示された。外植したデバイスの分析により、放出は線型であり、他方硝子 体においては平均放出速度は２．５μｇ／時であり、これは４週間の平均デバイ ス継続期間に相応することが示された。 ＥＲＧ試験によっては、硝子体中の持続された薬物レベルにもかかわらず、埋 め込み前および埋め込み後の波形または振幅に有意な差異は示されなかった。細 隙灯試験により、７日において軽い硝子体細胞が示され、これは１４日目までに 消散した。間接バイオミクロスコピーにより、デバイスが、移動および網膜剥離 を伴わずに安定であることが示された。 前述の記載および実施例の目的は、本発明の若干の例を、いかなる制限をも意 味することなく例示することである。当業者には、本発明のデバイスおよび方法 に、本発明の思想または範囲から逸脱することなく種々の修正および変更を加え ることができることは明らかである。本明細書中で引用した特許明細書および刊 行物すべての全体を、参照のために本明細書中に加入する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年９月８日 【補正内容】 請求の範囲 １．有効量の低溶解度剤を含んでなる内側コア；および非−生物破壊性ポリマー コーティング層を含んでなり、該ポリマー層が低溶解度剤に対し透過性である徐 放性ドラッグデリバリーデバイスであって、該ポリマーコーティング層が内側コ アを覆っておりそして放出速度が本質的に制限されていない、前記徐放性ドラッ グデリバリーデバイス。 ２．ポリマーコーティング層が、正しい解剖組織上の位置で内側コアを保持しそ して低溶解度剤の崩壊を本質的に防止している、請求の範囲第１項記載のデバイ ス。 ３．ポリマーコーティング層が、内側コア中の低溶解度剤と増加せしめられた放 出を防止するため周囲浴液体中のタンパク質成分との相互作用を本質的に減少す る、請求の範囲第２項記載のデバイス。 ４．低溶解度剤が、免疫応答調節剤、コルチコステロイド、止血性(angiostatic )ステロイド、抗−センス(sense)化合物、判別調節剤、抗炎症剤および低溶解剤 補助薬から成る群から選ばれる、請求項１記載のデバイス。 ５．低溶解度剤が、サイクロスポリンＡ、トランス−レチノイン酸、レス−レチ ノイン酸、他のレチノイド、および低溶解度アンチセンス化合物から選択される 、請求の範囲第１項記載のデバイス。 ６．ポリマーが、熱処理されたポリビニルアルコールである、請求の範囲第１項 記載のデバイス。 ７．ポリマーが、シリコーンである、請求の範囲第１項記載のデバイス。 ８．更にアタッチメントのための手段を含んでなる、請求の範囲第１項記載のデ バイス。 ９．アタッチメントのための手段が、ポリマーコーティング層の伸延部、裏打ち 材又は支持環から成る群から選ばれる、請求の範囲第５項記載のデバイス。 10．内側コアが、有効量の低溶解度剤又は医薬として許容し得る塩から本質的に 成る、請求の範囲第１項記載のデバイス。 11．ポリマーコーティング層が、内側コアを完全に覆っている、請求の範囲第１ 項記載のデバイス。 12．有効量の低溶解度剤を含んでなる内側コア；および非−生物破壊性ポリマー コーティング層から本質的になり、該ポリマー層が低溶解度剤に対し透過性であ る徐放性ドラッグデリバリーデバイスであって、該ポリマーコーティング層が内 側コアを覆っている、前記徐放性ドラッグデリバリーデバイス。 13．所望の局所又は全身性の生理学的又は薬理学的効果を得るための哺乳動物器 官の治療方法であって、 そのような治療を必要としている哺乳動物に、徐放性ドラッグデリバリーデ バイスを外科的に埋め込むことを含んでなり、そのドラッグデリバリーデバイス が、有効量の低溶解度剤を含んでなる内側コア；および非−生物破壊性ポリマー コーティング層を含んでなり、該ポリマー層が低溶解度剤に対し透過性であり、 ここにおいて該ポリマーコーティング層が内側コアを覆っておりそして放出速度 が本質的に制限されていない、前記治療方法。 14．ポリマーコーティング層が、正しい解剖組織上の位置で内側コアを保持しそ して低溶解度剤の崩壊を本質的に防止している、請求の範囲第１３項記載のデバ イス。 15．ポリマーコーティング層が、内側コア中の低溶解度剤と増加せしめられた放 出を防止するため周囲浴液体中のタンパク質成分との相互作用を本質的に排除す る、請求の範囲第１４項記載の方法。 16．ポリマーコーティング層が、放出速度を本質的に制限しない、請求の範囲第 １３項記載の方法。 17．デバイスを、眼内に外科的に埋め込む、請求の範囲第１３項記載の方法。 18．デバイスを、眼球内水晶体又はその眼球内水晶体から肝伸長部に装着する、 請求の範囲第１３項記載の方法。 19．前記治療が、ぶどう膜炎、年令関連斑変およびサイトメガロウイルス レチ ニティス(cytomegalovirus retinitis)に対する、請求の範囲第１３項記載の方 法。 20．ポリマーコーティング層が、実質的に不溶でありそして体液中で不活性であ りそして眼の組織と適合し得るものである、請求の範囲第１３項記載の方法。 21．低溶解度剤が、サイクロスポリンＡ、トランス−レチノイン酸、レス−レチ ノイン酸、他のレチノイド、および低溶解度アンチセンス化合物から選択される 、請求の範囲第１３項記載の方法。 22．徐放性デバイスが、所望の位置に外科的に埋め込まれる、請求の範囲第１３ 項記載の方法。 23．徐放性デバイスが、少なくとも５年間有効量の低溶解度剤を放出する、請求 の範囲第１３項記載の方法。 24．徐放性デバイスが、少なくとも１０年間有効量の低溶解度剤を放出する、請 求の範囲第１３項記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/30 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｃ 47/32 37/02 (72)発明者 アシュトン ポール アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02114 ボストン ピンチニー ストリー ト 112 ナンバー42

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有効量の低溶解度剤を含んでなる内側コア；および非−生物破壊性ポリマー コーティング層を含んでなり、該ポリマー層が低溶解度剤に対し透過性である徐 放性ドラッグデリバリーデバイスであって、該ポリマーコーティング層が内側コ アを覆っている、前記徐放性ドラッグデリバリーデバイス。 ２．ポリマーコーティング層が、正しい解剖組織上の位置で内側コアを保持しそ して低溶解度剤の崩壊を本質的に防止している、請求の範囲第１項記載のデバイ ス。 ３．ポリマーコーティング層が、内側コア中の低溶解度剤と増加せしめられた放 出を防止するため周囲浴液体中のタンパク質成分との相互作用を本質的に減少す る、請求の範囲第２項記載のデバイス。 ４．ポリマーコーティング層が、放出速度を本質的に制限しない、請求の範囲第 １項記載のデバイス。 ５．低溶解度剤が、サイクロスポリンＡ、トランス−レチノイン酸、レス−レチ ノイン酸、他のレチノイド、および低溶解度アンチセンス化合物から選択される 、請求の範囲第１項記載のデバイス。 ６．ポリマーが、熱処理されたポリビニルアルコールである、請求の範囲第１項 記載のデバイス。 ７．ポリマーが、シリコーンである、請求の範囲第１項記載のデバイス。 ８．更にアタッチメントのための手段を含んでなる、請求の範囲第１項記載のデ バイス。 ９．アタッチメントのための手段が、ポリマーコーティング層の伸延部、裏打ち 材又は支持環から成る群から選ばれる、請求の範囲第５項記載のデバイス。 10．内側コアが、有効量の低溶解度剤又は医薬として許容し得る塩から本質的に 成る、請求の範囲第１項記載のデバイス。 11．ポリマーコーティング層が、内側コアを完全に覆っている、請求の範囲第１ 項記載のデバイス。 12．有効量の低溶解度剤を含んでなる内側コア；および非−生物破壊性ポリマー コーティング層から本質的になり、該ポリマー層が低溶解度剤に対し透過性であ る徐放性ドラッグデリバリーデバイスであって、該ポリマーコーティング層が内 側コアを覆っている、前記徐放性ドラッグデリバリーデバイス。 13．所望の局所又は全身性の生理学的又は薬理学的効果を得るための哺乳動物器 官の治療方法であって、 そのような治療を必要としている哺乳動物に、徐放性ドラッグデリバリーデ バイスを外科的に埋め込むことを含んでなり、そのドラッグデリバリーデバイス が、有効量の低溶解度剤を含んでなる内側コア；および非−生物破壊性ポリマー コーティング層を含んでなり、該ポリマー層が低溶解度剤に対し透過性であり、 ここにおいて該ポリマーコーティング層が内側コアを覆っている、前記治療方法 。 14．ポリマーコーティング層が、正しい解剖組織上の位置で内側コアを保持しそ して低溶解度剤の崩壊を本質的に防止している、請求の範囲第１３項記載のデバ イス。 15．ポリマーコーティング層が、内側コア中の低溶解度剤と増加せしめられた放 出を防止するため周囲浴液体中のタンパク質成分との相互作用を本質的に排除す る、請求の範囲第１４項記載の方法。 16．ポリマーコーティング層が、放出速度を本質的に制限しない、請求の範囲第 １３項記載の方法。 17．デバイスを、眼内に外科的に埋め込む、請求の範囲第１３項記載の方法。 18．デバイスを、眼球内水晶体又はその眼球内水晶体から肝伸長部に装着する、 請求の範囲第１３項記載の方法。 19．前記治療が、ぶどう膜炎、年令関連斑変およびサイトメガロウイルス レチ ニティス(cytomegalovirus retinitis)に対する、請求の範囲第１３項記載の方 法。 20．ポリマーコーティング層が、実質的に不溶でありそして体液中で不活性であ りそして眼の組織と適合し得るものである、請求の範囲第１３項記載の方法。 21．低溶解度剤が、サイクロスポリンＡ、トランス−レチノイン酸、レス−レチ ノイン酸、他のレチノイド、および低溶解度アンチセンス化合物から選択され る、請求の範囲第１３項記載の方法。 22．徐放性デバイスが、所望の位置に外科的に埋め込まれる、請求の範囲第１３ 項記載の方法。 23．徐放性デバイスが、少なくとも５年間有効量の低溶解度剤を放出する、請求 の範囲第１３項記載の方法。 24．徐放性デバイスが、少なくとも１０年間有効量の低溶解度剤を放出する、請 求の範囲第１３項記載の方法。